CN113599387B - 一种复方制剂及其在制备治疗心绞痛药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方制剂及其在制备治疗心绞痛药物中的用途。该复方制剂主要包含盐酸地尔硫卓、单硝酸异山梨酯、填充剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂。本发明通过优选盐酸地尔硫卓和单硝酸异山梨酯的比例、筛选相应的稳定剂、优化制备工艺，解决了有关物质含量高的问题，提高了药品的稳定性；本发明的复方制剂能够明显降低大鼠血管收缩因子ET‑1的表达水平，改善血管内皮功能，提高血管舒张因子NO的表达水平，舒张血管，改善供血情况；还能够提高大鼠心肌Bcl‑2蛋白的含量，促进细胞凋亡抑制基因的表达，降低大鼠心肌Bax蛋白的含量，抑制细胞凋亡促进基因的表达，调控心肌细胞凋亡。

Description

一种复方制剂及其在制备治疗心绞痛药物中的用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方制剂及其在制备治疗心绞痛药物中的用途。
背景技术
大多数心绞痛患者都伴有高血压，高血压是冠心病、心绞痛最重要的病因，主要原因是由于高血压患者血管内压力大，血管内压力大之后，就会导致血管内皮出现炎症损伤，进而形成动脉粥样硬化，这一病理过程发生在心脏，就称之为冠心病。大多数心绞痛患者都有高血压的病史，心绞痛发作的时候，由于人体交感神经兴奋，引起心率暂时增快、患者往往伴随着血压暂时性升高。
地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，具有轻度的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。单硝酸异山梨酯可分为5-单硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯，是硝酸异山梨酯的活性代谢产物。口服不受肝代谢效应的影响，以原形药物进入全身循环，半衰期长达5h左右，生物利用度高。临床用于心绞痛的预防和治疗、冠心病的长期治疗、预防血管痉挛和混合型心绞病，也适用于心肌梗塞后的治疗和慢性心衰的长期治疗。
对于部分患有高血压、心绞痛的患者来说，单一药物治疗难以控制病情，而药物剂量增加常伴随不良反应加重，患者往往难以忍受，这时依据不同类别药物的降压、治疗心绞痛机制上的协同作用，选择小剂量的两种或两种以上的药物联合应用，可以使得降压效果增大而不增加或较小增加不良反应。然而两种或两种以上药物同时服用会增加服药数量，造成不便，且药物之间是否发生不良反应也难以判断，安全性低，所以制备成复方制剂可以克服上述缺点，是最佳选择。
中国专利CN100500157A公开了一种水溶性药物缓释片及其制备方法，所述水溶性药物选自单硝酸异山梨酯、地尔硫卓、盐酸安非他酮，并与十六醇的混合物通过熔融的方式制备的颗粒压制而成，缓释片体外释放度6小时控制在60-90％，10小时溶出度大于85％。但是该专利仅仅公开的是单方缓释片的配方和制备方法，未对上述几种药物的复方制剂进行研究。
中国专利CN104940223A公开了一种用于治疗心脏病的吸入式药物组合物及其制备方法。吸入式药物组合物包含第一气体及雾化药液，第一气体包含氢气，雾化药液包含选自乙酰水杨酸、氯吡格雷、普萘洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、硝苯吡啶、地尔硫卓、维拉帕米、单硝酸异山梨酯、尼可地尔以及硝酸甘油所组成的组中之一或其组合。吸入制剂通过肺部给药，吸收速率很快，但是生产成本较高，给药时存在手揿与吸气的协调问题，直接影响到达有效部位的药量，尤其是对老年人影响更为严重。
中国专利CN101384257A公开了一种心血管药物组合，公开了可以将所述的化合物1与钙通道阻滞剂、硝酸酯类组合用药，其中钙通道阻滞剂包括有地尔硫卓，硝酸酯类包括有单硝酸异山梨酯。但是该专利仅仅是简单提及化合物1与上述几种药物可以组合用药，并未能够制备成可以直接给药的剂型，至于选择何种辅料，如何制备成质量合格的制剂还需进一步研究。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明根据服药需求，提供了普通片剂、缓释片剂、胶囊剂三种盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方制剂，将盐酸地尔硫卓硝和酸异山梨酯协同连用，通过优化辅料解决了有关物质含量高等问题，增强了药物的安全性和稳定性，提高药品质量。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供了一种复方制剂在治疗制备心绞痛药物中的用途。
本发明的第二个目的在于提供了上述复方制剂的配方，包含盐酸地尔硫卓、单硝酸异山梨酯和药学上可以接受的辅料。
进一步的，所述的单硝酸异山梨酯为5-单硝酸异山梨酯，以重量比计算，盐酸地尔硫卓为5-90份，5-单硝酸异山梨酯为5-60份，优选为，盐酸地尔硫卓和5-单硝酸异山梨酯重量份占比为4:1。
进一步的，所述辅料包含填充剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种，优选为微晶纤维素和糊精，重量份占比为100-180份；所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮K30、共聚维酮中的一种或多种，优选为甲基纤维素，重量份占比为3-10份；所述的润滑剂为硬脂酸镁，重量份比为1-5份；所述的稳定剂为瓜尔胶和壳聚糖，重量份占比为1-10份。
具体的，所述微晶纤维素和糊精重量比为1：1；所述瓜尔胶与盐酸地尔硫卓的重量比为1：20；所述壳聚糖与5-单硝酸异山梨酯的重量比为1：5。
所述复方制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、微丸剂；所述片剂包括但不限于普通片剂、包衣片、双层片、缓释片。
进一步的，本发明提供的第1个方案是普通片剂的配方：以重量比计算，组分如下：盐酸地尔硫卓为5-30份、5-单硝酸异山梨酯为5-20份、微晶纤维素和糊精100-180份、甲基纤维素3-10份、硬脂酸镁1-5份、瓜尔胶和壳聚糖1-3份；进一步优选为盐酸地尔硫卓为20份、5-单硝酸异山梨酯为5份、微晶纤维素和糊精150份、甲基纤维素5份、硬脂酸镁2份、瓜尔胶1份、壳聚糖1份。
本发明提供的第2个方案是缓释片剂的配方：缓释片的配方在普通片剂配方的基础上，还可以包含缓释材料，所述缓释材料选自海藻酸钠、硬脂酸、乙基纤维素中的一种，优选为海藻酸钠；以重量比计算，组分如下：盐酸地尔硫卓为30-90份、5-单硝酸异山梨酯为20-60份、微晶纤维素和糊精100-180份、甲基纤维素3-10份、硬脂酸镁1-5份、瓜尔胶和壳聚糖3-10份，海藻酸钠10-30份；进一步优选为盐酸地尔硫卓为80份、5-单硝酸异山梨酯为20份、微晶纤维素和糊精170份、甲基纤维素7份、硬脂酸镁5份、瓜尔胶4份、壳聚糖4份、海藻酸钠20份。
本发明提供的第3个方案是胶囊剂的配方：胶囊剂的配方在普通片剂配方基础上，还可以加入助流剂微粉硅胶，以重量比计算，组分如下：盐酸地尔硫卓为5-30份、5-单硝酸异山梨酯为5-20份、微晶纤维素和糊精100-180份、甲基纤维素3-10份、硬脂酸镁1-5份、瓜尔胶和壳聚糖1-3份，微粉硅胶2-8份；进一步优选为盐酸地尔硫卓为20份、5-单硝酸异山梨酯为5份、微晶纤维素和糊精150份、甲基纤维素5份、硬脂酸镁2份、瓜尔胶1份、壳聚糖1份、微粉硅胶5份。
本发明的第三个目的在于提供所述复方制剂的制备方法。
具体的，所述普通片剂的制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素继续混合10min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，加处方量的硬脂酸镁混合5min；
(5)压片，即得；
所述缓释片的制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎混合：处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛，将盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量的微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、海藻酸钠，混合均匀；
(2)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
(3)总混：步骤(2)所得颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片，即得；
所述胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶继续混合10min；
(3)制粒工序；加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒；
(4)胶囊填充。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过筛选瓜尔胶和壳聚糖作为稳定剂，优化瓜尔胶与盐酸地尔硫卓、壳聚糖与5-单硝酸异山梨酯的比例，提高了有效成分的稳定性，降低了有关物质的含量。
(2)在片剂的配方基础上，优选海藻酸钠作为缓释材料制备获得的缓释片，释放效果平稳长效；在片剂的配方基础上进行优化，筛选了助流剂微粉硅胶加入胶囊剂的配方，提高溶出效果。
(3)通过制备工艺的更新和提升，采用将瓜尔胶与盐酸地尔硫卓、壳聚糖与5-单硝酸异山梨酯分别混合，再与其他辅料总混的方式，降低了有关物质的含量，提高了活性成分的稳定性。
(4)本发明的复方制剂能够明显降低大鼠血管收缩因子ET-1的表达水平，改善血管内皮功能，提高血管舒张因子NO的表达水平，舒张血管，改善供血情况，并且效果优于盐酸地尔硫卓片、单硝酸异山梨酯片单独给药以及两者的联合给药。
(5)本发明的复方制剂能够明显提高大鼠心肌Bcl-2蛋白的含量，促进细胞凋亡抑制基因的表达，降低大鼠心肌Bax蛋白的含量，抑制细胞凋亡促进基因的表达，调控心肌细胞凋亡，效果优于盐酸地尔硫卓片、单硝酸异山梨酯片单独给药以及两者的联合给药。
附图说明
图1实施例3-4、对比实施例7的累积释放度图
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1-2：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方片)
实施例1处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶1g、壳聚糖1g。
实施例2处方(1000片)
盐酸地尔硫卓10g、5-单硝酸异山梨酯20g、微晶纤维素90g、糊精90g、甲基纤维素3g、硬脂酸镁5g、瓜尔胶1.5g、壳聚糖1.5g。
实施例1-2制备工艺：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素继续混合10min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，加处方量的硬脂酸镁混合5min；
(5)压片，即得。
实施例3-4：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方缓释片)
实施例3处方(1000片)
盐酸地尔硫卓80g、5-单硝酸异山梨酯20g、微晶纤维素85g、糊精85g、甲基纤维素7g、硬脂酸镁5g、瓜尔胶2g、壳聚糖2g，海藻酸钠20g。
实施例4处方(1000片)
盐酸地尔硫卓30g、5-单硝酸异山梨酯50g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素10g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶3g、壳聚糖3g、海藻酸钠10g。
实施例3-4制备工艺：
(1)粉碎混合：处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛，将盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量的微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、海藻酸钠，混合均匀；
(2)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
(3)总混：步骤(2)所得颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片，即得。
实施例5-6：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方胶囊)
实施例5处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶1g、壳聚糖1g，微粉硅胶5g。
实施例6处方(1000片)
盐酸地尔硫卓为5份、5-单硝酸异山梨酯为20份、微晶纤维素90g、糊精90g、甲基纤维素10g、硬脂酸镁5g、瓜尔胶1.5g、壳聚糖1.5g、微粉硅胶2g。
实施例5-6制备工艺：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶继续混合10min；
(3)制粒工序；加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒；
(4)5号胶囊填充。
对比实施例1-6(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方片)
对比实施例1处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素110g、糊精110g、甲基纤维素1g、硬脂酸镁8g、瓜尔胶0.5g、壳聚糖5g。
对比实施例2处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g。
对比实施例3处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、壳聚糖1g。
对比实施例4处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶1g。
对比实施例5处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、甘露醇1g、没食子酸丙酯1g。
对比实施例6处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯单5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶15g、壳聚糖2.5g。
对比实施例1-6制备工艺：
依照实施例1-2片剂的制备方法进行制备。对比实施例2的制备不添加稳定剂(瓜尔胶和壳聚糖)，对比实施例3的制备不添加瓜尔胶，对比实施例4的制备不添加壳聚糖，对比实施例5依据实施例1方法将瓜尔胶替换为甘露醇，将壳聚糖替换为没食子酸丙酯。其它步骤均按各处方进行物料添加。
对比实施例7：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方缓释片)
对比实施例7处方(1000片)
盐酸地尔硫卓80g、5-单硝酸异山梨酯20g、微晶纤维素85g、糊精85g、甲基纤维素7g、硬脂酸镁5g、瓜尔胶2g、壳聚糖2g，羟丙甲纤维素20g。
制备方法：按本处方添加物料，海藻酸钠替换为羟丙甲纤维素，方法同实施例3-4。
对比实施例8：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方胶囊)
对比实施例8处方(1000片)
盐酸地尔硫卓20g、5-单硝酸异山梨酯5g、微晶纤维素75g、糊精75g、甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g、瓜尔胶1g、壳聚糖1g。
制备方法：同实施例5-6，不添加助流剂微粉硅胶。
对比实施例9：(盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方片)
处方(1000片)：同实施例1。
制备方法：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯与处方量的瓜尔胶、壳聚糖置于混合机中混合10min，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素继续混合10min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，加处方量的硬脂酸镁混合5min；
(5)压片，即得；
验证实施例
一质量评价
1.稳定性实验
1.1 5-单硝酸异山梨酯有关物质
取含量测定项下制成的每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取硝酸异山梨酯对照品和2-单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的混合溶液，精密量取2ml，置200ml量瓶中，再精密加供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使单硝酸异山梨酯峰的峰高约为满量程的25％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至硝酸异山梨酯峰保留时间的1.1倍。供试品溶液的色谱图中，如有与硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.25％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中单硝酸异山梨酯峰面积的0.5倍(0.25％)，杂质总量不得过0.5％。(加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％)
表1稳定性试验结果(一)
Figure BDA0003264019140000081
Figure BDA0003264019140000091
1.2盐酸地尔硫卓有关物质
照含量测定项下的方法，取本品适量，加流动相，超声处理15分钟，使其溶解，滤过，取续滤液适量，用流动相制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，加流动相制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20pul注人液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20pul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰的峰面积。
(加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％)
表2稳定性试验结果(二)
Figure BDA0003264019140000092
/>
Figure BDA0003264019140000101
上述稳定性实验分别检测了盐酸地尔硫卓和5-单硝酸异山梨酯的有关物质含量，由表1-2可知，本发明保护的技术方案有关物质含量低，长期稳定性高(实施例1-6)。而对比实施例1-6针对稳定剂是否添加、添加一种、替换稳定剂、变化稳定剂与活性成分的比例做出相应设计，结果可知，其有关物质含量高，稳定性差。制备方法未分别将瓜尔胶与盐酸地尔硫卓、壳聚糖与5-单硝酸异山梨酯混合的对比实施例9所得制剂有关物质含量高，稳定性差。
2.溶出度实验
根据《中国药典》2020年版四部制剂通则0931溶出度与释放度测定法进行实验。
表3溶出度结果
样品 10min溶出度/％ 溶出情况
实施例1 99.72 溶出迅速
实施例2 98.54 溶出迅速
实施例5 99.23 溶出迅速
实施例6 97.96 溶出迅速
对比实施例8 90.25 溶出比较缓慢
表3中溶出度实验结果表明，本发明的技术方案溶出度效果好(实施例1-2、5-6)，对比实施例8为实施例5-6的对比，证明助流剂微粉硅胶的加入可以有效提高制剂的溶出。
3.累积释放度实验
表4盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方缓释片累积释放度(％)
Figure BDA0003264019140000111
由表4和图1可以看出，按本发明处方组成及制备工艺所得的缓释片，累计释放效果长效持久、平稳，而对比实施例7未选用本发明选择的缓释材料，释放效果不稳定、波动较大，给用药安全性和有效性带来隐患。
综上所述，本发明保护的技术方案所制备的制剂有关物质含量低，长期稳定性高，溶出效果好，缓释制剂累积释放度平稳持久。
需要说明的是，在此只列举了盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方片部分关于稳定剂的对比实施例及相关实验，其缓释片、胶囊剂的稳定剂对比实施例发明人均已做过相应实验，由于使其稳定的方法均相同，都是通过稳定剂与主药的用量控制，所以其他对比实施例稳定性的实验结果显示有关物质含量也同样低，符合标准；另外关于盐酸地尔硫卓单硝酸异山梨酯复方缓释片、胶囊剂制备工艺的对比实验发明人也均已做过，实验效果与之相同或相似，后续如有需要可以补充，在此不一一列举。
二药理学实验
发明人开展相关药效学试验研究以证明本发明复方制剂治疗心绞痛的功效。需要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方、剂型所得的药品；本发明所包含的其它实施例所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一列举。
1材料
1.1实验药物与用药
1.1.1药物
本发明实施例1片剂；
市售盐酸地尔硫卓片；市售单硝酸异山梨酯片。
1.1.2每日用药剂量
实施例1片剂：1-2d：6.75mg/kg，3-7d：11.25mg/kg；
市售盐酸地尔硫卓片：1-2d：8.1mg/kg，3-7d：16.2mg/kg；
市售单硝酸异山梨酯片：3.6mg/kg；
联合用药(市售盐酸地尔硫卓片+市售单硝酸异山梨酯片)：1-2d：8.1mg/kg盐酸地尔硫卓片+3.6mg/kg单硝酸异山梨酯片，3-7d：16.2mg/kg盐酸地尔硫卓片+3.6mg/kg单硝酸异山梨酯片；
1.2实验动物
SD大鼠，SPF级，180-220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前在标准条件下适应性喂养1周。
2.方法
2.1实验动物
SD大鼠若干只，雌雄各半，SPF级，180-220g，实验前适应性饲养一周。
2.2造模方式和分组
SD大鼠用20％乌拉坦5ml/kg腹腔注射进行麻醉，仰卧位固定于鼠台上，解剖并分离出股静脉，进行静脉置管。准备完毕后，模型组注入垂体后叶素6U/kg(浓度为2U/mL)，5s恒速注射完毕。取50只造模成功的大鼠随机分为模型组、实施例1组、市售盐酸地尔硫卓片组、市售单硝酸异山梨酯片组，联合用药组，每组10只，雌雄各半。
空白组：取10只大鼠，雌雄各半，注射等量生理盐水。
2.3给药与检测方法
2.3.1给药
各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，空白组及模型组灌胃给予等量的生理盐水，每天给药2次，持续给药7d。
2.3.2检测方法
腹主动脉采血2mL，分别注入2只EP管：1号管1mL，3000r/min离心10min，取上清，采用硝酸还原酶法检测血清NO；2号管1mL，预先加入15μL7.5％EDTA-Na2和抑肽酶20μL，混匀，4℃3000r/min离心1min，分离血浆，放射免疫法测定血浆ET-1。
免疫组化法检测：取心尖部组织固定于4％的多聚甲醛液中，石蜡包埋，每隔1mm横断面切取数张5μm厚的切片。采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶免疫组织化学法显色，细胞浆染成棕色棕褐色为蛋白阳性表达。在显微镜下200倍采集标本图像，每张片随机选取6个视野，分析Bax、Bcl-2蛋白阳性表达率。
阳性表达率(％)＝阳性细胞数/视野中所有细胞总数×100％
3.统计学处理
采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure BDA0003264019140000133
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
4实验结果
4.1血管收缩因子ET-1、血管舒张因子NO的表达
ET是血管内皮细胞分泌的一种强有力的血管收缩物质，心绞痛发作时冠状动脉狭窄作用下会出现供血不足，导致血管内皮功能紊乱，机体分泌大量ET-1等缩血管物质。NO是血管内皮释放的重要血管舒张因子，其作用是舒张血管、抑制血小板黏聚、抑制血管平滑肌细胞增生。
表5大鼠术后内皮素ET-1的表达
Figure BDA0003264019140000131
n＝10)
组别 ET-1/(ng/L)
空白组 55.79±1.12
模型组 77.19±1.71<sup>*</sup>
实施例1组 57.68±1.28<sup>％#</sup>
市售盐酸地尔硫卓片组 62.58±1.49<sup>*#</sup>
市售单硝酸异山梨酯片组 64.40±1.67<sup>*#</sup>
联合用药组 60.26±1.22<sup>*#</sup>
注：与空白组对比，*P＜0.01，％P＜0.05；
与模型组对比，#P＜0.01。
表6大鼠术后血管舒张因子NO的表达(
Figure BDA0003264019140000132
n＝10)
组别 NO/(μmol/L)
空白组 46.37±1.89
模型组 32.52±1.49<sup>*</sup>
实施例1组 44.39±1.44<sup>@#</sup>
市售盐酸地尔硫卓片组 37.32±1.22<sup>*#</sup>
市售单硝酸异山梨酯片组 38.52±1.57<sup>*#</sup>
联合用药组 40.08±1.00<sup>*#</sup>
注：与空白组对比，*P＜0.01，@P＜0.05；
与模型组对比，#P＜0.01。
通过表5和6可以看出，模型组与空白组对比，大鼠内皮素ET-1、血管舒张因子NO水平具有显著性差异(P＜0.01)，说明造模成功。各给药组大鼠内皮素ET-1、血管舒张因子NO表达水平结果表明，给药7d后，模型组分别与实施例1组、市售盐酸地尔硫卓片组、市售单硝酸异山梨酯片组、联合用药组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。空白组与市售盐酸地尔硫卓片组、市售单硝酸异山梨酯片组、联合用药组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)；空白组与实施例1组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。表明通过本发明的技术方案制备的复方制剂能够明显降低血管收缩因子ET-1的表达水平，改善血管内皮功能，提高血管舒张因子NO的表达水平，舒张血管，调节供血情况，效果优于盐酸地尔硫卓片、单硝酸异山梨酯片单独给药以及两者的联合给药。
4.2心肌Bax、Bcl-2蛋白的表达
Bcl-2是细胞凋亡抑制基因，Bax则是细胞凋亡的促进基因。
表7大鼠术后心肌Bax蛋白的表达
Figure BDA0003264019140000141
n＝10)
组别 Bax/(％)
空白组 0.44±0.02
模型组 0.57±0.03<sup>*</sup>
实施例1组 0.47±0.02<sup>*#</sup>
市售盐酸地尔硫卓片组 0.52±0.01<sup>*#</sup>
市售单硝酸异山梨酯片组 0.53±0.02<sup>*#</sup>
联合用药组 0.50±0.01<sup>*#</sup>
注：与空白组对比，*P＜0.01；
与模型组对比，#P＜0.01。
表8大鼠术后心肌Bcl-2蛋白的表达(
Figure BDA0003264019140000142
n＝10)
组别 Bcl-2/(％)
空白组 0.72±0.03
模型组 0.59±0.02<sup>*</sup>
实施例1组 0.69±0.01<sup>*#</sup>
市售盐酸地尔硫卓片组 0.63±0.02<sup>*#</sup>
市售单硝酸异山梨酯片组 0.64±0.02<sup>*#</sup>
联合用药组 0.66±0.03<sup>*#</sup>
注：与空白组对比，*P＜0.01；
与模型组对比，#P＜0.01。
表8大鼠术后心肌蛋白Bax/Bcl-2(
Figure BDA0003264019140000143
n＝10)
Figure BDA0003264019140000144
Figure BDA0003264019140000151
注：与空白组对比，*P＜0.01；
与模型组对比，#P＜0.01。
通过表7-8可以看出，模型组与空白组对比，大鼠心肌Bax、Bcl-2蛋白的表达具有显著性差异(P＜0.01)，说明造模成功。各给药组大鼠肌Bax、Bcl-2蛋白表达水平结果表明，模型组和空白组分别与实施例1组、市售盐酸地尔硫卓片组、市售单硝酸异山梨酯片组、联合用药组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。表明通过本发明的技术方案制备的复方制剂能够明显提高大鼠心肌Bcl-2蛋白的含量，促进细胞凋亡抑制基因的表达，降低大鼠心肌Bax蛋白的含量，抑制细胞凋亡促进基因的表达。决定细胞凋亡的关键可以由Bcl-2和Bax蛋白的相对含量来更直观的表示，由表8可以进一步看出，本发明所保护的实施例1给药的大鼠心肌蛋白Bax/Bcl-2相对含量明显低于模型组以及盐酸地尔硫卓片组、单硝酸异山梨酯片组、联合给药组，说明本发明所保护方案在调控心肌细胞凋亡方面的效果显著，优于盐酸地尔硫卓片、单硝酸异山梨酯片单独给药以及两者的联合给药。

Claims (8)

1.一种复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为普通片剂，以重量比计算，各组分如下：
Figure FDA0004055232290000011
所述普通片剂的制备工艺如下：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素继续混合10min；
(3)制粒工序；使用干法制粒机进行制粒；
(4)总混工序；将步骤(3)的颗粒置于混合机里，加处方量的硬脂酸镁混合5min；
(5)压片，即得。
2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊剂，以重量比计算，各组分如下：
Figure FDA0004055232290000012
所述胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎过筛工序：将处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛；
(2)混合工序；将步骤(1)中粉碎的盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将步骤(1)中粉碎的5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶继续混合10min；
(3)制粒工序；加入适量纯化水，制粒，干燥，整粒；
(4)胶囊填充。
3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为缓释片，以重量比计算，所述缓释片各组分如下：
Figure FDA0004055232290000021
所述缓释片的制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎混合：处方量的盐酸地尔硫卓、5-单硝酸异山梨酯分别粉碎过筛，将盐酸地尔硫卓与处方量的瓜尔胶置于混合机中混合10min，将5-单硝酸异山梨酯与处方量的壳聚糖置于混合机中混合10min，两者混合，加入处方量的微晶纤维素、糊精、甲基纤维素、海藻酸钠，混合均匀；
(2)制粒：使用干法制粒机进行制粒；
(3)总混：步骤(2)所得颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
(4)压片，即得。
4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为普通片剂，以重量比计算，各组分如下：
Figure FDA0004055232290000022
Figure FDA0004055232290000031
5.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为胶囊剂，以重量比计算，各组分如下
Figure FDA0004055232290000032
6.根据权利要求3所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为缓释片，以重量比计算，各组分如下：
Figure FDA0004055232290000033
7.权利要求1-6任一项所述的复方制剂，其特征在于，以重量比计算，所述微晶纤维素：糊精＝1：1；所述瓜尔胶：盐酸地尔硫卓＝1：20；所述壳聚糖：5-单硝酸异山梨酯＝1：5；所述5-单硝酸异山梨酯：盐酸地尔硫卓＝4:1。
8.如权利要求7所述的复方制剂在制备治疗心绞痛药物中的用途。
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