JP3364481B2 - 神経変性疾患治療薬 - Google Patents
神経変性疾患治療薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ゾニサミドを有効成分とする神経変性疾患
治療薬に関する。
治療薬に関する。
背景技術
ゾニサミド〔化学名：３−スルファモイルメチル−
１,２−ベンズイソオキサゾールまたは１,２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド；例えば M
erck Index、第１２版、１０３２３(１９９６)参照〕は
現在、日本、韓国等において抗てんかん薬として各種の
てんかん発作の治療および予防に使用されている。特公
昭６０−３３１１４号公報、特公昭６１−５９２８８号
公報および米国特許第４,１７２,８９６号明細書は、ゾ
ニサミドの製造法および抗てんかん薬としての有用性を
開示している。また、特公平７−８４３８４号公報およ
び米国特許第５,１２８,３５４号明細書は、ゾニサミド
の虚血性脳障害治療薬としての有用性を開示している。
１,２−ベンズイソオキサゾールまたは１,２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド；例えば M
erck Index、第１２版、１０３２３(１９９６)参照〕は
現在、日本、韓国等において抗てんかん薬として各種の
てんかん発作の治療および予防に使用されている。特公
昭６０−３３１１４号公報、特公昭６１−５９２８８号
公報および米国特許第４,１７２,８９６号明細書は、ゾ
ニサミドの製造法および抗てんかん薬としての有用性を
開示している。また、特公平７−８４３８４号公報およ
び米国特許第５,１２８,３５４号明細書は、ゾニサミド
の虚血性脳障害治療薬としての有用性を開示している。
高齢化社会の到来とともに、パーキンソン病等の神経
変性疾患で苦しむ患者数が増加してきている。パーキン
ソン病は協調性の運動機能が障害される進行性の疾患
で、時間の経過とともに患者の動作は緩慢となり、手足
の筋肉の固縮やふるえなどの症状を惹起する悲惨な疾患
で、その病因は黒質−線状体系のドパミン産生ニューロ
ンの崩壊・脱落による線状体ドパミンの枯渇に起因する
ことが知られている。
変性疾患で苦しむ患者数が増加してきている。パーキン
ソン病は協調性の運動機能が障害される進行性の疾患
で、時間の経過とともに患者の動作は緩慢となり、手足
の筋肉の固縮やふるえなどの症状を惹起する悲惨な疾患
で、その病因は黒質−線状体系のドパミン産生ニューロ
ンの崩壊・脱落による線状体ドパミンの枯渇に起因する
ことが知られている。
一方、C57black系マウスに１−メチル−４−フェニル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(以下「ＭＰＴ
Ｐ」という)を投与することにより作製される線状体ド
パミン枯渇動物は、パーキンソン病動物モデルとしてよ
く用いられている。Life Sci., 54, 245 (1994)は、抗
てんかん薬であるラモトリジン〔化学名：３,５−ジア
ミノ−６−(２,３−ジクロロフェニル)−１,２,４−ト
リアジン〕およびフェニトインがＭＰＴＰにより惹起さ
れるドパミン枯渇に対し抑制作用を示す一方、カルバマ
ゼピンは抑制作用を示さない、と記載している。しか
し、該論文の実験では、C57black系マウスにＭＰＴＰ塩
酸塩１５mg/kgが１回皮下注射されているだけで、パー
キンソン病動物モデルとしては必ずしも適切なものでは
ない。
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(以下「ＭＰＴ
Ｐ」という)を投与することにより作製される線状体ド
パミン枯渇動物は、パーキンソン病動物モデルとしてよ
く用いられている。Life Sci., 54, 245 (1994)は、抗
てんかん薬であるラモトリジン〔化学名：３,５−ジア
ミノ−６−(２,３−ジクロロフェニル)−１,２,４−ト
リアジン〕およびフェニトインがＭＰＴＰにより惹起さ
れるドパミン枯渇に対し抑制作用を示す一方、カルバマ
ゼピンは抑制作用を示さない、と記載している。しか
し、該論文の実験では、C57black系マウスにＭＰＴＰ塩
酸塩１５mg/kgが１回皮下注射されているだけで、パー
キンソン病動物モデルとしては必ずしも適切なものでは
ない。
現在、パーキンソン病の薬物治療には、ドパミン補充
薬(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤
または併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプ
チン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタ
ジン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニ
ジル)、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジ
リン)等が使用されているが、効力や副作用の面で必ず
しも満足できるものではなく、有効な新規薬物の出現が
期待されている。
薬(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤
または併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプ
チン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタ
ジン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニ
ジル)、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジ
リン)等が使用されているが、効力や副作用の面で必ず
しも満足できるものではなく、有効な新規薬物の出現が
期待されている。
本発明者らは、ゾニサミドおよびそのアルカリ金属塩
がＭＰＴＰにより惹起されるドパミン系神経変性(dopam
inergic neurodegeneration)に対し極めて強い抑制作用
を示すことを見いだし、本発明を完成した。
がＭＰＴＰにより惹起されるドパミン系神経変性(dopam
inergic neurodegeneration)に対し極めて強い抑制作用
を示すことを見いだし、本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を有
効成分とする神経変性疾患治療薬を提供するものであ
る。
効成分とする神経変性疾患治療薬を提供するものであ
る。
本発明は、別の観点からは、神経変性疾患治療薬の製
造のためのゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の使用
を提供するものである。
造のためのゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の使用
を提供するものである。
本発明は、更に別の観点からは、ゾニサミドまたはそ
のアルカリ金属塩の有効量を、予防および／または治療
を必要としている哺乳動物に投与することからなる、哺
乳動物(ヒトを含む)の神経変性疾患の予防および／また
は治療方法を提供するものである。
のアルカリ金属塩の有効量を、予防および／または治療
を必要としている哺乳動物に投与することからなる、哺
乳動物(ヒトを含む)の神経変性疾患の予防および／また
は治療方法を提供するものである。
図面の簡単な説明
第１図は、C57black雄性マウスにＭＰＴＰ塩酸塩３０
mg/kgを１日１回、腹腔内に８日間反復投与し、ＭＰＴ
Ｐ最終投与２４時間後に摘出した線状体における各種モ
ノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含有量を示
すグラフである。
mg/kgを１日１回、腹腔内に８日間反復投与し、ＭＰＴ
Ｐ最終投与２４時間後に摘出した線状体における各種モ
ノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含有量を示
すグラフである。
第２図は、C57black雄性マウスにおけるＭＰＴＰによ
り惹起されるドパミン系神経変性に対するゾニサミドお
よびカルバマゼピンのＭＰＴＰ最終投与１４日後の抑制
作用を示すグラフである。
り惹起されるドパミン系神経変性に対するゾニサミドお
よびカルバマゼピンのＭＰＴＰ最終投与１４日後の抑制
作用を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
ゾニサミドのアルカリ金属塩の具体例としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。ゾニ
サミドは、例えば特公昭６０−３３１１４号公報、特公
昭６１−５９２８８号公報および米国特許第４,１７２,
８９６号明細書に記載の方法に従って製造することがで
きる。
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。ゾニ
サミドは、例えば特公昭６０−３３１１４号公報、特公
昭６１−５９２８８号公報および米国特許第４,１７２,
８９６号明細書に記載の方法に従って製造することがで
きる。
以下に、ゾニサミドおよび公知の抗てんかん薬につい
ての薬理試験の結果を示し、ゾニサミドの神経変性疾患
治療薬としての有用性を説明する。対照薬として薬理試
験に用いた抗てんかん薬は次の通りである。
ての薬理試験の結果を示し、ゾニサミドの神経変性疾患
治療薬としての有用性を説明する。対照薬として薬理試
験に用いた抗てんかん薬は次の通りである。
カルバマゼピン〔例えば Merck Index、第１２版、１８
２６(１９９６)参照〕、 フェニトイン〔例えば Merck Index、第１２版、７４７
５(１９９６)参照〕、 ラモトリジン〔例えば Merck Index、第１２版、５３６
７(１９９６)参照〕、 フェノバルビタール〔例えば Merck Index、第１２版、
７３８６(１９９６)参照〕、 エトスクシミド〔例えば Merck Index、第１２版、３７
９４(１９９６)参照〕、 バルプロ酸ナトリウム〔例えば Merck Index、第１２
版、１００４９(１９９６)参照〕、 ジアゼパム〔例えば Merck Index、第１２版、３０４２
(１９９６)参照〕、および アセタゾラミド〔例えば Merck Index、第１２版、５０
(１９９６)参照〕。
２６(１９９６)参照〕、 フェニトイン〔例えば Merck Index、第１２版、７４７
５(１９９６)参照〕、 ラモトリジン〔例えば Merck Index、第１２版、５３６
７(１９９６)参照〕、 フェノバルビタール〔例えば Merck Index、第１２版、
７３８６(１９９６)参照〕、 エトスクシミド〔例えば Merck Index、第１２版、３７
９４(１９９６)参照〕、 バルプロ酸ナトリウム〔例えば Merck Index、第１２
版、１００４９(１９９６)参照〕、 ジアゼパム〔例えば Merck Index、第１２版、３０４２
(１９９６)参照〕、および アセタゾラミド〔例えば Merck Index、第１２版、５０
(１９９６)参照〕。
各試験において、線状体中のモノアミン神経伝達物質
およびそれらの代謝物含有量は高速液体クロマトグラフ
ィー(ＨＰＬＣ)法により測定した。ＨＰＬＣ法は、ポン
プ(L-6000、日立製作所製、日本)、オートインジェクタ
ー、カラム〔Cosmosil 5C18-A(ナカライテスク、日
本)、4.6φ×250mm〕および電気化学検出器(ECD-100、
エイコム製、日本)からなるシステムを用い、以下の条
件で行った。
およびそれらの代謝物含有量は高速液体クロマトグラフ
ィー(ＨＰＬＣ)法により測定した。ＨＰＬＣ法は、ポン
プ(L-6000、日立製作所製、日本)、オートインジェクタ
ー、カラム〔Cosmosil 5C18-A(ナカライテスク、日
本)、4.6φ×250mm〕および電気化学検出器(ECD-100、
エイコム製、日本)からなるシステムを用い、以下の条
件で行った。
移動相：
０.０５Ｍクエン酸(０.０７５Ｍ過塩素酸ナトリウム
含有)：アセトニトリル緩衝液(９２.５：７.５；ｐＨ
４.３) 該緩衝液は０.０２２％オクタンスルホン酸ナトリウ
ムと０.００１５％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩を含有。
含有)：アセトニトリル緩衝液(９２.５：７.５；ｐＨ
４.３) 該緩衝液は０.０２２％オクタンスルホン酸ナトリウ
ムと０.００１５％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩を含有。
流速：０.９ml／分
検出器条件：
作用電極 グラファイト電極
参照電極 銀／塩化銀
加電圧 ７５０mV
また、統計学的解析はDunnett多重比較テスト(Dunnet
t's multiple comparison test)により行った。
t's multiple comparison test)により行った。
試験例１ パーキンソン病動物モデルの作製：
実験には生後１１週齢のC57black系雄性マウスを用い
た。ＭＰＴＰ塩酸塩は生理食塩水に３mg/ml濃度に溶解
し、マウス体重１０ｇ当たり０.１mlの割合、すなわち
３０mg/kgの用量で１日１回、腹腔内に８日間反復投与
した。ＭＰＴＰ最終投与２４時間後に、マウスの頭部に
マイクロウェーブ照射を行い、線状体を摘出した。
た。ＭＰＴＰ塩酸塩は生理食塩水に３mg/ml濃度に溶解
し、マウス体重１０ｇ当たり０.１mlの割合、すなわち
３０mg/kgの用量で１日１回、腹腔内に８日間反復投与
した。ＭＰＴＰ最終投与２４時間後に、マウスの頭部に
マイクロウェーブ照射を行い、線状体を摘出した。
摘出した線状体に、内部標準物質〔５−ヒドロキシト
リプトフォール(5-hydroxytryptophol)20ng/ml〕を含む
５０倍量の０.１Ｎギ酸：アセトン(１５：８５)を加え
てホモジネートにし、冷却遠心分離した後、一定量の上
清液を採取し、窒素ガスで蒸発乾固させた。次いで、
０.０１Ｎ酢酸で溶解し、遠心分離により得られた上清
液中の各種モノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝
物含有量を電気化学検出器付きＨＰＬＣで測定した。
リプトフォール(5-hydroxytryptophol)20ng/ml〕を含む
５０倍量の０.１Ｎギ酸：アセトン(１５：８５)を加え
てホモジネートにし、冷却遠心分離した後、一定量の上
清液を採取し、窒素ガスで蒸発乾固させた。次いで、
０.０１Ｎ酢酸で溶解し、遠心分離により得られた上清
液中の各種モノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝
物含有量を電気化学検出器付きＨＰＬＣで測定した。
第１図に、ＭＰＴＰ最終投与２４時間後の各種神経伝
達物質および代謝物の含有量変化を示す。各群の動物数
は８匹であり、図中の垂線は標準誤差を表し、**はｐ＜
０.０１で対照群(生理食塩水投与群)に比べて有意差の
あることを示す。
達物質および代謝物の含有量変化を示す。各群の動物数
は８匹であり、図中の垂線は標準誤差を表し、**はｐ＜
０.０１で対照群(生理食塩水投与群)に比べて有意差の
あることを示す。
第１図から明らかなように、ＭＰＴＰはドパミン(Ｄ
Ａ)並びにその代謝物であるホモバニリン酸(ＨＶＡ)お
よび３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)含
有量を有意に減少させたが、ノルアドレナリン(ＮＡ)や
セロトニン(５ＨＴ)並びにその代謝物である３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニルエチレングリコール(ＭＯ
ＰＥＧ)や５−ヒドロキシインドール酢酸(５ＨＩＡＡ)
の含有量には影響を与えず、ドパミン系神経選択性を示
した。
Ａ)並びにその代謝物であるホモバニリン酸(ＨＶＡ)お
よび３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)含
有量を有意に減少させたが、ノルアドレナリン(ＮＡ)や
セロトニン(５ＨＴ)並びにその代謝物である３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニルエチレングリコール(ＭＯ
ＰＥＧ)や５−ヒドロキシインドール酢酸(５ＨＩＡＡ)
の含有量には影響を与えず、ドパミン系神経選択性を示
した。
また、ＭＰＴＰにより惹起される線状体中のドパミン
およびその代謝物含有量の減少は、試験例２の結果を示
す第２図から明らかなように、１４日後においても観察
されることから、この変化は不可逆性の変化であり、こ
のドパミン枯渇マウスがパーキンソン病動物モデルとし
て極めて適切であることが示唆された。
およびその代謝物含有量の減少は、試験例２の結果を示
す第２図から明らかなように、１４日後においても観察
されることから、この変化は不可逆性の変化であり、こ
のドパミン枯渇マウスがパーキンソン病動物モデルとし
て極めて適切であることが示唆された。
試験例２ ＭＰＴＰにより惹起されるドパミン系神経変
性に対する抑制作用： 生後１１週齢のC57black系雄性マウスに、試験例１と
同様にして、ＭＰＴＰ塩酸塩３０mg/kgを１日１回、腹
腔内に８日間反復投与した、試験薬物の各種てんかん薬
は０.５％トラガント水溶液に懸濁し、マウス体重１０
ｇ当たり０.１mlの割合で、ＭＰＴＰ投与の３０分前に
８日間経口投与した。ＭＰＴＰ最終投与２４時間後に、
またゾニサミドまたはカルバマゼピンについてはさらに
１４日後にも、マウスの頭部にマイクロウェーブ照射を
行い、線状体を摘出し、試験例１と同様にして、線状体
中のドパミンおよびその代謝物含有量を測定した。な
お、試験する各種てんかん薬中、ゾニサミド(ＺＮＳ)と
カルバマゼピン(ＣＢＺ)、ならびにフェニトイン(ＰＨ
Ｔ)、ラモトリジン(ＬＴＧ)、フェノバルビタール(Ｐ
Ｂ)、エトスクシミド(ＥＳＭ)、バルプロ酸ナトリウム
(ＶＰＡ)、ジアゼパム(ＤＺＰ)およびアセタゾラミド
(ＡＺＡ)とは、それぞれ別の日に試験した。各種てんか
ん薬の１回当たりの投与量は次の通りである。なお、投
与量の後のカッコ内の数値は、マウスにおける抗けいれ
ん作用発現用量に対する比を表す。抗けいれん作用発現
用量は、ラモトリジンおよびジアゼパムについては、Ep
ilepsia, 27, 483(1986)に記載の値を、それら以外の薬
物についてはArzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477
(1980)に記載の値を採用した。
性に対する抑制作用： 生後１１週齢のC57black系雄性マウスに、試験例１と
同様にして、ＭＰＴＰ塩酸塩３０mg/kgを１日１回、腹
腔内に８日間反復投与した、試験薬物の各種てんかん薬
は０.５％トラガント水溶液に懸濁し、マウス体重１０
ｇ当たり０.１mlの割合で、ＭＰＴＰ投与の３０分前に
８日間経口投与した。ＭＰＴＰ最終投与２４時間後に、
またゾニサミドまたはカルバマゼピンについてはさらに
１４日後にも、マウスの頭部にマイクロウェーブ照射を
行い、線状体を摘出し、試験例１と同様にして、線状体
中のドパミンおよびその代謝物含有量を測定した。な
お、試験する各種てんかん薬中、ゾニサミド(ＺＮＳ)と
カルバマゼピン(ＣＢＺ)、ならびにフェニトイン(ＰＨ
Ｔ)、ラモトリジン(ＬＴＧ)、フェノバルビタール(Ｐ
Ｂ)、エトスクシミド(ＥＳＭ)、バルプロ酸ナトリウム
(ＶＰＡ)、ジアゼパム(ＤＺＰ)およびアセタゾラミド
(ＡＺＡ)とは、それぞれ別の日に試験した。各種てんか
ん薬の１回当たりの投与量は次の通りである。なお、投
与量の後のカッコ内の数値は、マウスにおける抗けいれ
ん作用発現用量に対する比を表す。抗けいれん作用発現
用量は、ラモトリジンおよびジアゼパムについては、Ep
ilepsia, 27, 483(1986)に記載の値を、それら以外の薬
物についてはArzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477
(1980)に記載の値を採用した。
ゾニサミド(ＺＮＳ)：１０、３０、１００mg/kg(それぞ
れ約０.５倍、約１.５倍、約５.１倍)、 カルバマゼピン(ＣＢＺ)：２０、６０mg/kg(それぞれ約
１.５倍、約４.５倍) フェニトイン(ＰＨＴ)：３０mg/kg(約３.８倍)、 ラモトリジン(ＬＴＧ)：３０mg/kg(約１１.５倍)、 フェノバルビタール(ＰＢ)：４０mg/kg(約３.４倍)、 エトスクシミド(ＥＳＭ)：６００mg/kg(約２.２倍)、 バルプロ酸ナトリウム(ＶＰＡ)：８００mg/kg(約２.５
倍)、 ジアゼパム(ＤＺＰ)：５mg/kg(約４.２倍)、および アセタゾラミド(ＡＺＡ)：１００mg/kg(約３.８倍)。
れ約０.５倍、約１.５倍、約５.１倍)、 カルバマゼピン(ＣＢＺ)：２０、６０mg/kg(それぞれ約
１.５倍、約４.５倍) フェニトイン(ＰＨＴ)：３０mg/kg(約３.８倍)、 ラモトリジン(ＬＴＧ)：３０mg/kg(約１１.５倍)、 フェノバルビタール(ＰＢ)：４０mg/kg(約３.４倍)、 エトスクシミド(ＥＳＭ)：６００mg/kg(約２.２倍)、 バルプロ酸ナトリウム(ＶＰＡ)：８００mg/kg(約２.５
倍)、 ジアゼパム(ＤＺＰ)：５mg/kg(約４.２倍)、および アセタゾラミド(ＡＺＡ)：１００mg/kg(約３.８倍)。
表１に、ＭＰＴＰ最終投与２４時間後におけるドパミ
ン系神経変性に対する各種抗てんかん薬の抑制作用を、
線状体中のドパミン含有量、その代謝物である３,４−
ジヒドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)含有量および抑
制率の観点から示す。抑制率は、清浄動物群の値、溶媒
投与群の値および試験薬投与群の値から求めた。表中の
数値は平均値±標準誤差を表し、*はｐ＜０.０５で、**
はｐ＜０.０１で溶媒投与群に比べて有意差のあること
を示す。
ン系神経変性に対する各種抗てんかん薬の抑制作用を、
線状体中のドパミン含有量、その代謝物である３,４−
ジヒドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)含有量および抑
制率の観点から示す。抑制率は、清浄動物群の値、溶媒
投与群の値および試験薬投与群の値から求めた。表中の
数値は平均値±標準誤差を表し、*はｐ＜０.０５で、**
はｐ＜０.０１で溶媒投与群に比べて有意差のあること
を示す。
また、ＭＰＴＰ最終投与１４日後におけるドパミン系
神経変性に対するゾニサミドおよびカルバマゼピン(各
群５〜６匹の動物を使用)の抑制作用を第２図に示す。
図中の垂線は標準誤差を示し、*はｐ＜０.０５で、**は
ｐ＜０.０１で溶媒投与群に比べて有意差のあることを
示す。
神経変性に対するゾニサミドおよびカルバマゼピン(各
群５〜６匹の動物を使用)の抑制作用を第２図に示す。
図中の垂線は標準誤差を示し、*はｐ＜０.０５で、**は
ｐ＜０.０１で溶媒投与群に比べて有意差のあることを
示す。
表１および第２図から明らかなように、本発明のゾニ
サミド(ＺＮＳ)は、ＭＰＴＰにより惹起される線状体中
のドパミン(ＤＡ)およびその代謝物である３,４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)の含有量の減少に対
して、２４時間群および１４日群ともに、抗けいれん作
用発現用量の約０.５倍量に相当する１０mg/kgの用量か
ら用量依存性の抑制作用を示した。特に投与量３０mg/k
g(抗けいれん作用発現用量の約１.５倍量)で、ドパミン
およびＤＯＰＡＣのいずれの含有量の減少に対しても極
めて高い抑制率を示し、１００mg/kg(抗けいれん作用発
現用量の約５.１倍量)では、ほぼ１００％の抑制率を示
した。
サミド(ＺＮＳ)は、ＭＰＴＰにより惹起される線状体中
のドパミン(ＤＡ)およびその代謝物である３,４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸(ＤＯＰＡＣ)の含有量の減少に対
して、２４時間群および１４日群ともに、抗けいれん作
用発現用量の約０.５倍量に相当する１０mg/kgの用量か
ら用量依存性の抑制作用を示した。特に投与量３０mg/k
g(抗けいれん作用発現用量の約１.５倍量)で、ドパミン
およびＤＯＰＡＣのいずれの含有量の減少に対しても極
めて高い抑制率を示し、１００mg/kg(抗けいれん作用発
現用量の約５.１倍量)では、ほぼ１００％の抑制率を示
した。
一方、カルバマゼピン(ＣＢＺ)は表１および第２図か
ら明らかなように、ＭＰＴＰにより惹起される線状体中
のドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少に対して、
２４時間群および１４日群ともに有意な抑制作用を示さ
なかった。また、その他の抗てんかん薬のうち、ラモト
リジン(ＬＴＧ)およびフェニトイン(ＰＨＴ)以外の抗て
んかん薬は、抗けいれん作用発現用量の２倍以上の用量
においても線状体におけるドパミンおよびＤＯＰＡＣの
含有量の減少を抑制することができなかった。フェニト
イン３０mg/kg(抗けいれん作用発現用量の約３.８倍量)
はドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少を有意に抑
制したが、その抑制率はそれぞれ３７.４％および３０.
２％にすぎなかった。ラモトリジン３０mg/kg(抗けいれ
ん作用発現用量の約１１.５倍量)は、フェニトインより
も強くドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少を抑制
したが、その抑制率はそれぞれ５１.６％および３４.１
％にすぎず、ゾニサミド３０mg/kg(抗けいれん作用発現
用量の約１.５倍量)の抑制率８０.３％および８２.１％
よりも遙かに弱いものであった。
ら明らかなように、ＭＰＴＰにより惹起される線状体中
のドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少に対して、
２４時間群および１４日群ともに有意な抑制作用を示さ
なかった。また、その他の抗てんかん薬のうち、ラモト
リジン(ＬＴＧ)およびフェニトイン(ＰＨＴ)以外の抗て
んかん薬は、抗けいれん作用発現用量の２倍以上の用量
においても線状体におけるドパミンおよびＤＯＰＡＣの
含有量の減少を抑制することができなかった。フェニト
イン３０mg/kg(抗けいれん作用発現用量の約３.８倍量)
はドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少を有意に抑
制したが、その抑制率はそれぞれ３７.４％および３０.
２％にすぎなかった。ラモトリジン３０mg/kg(抗けいれ
ん作用発現用量の約１１.５倍量)は、フェニトインより
も強くドパミンおよびＤＯＰＡＣの含有量の減少を抑制
したが、その抑制率はそれぞれ５１.６％および３４.１
％にすぎず、ゾニサミド３０mg/kg(抗けいれん作用発現
用量の約１.５倍量)の抑制率８０.３％および８２.１％
よりも遙かに弱いものであった。
上記試験結果から明らかなように、ゾニサミドおよび
そのアルカリ金属塩は、抗けいれん作用発現用量で、Ｍ
ＰＴＰにより惹起されるドパミン系神経変性に対して極
めて強い抑制作用を示し、かつ毒性も弱いので、神経変
性疾患治療薬として原発性あるいは続発性パーキンソン
病、ハンチントン病、舞踏病症候群、ジストニア症候群
等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経変性疾患の予防お
よび治療に使用することができる。その投与経路として
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよい。ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の投与
量は、投与経路、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢
等により異なるが、通常１〜５０mg/kg/日、好ましくは
２〜２０mg/kg/日であり、１回または数回に分けて投与
することができる。
そのアルカリ金属塩は、抗けいれん作用発現用量で、Ｍ
ＰＴＰにより惹起されるドパミン系神経変性に対して極
めて強い抑制作用を示し、かつ毒性も弱いので、神経変
性疾患治療薬として原発性あるいは続発性パーキンソン
病、ハンチントン病、舞踏病症候群、ジストニア症候群
等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経変性疾患の予防お
よび治療に使用することができる。その投与経路として
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよい。ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の投与
量は、投与経路、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢
等により異なるが、通常１〜５０mg/kg/日、好ましくは
２〜２０mg/kg/日であり、１回または数回に分けて投与
することができる。
ゾニサミドおよびそのアルカリ金属塩は、そのまま、
あるいは医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形
で神経変性疾患治療薬として適用される。医薬組成物の
具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬
組成物は常法に従って調製される。抗てんかん薬として
販売されている錠剤、散剤等を神経変性疾患治療薬とし
て適用することもできる。
あるいは医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形
で神経変性疾患治療薬として適用される。医薬組成物の
具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬
組成物は常法に従って調製される。抗てんかん薬として
販売されている錠剤、散剤等を神経変性疾患治療薬とし
て適用することもできる。
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、か
つゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩と反応しない物
質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造
に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウ
モロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウ
ム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナト
リウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのよう
な崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴ
ム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のよ
うな滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒ
ドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸
エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を
用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
つゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩と反応しない物
質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造
に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウ
モロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウ
ム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナト
リウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのよう
な崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴ
ム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のよ
うな滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒ
ドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸
エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を
用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、
白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、
トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガム
のような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤
が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応
じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができ
る。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形
であってもよい。
白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、
トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガム
のような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤
が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応
じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができ
る。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形
であってもよい。
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸
グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴール
が挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界
面活性剤、保存剤等を添加することができる。
グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴール
が挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界
面活性剤、保存剤等を添加することができる。
注射剤は、通常、ゾニサミドのアルカリ金属塩を注射
用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤
等を添加することができる。
用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤
等を添加することができる。
これらの医薬組成物は、通常、活性成分としてゾニサ
ミドまたはそのアルカリ金属塩を０.５％以上(重量％、
以下同じ)、好ましくは１０〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べ
る治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
ミドまたはそのアルカリ金属塩を０.５％以上(重量％、
以下同じ)、好ましくは１０〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べ
る治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
本発明の神経変性疾患治療薬は、ドパミン補充薬
(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤ま
たは併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプチ
ン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタジ
ン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニジ
ル)、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジリ
ン)等の他の医薬とともに適用することもできる。
(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤ま
たは併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプチ
ン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタジ
ン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニジ
ル)、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジリ
ン)等の他の医薬とともに適用することもできる。
本発明の神経変性疾患治療薬のための医薬組成物の製
造具体例を以下に示す。
造具体例を以下に示す。
製造例１ 錠剤
ゾニサミド １００ ｇ
乳糖 ３５ ｇ
トウモロコシデンプン １７ ｇ
結晶セルロース ４０ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｇ ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
合計 ２００ ｇ
上記成分のうちゾニサミド、乳糖、トウモロコシデン
プンおよび結晶セルロースを混和し、水に溶解したヒド
ロキシプロピルセルロースを加えて練合したのち乾燥し
て顆粒状とする。これにステアリン酸マグネシウムおよ
び軽質無水ケイ酸を添加し、圧縮成形して１錠２００mg
の錠芯１０００錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タ
ルクおよび軽質無水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を
施しフィルムコーティング錠とする。
プンおよび結晶セルロースを混和し、水に溶解したヒド
ロキシプロピルセルロースを加えて練合したのち乾燥し
て顆粒状とする。これにステアリン酸マグネシウムおよ
び軽質無水ケイ酸を添加し、圧縮成形して１錠２００mg
の錠芯１０００錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タ
ルクおよび軽質無水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を
施しフィルムコーティング錠とする。
製造例２ ２０％散剤
ゾニサミド ２００ ｇ
乳糖 ７１９ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｇ 軽質無水ケイ酸 １ ｇ
合計 ９４０ ｇ
高速攪拌造粒機を用いて上記各成分を混和したところ
にエチルセルロース４０ｇおよびヒドロキシプロピルセ
ルロース２０ｇを含むエタノール溶液２００ｇをスプレ
ーし造粒後、乾燥・整粒を行って２０％散剤とする。
にエチルセルロース４０ｇおよびヒドロキシプロピルセ
ルロース２０ｇを含むエタノール溶液２００ｇをスプレ
ーし造粒後、乾燥・整粒を行って２０％散剤とする。
産業上の利用可能性
以上のように、ゾニサミドおよびそのアルカリ金属塩
は、抗けいれん作用発現用量でドパミン系神経変性に対
して強い抑制作用を示すので、神経変性疾患治療薬とし
て、パーキンソン病、ハンチントン病、舞踏病症候群、
ジストニア症候群等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経
変性疾患の予防並びに治療に有用である。
は、抗けいれん作用発現用量でドパミン系神経変性に対
して強い抑制作用を示すので、神経変性疾患治療薬とし
て、パーキンソン病、ハンチントン病、舞踏病症候群、
ジストニア症候群等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経
変性疾患の予防並びに治療に有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】 ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を
有効成分とする神経変性疾患治療薬。 - 【請求項２】 有効成分がゾニサミドである請求項１に
記載の治療薬。 - 【請求項３】 神経変性疾患がパーキンソン病である請
求項１または２に記載の治療薬。 - 【請求項４】 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニ
サミドまたはそのアルカリ金属塩の使用。 - 【請求項５】 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニ
サミドの使用。 - 【請求項６】 神経変性疾患がパーキンソン病である請
求項４または５に記載の使用。
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| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
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| MXPA05011557A (es) | 2003-04-29 | 2006-03-09 | Orexigen Therapeutics Inc | Composiciones para afectar perdida de peso. |
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| KR20190042766A (ko) | 2006-11-09 | 2019-04-24 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
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| EP3668508A1 (en) | 2017-08-19 | 2020-06-24 | FTF Pharma Private Limited | An oral pharmaceutical composition comprising zonisamide and process of preparation thereof |
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