TWI425944B - 唑尼沙胺（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）之持續釋放調配物 - Google Patents

唑尼沙胺（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）之持續釋放調配物 Download PDF

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Ron Vladyke
Rick Soltero
Anthony A Mckinney
Gary Tollefson
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Orexigen Therapeutics Inc
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Description

唑尼沙胺(ZONISAMIDE)之持續釋放調配物
本發明實施例係關於唑尼沙胺之新穎調配物，包括持續釋放之調配物。
唑尼沙胺係一種用於治療癲癇之鈉通道阻斷劑且其作為抗痙攣藥出售。其化學名稱為1,2－苯并異噁唑－3－甲烷磺醯胺。可自Eisai公司購得之ZONEGRAN唑尼沙胺膠囊係被設計為每日口服1至4個膠囊以提供100至400毫克日劑量之即刻釋放膠囊。通常，在投與該即刻釋放形式後2至6小時，獲得唑尼沙胺之峰值血漿濃度(Cm a x )。唑尼沙胺具有一約63至69小時之血漿半衰期(t1 / 2 )，此容許每日2次或甚至每日1次投藥，參見Leppik IE .,"Zonisamide：chemistry,mechanism of action,and pharmacokinetics,"Seizure 2004年12月；13 Suppl 1：S5－9；討論S10。由於使用即刻釋放形式達成Cm a x 需較長時間且唑尼沙胺在血漿中具有較長半衰期，因此迄今為止熟習此項技術者並未特別致力於製備受控制釋放之唑尼沙胺調配物。
在一實施例中，一醫藥調配物包括受控制釋放之唑尼沙胺。在某些實施例中，該受控制釋放之唑尼沙胺包括持續釋放之唑尼沙胺。在某些實施例中，該醫藥調配物包括一或多種緩釋賦形劑。在某些實施例中，該緩釋賦形劑係安排用於改良持續釋放唑尼沙胺之溶解概況。下文將更詳細地闡明此等及其他實施例。
各個實施例提供包含受控制釋放之唑尼沙胺之醫藥調配物。此等調配物可安排成多種方式及多種劑型(例如，片劑及珠粒)以便改良唑尼沙胺之釋放。舉例而言，一類受控制釋放之唑尼沙胺醫藥調配物係持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物。持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可含有多種經選擇賦形劑(例如緩釋賦形劑，亦稱作釋放改良劑)及/或填充劑，且其併入該調配物中之方式使得調配物與其他相近之即刻釋放型調配物相比時顯示可減緩該調配物在體內條件下之溶解速率(並進而減緩唑尼沙胺之溶解及/或釋放)。因此，一"相近"之即刻釋放型調配物乃係一種實質等同於受控制釋放之調配物但卻安排為在實質等同條件下可即刻釋放(而非受控制釋放)者。
本文所用術語"即刻釋放"特指一種安排為不會改變活性成份(例如，唑尼沙胺)之溶解概況的調配物。舉例而言，即刻釋放型醫藥調配物可為不含有為了改變溶解概況之目的而納入的成份之醫藥調配物。因此，即刻釋放型調配物包括在標準溶解測試中可在30分鐘以內即實質完全溶解該藥物之藥物調配物。本文所用術語"標準溶解測試"係按照美國藥典第24版(2000)(USP 24)(第1941－1943頁)實施之測試，該測試使用處於100 rpm轉軸轉速下之其中所述裝置2及37℃溶解介質水或實質等同於該等之其他測試條件。術語"控制釋放"係以其常用含義在本文中使用，因此包括與可改變其溶解概況之成份組合的醫藥調配物。"持續釋放"調配物係一類受控制釋放之調配物，其中向醫藥調配物中加入一成份，以致與其他相近之即刻釋放型調配物之活性成份溶解概況相比可使活性成份溶解概況延長更長時間。因此，受控制釋放之調配物包括在標準溶解測試中及代表體內釋放概況之條件下實質完全溶解該藥物需30分鐘或更長時間之藥物調配物。
術語"可經口遞送"係以其常用含義在本文中使用，因此包括適用於經口(包括口服及經口腔，例如舌下或口腔含化)投與之藥物調配物。較佳組合物主要適用於經口腔投藥，例如吞咽。較佳可經口遞送之組合物的實例包括諸如片劑及膠囊等獨立固體物件，其通常可藉助水或其他可飲用流體整個吞下或破碎後吞下。
術語"治療有效量"係以其常用含義在本文中使用，因此包括當作為治療方案之一部分投與時，可在治療該藥物或藥物組合適應之病況或病症中提供治療益處之藥物或藥物組合日劑量。舉例而言，在某些較佳實施例中，可能發現唑尼沙胺之單位劑量量係介於約10毫克至約400毫克之間；在更佳實施例中，發現單位劑量量係介於約50毫克至約100毫克之間。
術語"醫藥上可接受之鹽"係以其常用含義在本文中使用，因此包括不會對投與其之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質之化合物的調配物。醫藥鹽可藉由使本揭示內容之化合物與無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對－甲基苯磺酸、水楊酸及諸如此類)反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使本揭示內容之化合物與鹼反應以形成諸如下列等鹽來獲得：銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；諸如二環己基胺、N－甲基－D－葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺等有機鹼之鹽及該等有機鹼與諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類之胺基酸所形成之鹽。除非上下文另有說明，否則本文所述特別化合物應理解為包含此等鹽形式。
術語體內"吸收"係以其常用含義在本文中使用，因此包括所提及進入血流之唑尼沙胺百分比，如以習用方式自包括經口投與單一劑量唑尼沙胺之標準藥物代謝動力學(PK)研究之數據所計算。應理解：PK數據會出現常見於生物數據中之差異，因此本文所述吸收百分比係符合標準統計學實踐之各健康成人群體(通常數量為至少約20個)的平均值。
在本文中"受試者"係任一種屬動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。本文所述特定藥物或化合物(例如，唑尼沙胺)"適應"之受試者病況及病症並不限於經正規權威明確獲准可使用該藥物或化合物之病況及病症而且亦包括已知或據內科醫師合理推斷能夠使用該藥物或化合物之其他病況及病症。除非上下文另有需要，否則在本文中"治療"涵蓋預防性治療。
在本揭示內容之上下文中，"約"某一數量意指該數量係在所述數量之±20%內，或較佳在所述數量之±10%內或更佳在所述數量之±5%內。因此，舉例而言，當提及一包含"約70重量%唑尼沙胺"之調配物時，應理解為係指該醫藥調配物中唑尼沙胺之數量係70重量%±14重量%(即，介於56重量%與84重量%之間)，或較佳為70重量%±7重量%(即，介於63重量%與77重量%之間)或更佳為70%±4%(即，介於66重量%與74重量%之間)。
在某些實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物包括一或多種緩釋賦形劑。在本文中，術語"緩釋"賦形劑係以其常用含義在本文中使用，因此包括以與不含該緩釋賦形劑之其他相近即刻釋放型調配物相比可控制該藥物在標準溶解測試中溶解概況(例如，減緩唑尼沙胺之溶解)之方式來安排(例如併入該調配物中)的賦形劑。醫藥上可接受之緩釋賦形劑的實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、聚環氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚－DL－丙交酯－共－乙交酯、磷酸二鈣、硫酸鈣、及其混合物。在某些實施例中，該緩釋賦形劑包括一持續釋放聚合物，例如至少一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、聚環氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚－DL－丙交酯－共－乙交酯、及其混合物。緩釋賦形劑在本文中可稱作釋放改良劑。
有多種安排賦形劑來控制持續釋放調配物溶解概況之方式。舉例而言，該賦形劑可以有效地控制該藥物自醫藥調配物釋放之數量與該藥物(例如，唑尼沙胺)徹底混合。此混合物可呈各種形式(例如，乾混合物、濕混合物、珠粒等)且其可以多種方式形成。隨後所得混合物可形成期望劑型，例如片劑或膠囊。用於控制釋放之緩釋賦形劑的有效量可藉由本文所提供指導中所述習知實驗測定。舉例而言，在某些實施例中，該持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物包括至少約5重量%，較佳為至少約10重量%之緩釋賦形劑。
持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物溶解概況之各種溶解特徵可藉由適當地安排併入其中之緩釋賦形劑來控制。較佳地，該溶解概況具有較相近即刻釋放型唑尼沙胺調配物之溶解速率更慢之溶解速率。舉例而言，在某些實施例中，該醫藥調配物包括唑尼沙胺及至少一種安排來用於將體外釋放概況控制在下列範圍內之緩釋賦形劑：
體外釋放概況可藉由量測37℃水中溶解來評定。舉例而言，較佳溶解概況具有至少一個選自下列之溶解特徵：(a)持續釋放之唑尼沙胺中低於約70%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，(b)持續釋放之唑尼沙胺中低於約40%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，(c)持續釋放之唑尼沙胺中低於約30%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，(d)持續釋放之唑尼沙胺中低於約75%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第二小時內溶解，(e)持續釋放之唑尼沙胺中低於約55%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第二小時內溶解，及(f)持續釋放之唑尼沙胺中低於約35%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第二小時內溶解。
在一實施例中，該持續釋放醫藥調配物包含唑尼沙胺及至少一種緩釋賦形劑，該緩釋賦形劑安排為用於在投藥與患者時，其平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比在相近條件下相近之即刻釋放型唑尼沙胺之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值更小(例如小至少約5%)。舉例而言，該緩釋賦形劑可經安排以控制體內游離唑尼沙胺血清概況，其中唑尼沙胺具有實質等於或大於同劑量習用即刻釋放型唑尼沙胺調配物之穩態生物利用度(如由血清濃度曲線下之面積所示者)及較同劑量習用即刻釋放型唑尼沙胺調配物更低之穩態Cmax 。
本文所述持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物可經調配以用於在介於每日1次或2次至每2日至7日1次之間的劑量方案下向具有適應投與唑尼沙胺之病況或病症之受試者經口投藥。因此，在某些實施例中，一醫藥調配物包含適用於每日或每週投與唑尼沙胺之控制劑型。
某些持續釋放型唑尼沙胺調配物可呈現一或多種令人吃驚且意想不到的特點及益處。舉例而言，持續釋放劑型通常能夠延長因(例如)迅速代謝、排泄或其他排除路徑而在血漿中具有短半衰期之藥物的兩次投藥間之時間間隔。在用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)之藥物中，左旋多巴(levodopa)係一具有約1.5小時之短消除半衰期()的熟知實例。參見Colosimo & De Michele ,European Journal of Neurology 6(1),1－21(1999)。相反，唑尼沙胺具有一約63小時(在血漿中)至約105小時(在紅細胞中)之(取決於特定研究)且因此無需特別注意調配即能實施每日1次給藥。
唑尼沙胺在水性酸中具有高溶解度(在20至25℃下約為200毫克/毫升)。通常，難以以持續釋放形式調配高水溶性藥物，此乃因當暴露於諸如胃腸液等水性介質中時該藥物易於迅速自該劑型中浸出之故。
如本文所述，具有極不同體外釋放概況(如藉由諸如在1、4、8及12小時內之釋放百分比等標準參數表徵)之持續釋放唑尼沙胺劑型可具有類似於即刻釋放劑型之體內PK概況但具有在穩態下在多個極有意義方面存在差別的體內PK概況。此係尤其不期望的，因為通常人們期望緩釋藥物較即刻釋放藥物具有更低生物利用度。人們驚奇地發現：與穩態下即刻釋放劑型相比，本文所述唑尼沙胺之較佳持續釋放劑型具有至少相同生物利用度且在某些情形中具有升高生物利用度。人們亦驚奇地發現：唑尼沙胺之較佳持續釋放劑型較即刻釋放劑型具有更低Cmax 及更低血清游離唑尼沙胺部分濃度，而曲線下面積(AUC)與即刻釋放劑型相近。
在某些實施例中，當每日投與1次或2次時，持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物呈現之生物利用度乃實質上等於相同日劑量之即刻釋放唑尼沙胺二鹽酸鹽參考調配物之生物利用度(如通常由AUC0-24 或AUC0-∞ 所示者)。在本文中，"實質等於"意指此較佳組合物之生物利用度係參考調配物之約0.8至約1.25倍。
在一實施例中，治療方法包括向需要其之患者投與本文所述持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物。在一較佳實施例中，患者經受的負面事件風險較投與相近劑量即刻釋放型唑尼沙胺所致之負面事件風險為低。舉例而言，在某些實施例中，與其他每日一次劑型(例如，即刻釋放形式)相比，具有本文所述體外釋放及/或體內PK參數之持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物在降低引起與高Cmax 和短Tmax 組合相關之不期望負面事件的可能性方面為更佳。在某些實施例中，負面事件之發生率並不大於即刻釋放劑型。更佳地，此負面事件發生率明顯低於此即刻釋放方案。較佳地，此等優點會隨唑尼沙胺治療開始時及/或治療過程期間日劑量增加而變得更明顯。
在某些實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可形成適於經口投與之膠囊、片劑或其他固體劑型。在較佳實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可作為諸如片劑或膠囊等獨立固體單位劑型調配，其中該唑尼沙胺或其鹽作為顆粒存於其中且其可與一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起調配。在某些實施例中，該等賦形劑係至少部分提供與本文所述期望概況一致之釋放概況及/或PK概況的經選擇緩釋賦形劑。
在某些實施例中，對於特定持續釋放之調配物而言，所選特定固體劑型並不重要，只要其可達成本文所界定之釋放及/或PK概況即可。在某些實施例中，該概況係使用一或多種緩釋賦形劑或釋放改良劑來獲得。在某些實施例中，適用釋放改良劑包括可與唑尼沙胺一起分散及/或唑尼沙胺分散於其中之聚合物基質；包裹整個劑量單元或該劑量單元內含有唑尼沙胺之粒子、顆粒、珠粒或區域的釋放控制層或包膜；及滲透幫浦。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可安排為多種劑型(例如，片劑及珠粒)；其可含有多種填充劑及賦形劑，例如緩釋賦形劑(亦稱作釋放改良劑)；且其可以多種方式製備。彼等熟習此項技術者可藉助由本文所提供說明指導之習知實驗確定適當組態。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可含有填充劑。適宜填充劑之實例包括但不限於METHOCEL甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、玉米澱粉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、及諸如此類。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可含有賦形劑。適宜賦形劑之實例包括但不限於乙醯基檸檬酸三乙酯(ATEC)、乙醯基檸檬酸三正丁基酯(ATBC)、天冬甜素、乳糖、藻酸鹽、碳酸鈣、卡波姆、角叉菜膠、纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、克洛帕維酮(crospovidone)、右旋糖、癸二酸二丁酯、乙基纖維素、果糖、結蘭膠(gellan gum)、甘油山萮酸酯、瓜爾豆膠、乳糖、乳酸月桂基酯、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)、硬脂酸鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、帕維酮(povidone)、蟲膠、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、三醋精、檸檬酸三乙基酯、基於植物之脂肪酸、黃原膠、木糖醇、及諸如此類。
在較佳實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物包含唑尼沙胺、甲基纖維素及微晶纖維素。在某些實施例中，該調配物包括(例如)自約30重量%、40重量%或50重量%至約80重量%或90重量%之唑尼沙胺。在某些實施例中，該調配物包含約0.1重量%、0.5重量%、1重量%、3重量%、5重量%、10重量%或20重量%之唑尼沙胺。較佳地，唑尼沙胺係以約55重量%、60重量%、65重量%或70重量%之百分比存在。在其他較佳實施例中，該調配物包含約95%唑尼沙胺。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物中其餘成份可選自(例如)經改良多糖類，例如甲基纖維素(MC)及微晶纖維素(MCC)。在某些實施例中，該調配物包含介於約3重量%至約99.9重量%間之微晶纖維素。在某些實施例中，該調配物包含約3% MCC。在其他實施例中，該調配物包含約5% MCC。在另一些實施例中，該調配物包含約10% MCC。在又一些實施例中，該調配物包含約30% MCC。在另一些實施例中，該調配物包含約50% MCC。
在某些實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物包含約0%至約40% MC。在某些實施例中，該調配物包含約3% MC。在其他實施例中，該調配物包含約5% MC。在其他實施例中，該調配物包含約10% MC。在又一些實施例中，該調配物包含約30% MC。在其他實施例中，該調配物包含約40% MC。在某些實施例中，該調配物包含約95%唑尼沙胺且其餘5%係在MC與MCC之間劃分。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物之溶解速率決定唑尼沙胺可被吸收於血流中所需時間進而控制唑尼沙胺之生物利用度。溶解速率取決於劑型大小及組成。在某些實施例中，唑尼沙胺調配物之溶解速率可藉由改變該調配物之額外組份來改變。當需要時，諸如澱粉或玉米澱粉或交聯PVP等崩解劑可用於增加溶解度。亦可使用增溶劑來增加該唑尼沙胺調配物之溶解度。在某些實施例中，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、PVP、膠、黃質、及諸如此類之替代黏合劑可用於提高溶解速率。
在某些實施例中，可藉由加入使該調配物疏水性增強之組份來降低該調配物之溶解速率。舉例而言，加入諸如乙基纖維素、蠟劑、硬脂酸鎂及諸如此類之聚合物可降低溶解速率。
在某些實施例中，持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物之溶解速率係如下：劑型中約25%唑尼沙胺在第1個小時內溶解、約60%唑尼沙胺在前6個小時內溶解、約80%唑尼沙胺在前9個小時內溶解、及實質全部唑尼沙胺在前12個小時內溶解。在其他實施例中，持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物之溶解速率係如下：劑型中約35%唑尼沙胺在第1個小時內溶解、約85%唑尼沙胺在前6個小時內溶解、及實質全部唑尼沙胺在前9個小時內溶解。在又一些實施例中，劑型中持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物之溶解速率係如下：珠粒中約45%唑尼沙胺在第1個小時內溶解且實質全部唑尼沙胺在前6個小時內溶解。
亦可藉由對該劑型實施包膜來減緩調配物之溶解速率。包膜之實例包括腸溶包膜、持續釋放聚合物及諸如此類。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可能需要(例如)自約2、4、6或8小時至約15、20或25小時溶解。較佳地，該調配物具有自約3、4、5或6至約8、9或10小時之溶解速率。
另一實施例提供一種製備持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物之方法。該方法包含使唑尼沙胺與賦形劑及/或填充劑混合以形成一混合物並自該混合物形成一適宜劑型(例如，片劑、珠粒等)。在某些實施例中，該製備調配物之方法進一步包含在形成劑型之前向該混合物中加入另一賦形劑及/或填充劑。該填充劑及賦形劑係如本文所述。在一實施例中，唑尼沙胺與填充劑及/或賦形劑混合以形成濕混合物。該濕混合物隨後形成顆粒或珠粒，該等隨後經乾燥。該經乾燥產物隨後經壓片或將其置於明膠膠囊中以便經口遞送。
在一實施例中，該持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物係呈珠粒形式。在某些實施例中，該等珠粒包含唑尼沙胺及填充劑。在其他實施例中，該等珠粒進一步包括一賦形劑。在某些實施例中，該填充劑及/或賦形劑係呈聚合形式。
本文所用"珠粒"可為(例如)球狀體、圓粒、微球體、粒子、微粒、顆粒、及諸如此類。該等珠粒可具有任一期望形狀。該形狀可為(例如)球形、大體球形、杆狀、圓形、卵形、橢圓形、顆粒形及諸如此類。若需要，可改良該珠粒之大小及形狀以改變溶解速率。該珠粒可經包膜或可未經包膜。該等珠粒可形成適於經口遞送之膠囊、片劑或任何其他期望固體口服劑型，該等可含有或不含其他成份。
在一實施例中，一醫藥調配物包括一包含持續釋放之唑尼沙胺及填充劑之珠粒。在某些實施例中，該珠粒進一步包含一賦形劑。在某些實施例中，該填充劑係聚合物。在某些實施例中，該賦形劑係聚合物。在某些實施例中，該填充劑係選自由甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、玉米澱粉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及交聯PVP組成之群。在某些實施例中，該賦形劑係選自由下列組成之群：乙醯基檸檬酸三乙酯(ATEC)、乙醯基檸檬酸三正丁基酯(ATBC)、天冬甜素、乳糖、藻酸鹽、碳酸鈣、卡波姆、角叉菜膠、纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、克洛帕維酮、右旋糖、癸二酸二丁酯、乙基纖維素、果糖、結蘭膠、甘油山萮酸酯、瓜爾豆膠、乳糖、乳酸月桂基酯、低取代羥基丙基纖維素(L－HPC)、硬脂酸鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、甲基丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、帕維酮、蟲膠、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、三醋精、檸檬酸三乙基酯、基於植物之脂肪酸、黃原膠、及木糖醇。在某些實施例中，該珠粒包含唑尼沙胺、甲基纖維素及微晶纖維素。在某些實施例中，該珠粒包含自約0.1重量%至約95重量%之唑尼沙胺。在某些實施例中，該珠粒包含介於約3重量%至約99.9重量%之微晶纖維素。在某些實施例中，該珠粒包含約0重量%至約40重量%之甲基纖維素。
在某些實施例中，珠粒可使用任一適宜設備自濕混合物有利地形成。較佳地，使用擠出裝置。可擠出該濕混合物以形成"意大利式實心麵條樣"細條。此等可經切割(較佳在其被擠出時)以形成具有期望大小之圓粒。將該等濕圓柱形圓粒依次置於可使該等形成大體球形之"制球粒機(spheronizer)"中。該制球粒機包含其上或其中納入圓粒並將圓粒保持足夠時間以生成具有期望球形狀之珠粒的旋轉平板或其他旋轉機構。隨後收集此等球狀體並藉由任一適宜方法乾燥之。較佳地，藉助流化床乾燥方法乾燥該等珠粒。可使用如彼等此項技術者已知可用於乾燥珠粒之其他適宜方法。
該制球粒機較佳配備有具有規定尺寸(例如，16篩目、18篩目、20篩目、25篩目或其他尺寸)孔之篩子。該篩子可使某一直徑珠粒離開該制球粒機，從而產生具有相對均一直徑之珠粒。在某些實施例中，唑尼沙胺珠粒尺寸可介於(例如)約10、50或100微米至約700、900或1,000微米之間。在其他實施例中，該珠粒尺寸係自約150、200、250微米至約300、400或500微米。在又一些實施例中，該珠粒尺寸係約200微米。在某些實施例中，該較佳珠粒直徑係介於0.71毫米與1.17毫米之間。
制球粒機速度亦對珠粒尺寸具有影響。制球粒機轉速愈快則會導致珠粒愈小。在某些實施例中，制球粒機速度係介於約1與約900 rpm之間。在其他實施例中，制球粒機速度係介於約10與約800 rpm之間。
在另一實施例中，一種製備包含存於持續釋放調配物中唑尼沙胺之珠粒的方法包括使唑尼沙胺與一填充劑混合以形成一混合物並自該混合物形成珠粒。在某些實施例中，該方法進一步包括在形成珠粒之前向該混合物中加入賦形劑。在某些實施例中，該方法進一步包括自該混合物形成細條、切割該等細條以形成圓粒並使用制球粒機自該等圓粒形成大體球形珠粒。在某些實施例中，該等珠粒之直徑係介於0.71毫米與1.17毫米之間。
本發明者已發現：持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物較代表當前市售ZONEGRAN唑尼沙胺之即刻釋放型調配物溶解更慢，因此其可提供一種可使溶解減緩多達約10小時之新穎唑尼沙胺持續釋放形式。此發現是令人感到吃驚的，乃因預計親水性纖維素化合物在調配物中之存在會使該組合物在水中崩解並有可能提高溶解速率。在某些實施例中，諸如唑尼沙胺在珠粒中之較高藥物載入等其他因素導致令人意想不到的發現：本文所揭示實施例之調配物可造成更緩慢溶解速率。
唑尼沙胺之峰值血漿濃度通常在投與該即刻釋放形式後2至6小時達成。然而，該藥物之藥物代謝動力學因血液中大部分唑尼沙胺與紅細胞結合之事實而變得複雜。據報導，唑尼沙胺之負面事件包括與劑量相關之頭痛、噁心及嘔吐、及嗜睡/鎮靜。患者可能會抱怨該等負面事件而經常停止服用該產品。
藉由投與僅以更低有效劑量(達成更低Cm a x )即可達成實質等於即刻釋放型唑尼沙胺膠囊之穩態濃度之持續釋放調配物可大大改良接受唑尼沙胺治療之患者之依從性。較佳持續釋放唑尼沙胺調配物之重要特徵係其可更有效地控制血清中游離唑尼沙胺部分。在血漿或血清中具有較大游離藥物偏移範圍的抗痙攣藥之副作用已為人們所熟知(Levy等人，1985)。若干抗痙攣藥易於結合蛋白且在某些情形(例如，血白蛋白減少)中游離部分水平會升高並因而導致副作用增強。儘管唑尼沙胺不易於結合蛋白質(40%)，但其易於結合紅細胞(在RBC中較在血漿中大8倍)。另外，DeSimone及同事(2005)證實唑尼沙胺可以強親和性但極低結合速率與碳酸酐酶結合。
本發明並不限於作業理論，但據信在紅細胞完全結合之前期間，游離血清唑尼沙胺水平係與增強的唑尼沙胺副作用相關。此現象可被視為類似於當擾亂血清白蛋白水平形成游離部分雙丙戊酸鈉時之情形(此可導致負面事件增強)。因此，具有較少負面事件之每日2次持續釋放至每週1次方案可增強順應性並防止停止治療。因此，據信，較佳實施例可滿足對唑尼沙胺持續釋放調配物之現有及長期需要以更佳地控制該藥物之Cmax 、游離血清唑尼沙胺水平及生物利用度從而減少患者發生負面事件之情形。
實例
下列實例係非限定性的且其僅代表本揭示內容之各實施例。
實例1：SR(持續釋放)唑尼沙胺之調配
下列調配方法係製備緩慢釋放之唑尼沙胺調配物之實例。持續釋放型調配物較(例如)下文實例3中所示即刻釋放型調配物溶解更緩慢。利用濕法制粒、擠壓、制球粒及流化床乾燥方法可生成持續釋放唑尼沙胺圓粒。
為了製備濕顆粒，以下表1中所示各百分比將唑尼沙胺HCl、微晶纖維素(Avicel PH102)及甲基纖維素(Methocel A15 LV)置於高速剪切造粒機中並混合15分鐘。緩慢加入去離子(DI)水(約40至100克/分鐘)並將該等濕顆粒再混合5至10分鐘。
隨後使用Niro－Fielder E－140擠出機及Niro－Fie1der S－450制球粒機按照下文所述將濕顆粒轉化成球狀粒子。將3至4公斤濕顆粒置於Niro－Fielder E－140擠出機裝置中。進料器及葉輪速度設為45 rpm。將自該擠出機獲得之擠出"意大利式實心麵條樣細條"填充入具有800 rpm轉動設置之制球粒機中。在實施制球粒5至10分鐘後，自該制球粒機排出珠粒樣圓粒。
隨後使用Glatt Fluid－Bed GPCG－3乾燥機乾燥球狀圓粒。升溫流化床乾燥機直至產物溫度達45℃，5分鐘。該乾燥機進口溫度設定為介於45℃至50℃之間並將該等濕圓粒填充入該乾燥機中。持續乾燥直至LOD達1.5%以下。隨後將經乾燥圓粒自流化床乾燥機中排出並藉由使其通過不同篩子按大小分類。
隨後將經乾燥圓粒包入硬質明膠膠囊中。
實例2：各種持續釋放之唑尼沙胺調配物溶解速率之量測
在不同時間點量測各種唑尼沙胺調配物之溶解百分比。將該等組合物溶於如下文所示各種溶液中，其中混合速率設為75 rpm。注意：詞語"新穎藥劑"係指以商標ZONEGRAN出售之市售唑尼沙胺。
僅使用MCC及MC製備OSF－006A圓粒。溶解介質含有Tween 20及SDS以提高溶解速率。不具有任一SR包膜時，該等圓粒緩慢溶解。據推測：此緩慢溶解性質係由唑尼沙胺(75%濃度)在基質體系中之低固有溶解度造成的。
使用MCC和MC及較少唑尼沙胺製備OSF－078圓粒。使用水進行溶解測試。將被測試批料OSF－078分成不同尺寸(OSF－078 LA~#18－#25篩目及OSF－078 SM~#25－#30篩目)以調查表面積及粒徑對溶解之影響。較小尺寸OSF－078SM圓粒比較大OSF－078 LA圓粒溶解更快。吾人認為此係由於較小尺寸圓粒具有相對較大表面積引起的。
儘管OSF－006A調配物可溶於含有Tween 20或SDS之水中，但OSF－078調配物(僅溶於水中)之溶解速率較OSF－006A調配物之溶解速率更快。此可能係由OSF－078調配物之較低藥物濃度引起的。
實例3：唑尼沙胺之多種調配物及其溶解速率
為進一步測試影響唑尼沙胺圓粒溶解速率之因素，按照實例1中所述常用濕法制粒、擠壓、制球粒及乾燥方法製備17種不同唑尼沙胺調配物以便連續測試。該等調配物之3個獨立因數係不同的：唑尼沙胺濃度、制球粒機速度及甲基纖維素濃度，如下表3中所示，以人工方式將經切割具有特定尺寸之圓粒製成膠囊並對其實施溶解速率測試。
實例4：表3之各種唑尼沙胺調配物溶解速率之量測
藉助實例1中簡述常見濕法制粒、擠壓、制球粒及乾燥方法處理按照上表3製備之調配物。隨後以人工方式將所得唑尼沙胺圓粒製成膠囊。隨後在第2小時、第4小時及第6小時時量測溶解速率。對於每種調配物，量測3份溶解樣品並測定平均溶解速率。結果示於下表4中。
實例5：調配物粒徑對溶解速率之影響
為了測定調配物粒子對溶解速率的影響，實施粒徑分佈分析。按照實例1所述製備唑尼沙胺圓粒。藉由使其通過具有不同尺寸篩目("18篩目"、"20篩目"及"25篩目")之篩子來將該等圓粒按尺寸劃分成具有不同尺寸之圓粒批料。隨後使用實例2之方法量測2小時、4小時及6小時時之溶解速率。結果示於下表5中。該等結果顯示：對於每種測試調配物，較小粒子(25篩目)比較大粒子(18篩目)或未上漿粒子溶解更快。
實例6
以常用方式使用表6中所示成份將3種120毫克唑尼沙胺持續釋放調配物製成片劑。溶解結果(邊攪拌邊溶於37℃水中)示於下表7中：
表7中數據顯示可製備呈片劑形式之持續釋放唑尼沙胺調配物且該等片劑之溶解特性曲線可藉由控制緩釋賦形劑(羥丙基纖維素)之數量加以控制。
實例7
對36位健康的正常志願者實施即刻釋放(IR)唑尼沙胺及3種持續釋放(SR)調配物之單中心、雙盲、雙模擬、安慰劑對照、兩期、雙順序交叉研究。按1：1：1比例使受試者隨機接受3種唑尼沙胺SR調配物(上表6中所述)中之一種及IR調配物。對總共36名患者進行隨機分組，每組共有12名受試者。在每種調配物中，隨機分配受試者按照如下兩種順序之一種接受SR及IR調配物：一半受試者(n＝6)在第1時期內接受SR調配物，繼而在第2時期內接受IR調配物；其餘受試者(n＝6)以相反順序接受治療。在給藥前及在給藥後的多個時間點採集一系列血樣。藉由實施LC－MS/MS方法分析樣品。在每個時期投與所研究藥物間隔以21日清除期。測定PK參數並概述於表8中。
接受100毫克口服劑量之即刻釋放唑尼沙胺的受試者產生約62376小時*奈克/毫升之血清濃度－時間曲線下面積，而120毫克口服劑量之持續釋放唑尼沙胺的受試者產生約71756小時*奈克/毫升之血清濃度－時間曲線下面積。所測得即刻釋放劑型及持續釋放劑型之最大血清濃度分別為840及929奈克/毫升。當該等數據用於穩態下即刻及持續釋放劑型之模型藥物代謝動力學行為時，90毫克持續釋放劑型之血清濃度－時間曲線下之預測面積係類似即刻釋放形式曲線的90%。以類似方式，90毫克持續釋放劑型之預測最大血清濃度係即刻釋放形式之84%。
具有不同體外釋放概況(如藉由諸如在1、4、8及12小時內釋放百分比等標準參數所表徵者)之持續釋放唑尼沙胺劑型可具有類似於即刻釋放劑型之體內PK概況，但具有在穩態下以非常有意義的方式顯現差別之體內PK概況。特定言之，該持續釋放調配物較同劑量習用即刻釋放調配物具有更大穩態生物利用度(如由血清濃度曲線下面積所界定)及更低穩態Cm a x 。
圖1闡明在投與單一口服劑量後作為時間函數之唑尼沙胺即刻釋放(IR)及唑尼沙胺緩慢持續釋放(SR－S)調配物之劑量標準化總血清濃度－時間曲線。繪示平均總血清濃度隨時間之變化。所示數據表示上述受試者中每一治療組之平均總血清濃度值。
SR調配物與IR調配物之穩態PK參數的各對比量測示於表9至12中。舉例而言，表9顯示所獲得的某些持續釋放調配物與即刻釋放型調配物之對比Cm a x 百分比。
在該研究中，據報道，有44%服用即刻釋放劑型之受試者出現負面事件而SR-S組中僅有8%出現副作用。作為治療群組函數報告之負面事件的最明顯不同點是所觀測頭痛頻率顯著降低；接受即刻釋放型唑尼沙胺之受試者報告7例頭痛而SR-S組中無人報告出現頭痛。
對於所有受試者，最常見負面事件包括：頭痛(22%)、嗜睡(17%)、疲倦/疲勞(11%)及尿頻(6%)。亦報告下列事件之單一發作情形：嘔吐、腿痛性痙攣、多夢、腹瀉、口乾、噁心、肌肉緊張、左髖/腿痛、多尿、左眼上方頭痛及頭暈。相同受試者報告勃起困難及早洩2種發作情形。對於SR-S群組，僅報告3種負面事件，此等係單一發作情形：多夢、腹瀉及嗜睡。未報告嚴重負面事件；一名受試者由於藉口家庭方面原因在第一期治療後撤回同意書。
由於接受緩慢持續釋放調配物之受試者與接受即刻釋放型調配物之受試者相比自發報告頭痛之頻率顯著降低(前者為8%，後者為44%)，因此，需更詳細地測試此等受試者之唑尼沙胺藥物代謝動力學。特定言之，即刻釋放治療群組中有若干受試者報告頭痛，而緩慢持續釋放受試者未報告出現頭痛。
當針對即刻釋放型調配物與緩慢持續釋放調配物間之劑量差異校正總血清濃度數據時，可觀測到若干趨勢。首先，接受即刻釋放劑型之受試者更容易出現頭痛(ZNS總量：933奈克/毫升)，而彼等接受即刻釋放劑型之受試者沒有報告出現頭痛(ZNS總量：768奈克/毫升)。對於血清濃度-時間曲線下面積，此趨勢一直持續(分別為68629奈克* 小時/毫升對61237奈克*小時/毫升)。其次，接受持續釋放調配物之受試者與報告頭痛之受試者相比(800奈克/毫升對933奈克/毫升)存在較低Cmax 及AUC暴露；此暴露類似於接受即刻釋放型調配物且未報告頭痛之受試者(800奈克/毫升對768奈克/毫升)。
當針對即刻釋放型調配物與緩慢持續釋放調配物間之劑量差異校正總血清唑尼沙胺濃度數據時，可觀測到若干趨勢。不同於總血清，與彼等接受即刻釋放劑型且未報告頭痛之受試者相比，接受即刻釋放並報告頭痛之受試者未出現更高暴露傾向。然而，與即刻釋放型調配物相比，接受緩慢持續釋放調配物之受試者的暴露降低。
當評定游離血清唑尼沙胺部分(Cmax 718奈克/毫升；AUC全部 為55467奈克*小時/毫升)時，此暴露差別尤為顯著。據信，游離血清部分之此降低係與所觀測唑尼沙胺SR-緩慢調配物組之副作用減少相關。參見下表13。
圖2闡明表13中所報告受試者群組之作為時間函數之總血清唑尼沙胺的Cm a x 。"IR，無"代表服用即刻釋放唑尼沙胺並且未報告頭痛之受試者的總血清唑尼沙胺。"IR，有"代表服用即刻釋放唑尼沙胺並且報告頭痛之受試者的總血清唑尼沙胺。"緩慢，無"代表服用持續釋放唑尼沙胺並且自發地報告頭痛之受試者的總血清唑尼沙胺。
圖3闡明表13中所報告受試者群組之作為時間函數之全血唑尼沙胺的Cm a x 。"IR，無"代表服用即刻釋放型唑尼沙胺並且未報告頭痛之受試者的全血唑尼沙胺。"IR，有"代表服用即刻釋放型唑尼沙胺並且報告頭痛之受試者的全血唑尼沙胺。"緩慢，無"代表服用持續釋放唑尼沙胺並且自發地報告頭痛之受試者的全血唑尼沙胺。
根據本文所提供指導所述，彼等熟習此項技術者可製備具有寬範圍之溶解參數及藥物代謝動力學參數之持續釋放唑尼沙胺調配物。
持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物可用於治療多種病況。舉例而言，一實施例提供一種用於影響重量減少、增加能量消耗、增加個體之飽滿感及/或抑制個體之食欲的方法，其包括鑒定一需要其之個體並藉助(例如)任一種或多種本文所述各種投藥途徑投與任一種本文所述持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物來投與有效量之持續釋放唑尼沙胺。
包含持續釋放唑尼沙胺及安非它酮(Bupropion)之組合
一實施例提供一種包含持續釋放唑尼沙胺及安非它酮(例如，持續釋放安非它酮)之醫藥調配物。安非它酮(其化學名稱為(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-丙酮)係作為ZYBAN® 及WELLBUTRIN® 出售之藥物的活性成份且其通常作為鹽酸鹽投與。整個本揭示內容中，每當使用術語"安非它酮"時，應理解該術語涵蓋作為游離堿之安非它酮或其生理學上可接受之鹽或安非它酮代謝產物或其鹽。
適於納入本文所述方法及組合物之安非它酮的代謝產物包括：安非它酮之赤型-及蘇型-胺基醇、安非它酮之赤型-胺基二醇及安非它酮之嗎啉醇代謝產物。在某些實施例中，該安非它酮之代謝產物係(±)-(2R*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-嗎啉醇。在某些實施例中，該代謝產物係(-)-(2R*,3R*)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-嗎啉醇；而在其他實施例中，該代謝產物係(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-嗎啉醇。較佳地，安非它酮之代謝產物係(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3,5,5-三甲基-2-嗎啉醇，其以其常用名稱瑞大法新(radafaxine)著稱。本揭示內容之範圍包括作為游離堿或作為其生理學上可接受之鹽形式的安非它酮之上述代謝產物。安非它酮之持續釋放安非它酮調配物為此項技術所知。參見(例如)美國專利第6,905,708號，其揭示一種組態為在體內經6至12小時時間遞送安非它酮之每日一次劑量。
可以多種方式(例如，藉由使持續釋放唑尼沙胺之顆粒或珠粒與安非它酮或持續釋放安非它酮混合，隨後以常用方式自該混合物形成片劑)製備含有持續釋放唑尼沙胺及安非它酮之醫藥調配物。
持續釋放唑尼沙胺醫藥調配物可與安非它酮組合使用以治療多種病況。舉例而言，一實施例提供一種用於影響體重減少、增加能量消耗、增加個體之飽滿感及/或抑制個體之食欲的方法，其包括鑒定一需要其之個體並投與有效量之持續釋放唑尼沙胺及安非它酮。在某些實施例中，該持續釋放唑尼沙胺及安非它酮可在大約同時投與。在其他實施例中，該持續釋放唑尼沙胺係在安非它酮之前投與。在又一些實施例中，該持續釋放唑尼沙胺係在投與安非它酮之後投與。在其他實施例中，投與一種該等化合物同時投與其他化合物。
包含持續釋放唑尼沙胺及納曲酮(Naltrexone)之組合一實施例提供一種包含持續釋放唑尼沙胺及納曲酮(例如，持續釋放納曲酮)之醫藥調配物。納曲酮(17－(環丙基甲基)－4,5α－環氧基－3,14－二羥基嗎啡喃－6－酮)係一種主要用於治療酒精依賴性疾病及類鴉片依賴性疾病之類鴉片受體拮抗劑。諸如納曲酮等μ－亞型選擇性類鴉片拮抗劑亦係值得考慮的當前比較感興趣的用於治療肥胖症(Glass,M.J.；Billington,C.J.；Levine,A.S.Neuropeptides 1999,33,350)及CNS病症(Reneric,J.P.；Bouvard,M.P.CNS Drugs 1998,10,365)之藥劑。
納曲酮係以商品名稱REVIAT M 作為其氫氯酸鹽(氫氯酸納曲酮)出售。REVIAT M 係一具有50毫克納曲酮含量之即刻釋放調配物。可非常迅速地達成即刻釋放納曲酮之最大血清濃度，Tm a x 通常為約1小時。即刻釋放納曲酮可能導致諸如噁心等副作用，此係由最大血漿濃度水平(Cm a x )引起的。
持續釋放納曲酮之調配物已揭示於在2006年6月5日提出申請之美國臨時專利申請案第60/811,251號中，該案之全文以引用方式併入本文中。在某些實施例中，口服劑型納曲酮可有效地提供介於約75%至125%之50毫克即刻釋放納曲酮片劑間之AUC。在某些實施例中，口服劑型納曲酮可提供能有效地提供小於或等於50毫克即刻釋放納曲酮片劑之約80% Cm a x 的緩釋賦形劑量。
熟習此項技術者根據本文所提供指導所述可調配本文所述口服劑型。舉例而言，一熟習此項技術者可調配一種包含下列之口服劑型：可有效地提供介於50毫克即刻釋放納曲酮片劑之約75至125%間AUC之數量的納曲酮及一有效地提供一小於或等於50毫克即刻釋放納曲酮片劑之約80% Cm a x 之數量的適宜緩釋賦形劑。另外，根據本文所提供指導，熟習此項技術者可調配一種其藥物效應動力學概況之特徵為大腦中大於或等於80%之類鴉片受體被佔據(如藉由正電子發射斷層攝影法(PET)所測得)之口服劑型。
可以多種方式(例如，藉由使持續釋放唑尼沙胺之顆粒或珠粒與納曲酮或持續釋放納曲酮，隨後以常用方式自該混合物形成片劑)製備一種包含持續釋放唑尼沙胺及納曲酮之醫藥調配物。
持續釋放之唑尼沙胺醫藥調配物可與納曲酮組合使用以治療各種病況。舉例而言，一實施例提供一種用於影響重量減少、增加能量消耗、增加個體之飽滿感及/或抑制個體之食欲的方法，其包括鑒定一需要其之個體並投與有效量之持續釋放唑尼沙胺及納曲酮。在某些實施例中，該持續釋放唑尼沙胺與納曲酮可在大約同時投與。在其他實施例中，該持續釋放唑尼沙胺係在納曲酮之前投與。在又一些實施例中，該持續釋放唑尼沙胺係在納曲酮之後投與。在其他實施例中，投與一種該等化合物同時投與其他化合物。
彼等熟習此項技術者應理解：在不背離本文所揭示實施例之範圍的條件下，可對本發明進行多種修飾及改變。此等修飾形式及變化形式皆欲涵蓋於本文所揭示實施例之範圍內，如隨附申請專利範圍所界定。
參照以上說明及附圖可更容易地理解該揭示內容之其他態樣，其中：圖1闡明在經口服用單一劑量後作為時間函數之唑尼沙胺即刻釋放及唑尼沙胺緩慢持續釋放調配物的劑量標準化血清總濃度－時間曲線。
圖2闡明血清唑尼沙胺總量之Cm a x 隨時間變化的圖形。
圖3闡明全血唑尼沙胺之Cm a x 隨時間變化的圖形。

Claims (34)

  1. 一種持續釋放之醫藥調配物，其包含：唑尼沙胺(zonisamide)；及緩釋賦形劑，該持續釋放之醫藥調配物具持續釋放之溶解概況，其包含至少一個選自以下之溶解特徵：(a)該持續釋放之唑尼沙胺中低於70%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，及(b)該持續釋放之唑尼沙胺中低於75%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解，其中該醫藥調配物包含至少5重量%之緩釋賦形劑。
  2. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其中該溶解特徵為該持續釋放之唑尼沙胺中低於40%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解。
  3. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其中該溶解特徵為該持續釋放之唑尼沙胺中低於55%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  4. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其中該溶解特徵為該持續釋放之唑尼沙胺中低於35%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  5. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續釋放之醫藥調配物呈珠粒形式，且其中該珠粒進一步包含填充劑。
  6. 如請求項5之持續釋放之醫藥調配物，其中該溶解特徵為該持續釋放之唑尼沙胺珠粒中低於65%唑尼沙胺在標 準溶解測試中於第1小時內溶解。
  7. 如請求項6之持續釋放之醫藥調配物，其中該溶解特徵為該持續釋放之唑尼沙胺珠粒中低於50%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解。
  8. 如請求項1至7中任一項之持續釋放之醫藥調配物，其中該緩釋賦形劑包含至少一種選自下列之物質：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、聚環氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯、磷酸二鈣、硫酸鈣、及其混合物。
  9. 如請求項1至7中任一項之持續釋放之醫藥調配物，其中該醫藥調配物包含至少10重量%之該緩釋賦形劑。
  10. 如請求項9之持續釋放之醫藥調配物，其中將該緩釋賦形劑安排為當投藥與患者時，其平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值更小。
  11. 如請求項9之持續釋放之醫藥調配物，其中當投藥與患者時，其平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值低至少5%。
  12. 如請求項9之持續釋放之醫藥調配物，其進一步包含安 非它酮(bupropion)。
  13. 如請求項12之持續釋放之醫藥調配物，其中該安非它酮包括持續釋放之安非它酮。
  14. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其包括持續釋放之唑尼沙胺珠粒，其乃安排成用於控制該持續釋放之唑尼沙胺之溶解概況。
  15. 如請求項1之持續釋放之醫藥調配物，其中該緩釋賦形劑與唑尼沙胺混合以產生持續釋放口服劑型，且其中該持續釋放口服劑型具選自以下之溶解概況特徵：(a)低於65%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，及(b)低於75%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  16. 如請求項15之持續釋放之醫藥調配物，其中該緩釋賦形劑包含至少一種選自由下列組成之群之物質：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、聚環氧乙烷、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯PVP、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙二醇、玉米醇溶蛋白、聚-DL-丙交酯-共-乙交酯、磷酸二鈣、硫酸鈣、及其混合物。
  17. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該緩釋賦形劑包含至少10重量%之該持續釋放唑尼沙胺口服劑 型。
  18. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中將該緩釋賦形劑安排為當投予該醫藥調配物至患者時，其平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺醫藥調配物在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值更小。
  19. 如請求項18之持續釋放之醫藥調配物，其中當投予該醫藥調配物至患者時，該平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺醫藥調配物在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值低至少5%。
  20. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其進一步包含安非它酮。
  21. 如請求項20之持續釋放之醫藥調配物，其中該安非它酮包括持續釋放之安非它酮。
  22. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續釋放唑尼沙胺口服劑型具一溶解特徵，該溶解特徵為低於40%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解。
  23. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續釋放唑尼沙胺口服劑型具一溶解特徵，該溶解特徵為低於30%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解。
  24. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續釋放唑尼沙胺口服劑型具一溶解特徵，該溶解特徵為低於55%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  25. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續 釋放唑尼沙胺口服劑型具一溶解特徵，該溶解特徵為低於35%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  26. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中將該醫藥調配物安排以致當投藥與患者時，平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺醫藥調配物在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值更小。
  27. 如請求項26之持續釋放之醫藥調配物，其中當投藥與患者時，其平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值比相近之即刻釋放型唑尼沙胺醫藥調配物在相近條件下之平均游離血清唑尼沙胺Cmax 值低至少5%。
  28. 如請求項15或16之持續釋放之醫藥調配物，其中該持續釋放唑尼沙胺口服劑型具一溶解特徵，其中該醫藥調配物中之唑尼沙胺溶解含量在第1小時內為23%，在第4小時內為37%，在第12小時內為63%，且在第24小時內為87%。
  29. 一種醫藥調配物，其包含持續釋放之唑尼沙胺珠粒，其中該持續釋放之唑尼沙胺珠粒包含唑尼沙胺及緩釋賦形劑，其中該持續釋放之唑尼沙胺珠粒經安排成用於控制該唑尼沙胺之溶解概況，且其中該溶解概況具至少一種選自以下之溶解特徵：(a)低於65%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，及(b)低於75%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  30. 一種醫藥調配物，其包含：唑尼沙胺；及緩釋賦形劑，其中該醫藥調配物為口服劑型，其包含至少5重量%之該緩釋賦形劑，且其中該醫藥調配物具一溶解概況，其包含至少一種選自以下之溶解特徵：(a)低於50%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第1小時內溶解，及(b)低於55%唑尼沙胺在標準溶解測試中於第2小時內溶解。
  31. 一種如請求項1至30中任一項之持續釋放之醫藥調配物之用途，其係用以製備用於治療之藥物。
  32. 一種如請求項1至30中任一項之持續釋放之醫藥調配物之用途，其係用以製備用於影響重量減少、增加能量消耗、增加飽滿感及/或抑制食欲之藥物。
  33. 一種如請求項1至30中任一項之持續釋放之醫藥調配物之用途，其係用以製備用於治療患者之藥物，該患者遭受負面事件之風險比相近劑量之即刻釋放型唑尼沙胺所致之負面事件風險為低。
  34. 一種製備如請求項1至30中任一項之持續釋放之醫藥調配物的方法，其包括使唑尼沙胺與緩釋賦形劑混合以形成一混合物，並將該混合物安排成為一單位劑型。
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