PT2135603E - Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina - Google Patents

Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina Download PDF

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PT2135603E PT91726661T PT09172666T PT2135603E PT 2135603 E PT2135603 E PT 2135603E PT 91726661 T PT91726661 T PT 91726661T PT 09172666 T PT09172666 T PT 09172666T PT 2135603 E PT2135603 E PT 2135603E
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PT91726661T
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Anthony A Mckinney
Gary Tollefson
Michael A Cowley
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Orexigen Therapeutics Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA AUMENTAR A SENSIBILIDADE À INSULINA"
Informações de Pedido de Patente Relacionado
Este pedido de patente reivindica prioridade aos Pedidos de Patente Provisórios U.S. n.° de série 60/738.893, registado a 22 de novembro de 2005, e 60/759.117, registado a 12 de janeiro de 2006.
Antecedentes da Invenção Campo da Invenção A presente invenção encontra-se no campo das composições farmacêuticas para o tratamento da resistência à insulina nos individuos.
Descrição da Técnica Relacionada A diabetes é uma doença crónica que não tem cura. Atualmente, cerca de 18,2 milhões de pessoas ou 6,3% da população nos Estados Unidos sofrem de diabetes. Embora tenham sido diagnosticadas aproximadamente 13 milhões, estima-se que 5,2 milhões de pessoas não sabem que têm a doença. Ocupando o sexto lugar das principais causas de morte por doença em 2000, a diabetes custa anualmente cerca de 132 mil milhões de dólares ao sistema de saúde americano. Consulte National Diabetes Information Clearinghouse, NIH Publicação n.° 04-3892, novembro de 2003. Mais grave do que os custos económicos associados à diabetes é o decréscimo na qualidade de vida, as graves consequências/complicações de saúde e as mortes associadas à diabetes. A diabetes é um grupo de doenças que se caracterizam por niveis elevados de glicose no sangue, que resultam de insuficiências na produção de insulina, na ação da insulina, ou ambas. Uma vez que a diabetes pode subsistir durante anos sem ser diagnosticada, muitas pessoas só sabem 2 que sofrem de diabetes após o desenvolvimento de uma das respetivas complicações potencialmente fatais. É bem sabido que tanto a genética como os fatores ambientais, tais como a obesidade e a falta de exercício, são fatores importantes nos primeiros sintomas da diabetes.
Um grupo de diabetes, Tipo 1 (ou diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes juvenil), desenvolve-se quando o sistema imunitário do corpo destrói as células pancreáticas que produzem a hormona insulina, que regula os niveis de glicose no sangue. A diabetes Tipo 1 ocorre habitualmente em crianças e jovens adultos, embora os primeiros sintomas da doença possam ocorrer em qualquer idade. A diabetes Tipo 1 representa cerca de 5 a 10 por cento de todos os casos diagnosticados de diabetes. Os fatores de risco para a diabetes Tipo 1 incluem fatores autoimunes, genéticos e ambientais. Os indivíduos diagnosticados com diabetes Tipo 1 necessitam de uma administração diária de insulina através de injeções ou bombas.
Outro grupo de diabetes, diabetes Tipo 2 (ou Tipo II) (diabetes mellitus não insulinodependente (DMNID) ou diabetes adulta), é um distúrbio metabólico que envolve a disfunção do metabolismo da glicose e da resistência à insulina, que pode resultar em complicações a longo prazo nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. A diabetes Tipo 2 resulta da incapacidade do corpo de produzir insulina suficiente (secreção de insulina anormal) ou da respetiva incapacidade de utilizar eficazmente a insulina (resistência à ação da insulina em tecidos e órgãos-alvo). Normalmente, esta doença começa como resistência à insulina, um distúrbio em que as células não utilizam corretamente a insulina, e à medida que a necessidade de insulina aumenta, o pâncreas perde gradualmente a respetiva capacidade de produzir insulina. Os pacientes que sofrem de diabetes Tipo 2 têm uma insuficiência de insulina relativa. 3
Ou seja, nestes pacientes, os niveis de insulina no plasma são normais a elevados em termos absolutos, embora sejam inferiores ao previsto para o nivel de glicose no plasma presente. A diabetes Tipo 2 é a forma mais comum da doença representando 90 a 95% da diabetes. A diabetes Tipo 2 está a aproximar-se de proporções epidémicas devido a um número cada vez maior de americanos mais velhos e a um maior predomínio de obesidade e estilo de vida sedentário. A diabetes mellitus Tipo II caracteriza-se pelos seguintes sintomas ou sinais clínicos: concentração de glicose no plasma persistentemente elevada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crónicas, tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares, tais como hiperlipidemia e hipertensão. Estas complicações micro e macrovasculares podem originar cegueira, doença renal em fase terminal, amputação de membro e enfarte do miocárdio. A diabetes gestacional refere-se a uma forma de intolerância à glicose que é diagnosticada nas mulheres grávidas. Durante a gravidez, a diabetes gestacional necessita de tratamento para normalizar os níveis de glicose no sangue materno para evitar complicações no bebé. Uma percentagem (5 a 10 por cento) de mulheres com diabetes gestacional tem diabetes Tipo 2 após a gravidez. As mulheres que tiveram diabetes gestacional têm igualmente uma probabilidade de 20 a 50 por cento de desenvolver diabetes nos 5 a 10 anos seguintes.
Muitas composições farmacêuticas e muitos métodos foram propostos para tratar e/ou curar a diabetes. Por exemplo, uma abordagem para reduzir a hiperglicemia na diabetes implica o aumento da atividade da glicoquinase (GK) no fígado (Van Schaftingen, E. et al., Adv. Enzyme Regul. 32:133 a 148, 1992). Os estudos que envolvem os ratinhos diabéticos transgénicos mostraram que um maior 4 número de cópias GK resulta num maior metabolismo de glicose hepática e em niveis menores de glicose no plasma (Ferre, T. et al.r Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A., 93:7225 a 7230, 1996; FASEB J., 10:1213 a 1218, 1996; Niswender, K. D. et al., J. Biol. Chem., 272:22570 a 22575, 1997), demonstrando que o aumento de GK no figado pode ser eficaz na redução de hiperglicemia na diabetes. A Patente U.S. n.° 5.714.519 (doravante a patente '519) divulga métodos para controlar a hiperinsulinemia ou a resistência à insulina através da administração de pantetina (consulte as reivindicações 1 a 18; col. 5, linhas 6 a 15) ou cisteamina (consulte as reivindicações 19 a 27; col. 5, linhas 16 a 22) em intervalos predeterminados durante o dia. Infelizmente, algumas das dosagens de pantetina ou cisteamina (por exemplo, 500 mg de cisteamina) divulgadas na patente '519 são tóxicas para os seres humanos. Na realidade, essas quantidades de dosagem de cisteamina ou pantetina também podem provocar sintomas gastrointestinais indesejáveis, tais como uma maior produção de ácido ou até úlceras (Srivastava, P. K. & L. Field, J. Med. Chem., 18(8):798 a 802, 1975). A Patente U.S. n.° 6.686.337 divulga métodos para tratar diabetes Tipo II mediante a utilização de uma combinação de um sulfamato especificado e um agente antidiabético. O documento EP 0541192 Al divulga a utilização de antagonistas opioides, incluindo naltrexona, para tratar a resistência à insulina e a hiperglicemia, e o documento EP 029402 A2 divulga a utilização do agente psicoterapêutico fluoxetina para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes e, mais particularmente, a diabetes Tipo II. Além disso, o estado da técnica ensina igualmente que a naloxona potência o efeito hiperglicémico de clonazepam (uma benzodiazepina) (Najim R.A. et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 46 (4): 995 a 997, 1993) e que a naloxona inverteu a hiperglicemia induzida por litio e a 5 intolerância à glicose nos ratos (Fontela T. et al., Acta Endocrinol. 111(3):342 a 348, 1986). Finalmente, Paile-Hyvárinen M. et al. descreveram que os antidepressivos, tal como a paroxetina, têm um efeito benéfico no metabolismo de glicose e insulina nos diabéticos Tipo 2 (Paile-Hyvárinen M. et al., BMC Fam. Pract. 4(1): 7, 2003).
Sumário da Invenção
Uma forma de realização fornece o tratamento de uma condição patológica relacionada com glicose no sangue, caracterizada por a resistência à insulina compreender a identificação de um doente com uma condição patológica relacionada com glicose no sangue que necessita de tratamento e a administração ao doente de uma quantidade de uma composição que seja eficaz para modular um nivel de glicose no sangue, em que a composição compreende uma combinação de um agente psicoterapêutico e um antagonista opioide.
Em algumas formas de realização, o doente pode sofrer de, pelo menos, uma condição selecionada a partir de diabetes, resistência à insulina, hiperinsulinemia, metabolismo de glicose diminuído e hiperglicemia. Em algumas formas de realização, a condição é resistência à insulina. Em algumas formas de realização, a condição é diabetes Tipo 2. O agente psicoterapêutico é bupropiona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Os exemplos de antagonistas opioides adequados incluem: alvimopan, buprenorfina, lofexidina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, norbinaltorfimina, metilnaltrexona, pentazocina e propiram, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas formas de realização preferidas, o antagonista opioide é selecionado a partir de: nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona e metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 6 A composição que é eficaz para modular um nivel de glicose no sangue compreende uma combinação de um agente psicoterapêutico e um antagonista opioide. 0 agente psicoterapêutico é bupropiona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e o antagonista opioide pode ser selecionado a partir de nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona e metilnaltrexona, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas formas de realização, o agente psicoterapêutico pode ser administrado no doente em separado do antagonista opioide.
Em algumas formas de realização, a composição que é eficaz para modular um nivel de glicose no sangue compreende uma combinação de um antagonista opioide, um anticonvulsivo e um agente psicoterapêutico. 0 antagonista opioide pode ser selecionado a partir de: alvimopan, buprenorfina, lofexidina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, norbinaltorfimina, metilnaltrexona, pentazocina e propiram, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; o anticonvulsivo pode ser selecionado a partir de topiramato, valproato, ácido valproico e zonisamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; e o psicoterapêutico é bupropiona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas formas de realização, pelo menos, um entre o antagonista opioide, o anticonvulsivo e o agente psicoterapêutico pode ser administrado no doente em separado de, pelo menos, um dos outros.
Qualquer composição divulgada pode compreender ainda insulina. Qualquer composição divulgada pode compreender uma formulação de libertação controlada, que pode, em algumas formas de realização, ser uma formulação de libertação prolongada.
Em algumas formas de realização, os tratamentos divulgados compreendem a obtenção de uma medição do nivel de glicose no sangue do doente. Uma dosagem da composição pode ser ajustada depois de obter a medição do nivel de 7 glicose no sangue do doente. Os tratamentos divulgados podem compreender o fornecimento de instruções alimentares ao doente.
Em algumas formas de realização, a presente invenção refere-se a uma embalagem que compreende uma composição de modulação de glicose no sangue na forma de dosagem unitária e instruções por escrito que aconselham o leitor a controlar o nível de glicose no sangue de um determinado destinatário humano da composição, em que a composição de modulação de glicose no sangue compreende uma combinação do agente psicoterapêutico e um antagonista opioide.
Estas e outras formas de realização são descritas mais detalhadamente abaixo.
Descrição Detalhada da Forma de Realização Preferida
Foi compreendido que os neurónios de melanocortina influenciam a sensibilidade à insulina (inversamente, conhecida como insensibilidade à insulina ou resistência à insulina). As formas de realização desta invenção incluem a administração de composições que influenciam a atividade destes neurónios, modulando assim os níveis de glicose no sangue e, por ex., alterando, compensando ou inibindo a gravidade, o risco, os primeiros sintomas e/ou a ocorrência de condições de glicose no sangue. Em algumas formas de realização, estas composições de modulação de glicose no sangue (BGM) compreendem uma combinação de um agente psicoterapêutico bupropiona e um antagonista opioide. Os exemplos de compostos que alteram a atividade dos neurónios de melanocortina incluem compostos que aumentam o agonismo de um recetor de melanocortina 3 (MC3-R) ou um recetor de melanocortina 4 (MC4-R) em comparação com as condições fisiológicas normais. Os compostos podem incluir os que melhoram a atividade α-MSH. Estes compostos podem incluir psicoterapêuticos. Além disso, foi compreendido que as combinações de psicoterapêuticos e antagonistas opioides podem ter um impacto ainda maior nos neurónios de melanocortina e, por conseguinte, um impacto ainda maior na resistência à insulina. Como tal, ao controlar a atividade dos neurónios de melanocortina, as formas de realização desta invenção podem fornecer uma forma de modular os niveis de glicose no sangue e, assim, controlar, inibir e/ou prevenir os primeiros sintomas, a gravidade, o risco e/ou a ocorrência de condições de glicose no sangue. Além disso, são igualmente fornecidas várias composições que compreendem compostos que influenciam células com recetores de melanocortina.
Em alguns aspetos, é fornecida uma composição BGM com múltiplos compostos. Em alguns aspetos, a composição BGM é utilizada para tratar a resistência à insulina e pode compreender um primeiro composto, que é um antagonista opioide, um segundo composto, que é um psicoterapêutico, e o terceiro composto, que é um anticonvulsivo, em que cada um dos compostos está presente numa quantidade suficiente para inibir uma condição de glicose no sangue. Qualquer um destes compostos, ou combinação dos mesmos, pode ser administrado numa pessoa com o risco de desenvolver, ou ter, uma condição de glicose no sangue e diminuir assim o risco do paciente de desenvolver uma condição de glicose no sangue ou inibir a gravidade, a progressão e/ou a duração da condição de glicose no sangue de um paciente.
Noutros aspetos, a composição BGM compreende insulina ou é ainda combinada ou administrada com insulina e, por conseguinte, pode ser utilizada diretamente para tratar e/ou inibir uma condição de glicose no sangue, tal como diabetes ou resistência à insulina, bem como reduzir o risco e/ou inverter quaisquer primeiros sintomas de uma condição de glicose no sangue. Deste modo, em algumas formas de realização, por exemplo, a composição BGM compreende (1) um antagonista opioide, insulina e um agente psicoterapêutico, ou (2) insulina, um agente psicoterapêutico, um anticonvulsivo e um antagonista 9 opioide. Estas composições BGM podem ser eficazes para tratar a resistência à insulina, bem como outras condições de glicose no sangue, incluindo diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, diabetes associada à obesidade ou a um distúrbio obsessivo-compulsivo, "pré-diabetes" (por ex., obesidade pré-diabética) em que o nivel de glicose no sangue se situa entre cerca de 110 e 125 mg/dl (em jejum), diabetes induzida por fármacos, diabetes gestacional e diabetes associada a vários distúrbios médicos, tal como sindrome de Cushing. As seguintes definições são fornecidas para clarificar alguns aspetos das doenças e componentes relevantes.
Definições O termo "condição de glicose no sangue" refere-se a uma condição em que é desejável modular os niveis de glicose de um paciente. Em algumas formas de realização, as condições de glicose no sangue incluem condições em que é desejável reduzir os niveis de glicose no sangue. Por exemplo, os niveis elevados de glicose no sangue podem ser uma condição de glicose no sangue. Noutras formas de realização, as condições de glicose no sangue incluem condições em que é desejável manter os niveis de glicose no sangue num valor especifico ou num intervalo de valores. Ainda noutras formas de realização, as condições de glicose no sangue incluem condições em que é desejável aumentar os niveis de glicose no sangue. Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas podem ser utilizadas para, em primeiro lugar, reduzir os niveis de glicose no sangue e depois manter os niveis de glicose no sangue num valor especifico ou num intervalo de valores. As condições de glicose no sangue incluem condições em que um paciente está em risco de desenvolver uma condição de glicose no sangue. Numa forma de realização, a resistência à insulina é uma condição de glicose no sangue. Noutra forma de realização, a diabetes é uma condição de glicose 10 no sangue. O termo "insulina" refere-se a uma hormona polipeptidica (peso molecular de aproximadamente 5700) produzida naturalmente pelo pâncreas (segregado por células beta nos ilhéus de Langerhans) de um mamifero que controla as quantidades de glicose presente no sangue estimulando a captação de glicose através do músculo e tecido adiposo. A insulina pode existir em vários estados, tais como pré-proinsulina e proinsulina. O termo "insulina" refere-se igualmente a versões sintéticas, tal como Humulin® (disponível comercialmente em Eli Lilly). O termo "sensibilidade à insulina" refere-se à capacidade de uma célula, por exemplo uma célula muscular (por ex., célula do músculo esquelético) ou célula gorda (por ex., um adipócito) , ou organismo de sentir ou responder à estimulação através de insulina ou à sinalização de insulina. A resposta preferida à insulina ou sinalização de insulina é a captação de glicose. 0 termo "resistência à insulina" refere-se a uma condição ou distúrbio em que ocorre uma falha na resposta normal dos tecidos do corpo à insulina. A resistência à insulina manifesta-se a si mesma em niveis de glicose e insulina endógena patologicamente elevados e predispõe um mamifero ao desenvolvimento de um conjunto de anormalidades, incluindo algum grau de tolerância à glicose diminuída, um aumento dos triglicéridos no plasma e níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), uma diminuição dos níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), hipertensão, hiperuricemia, uma diminuição na atividade fibrinolítica do plasma, um aumento na doença cardiovascular e aterosclerose (Reaven, G. M. Physiol Rev. 75(3): 473 a 86, 1995). Parte-se muito do princípio de que a resistência à insulina descompensada é uma causa subjacente da diabetes mellitus não insulinodependente (DMNID). A hiperinsulinemia refere-se à sobreprodução de 11 insulina pelas células pancreáticas. Muitas vezes, a hiperinsulinemia ocorre por consequência da resistência à insulina, que é uma condição definida pela resistência celular à ação da insulina. A resistência à insulina, conforme definido acima, é um estado/distúrbio em que uma quantidade normal de insulina produz uma resposta biológica (metabólica) abaixo do normal. Em pacientes com diabetes tratados com insulina, a resistência à insulina é considerada como estando presente sempre que a dose terapêutica de insulina excede a taxa de secreção de insulina numa pessoa normal. A homeostasia de glicose diminuída (ou metabolismo) refere-se a uma condição em que os niveis de açúcar no sangue são mais elevados do que o normal, mas não suficientemente elevados para serem classificados como diabetes. Existem duas categorias que são consideradas fatores de risco para diabetes e doença cardiovascular futuras. A tolerância à glicose diminuida (IGT) ocorre quando os niveis de glicose a seguir a um teste de tolerância à glicose oral de 2 horas se situam entre 140 e 199 mg/dl. IGT é um fator de grande risco para a diabetes Tipo 2 e está presente em cerca de 11% dos adultos, ou aproximadamente em 20 milhões de americanos. Cerca de 40 a 45% das pessoas com 65 anos de idade ou mais sofrem de diabetes Tipo 2 ou IGT. A glicose em jejum diminuida (IFG) ocorre quando os niveis de glicose a seguir a um teste de glicose no plasma em jejum de 8 horas se situam entre 110 e 126 mg/dl. A hiperglicemia, uma caracteristica comum da diabetes, é provocada por uma menor utilização de glicose por parte do figado e dos tecidos periféricos e uma maior produção de glicose por parte do figado. 0 termo "composto" pode referir-se a muitas substâncias diferentes. Por exemplo, o primeiro composto indica geralmente um antagonista opioide, o segundo 12 composto indica geralmente um melhorador de atividade a-MSH ou psicoterapêutico, e o terceiro composto indica geralmente um anticonvulsivo. Contudo, guando indicado explicitamente, estes termos podem adotar significados diferentes. Em geral, "composto" não abrange insulina, salvo explicitamente indicado. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não provoca uma irritação significativa num organismo ao qual é administrado e não anula a atividade biológica e as propriedades do composto. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos através da reação de um composto da invenção com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser obtidos através da reação de um composto da invenção com uma base para formar um sal, tal como um sal de amónio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalinoterroso, tal como um sal de cálcio ou um sal de magnésio, um sal de bases orgânicas, tais como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil) metilamina, e sais dos mesmos com aminoácidos, tais como arginina, lisina. 0 termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto ativo (ou combinação de compostos ativos) com outros componentes químicos, tais como diluentes ou portadores. A composição farmacêutica facilita a administração do composto ativo num organismo. Existem múltiplas técnicas de administração de um composto na técnica, incluindo administração oral, por injeção, de aerossol, parentérica e tópica, e foram desenvolvidos diversos componentes químicos para misturar com os compostos ativos de modo a facilitar essa administração. As 13 composições farmacêuticas também podem ser obtidas através da reação de compostos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico. 0 termo "portador" define um composto químico que facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é um portador geralmente utilizado, uma vez que facilita a captação de muitos compostos orgânicos nas células ou nos tecidos de um organismo. 0 termo "diluente" define compostos químicos diluídos em soluções, tal como água, que irão dissolver o composto de interesse, bem como estabilizar a forma biologicamente ativa do composto. Os sais dissolvidos em soluções tamponadas são utilizados como diluentes na técnica. Uma solução tamponada geralmente utilizada é salina tamponada com fosfato (PBS), porque simula as condições de sal do sangue humano. Uma vez que os sais podem controlar o pH de uma solução em concentrações baixas, um diluente tamponado raramente modifica a atividade biológica de um composto. 0 termo "tratamento" não significa necessariamente a cura de uma doença ou distúrbio. Uma redução nos sintomas associados ao distúrbio ou à doença também pode ser caracterizada por tratamento. Além disso, um abrandamento na progressão do distúrbio ou da doença pode ser igualmente caracterizado por tratamento. 0 termo "sensibilização à insulina" indica que o composto torna um hospedeiro ou doente mais sensível à presença de insulina, independentemente de ser insulina exógena ou endógena. 0 termo "fisiologicamente aceitável" caracteriza um portador ou diluente que não anula a atividade biológica e as propriedades do composto. 14 0 termo "quantidade eficaz" indica a quantidade de uma substância necessária para alcançar a utilidade especifica. Deste modo, uma quantidade eficaz pode variar dependendo de uma utilização especifica. 0 termo "inibir" caracteriza uma diminuição do risco, do tempo de inicio da reação, dos efeitos secundários, dos sintomas e/ou da progressão de uma condição durante um tratamento especificado em comparação com o risco, o tempo de inicio da reação, os efeitos secundários, os sintomas e/ou a progressão da condição previstos sem o tratamento especificado. As comparações podem igualmente ser efetuadas entre duas opções de tratamento. Por exemplo, parte-se do principio de que um antagonista opioide inibe uma condição se o risco, o tempo de inicio da reação, os efeitos secundários, os sintomas e/ou a progressão da condição diminuírem quando for administrado a um paciente um antagonista opioide e insulina em comparação com a administração de insulina. Em algumas formas de realização, uma condição é inibida se a condição for completamente invertida ou impedida de ocorrer. A gravidade de um sintoma pode ser medida como um desvio no hospedeiro de alguma quantidade quantificável em relação à norma (por ex., niveis de insulina ou de açúcar no sangue) ou, por exemplo, como uma quantidade de uma medicação que é fornecida ao hospedeiro (por ex., o hospedeiro necessita de 30% menos de insulina administrada externamente para o efeito desejado quando é igualmente administrado um anticonvulsivo ao hospedeiro).
Em toda a presente divulgação, quando um determinado composto é mencionado pelo nome, por exemplo, zonisamida, bupropiona, naltrexona, fluoxetina, setiptilina, mirtazapina ou valproato, é compreendido que o âmbito da presente divulgação abrange sais farmaceuticamente aceitáveis do composto citado. Igualmente, se o composto citado compreender um centro quiral, o âmbito da presente 15 divulgação também inclui composições que compreendem a mistura racémica dos dois enantiómeros, bem como composições que compreendem cada enantiómero em separado e substancialmente livre do outro enantiómero. Deste modo, por exemplo, é aqui contemplada uma composição que compreende o enantiómero S substancialmente livre do enantiómero R, ou uma composição que compreende o enantiómero R substancialmente livre do enantiómero S. A expressão "substancialmente livre" significa que a composição compreende menos de 10%, ou menos de 8%, ou menos de 5%, ou menos de 3%, ou menos de 1% do enantiómero menor. Se o composto citado compreender mais de um centro quiral, o âmbito da presente divulgação também inclui composições que compreendem uma mistura dos vários diastereómeros, bem como composições que compreendem cada diastereómero substancialmente livre dos outros diastereómeros. Deste modo, por exemplo, a mirtazapina disponível comercialmente é uma mistura racémica que compreende dois enantiómeros separados. A referência a "mirtazapina" em toda esta divulgação inclui composições que compreendem a mistura racémica de mirtazapina, as composições que compreendem o enantiómero (+) substancialmente livre do enantiómero (-), e as composições que compreendem o enantiómero (-) substancialmente livre do enantiómero (+).
Compostos
Conforme divulgado acima, num aspeto, é fornecida uma composição BGM para o tratamento ou inibição de condições de glicose no sangue. Estas composições BGM compreendem uma combinação de um antagonista opioide (por ex., naltrexona) e um agonista MC3-R/MC3-R ou melhorador de atividade a-MSH (agente psicoterapêutico) . Estas composições BGM podem ser utilizadas em quantidades eficazes para a inibição da resistência à insulina. Além disso, também podem ser utilizadas para inibir ou tratar diabetes Tipo 1 ou Tipo 2, 16 ou qualquer outro distúrbio de disfunção da glicose, incluindo os mencionados acima. Em algumas formas de realização, a composição BGM compreende ainda insulina, que pode ser utilizada para tratar uma condição de glicose no sangue, tal como diabetes Tipo 1, enquanto reduz o risco de ocorrência de resistência à insulina. Além disso, esta combinação da composição BGM e insulina pode ser utilizada para tratar uma condição de glicose no sangue, tal como diabetes Tipo 2, permitindo que seja administrada insulina exógena adicional ao doente enquanto o aspeto da resistência à insulina do distúrbio é tratado por um ou mais dos compostos acima. A composição BGM pode compreender qualquer um dos compostos ou qualquer combinação dos compostos e a insulina numa quantidade eficaz. Em algumas formas de realização, a quantidade de cada composto e insulina utilizada é, pelo menos, uma quantidade eficaz e é preferencialmente menos de uma quantidade que resulta em efeitos secundários indesejados significativos. Em algumas formas de realização, a quantidade é cerca de uma quantidade minima que é, pelo menos, uma quantidade eficaz. 0 agente psicoterapêutico, ou melhorador de atividade oí-MSH, é o antidepressivo bupropiona. Igualmente incluidos são os sais farmaceuticamente aceitáveis destes fármacos, formulações de libertação controlada (por ex., libertação prolongada ou aumentada) dos fármacos acima, bem como combinações dos fármacos acima. Noutras formas de realização, é incluido mais de um agente psicoterapêutico na composição BGM. A administração tanto de um antagonista opioide como de um agente psicoterapêutico pode ter um efeito sinérgico na modulação da glicose no sangue e/ou na inibição da resistência à insulina em comparação com o efeito dos compostos sozinhos. Além disso, a administração de uma medicação antidiabética e um antagonista opioide, um agente psicoterapêutico, um anticonvulsivo ou uma combinação dos 17 mesmos também pode ter um efeito sinérgico na modulação da glicose no sangue e/ou na inibição da resistência à insulina. Os exemplos de antagonistas opioides incluem alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona e nalorfina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Tal como será compreendido por um perito na técnica, existem diversas formas nas quais os compostos acima podem ser administrados, bem com durações de administração. Algumas destas serão descritas abaixo; outras serão compreendidas por um perito na técnica a partir da presente descrição. 0 antidepressivo a ser administrado com, ou combinado com, os outros compostos e/ou insulina é bupropiona.
Noutras formas de realização, a presente invenção é direcionada para uma composição BGM para a inibição de uma condição de glicose no sangue, compreendendo bupropiona e naltrexona. Em algumas formas de realização, a insulina é igualmente incluida.
Tal como será compreendido por um perito na técnica, quando a insulina é incluida com os compostos acima, a quantidade de insulina utilizada pode ser uma quantidade que seja eficaz para o tratamento da diabetes de um doente na presença dos compostos acima. Deste modo, os niveis de insulina basal também são contemplados como niveis de bolo (por ex., para refeições). A administração de insulina com os compostos acima permite que niveis inferiores de insulina sejam mais eficazes para resultar num objetivo desejado (por ex., um determinado nivel de insulina ou açúcar no sangue). Deste modo, a utilização de niveis inferiores de insulina irá ajudar a inibir os primeiros sintomas de uma condição de glicose no sangue. Em algumas formas de realização, a quantidade de insulina administrada, quando administrada com um ou mais dos compostos aqui descritos, é inferior à que seria de outro 18 modo administrada para alcançar o mesmo nivel de açúcar no sangue no doente. Por exemplo, a quantidade de insulina pode ser reduzida em 1 a 10, 10 a 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 99% ou mais quando são utilizados os compostos acima. A insulina pode fazer parte das composições através das quais os compostos são administrados. Deste modo, em algumas formas de realização, a insulina está contida na preparação farmacêutica com os compostos acima. Noutras formas de realização, a insulina está separada dos compostos acima. Noutras formas de realização, um doente já não necessita de tomar insulina exógena, uma vez que o paciente apenas sofre de resistência à insulina, o que foi reduzido ou invertido pelos compostos acima, permitindo que as doses normais de insulina endógena sejam suficientes para o doente. Método de Tratamento
Noutro aspeto, a presente invenção refere-se ao tratamento de uma condição de glicose no sangue que compreende a identificação de um indivíduo que necessita do mesmo e o tratamento desse indivíduo com uma quantidade de uma composição BGM, conforme aqui descrito, que seja eficaz para modular um nível de glicose no sangue. A composição BGM compreende um agente psicoterapêutico (por ex. um melhorador de atividade α-MSH) e um composto que contraria a atividade do recetor opioide.
Em algumas formas de realização, a atividade do recetor opioide é contrariada pela administração de um antagonista recetor opioide. O antagonista recetor opioide pode ser um antagonista recetor μ-opioide (MOP-R). Em algumas formas de realização, o antagonista recetor opioide é selecionado a partir de alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona e nalorfina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A atividade α-MSH é melhorada através da administração 19 de um composto psicoterapêutico, bupropiona, em que o composto psicoterapêutico aciona a libertação de oí-MSH ou aumenta a atividade dos neurónios que expressam oí-MSH.
Em algumas formas de realização, a bupropiona é um inibidor de recaptação de norepinefrina.
Em determinadas formas de realização, o antagonista opioide contraria um MOP-R num mamifero. 0 mamífero pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ratinhos; ratos; coelhos; porquinhos-da-índia; cães; gatos; ovelhas; cabras; vacas; primatas, tais como símios, chimpanzés e macacos; e seres humanos.
Em algumas formas de realização, o antagonista opioide é selecionado a partir de alvimopan, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona e nalorfina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Noutras formas de realização, o antagonista opioide é um agonista opioide parcial. Os compostos desta classe têm alguma atividade agonista nos recetores opioides. Os exemplos de agonistas opioides parciais incluem pentazocina, buprenorfina, nalorfina, propiram e lofexidina.
Em algumas formas de realização, um doente ou paciente para receber o tratamento é identificado através da identificação de um paciente com diabetes; que pode ser diabetes Tipo 1 e/ou Tipo 2. Em algumas formas de realização, o paciente ou doente é identificado através da identificação de um paciente com resistência à insulina. Em algumas formas de realização, o paciente ou doente é identificado através da identificação de um paciente com resistência à insulina. Noutras formas de realização, o paciente ou doente é identificado através da identificação de um paciente com hiperinsulinemia. Noutras formas de realização, o paciente ou doente é identificado através da identificação de um paciente com metabolismo de glicose diminuído (tolerância à glicose diminuída ou glicose em 20 jejum diminuída). Noutras formas de realização, o paciente ou doente é identificado através da identificação de um paciente com hiperglicemia. Isto pode ser efetuado medindo a quantidade absoluta ou relativa de insulina fornecida ao paciente e a alteração resultante daí no açúcar no sangue, ou determinando simplesmente a quantidade de insulina fornecida a um paciente e se essa quantidade é superior à quantidade endógena esperada. Em alternativa, isto pode ser efetuado observando um aumento na quantidade de insulina necessária para um paciente, de modo a obter um determinado objetivo ou resultado. Em algumas formas de realização, qualquer paciente ou doente que tome insulina pode beneficiar das composições ou dos métodos acima. Noutras formas de realização, a combinação acima (antagonista opioide, psicoterapêutico) pode ser utilizada para uma ou mais das condições acima, administrando simplesmente a composição no doente e permitindo que os níveis de insulina endógena do doente controlem os níveis de açúcar no sangue do doente.
Em formas de realização suplementares desta invenção, um paciente já está a ser administrado com uma composição que compreende um agente psicoterapêutico (por ex., um antipsicótico) , um antagonista opioide, um anticonvulsivo, ou alguma combinação dos mesmos, para uma finalidade não relacionada com glicose, e necessita de tratamento de uma condição de glicose no sangue. Nestas formas de realização, a quantidade da composição que está a ser administrada pode ser modulada de modo a inibir a condição de glicose no sangue. Em algumas destas formas de realização, a condição de glicose no sangue é uma condição em que é desejável aumentar os níveis de glicose no sangue. Em algumas destas formas de realização, a quantidade da composição que está a ser administrada pode ser reduzida.
Em determinadas formas de realização, os compostos da composição BGM são administrados individual ou 21 separadamente; noutras formas de realização, são administrados em conjunto. Noutras formas de realização, os compostos estão ligados de modo covalente uns aos outros, de modo a formarem uma única entidade química. Em seguida, a única entidade química é digerida e é metabolizada em duas entidades químicas separadas fisiologicamente ativas; uma delas corresponde a um composto (por ex., o psicoterapêutico) e a outra corresponde ao outro composto (por ex., antagonista opioide). 0 composto ligado pode ser misturado com insulina para a administração. Em algumas formas de realização, a insulina é igualmente ligada a um ou ambos os compostos. A ligação química é selecionada de modo a que, após a entrada no corpo, a ligação seja quebrada, tal como por ação enzimática, hidrólise ácida, hidrólise básica, ou afins, e os dois compostos separados são depois formados.
Os aspetos da presente invenção fornecem, pelo menos parcialmente, para inibir o risco, efeitos secundários ou sintomas de uma condição de glicose no sangue, tais como resistência à insulina ou diabetes Tipo 2. Estes métodos podem envolver a utilização de composições BGM que compreendem os compostos aqui divulgados. Em algumas formas de realização, a resistência à insulina é completamente invertida ou impedida de ocorrer. Noutras formas de realização, os sintomas só são diminuídos ou adiados a partir de sintomas previstos sem a administração da composição. Em algumas formas de realização, a adição de um dos compostos acima à insulina (o psicoterapêutico, e um antagonista opioide) pode ser utilizada para reduzir os sintomas em 1 a 10, 10 a 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 99 ou 100%. Os sintomas ou a gravidade de um sintoma podem ser medidos como um desvio no hospedeiro de alguma quantidade quantificável em relação à norma (por ex., níveis de insulina ou de açúcar no sangue) ou, por exemplo, como uma 22 quantidade de uma medicação que é fornecida ao hospedeiro (por ex., o hospedeiro necessita de 30% menos de insulina administrada externamente para o efeito desejado quando é igualmente administrado um anticonvulsivo ao hospedeiro).
Em formas de realização suplementares, o agente de sensibilização à insulina é bupropiona. Em formas de realização adicionais, o agente de sensibilização à insulina é um composto que melhora a atividade de norepinefrina e/ou dopamina, tal como através de inibição de recaptação ou outro mecanismo. Um agente de sensibilização à insulina é um agente que reduz a probabilidade de ocorrência de uma condição de glicose no sangue num paciente e pode incluir, por exemplo, antagonistas opioides, psicoterapêuticos e anticonvulsivos.
Os compostos que melhoram a atividade de norepinefrina e/ou dopamina incluem agonistas de norepinefrina, tais como fendimetrazina e benzfetamina; inibidores de recaptação de norepinefrina, tais como atomoxetina, bupropiona, tionisoxetina e reboxetina; agonistas de dopamina, tais como cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol e /ou bromocriptina; libertadores de norepinefrina, por exemplo dietilpropiona; um inibidor de recaptação de mistura de dopamina/norepinefrina, por exemplo, bupropiona; uma combinação de um inibidor de recaptação de dopamina e um inibidor de recaptação de norepinefrina, por ex. bupropiona e mazindol; ou uma combinação de um inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS) e um inibidor de recaptação de norepinefrina, tal como sibutramina, venlafaxina e duloxetina.
Os pacientes e doentes adequados para o tratamento incluem os identificados como tal, conforme descrito acima, bem como os que recebem insulina, um derivado de insulina ou um composto que modula os niveis de açúcar no sangue num doente ou paciente. 23
De acordo com a invenção, a combinação de um antagonista opioide com bupropiona (incluindo formas de libertação controlada, tais como preparações de libertação prolongada) fornece um meio eficaz de inibição de uma condição de glicose no sangue. A combinação pode ser mais eficaz do que o tratamento sozinho e com menos efeitos secundários. Neurofarmacologicamente, a combinação visa os três maiores neurotransmissores, por ex., serotonina, norepinefrina e dopamina. É possível utilizar doses inferiores de ambos os tipos de medicação no tratamento através da combinação, reduzindo assim mais toda a carga do efeito secundário. Obviamente, a insulina pode ser adicionada a qualquer uma das combinações acima para fornecer um meio prático e fidedigno para administrar os compostos desejados num doente com a insulina que o doente irá receber. A secção seguinte descreve várias composições farmacêuticas que podem ser formas de realização suplementares das composições descritas acima e utilizadas nos métodos descritos igualmente acima.
Composições Farmacêuticas A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um agente psicoterapêutico, um antagonista opioide e/ou insulina, conforme descrito acima, ou que compreende uma molécula ligada, conforme aqui descrito, e um excipiente, diluente ou portador fisiologicamente aceitável, ou combinação dos mesmos.
Os detalhes de algumas formas de realização das vias apropriadas de administração e composições adequadas podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes U.S. n.°s 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes aqui citadas. Tal como será compreendido por um perito na técnica, qualquer método que seja apropriado para a ministração de insulina ou para, pelo menos, um dos compostos pode ser 24 apropriado para a ministração da combinação. Por exemplo, os compostos podem ser administrados de forma subcutânea, todos numa injeção.
As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas num paciente humano per se, ou em composições farmacêuticas misturadas com outros ingredientes ativos, tal como na terapia de combinação, ou portadores ou excipientes adequados. As técnicas para a formulação e administração dos compostos da aplicação imediata podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição, 1990 . A descrição seguinte, relativamente às composições farmacêuticas e aos métodos de administração, pode aplicar-se não só aos compostos como também às composições como um todo e a qualquer insulina.
As vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir administração oral, retal, transmucosa ou intestinal; ministração parentérica, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares, bem como injeções intratecais, intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares. Em algumas formas de realização, pelo menos, um componente da composição pode ser administrado por uma via de administração, enquanto, pelo menos, um outro componente da composição pode ser administrado por outra via de administração. Por exemplo, a insulina pode ser administrada através de injeções subcutâneas e um antipsicótico pode ser administrado oralmente.
Em alternativa, é possível administrar o composto e/ou a insulina de uma forma local em vez de sistémica, por exemplo, através da injeção do composto diretamente na área renal ou cardíaca, muitas vezes num depósito ou formulação de libertação prolongada. Além disso, é possível administrar o fármaco num sistema de ministração de fármaco visado, por exemplo, num lipossoma revestido com um 25 anticorpo específico de tecidos. Os lipossomas serão visados e tratados seletivamente pelo órgão.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de uma maneira conhecida, por ex., através de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drageias, levigação, emulsificação, encapsulamento, compressão ou preparação de pastilhas.
Por conseguinte, as composições farmacêuticas para a utilização de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de modo convencional através da utilização de um ou mais portadores fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. É possível utilizar qualquer uma das técnicas, portadores e excipientes bem conhecidos conforme for adequado e compreendido na técnica; por ex., em Remington's Pharmaceutical Sciences, acima.
Para a injeção, os compostos da invenção e/ou a insulina podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como tampão de solução de Hanks, solução de Ringer ou soro fisiológico. Para a administração transmucosa, são utilizados na formulação os penetrantes apropriados para a barreira a ser atravessada. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.
Para a administração oral, os compostos e/ou a insulina podem ser formulados rapidamente através da combinação dos compostos ativos com portadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Esses portadores permitem que os compostos e/ou a insulina da invenção sejam formulados como pastilhas, comprimidos, drageias, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, misturas semilíquidas e suspensões para serem ingeridos oralmente 26 por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para a utilização oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com a combinação farmacêutica da invenção, opcionalmente através da moagem da mistura resultante e do processamento da mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter pastilhas ou núcleos de drageia. Os excipientes adequados são, em particular, enchimentos, tal como açúcar, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, sódio carboximetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais como polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido alginico, ou um sal dos mesmos, tal como alginato de sódio. As formas de libertação controlada das composições BGM aqui descritas são especificamente contempladas, incluindo formulações de libertação prolongada. Os métodos para formular formas de libertação controlada são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser aplicados para criar composições BGM de libertação controlada utilizando a experimentação regular transmitida pelas orientações aqui fornecidas.
Os núcleos de drageia são fornecidos com revestimentos adequados. Para este efeito, podem ser utilizadas soluções de açúcar concentrado que podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. É possível adicionar corantes ou pigmentos às pastilhas ou revestimentos de drageia para a identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.
As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas 27 oralmente, incluindo de modo sublingual, incluem cápsulas duras de gelatina, bem como cápsulas moles de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos misturados com enchimento, tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulas moles, os compostos ativos e/ou a insulina podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizadores. Todas as formulações para a administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração.
Para a administração bucal, as composições BGM podem assumir a forma de pastilhas ou rebuçados formulados de modo convencional.
Para a administração por inalação, os compostos e/ou a insulina para a utilização de acordo com a presente invenção são ministrados comodamente na forma de uma pulverização de aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, por ex., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para ministrar uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuchos de, por ex., gelatina para a utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados com uma mistura em pó do composto amido. e uma base em pó adequada, tal como lactose ou As composições BGM e/ou a insulina podem ser formuladas para a administração parentérica através de inj eção, por ex., através de injeção em bolo ou infusão continua. As formulações para a inj eção podem ser 28 apresentadas na forma de dosagem unitária, por ex., em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições BGM podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
As formulações farmacêuticas para a administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Além disso, as suspensões dos compostos ativos e/ou a insulina podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Os veiculos ou solventes lipofílicos adequados incluem óleos gordos, tal como óleo de sésamo, ou ésteres sintéticos de ácido gordo, tais como oleato de etilo ou triglicéridos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como sódio-carboximetil-celulose, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos e/ou da insulina para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Em alternativa, o ingrediente ativo pode estar na forma em pó para a constituição com um veiculo adequado, por ex., água esterilizada sem pirogénio, antes da utilização.
Os compostos e/ou a insulina podem igualmente ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por ex., contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Além das formulações descritas anteriormente, os compostos e/ou a insulina também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de ação prolongada podem ser administradas através de implantação (por exemplo, de forma subcutânea ou intramuscular) ou 29 através de injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
Um portador farmacêutico para os compostos hidrofóbicos e/ou a insulina da invenção é um sistema cossolvente que compreende álcool benzilico, um tensioativo não polar, um polímero orgânico miscivel em água e uma fase aquosa. Um sistema cossolvente comum utilizado é o sistema cossolvente VPD, que é uma solução de 3% em peso por volume de álcool benzilico, 8% em peso por volume do tensioativo não polar Polysorbate 80™, e 65% em peso por volume de polietilenoglicol 300, que atinge o volume com etanol absoluto. Naturalmente, as proporções de um sistema cossolvente podem variar consideravelmente sem destruir as respetivas caracteristicas de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes cossolventes pode variar: por exemplo, é possivel utilizar outros tensioativos não polares de baixa toxicidade em vez de POLYSORBATE 80™; o tamanho da fração do polietilenoglicol pode variar; outros polímeros biocompativeis podem substituir o polietilenoglicol, por ex., polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polissacáridos podem substituir a dextrose.
Em alternativa, podem ser utilizados outros sistemas de ministração para compostos farmacêuticos hidrofóbicos e/ou insulina. Os lipossomas e as emulsões são exemplos bem conhecidos de portadores ou veiculos de ministração para fármacos hidrofóbicos. Existem determinados solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido, que também podem ser utilizados, embora normalmente à custa de maior toxicidade. Além disso, os compostos podem ser ministrados através da utilização de um sistema de libertação prolongada, tais 30 como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o agente terapêutico. Vários materiais de libertação prolongada foram estabelecidos e são bem conhecidos pelos peritos na técnica. As cápsulas de libertação prolongada podem, dependendo da respetiva natureza quimica, libertar os compostos durante algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza quimica e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, podem ser utilizadas estratégias adicionais para a estabilização de proteínas.
Muitos dos compostos e/ou a insulina utilizados nas composições farmacêuticas da invenção podem ser fornecidos como sais com contraiões farmaceuticamente compatíveis. Os sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínico. Os sais têm tendência para ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protónicos do que as formas de base ou ácido livre correspondentes.
As composições BGM farmacêuticas adequadas para a utilização na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos numa quantidade eficaz para alcançar a respetiva finalidade pretendida. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto ou composição eficaz para prevenir, estabilizar, aliviar ou melhorar os sintomas da doença, o agravamento da doença, ou prolongar a sobrevivência do doente que está a ser tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz faz parte da capacidade dos peritos na técnica, especialmente tendo em consideração a divulgação detalhada aqui fornecida.
Doses e Combinações A formulação, a via de administração e a dosagem exatas para as composições farmacêuticas da presente 31 invenção podem ser escolhidas pelo médico tendo em conta a condição do paciente. (Consulte, por ex., Fingi et al. 1975, em "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 pág. 1) . Habitualmente, o intervalo de dose da composição administrada ao paciente pode ser de cerca de 0,5 a 1000 mg/kg do peso corporal do paciente. A dosagem pode ser uma só ou uma série de duas ou mais fornecida durante um ou mais dias, conforme for necessário por parte do paciente. Note que, para quase todos os compostos específicos e insulina mencionados na presente divulgação, foram estabelecidas as dosagens humanas para o tratamento de, pelo menos, alguma condição. Deste modo, na maior parte dos casos, a presente invenção utilizará essas mesmas dosagens, ou dosagens que se situem entre cerca de 0,1 % e 500%, cerca de 1% e cerca de 500%, cerca de 10% e cerca de 500%, cerca de 25% e cerca de 500%, cerca de 50% e cerca de 500%, cerca de 100% e cerca de 500%, cerca de 250% e cerca de 500 o O t cerca de 0,1% e cerca de 250%, cerca de 1% e cerca de 250 o o / cerca de 10% e cerca de 250%, cerca de 25% e cerca de 250 o O / cerca de 50% e cerca de 250%, cerca de 100% e cerca de 250 %, cerca de 0,1% e cerca de 100%, cerca de 1% e cerca de 100 %, cerca de 10% e cerca de 100%, cerca de 25% e cerca de 100 %, cerca de : 50% e cerca de 100%, cerca de 0, 1 & X 15 e cerca de 50%, cerca de 1% e cerca de 50%, cerca de 10% e cerca de 50% , cerca de 25% e cerca de 50%, cerca de 0,1% e cerca de 25% , cerca de 1% e cerca de 25%, cerca de 10% e cerca de 25% , cerca de 0,1% e cerca de 10%, cerca de 1% e cerca de 10%, ou cerca de 0,1% e 1% da dosagem humana estabelecida. Quando não é estabelecida nenhuma dosagem humana, tal como será o caso para os compostos farmacêuticos recentemente descobertos, pode ser sugerida uma dosagem humana adequada de valores ED5o ou ID50, ou outros valores apropriados derivados de estudos in vitro ou in vivo, conforme qualificado pelos estudos de toxicidade e estudos de eficácia em animais. Para as doses de insulina, pode ser 32 necessária uma quantidade inferior como uma dose unitária, em algumas formas de realização, devido ao efeito dos outros compostos. Contudo, esta dose inferior pode ser rapidamente determinada através da utilização dos ensinamentos e métodos aqui divulgados e do conhecimento do perito na técnica.
Tal como será compreendido por um perito na técnica, a quantidade dos vários compostos (antagonista opioide, psicoterapêutico) e da insulina pode variar dependendo da situação especifica. As doses ou quantidades exatas podem ser determinadas por um perito na técnica tendo em consideração a presente divulgação. A quantidade de insulina administrada com ou em cada composição pode variar, dependendo das circunstâncias especificas em que pretende ser utilizada. Em algumas formas de realização, é incluida apenas uma fração de uma unidade (por ex., 0,1 a 0,2, 0,2 a 0,3, 0,3 a 0,4, 0,4 a 0,5, 0,5 a 0,6, 0,6 a 0,7, 0,7 a 0,8, 0,9 a 0,99 U) para um ou duas unidades de insulina. Esses niveis de insulina podem ser úteis para o tratamento com insulina basal. A quantidade de compostos adicionais (por ex., psicoterapêutico) pode ser ajustada em conformidade. Noutras formas de realização, a quantidade de insulina é superior, por exemplo, 2 a 5, 5a 10, 10 a 15 ou 15 a 20 U. Obviamente, a quantidade de insulina a adicionar pode depender da atividade do doente, do tamanho e do sexo do doente, bem como da quantidade de tempo em que é suposto a insulina alterar o açúcar no sangue de um paciente. Além disso, visto que os compostos acima aumentam a sensibilidade à insulina de um doente, a quantidade dos compostos acima também pode diminuir a quantidade de insulina a adicionar. Por exemplo, 99 a 90, 90 a 80, 80 a 70, 70 a 60, 60 a 50, 50 a 40, 40 a 30, 30 a 20, 20 a 10, 10 a 1% das quantidades acima de insulina podem ser utilizadas dependendo da quantidade dos compostos acima 33 utilizados .
Embora a dosagem exata dos compostos (antagonista opioide, psicoterapêutico) seja determinada consoante cada fármaco, na maioria dos casos, podem ser efetuadas algumas generalizações relativamente à dosagem. 0 regime de dosagem diária para um paciente humano adulto pode ser, por exemplo, um dose oral entre 0,1 mg e 6000 mg de cada ingrediente, preferencialmente entre 1 mg e 5000 mg, por ex., 25 a 5000 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de cada ingrediente entre 0,01 mg e 100 mg, preferencialmente entre 0,1 mg e 60 mg, por ex., 1 a 40 mg de cada ingrediente das composições farmacêuticas da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos calculado como a base livre, em que a composição é administrada 1 a 4 vezes por dia. Em alternativa, as composições da invenção podem ser administradas por infusão intravenosa continua, preferencialmente numa dose de cada ingrediente até 400 mg por dia. Deste modo, a dosagem diária total através de administração oral de cada ingrediente situar-se-á tipicamente entre 1 e 2500 mg e a dosagem diária total através de administração parentérica situar-se-á tipicamente entre 0,1 e 400 mg. Convenientemente, os compostos serão administrados durante um periodo de terapia continua, por exemplo durante uma semana ou mais, ou durante meses ou anos. Os exemplos específicos de quantidades dos vários compostos que podem ser misturados com insulina são descritos abaixo.
Conforme referido acima, qualquer um dos compostos acima pode ainda ser misturado com insulina. A quantidade e o intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer niveis dos compostos e/ou de insulina no plasma que sejam suficientes para manter os efeitos de modulação, ou uma concentração minima eficaz (CME) . A CME irá variar para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vitro. As 34 dosagens necessárias para alcançar a CME dependerão das características individuais e da via de administração. Contudo, os ensaios ou bioensaios HPLC podem ser utilizados para determinar concentrações plasmáticas.
Os intervalos de dosagem também podem ser determinados utilizando o valor CME. As composições devem ser administradas mediante a utilização de um regime que mantém os niveis de plasma acima da CME durante 10 a 90% do tempo, preferencialmente entre 30 a 90% e mais preferencialmente entre 50 a 90%. O periodo de tempo relevante não necessita de ser a totalidade e pode ser, por exemplo, durante a alimentação ou durante o sono.
Nos casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local eficaz do fármaco pode não estar relacionada com a concentração plasmática. A quantidade de composição administrada irá, obviamente, depender do doente que está a ser tratado, do peso do doente, da gravidade da dor, do modo de administração e da opinião do médico de prescrição. A composição ou os compostos podem, se desejado, ser apresentados num pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo os ingredientes ativos. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal como um pacote almofadado. O pacote ou dispositivo dispensador pode incluir instruções de administração. O pacote ou dispensador pode igualmente incluir um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental que regula o fabrico, a utilização ou a venda de produtos farmacêuticos, em que o aviso reflete a aprovação por parte da agência da forma do fármaco para a administração humana ou veterinária. Por exemplo, esse aviso pode ser a classificação aprovada pela U.S. Food and Drug Administration para fármacos prescritos, ou a inserção de produto aprovado. As composições que compreendem um 35 composto da invenção formulado num portador farmaceuticamente compatível também podem ser preparadas, colocadas num recipiente apropriado, e classificadas para o tratamento de uma condição indicada. Em algumas formas de realização, o pacote ou kit acima compreende os compostos (antagonista opioide, psicoterapêutico), bem como a insulina. 0 kit pode conter igualmente um meio para administrar a insulina, tal como uma agulha e seringa para a injeção subcutânea.
Tal como será compreendido por um perito na técnica, qualquer uma das utilizações ou composições acima que inclua insulina pode ser modificada de modo a não incluir insulina. Igualmente, qualquer uma das utilizações ou composições acima que não inclua insulina pode ser modificada de modo a incluir insulina, caso ainda não inclua explicitamente insulina. Por exemplo, embora uma composição farmacêutica compreendendo insulina e um melhorador de atividade α-MSH ou psicoterapêutico possa ser administrada num paciente para inibir uma condição de glicose no sangue, um paciente pode beneficiar simplesmente da administração do melhorador de atividade α-MSH e, como tal, a insulina não necessita de ser adicionada como parte do próprio tratamento. Os métodos de administração das composições BGM num doente, conforme aqui descrito, podem compreender a obtenção de uma medição do nível de glicose no sangue do doente. Essas medições podem ser efetuadas pelo doente ou por qualquer outra pessoa, tal como por um profissional de medicina, utilizando métodos conhecidos dos peritos na técnica. Numa forma de realização, um método de administração das composições BGM num doente, conforme aqui descrito, compreende ainda o ajuste de uma dosagem da composição após a obtenção da medição do nível de glicose no sangue do doente. Numa forma de realização, um método de administração das composições BGM num doente, conforme aqui descrito, compreende ainda o fornecimento de instruções 36 alimentares ao doente.
Uma forma de realização fornece uma embalagem que compreende uma composição BGM, conforme aqui descrito, juntamente com instruções que aconselham o leitor a controlar o nivel de glicose no sangue do destinatário especifico da composição BGM.
Algumas Formas de Realização da Invenção A invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a inibição de uma condição de glicose no sangue que compreende um agente psicoterapêutico e um antagonista opioide, ou o agente psicoterapêutico e o antagonista opioide e a insulina.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição, em que o antagonista opioide compreende naltrexona.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição que compreende qualquer uma das composições acima, em que a quantidade dos compostos não é superior a cerca de uma quantidade eficaz para aumentar a sensibilidade à insulina.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição, em que o agente psicoterapêutico é bupropiona e o antagonista recetor opioide é naltrexona.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição para a inibição de uma condição de glicose no sangue que compreende um agente psicoterapêutico e um antagonista recetor opioide, em particular uma composição em que o agente psicoterapêutico é bupropiona e o antagonista recetor opioide é naltrexona.
Exemplos
Os exemplos abaixo são meramente representativos de vários aspetos da invenção.
Exemplo de Referência 1: Utilização de Zonisamida
Os indivíduos que tomam insulina são identificados. Cada indivíduo recebe instruções para tomar um comprimido 37 de 25 mg de zonisamida todos os dias, além da insulinoterapia.
Os indivíduos são vigiados durante meses. É recomendado que a dosagem seja ajustada de modo a que cada indivíduo permaneça sensível à respetiva dose de insulina e para manter um nível saudável de açúcar no sangue; deste modo, é possível que os níveis de insulina tenham de ser diminuídos. A dosagem de zonisamida pode ser de cerca de 25 mg a cerca de 800 mg por dia, geralmente dada uma vez por dia ou dividida (por ex., igualmente) em múltiplas doses. Preferencialmente, a dose é de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dia, mais preferencialmente, a dose é de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg por dia. Contudo, pode ser necessário utilizar dosagens fora dos limites. Os comprimidos de zonisamida são habitualmente fabricados e comercializados em doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg. É possível utilizar comprimidos individuais, ou uma combinação de comprimidos, para alcançar a dosagem desejada. A insulina é administrada de forma subcutânea em quantidades que variam entre 1 e 10 unidades.
Exemplo de Referência 2: Utilização de Topiramato
Os indivíduos que tomam insulina são identificados. Cada indivíduo recebe instruções para tomar um comprimido de 25 mg de topiramato todos os dias, além da insulinoterapia.
Os indivíduos são vigiados durante meses. É recomendado que a dosagem seja ajustada de modo a que cada indivíduo permaneça sensível ao respetivo esquema de dosagem atual de insulina. A dosagem de topiramato pode ser de cerca de 25 mg a cerca de 1600 mg, preferencialmente de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg, mais preferencialmente de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg. Contudo, pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites. 38
Em alternativa, em consequência da administração do topiramato, o esquema de dosagem da insulina do individuo é reduzido em 10%. Uma vez que esta redução na insulina, em conjunto com o topiramato, não afetará de modo adverso o individuo, doses inferiores de insulina serão eficazes para manter os niveis desejados de açúcar no sangue do individuo, e o risco de o individuo desenvolver resistência à insulina é reduzido.
Exemplo de Referência 3: Combinação de Zonisamida e Mirtazapina
Os indivíduos que tomam insulina são identificados. É observado o esquema de dosagem de insulina de cada indivíduo, bem como o açúcar no sangue resultante do indivíduo a partir das doses específicas de insulina.
Cada indivíduo recebe instruções para tomar uma pastilha de zonisamida todos os dias, além de uma pastilha de mirtazapina todos os dias, e o esquema de dosagem de insulina do indivíduo é reduzido gradualmente ao longo do tempo. Inicialmente, os fármacos são administrados do seguinte modo: 8 mg de mirtazapina e 64 mg de zonisamida; ou 16 mg de mirtazapina e 128 mg de zonisamida; ou 32 mg de mirtazapina e 252 mg de zonisamida; geralmente com uma relação mirtazapina/zonisamida de 1:8. Durante semanas, o esquema de dosagem de insulina do individuo é reduzido em 5%, depois em 10, 20, 30, 40, 50%, e assim sucessivamente. Durante esta redução nos niveis de insulina administrados, os niveis de açúcar no sangue do individuo são controlados. A redução no nivel de insulina continua até o nivel de açúcar no sangue do individuo deixar de ser seguro. Por conseguinte, a capacidade destes compostos para sensibilizar um individuo à insulina, permitindo que o individuo tome menos insulina, pode ser determinada.
Se as dosagens iniciais não forem eficazes, as mesmas podem ser aumentadas.
Exemplo de Referência 4: Combinação de Zonisamida e 39
Paroxetina
Os indivíduos que sofrem de resistência à insulina são identificados. A quantidade de insulina administrada ao indivíduo (nível inicial de insulina) e o impacto resultante dessa insulina no açúcar no sangue do indivíduo são determinados.
Cada indivíduo recebe instruções para tomar uma pastilha de zonisamida todos os dias, além de uma pastilha de paroxetina todos os dias, além da respetiva dose normal de insulina. Inicialmente, os fármacos são administrados do seguinte modo: 10 mg de paroxetina e 60 mg de zonisamida; ou 20 mg de paroxetina e 120 mg zonisamida; ou 30 mg de paroxetina e 180 mg de zonisamida; ou 40 mg de paroxetina e 240 mg de zonisamida; geralmente com uma relação paroxetina/zonisamida de 1:6. A quantidade de insulina pode variar, e situa-se geralmente entre cerca de 1 unidade e 10 unidades.
Os indivíduos são vigiados durante meses. Em seguida, a quantidade de insulina administrada é diminuída até um ponto abaixo do nível inicial de insulina, e mais próximo da quantidade de insulina administrada ao indivíduo antes de o indivíduo sofrer de resistência à insulina (nível de insulina anterior à resistência à insulina). Os níveis de açúcar no sangue do indivíduo são depois examinados para determinar se o nível inferior de insulina ainda é eficaz para manter os níveis de açúcar no sangue do indivíduo nos níveis desejados. Os compostos acima serão eficazes na inversão da resistência à insulina.
Se as dosagens iniciais não forem eficazes, as mesmas podem ser aumentadas.
Exemplo de Referência 5: Combinação de Zonisamida e Bupropiona
Os indivíduos em risco de desenvolver resistência à insulina são identificados. Cada indivíduo recebe instruções para tomar uma pastilha de 50 mg de zonisamida 40 todos os dias. Além disso, cada indivíduo recebe instruções para tomar uma pastilha de 250 mg de bupropiona todos os dias.
Os indivíduos são vigiados durante meses. É recomendado que a dosagem seja ajustada de modo a que cada indivíduo mantenha ou reduza o seu consumo diário de insulina para obter os respetivos níveis de açúcar no sangue desejados.
Se a dosagem inicial não for eficaz, a dosagem de bupropiona pode ser aumentada em intervalos de 2 0 mg até 3000 mg por dia. Se a dosagem inicial resultar num aumento mais rápido na sensibilidade à insulina do que a taxa acima, a dosagem de cada zonisamida ou bupropiona pode ser reduzida.
Exemplo de Referência 6: Tratamento da Diabetes Tipo 2
Um indivíduo com diabetes Tipo 2 é identificado. O açúcar no sangue do indivíduo é controlado, bem como a dose diária de insulina. 50 mg de zonisamida e 250 mg de bupropiona são administrados por dia ao indivíduo. O açúcar no sangue do indivíduo é medido novamente. A quantidade de insulina administrada ao indivíduo será diminuída em conformidade para manter os níveis de açúcar no sangue desejados. Se não for necessária uma diminuição na quantidade de insulina (por ex., a dose anterior de insulina do indivíduo não for demasiada), a quantidade de zonisamida e bupropiona pode ser aumentada até a quantidade de insulina administrada poder ser diminuída. As quantidades suplementares de insulina ainda podem ser administradas no indivíduo, se necessário. Deste modo, é possível tratar a diabetes Tipo 2.
Este exemplo pode ser utilizado para qualquer um dos compostos acima e combinações dos mesmos para determinar a quantidade e frequência de cada um dos compostos a administrar. Isto pode igualmente ser utilizado para tratar e/ou inibir a resistência à insulina e a diabetes Tipo 2. 41
Exemplo de Referência 7; Combinação de Naltrexona e Fluoxetina (Teste de Tolerância à Insulina)
Os ratinhos (n=3) foram alimentados durante a noite e depois foi-lhes dada uma injeção intraperitoneal (I.P.) de um dos seguintes: veiculo, fluoxetina (8,5 mg/kg), naltrexona (2,5 mg/kg) ou fluoxetina + naltrexona (8,5 mg/kg de fluoxetina, 2,5 mg/kg de naltrexona). Foi efetuada uma determinação de base de referência da glicose no sangue duas horas após a injeção. Em seguida, os ratinhos receberam uma injeção I.P. padrão de insulina. Os niveis de glicose no sangue foram depois seguidos durante duas horas (aos 15 min, 30 min, 1 h e 2 h) . Os resultados são resumidos nos Quadros 1 a 4 para veiculo, fluoxetina, naltrexona e naltrexona+bupropiona, respetivamente. Os niveis de glicose são apresentados em mg/dl.
Quadro 1 - veiculo
Base de referência 15 min 30 min 1 h 2 h 126 76 85 89 187 123 79 96 112 137 139 78 72 96 143
Quadro 2 - fluoxetina
Base de referência 15 min 30 min 1 h 2 h 135 63 93 118 112 161 82 90 138 169 145 84 80 89 189
Quadro 3 - naltrexona
Base de referência 15 min 30 min 1 h 2 h 137 68 84 106 181 111 62 82 80 175 134 65 81 127 186 42
Quadro 4 - naltrexona + fluoxetina
Base de referência 15 min 30 min 1 h 2 h 148 34 56 71 não determinado 102 33 97 91 95 120 34 57 81 78
Os dados mostram que, nestas dosagens, nem a fluoxetina nem a naltrexona sozinhas tiveram algum efeito na tolerância à insulina, a começar 2 horas após a injeção, uma vez que os niveis de glicose nos ratinhos injetados com um destes compostos não diferem dos ratinhos injetados com veiculo em cada momento testado. Contudo, a combinação de fluoxetina e naltrexona teve um efeito significativo na resistência à insulina, uma vez que os niveis de glicose eram significativamente inferiores após duas horas em comparação com os ratinhos que foram administrados com um composto sozinho. Deste modo, esta combinação foi eficaz na inibição da resistência à insulina.
Exemplo 1: Combinação de Naltrexona e Bupropiona (Teste de Tolerância à Insulina)
Foi efetuado o mesmo estudo descrito no Exemplo 7, tirando o facto de os ratinhos (n=12) terem sido tratados com veiculo, naltrexona (3 mg/kg), bupropiona (50 mg/kg) ou naltrexona (3 mg/kg) + bupropiona (50 mg/kg). Foram calculadas as áreas totais sob a curva (AUC) com base nos niveis de glicose em cada momento para cada ratinho. AUC é uma soma dos niveis de glicose observados em cada momento. Os valores AUC para os ratinhos não foram determinados (ND = não determinado).
Veiculo: 13575, 10485, ND, 12038, 9353, 9990, 8160, ND, 14258, 10883, 12555 e 10065 (média = 11136,2).
Bupropiona: 13613, 9083, 11438, ND, 14003, 9668, 8003, 10725, 8715, 8715, 12038, 11280 (média = 10661,91, que corresponde a 95,7% de AUC de veiculo, representando uma diminuição de 4,3% na AUC).
Naltrexona: 11445, ND, 7208, 14783, 7215, 13058, 43 10493, 9045, 8003, 10193, 10763, 15990 (média = 10745,09, que corresponde a 96,5% de AUC de veículo, representando uma diminuição de 3,5% na AUC).
Naltrexona+Bupropiona: 7740, 7680, 12300, 8685, ND, 8775, ND, 8550, 12300, 8625, ND, ND (média = 9331,875, que corresponde a 83,8% de AUC de veículo, representando uma diminuição de 16,2% na AUC).
Deste modo, a administração de bupropiona e naltrexona apresentou um efeito sinérgico na inibição da resistência à insulina em comparação com um composto administrado sozinho. Uma vez que a naltrexona resultou numa diminuição de 3,5% e a bupropiona resultou numa diminuição de 4,3%, era esperado que a coadministração reduzisse a AUC em 7,8%. Na realidade, o efeito observado foi o dobro do efeito esperado.
Exemplo de Referência 8: Combinação de olanzapina e zonisamida (Teste de Tolerância à Insulina)
Foram utilizadas fêmeas de ratinhos Sprague-Dawley com um peso de cerca de 235 gramas no início da experiência. Foram treinadas para injeções simuladas utilizando o veículo zonisamida durante 2 semanas antes do início do estudo. Sob anestesia com isoflurano, foram implantadas mini-bombas osmóticas Alzet (2ml2) de forma subcutânea entre as omoplatas. Em seguida, os ratos foram novamente colocados nas respetivas gaiolas após a recuperação. As mini-bombas forneceram 5 yL por hora durante 14 dias. A olanzapina foi dissolvida em 1,5% de ácido lático em dH20. A zonisamida foi dissolvida em 10% de DMSO, 13,4% de EtOH, 20,1% de PPG e 66,5% de soro fisiológico. A dose de olanzapina era de 1,75 mg/dia. Os animais foram alojados individualmente e alimentados com comida de laboratório padrão. Os alimentos consumidos e os pesos dos animais foram registados todos os dias. Existiam 5 animais no grupo de controlo (veículo), 5 animais no grupo só de zonisamida, 5 animais no grupo só de olanzapina e 6 animais no grupo de 44 olanzapina + zonisamida.
Os ratos puderam recuperar após a implantação das bombas e, em seguida, receberam injeções de 26 mg/kg de zonisamida duas vezes por dia. 0 sangue foi tirado por punção venosa da safena 13 dias após o implante de olanzapina, 6 dias após o inicio das injeções de zonisamida duas vezes por dia, e os niveis de glicose no sangue foram medidos através de glicosimetro portátil (Roche Accucheck, Advantage) com tiras de glicose. Os resultados são ilustrados abaixo (Quadro 5).
Quadro 5 - olanzapina + zonisamida
Veículo Média Glicose no Sangue mg/dl 92,2 Olanzapina 1,75 mg/dia Média Glicose no Sangue mg/dl 120, 4 Zonisamida 26 mg/kg Média Glicose no Sangue mg/dl 117,6 Olanzapina + Zonisamida Média Glicose no Sangue mg/dl 97,66667
Por conseguinte, embora um composto administrado sozinho tenha resultado numa maior resistência à insulina (níveis elevados de glicose), a coadministração de olanzapina e zonisamida inibiu a resistência à insulina e resultou em níveis de glicose no sangue semelhantes aos animais tratados com veículo. 45
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
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Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um primeiro composto e de um segundo composto na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica relacionada com glicose no sangue caracterizada por resistência à insulina num doente, em que o referido primeiro composto é bupropiona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o referido segundo composto é um antagonista opioide.
2. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por o referido segundo composto ser um antagonista opioide selecionado a partir do grupo que consiste em naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, alvimopan, buprenorfina, lofexidina, norbinaltorfimina, metilnaltrexona, pentazocina, propiram e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. A utilização de acordo com a Reivindicação 2, caracterizada por o referido antagonista opioide ser naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
4. A utilização de acordo com a Reivindicação 3, caracterizada por, pelo menos, uma entre a referida bupropiona, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a referida naltrexona, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estar numa formulação de libertação prolongada.
5. A utilização de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por a referida bupropiona, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a referida naltrexona, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estarem numa formulação de libertação prolongada.
6. A utilização de acordo com qualquer uma das 2 Reivindicações 1 a 5, caracterizada por o referido primeiro composto ser administrado ao referido doente em separado do referido segundo composto.
7. A utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizada por o referido primeiro composto e o referido segundo composto estarem numa única forma farmacêutica oral.
8. A utilização de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por a referida única forma farmacêutica oral estar na forma de um comprimido, uma pilula ou uma cápsula.
9. A utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, caracterizada por o referido medicamento compreender ainda insulina.
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