JPH11504041A - 多発性硬化症の治療に有用な生物学上活性なウレイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 多発性硬化症の治療用薬物の製造における、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 多発性硬化症の治療に有用な 生物学上活性なウレイド誘導体 本発明は、ヒトを含め哺乳動物における多発性硬化症の治療における置換ピロ ールのウレイド誘導体の使用に関するものである。 多発性硬化症は中枢神経系の脱髄病であって、一般に約１５〜４５才の年齢に て発症する。ミエリンは或る種の神経繊維を包囲する鞘を形成すると共に筋肉を 正確かつ繊細に運動させうる速度にて神経刺激を行う脂肪物質である。この病気 は鞘物質の硬変を特徴とし、種々の寸法および位置におけるプラークの形成をも たらして一般に鞘により行われる刺激を阻害する。 この病気の経過は個々の患者にてかなり異なる。一般に、この病気の初期段階 は再発および弛張期を特徴とし、次いで病気は慢性進行過程を辿る。しかしなが ら、この病気は一般に筋肉機能の調節の進行的劣化をもたらすと共に多くの場合 は最終的麻痺を伴う。多発性硬化症の正確な原因は未知であって、多くの異なる 因子の複合的相互作用から生じうる。 したがって、多発性硬化症の急性再発および進行を治療する のに活性であり、かつ／または多発性硬化症の臨床徴候もしくは原因を軽減させ うる薬物につき治療でのニーズが存在する。 ＰＣＴ／ＥＰ９４／００２６８号およびＰＣＴ／ＥＰ９４／００９８４号は、 腫瘍の転移性展開の予防および／または治療におけるＰＣＴ／ＥＰ９１／０００ １４号に開示された特定ポリ−４−アミノ−２−カルボニル−１−メチルピロー ル化合物の使用、並びにレンチウィルス感染の治療における使用をそれぞれ記載 している。 本発明は、多発性硬化症の治療に使用するための薬物の製造における式（Ｉ） ［式中、ｍおよびｎのそれぞれは同じであって１〜３の整数であり、Ｒ基のそれ ぞれは同じであって１〜３個のスルホン酸基により置換されたナフチル基である ］ である化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用を提供する。 したがって本発明は、薬物が多発性硬化症の再発（特に急性 再発）および進行の治療、並びに多発性硬化症の臨床徴候および原因の軽減に使 用するためのものである上記の使用を提供する。 さらに本発明はヒト患者を含め多発性硬化症に罹患した哺乳動物の治療方法を も提供し、この方法は前記哺乳動物に有効量の上記化合物を投与することからな っている。 置換ナフチル基は好ましくは５−、６−、７−もしくは８−ナフチル基、典型 的には７−もしくは８−ナフチル基である。ナフチル基が３個のスルホン酸基に より置換される場合、スルホン酸置換基は好ましくは１−、３−および５−また は１，３−および６−位置に存在する。２個の酸基により置換された場合は、ス ルホン酸置換基が好ましくは１−および３−、１−および５−、３−および５− 、または３−および６−位置に存在する。１個の酸基により置換される場合は、 スルホン酸置換基が好ましくは１−、３−もしくは５−位置に存在する。 さらに本発明はその範囲内に全ての可能な異性体、立体異性体およびその混合 物、並びに上記化合物の代謝物および代謝先駆体もしくは生物先駆体を包含する 。 上記したように本発明はその範囲内に式（Ｉ）のウレイド誘導体の医薬上許容 しうる塩をも包含する。 医薬上許容しうる塩の例は、たとえば水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウ ムおよびアルミニウムのような無機塩基との塩、またはたとえばリジン、アルギ ニン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジ ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミ ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン 、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチル−アミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ チルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容しうる有機 アミンのような有機塩基との塩である。ナトリウム塩およびカリウム塩が好適で ある。 上記したように本発明はさらにその範囲内に上記化合物の医薬上許容しうる生 物先駆体（プロドラグとしても知られる）、すなわち上記式（Ｉ）とは異なる式 を有するがヒトに投与した際にインビボにて直接的または間接的に式（Ｉ）のウ レイド誘導体まで変換される化合物をも包含する。 好適化合物は、式（Ｉ）におけるｍおよびｎがそれぞれ２で あり、Ｒ基のそれぞれが上記の意味を有するものである。 特に好適な化合物の例は次の通りである： ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（１，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレントリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス(イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ(Ｎ−メチル−４，２−ピロール)カルボニルイミノ))ビス(５−ナ フタレン−スルホン酸)； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ −ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミ ノ））ビス(１，３−ナフタレンジスルホン酸)； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）； ２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレンジスルホ ン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロー ル）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレンジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，６−ナフタレンジスルホン酸）； ，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ −ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミ ノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレントリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレントリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロー ル）カルボニルイミノ））ビス（３−ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレントリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，６−ナフタレントリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレントリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，３，５−ナフタレントリ スルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン 酸）； およびその医薬上許容しうる塩、特にナトリウム塩もしくはカリウム塩。薬理学 以下「本発明の化合物」または「活性作用物質」と称する式（Ｉ）のウレイド 誘導体およびその医薬上許容しうる塩は、ヒトを含め哺乳動物における多発性硬 化症の治療において活性であることが判明した。本発明の化合物におけるこの種 の治療活性は、たとえばこれらがラットおよびマウスにおける実験的アレルギー 性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発生の抑制に活性であるという事実により証明される。 周知のように、ＥＡＥは多発性硬化症の実験的モデルとして使用される中枢神経 系の脱髄病であ る。実験的構成により、雌ＳＪＬマウス（８〜１０匹マウス／群）にフロインド 不完全アジュバント中に２００μｇの精製ミエリン・ベーシック・プロテイン（ ＭＢＰ）を含む懸濁物を尾の基部に皮内接種した。接種の当日およびその４８時 間後に、マウスに４００μｇの百日咳毒素を腹腔内注射した。本発明の代表的化 合物ＰＮＵ １５３４２９もしくは塩水を１週間に１回として３回連続して各群 に静脈内投与した。病気の徴候を発生（すなわち１０〜１２日目）から２１日目 まで毎日、次の臨床尺度にしたがって評価した： ０−臨床的病気なし； １−尾の弱化； ２−不全対麻痺（１本もしくは２本の後脚の不完全麻痺）； ３−対麻痺（１本もしくは２本の後脚の完全麻痺）； ４−前脚弱化もしくは麻痺を伴う対麻痺； ５−瀕死状態もしくは死亡。 第１図から明らかなように、５０ｍｇ／ｋｇの投与量におけるＰＮＵ １５３ ４２９はＥＡＥの発生を完全に予防した。 さらに、第２図に示したように、ＰＮＵ １５３４２９を２ ５ｍｇ／ｋｇの投与量にて投与することにより病気徴候の顕著な低下も観察され た。 第１図および第２図に関する記号： 多発性硬化症に罹患した患者に投与すべき本発明の化合物の投与量は、治療さ れる症状および治療のレシピエントの正確な種類と共に変化する。 式（Ｉ）の化合物、たとえば化合物２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ− Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロー ル）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウ ム塩［内部コードＰＮＵ １５３４２９（ＦＣＥ ２７２６６）］の治療上有効 量は成人につき１回の投与当たり０．１〜１０ｇの範囲である。適する投与量を １回の投与として或いは数日間、数週間または数か月の間隔で分離された一連の 投与として投与 することができる。 本発明の化合物は、したがって再発性−弛緩性、再発性−進行性および慢性進 行性の多発性硬化症に罹患した患者に投与することができる。 一般に本発明の化合物は医薬処方物として患者に投与される。この種の好適処 方物は、活性作用物質の他に医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤を も含む。典型的な投与ルートは常法通り包膜内、経皮、静脈内、筋肉内、皮下お よび腹腔内注射、静脈内輸液を包含する非経口的投与または経口投与である。 本発明の好適態様によれば、本発明に用いられる活性作用物質を中枢神経系に 直接投与することが望ましい。しかしながら、血液−脳バリアが存在すると多く の種類の分子は血液から中枢神経系の細胞へ自由に通過できない。 たとえば多発性硬化症のような炎症疾患の活動期には血液−脳リニエージが生 ずると知られ、本発明による化合物は中枢神経系へ進入できる。しかしながら、 血液−脳バリヤを物理的に破壊するか或いはこれを迂回して治療剤をデリバリー する数種の技術が存在する。これら技術の例は、包膜内注射、外科移植 および浸透圧技術を包含する。 本発明の化合物を投与するための好適態様は包膜内注射、すなわち中枢神経系 を包囲する膜を穿刺して脳髄液中に直接注射することである。中枢神経系を包囲 する膜は一般にランバー穿刺による。脳髄液中へ直接に与える作用物質の持続投 与量は、外科移植される輸液ポンプの使用により得ることができる。 本発明の化合物を投与するための他の好適態様例は、ランバー脳髄液中への直 接注射（包膜内）または静脈内注射によるものである。 液体製剤のための適するキャリヤおよび希釈剤は限定はしないが生理食塩水、 グルコース、緩衝塩水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえば プロピレングリコールおよび所望ならば適量のリドカイン塩酸塩を包含する。 固体経口形態物、たとえば錠剤およびカプセルは活性化合物と一緒に希釈剤、 たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチおよび馬鈴 薯澱粉；滑剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ ウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、たと えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱 粉、アルギン酸、アルギネート、澱粉グリコール酸ナトリウム；飽和剤；着色料 ；甘味料；湿潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート ；並びに一般に医薬処方物に使用される無毒性かつ薬理学上不活性な物質を含有 することができる。前記医薬製剤は公知の方法で、たとえば混合、粒状化、錠剤 化、糖衣または薄膜被覆法によって製造することができる。 本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容しうる塩を含有 する組成物と他の生物学上活性な作用物質を含有する医薬組成物との両者を別々 におよび実質的に同時に投与することからなる多発性硬化症の治療方法に使用す ることができる。 本発明の主題は、さらに本発明の化合物と他の生物学上活性な作用物質とを多 発性硬化症を治療する際に同時的、別途または順次に使用するための配合製剤と して含有する製品にも係る。 他の生物学上活性な作用物質は式（Ｉ）の他の化合物またはステロイド、たと えばメチルプレドニゾロンのようなハイドロコルチソマー、たとえばメトトロキ セート、アザチオプリン、 シクロホスファミドもしくはシクロスポリンＡのような抗炎症性もしくは抗免疫 性の薬物、またはインターフェロン−β、或いはたとえば抗−ＣＤ４抗生物質の ような抗生物質またはその混合物とすることができる。 本発明の化合物は、たとえば式（ＩＩ） ［式中、ｎおよびＲは上記の意味を有する］ の化合物またはその塩を式（ＩＩＩ） Ｘ−ＣＯ−Ｘ （ＩＩＩ） ［式中、Ｘ基のそれぞれは同一でも異なってもよく、良好な離脱基である］ の化合物と反応させ、所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を塩化させ、および ／または所望ならば塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得ることにより、ＰＣＴ／Ｅ Ｐ９１／０００１４にしたがって得ることができる。式（ＩＩ）の化合物の塩は 、たとえば本発明で使用する医薬上許容しうる塩として上記したような 無機塩基との塩とすることができ、ナトリウム塩およびカリウム塩が好適である 。 Ｘの意味にしたがう離脱基の好適例はハロゲン原子、特に塩素または他の容易 に置換しうる基、たとえばイミダゾリル、トリアゾリル、ｐ−ニトロフェノキシ 、トリクロルフェノキシもしくはトリクロルメチルオキシである。式（ＩＩ）の 化合物もしくはその塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は類似の方法であって、 周知方法にしたがい、たとえばこの種の反応（すなわち尿素誘導体の合成）につ き有機化学にて記載された条件により行うことができる。好ましくは式（ＩＩＩ ）の化合物においてＸがハロゲン原子（たとえば塩素）である場合、反応は化合 物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）とのモル比を約１．１〜約１．４ として行うことができる。反応は好ましくはたとえばジメチルスルホキシド、ヘ キサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセタミドもしくは好ましくはジメチル ホルムアミドのような有機溶剤またはその水性混液中で、或いは水／ジオキサン もしくは水−トルエン混液にて、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロ ピルエチルアミンのような有機塩基またはたとえば重炭酸ナトリウムもしくは酢 酸ナトリウムの ような無機塩基の存在下に行われる。反応温度は約−１０〜約５０℃の範囲で変 えることができ、反応時間は約１〜約１２時間である。 上記方法により製造される本発明の化合物は、たとえばシリカゲルもしくはア ルミナカラムクロマトグラフィーおよび／またはたとえば低級脂肪族アルコール もしくはジメチルホルムアミドのような有機溶剤からの再結晶化のような常法に より精製することができる。 式（Ｉ）のウレイド誘導体の塩化も同様に当業界で知られた方法により行うこ とができ、さらに式（Ｉ）のウレイド誘導体の塩から遊離化合物への変換および 式（Ｉ）のウレイド誘導体からその医薬上許容しうる塩への変換も当業界で知ら れた方法により行うことができる。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 水（６０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の８−（アミノ−Ｎ−メチル −４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボ ニルイミノ））（３，５−ナフタレンジスルホン酸）二ナトリウム塩の塩酸塩（ １２５６ｍｇ、２ミリモル）の溶液にＮａＯＨ １Ｎ（２ｍＬ）および酢酸ナト リウム（３２８ｍｇ、４ミリモル）を撹拌下に添加した。 全体を氷浴にて５℃まで冷却し、次いでジオキサン（１５ｍＬ）中のビス（ト リクロルメチル）カーボネート（１４９ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液を１時間 で滴下した。混合物を室温にて２時間撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物を溶 出液として塩化メチレン：メタノール：水（３００：２００：２０）を用いるシ リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにかけて８５６ｍｇの標記化合物を得 た。 同様に処理することにより、次の化合物を作成することができる。 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール） カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ３，５−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ３，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ３−ナフタレンジスルホン酸）四カリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ４−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ４−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ３，５−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール） カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩 ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ３−ナフタレンジスルホン酸） 四ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３， ６−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール） カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリ ウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ４，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ４，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ −ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミ ノ））ビス（３−ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４− ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ４，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１， ３，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ４，６−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩；および ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ３，５−ナフタレントリスルホン酸）六ナトリウム塩。実施例２ ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３， ５−ナフタレンジスルホン酸） 水（１０ｍＬ）中の８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニル イミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩（４００ｍ ｇ）の溶液を、溶出液として水を用いアンバライト１Ｒ−１２０（Ｈ）カラム（ ２０ｍＬ）にてクロマトグラフィーにかけた。 溶液を減圧下で蒸発乾固させて０．３ｇの標記化合物を得た。 同様に処理することにより、次の化合物を得ることができる。 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）四カリウム塩 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４ ，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸 ）四カリウム塩； 実施例３ 筋肉内注射４０ｍｇ／ｍＬ ４０ｇの２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチ ル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カル ボニルイミノ））−ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）四ナトリウム塩を 注射用水（１０００ｍＬ）に溶解させ、１〜１０ｍＬのアンプを封止することに より注射用製剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 モンジエツリ，ニコラ イタリー国、イ−20137・ミラン、ビア・ テルトウツリアーノ、38 (72)発明者 ロンバルデイ・ボルジア，アンドレア イタリー国、イ−20067・パウツロ、ビ ア・カルソ、29 (72)発明者 テンポーニ，マツシモ イタリー国、イ−20015・パラビアーゴ、 ビア・シローニ、２ (72)発明者 コロツタ，フランチエスコ イタリー国、イ−20159・ミラン、ビア・ ピ・バツシ、１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 多発性硬化症の治療用薬物の製造における式（Ｉ） ［式中、ｍおよびｎのそれぞれは同じであって１〜３の整数であり、Ｒ基のそれ ぞれは同じであって１〜３個のスルホン酸基により置換されたナフチル基である ］ のウレイド誘導体、またはその医薬上許容しうる塩の使用。 ２． 式（Ｉ）においてｍおよびｎがそれぞれ２である請求の範囲第１項に記載 の使用。 ３． 化合物が： ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（３，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５ −ナフタレン−スルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）； ２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（２，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレン−ト リスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロー ル）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロールカルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸 ）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロー ル）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； 並びにその医薬上許容しうる塩 から選択される請求の範囲第１項に記載の使用。 ４． 化合物が式（Ｉ）のウレイド誘導体のナトリウム塩もしくはカリウム塩で ある請求の範囲第１項に記載の使用。 ５． 薬物が多発性硬化症の再発および進行を治療するためのもの、または多発 性硬化症の臨床徴候および原因を軽減するためのものである請求の範囲第１項に 記載の使用。 ６． 請求の範囲第１項に記載の化合物と、他の生物学上活性な作用物質とを、 多発性硬化症に罹患した患者の治療に同時的、別途または順次に使用するための 配合製剤として含有する製品。 ７． 他の生物学上活性な作用物質が請求の範囲第１項に記載の化合物、ステロ イド、抗炎症剤、抗免疫剤、インターフェロン−β、抗体またはこれらの２種も しくはそれ以上の混合物である請求の範囲第６項に記載の製品。 ８． 患者に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴と する多発性硬化症に罹患した患者の治療方法。 ９． 患者に有効量の２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチ ル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスル ホン酸）四ナトリウム塩またはその医薬上許容しうる塩を投与することを多発性 硬化症に罹患した患者の治療方法。 １０． 多発性硬化症に罹患した患者の処置方法であって、患者に有効量の、 ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（１，３，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５ −ナフタレン−スルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３−ナフタレン−ジスルホン酸） ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸） ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（２，３−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，５−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ ，６−ナフタレン−ジスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（３−ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４ −ナフタレンスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，３，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロールカルボニ ルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレン−トリスルホン酸）； ７，７′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカル ボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，３，５−ナフタレン−トリスルホン酸） から選択される化合物；またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴と する方法。 １１． 多発性硬化症に罹患した患者の治療方法であって、患者に請求の範囲第 １項に記載の化合物と他の生物学上活性な作用物質とを別々にまたは実質的に同 時に投与することを特徴とする方法。 １２． 他の生物学上活性な作用物質が請求の範囲第１項に記載の化合物、ステ ロイド、抗炎症剤、抗免疫剤、インターフェロン−β、抗体またはこれらの２種 もしくはそれ以上の混合物である請求の範囲第９項に記載の方法。