EA000166B1 - Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза - Google Patents

Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза Download PDF

Info

Publication number
EA000166B1
EA000166B1 EA199700302A EA199700302A EA000166B1 EA 000166 B1 EA000166 B1 EA 000166B1 EA 199700302 A EA199700302 A EA 199700302A EA 199700302 A EA199700302 A EA 199700302A EA 000166 B1 EA000166 B1 EA 000166B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bis
methyl
imino
carbonylimino
pyrrole
Prior art date
Application number
EA199700302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700302A1 (ru
Inventor
Ракель Алзани
Елена Коцци
Никола Монджелли
Андреа Ломбарди Борджа
Массимо Темпони
Франческо Колотта
Original Assignee
Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон С.П.А. filed Critical Фармация Энд Апджон С.П.А.
Publication of EA199700302A1 publication Critical patent/EA199700302A1/ru
Publication of EA000166B1 publication Critical patent/EA000166B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к применению уреидо-производных замещенных пирролов при лечении рассеянного склероза у млекопитающих, в том числе у человека.
Рассеянный склероз представляет собой заболевание центральной нервной системы, обусловленное процессами демиелинации и возникающее обычно в возрастной группе примерно от 15 до 45 лет. Миелин - жировое вещество, образующее оболочку вокруг определенных нервных волокон и передающее нервные импульсы со скоростью, позволяющей мышцам осуществлять тонкие и точные движения. Заболевание характеризуется индурацией вещества оболочки, приводящей к образованию бляшек различных размеров и локализации, которые являются препятствием для импульсов, обычно проводимых оболочкой.
Течение болезни может существенно меняться у индивидуальных пациентов. На ранних стадиях заболевания фаза рецидива обычно сменяется фазой ремиссии; в дальнейшем заболевание переходит в хроническое прогрессивное течение. Однако заболевание обычно вызывает прогрессивное ухудшение контроля мышечных функций и во многих случаях в конечном итоге паралич. Точная причина рассеянного склероза неизвестна и может быть результатом сложного взаимодействия ряда различных факторов.
Соответственно, для терапии необходимы лекарства, которые эффективны при лечении рассеянного склероза на стадии его рецидива и/или прогрессирования или способны облегчать состояние пациента, страдающего от рассеянного склероза.
В РСТ/ЕР94/00268 и РСТ/ЕР94/00984 раскрывается применение определенного класса поли-4-амино-2-карбонил-1 -метилпиррольных соединений, которые описаны в
РСТ/ЕР91 /0001 4, соответственно, для профилактики и/или лечения метастатического распространения опухолей, и при лечении лентивирусной инфекции.
Настоящим изобретением предлагается использование соединения, которое является уреидо-производным формулы (1)
выми, представляет целое число от 1 до 3; и каждая из R-групп, которые являются одинаковыми, представляет собой нафтильную группу, замещенную 1 -3 сульфогруппами, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов, предназначенных для лечения рассеянного склероза.
Соответственно, настоящим изобретением раскрывается описанное выше использование, при котором лекарственный препарат предназначен для лечения рассеянного склероза на стадии его рецидива, например острого рецидива, и/или прогрессирования или для облегчения состояния пациента, страдающего от рассеянного склероза.
Настоящим изобретением также предлагается способ лечения млекопитающих, в том числе человека, страдающих рассеянным склерозом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, определенного выше.
Замещенной нафтильной группой предпочтительно является 5-, 6-, 7- или 8нафтильная группа, обычно 7- или 8-нафтильная группа. Если нафтильная группа содержит три сульфокислотные группы, предпочтительно они находятся в 1-, 3- и 5- или 1-, 3- и 6положениях. Если нафтильная группа замещена двумя сульфокислотными группами, заместители предпочтительно находятся в положении 1 - и 3-, 1- и 5-, 3- и 5- или 3- и 6-положениях. Если нафтильная группа замещена одной кислотной группой, сульфокислотный заместитель предпочтительно находится в положении 1 -, 3- или 5-.
В объем патентных притязаний по настоящему изобретению включены все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси и метаболиты и метаболические исходные вещества или исходные биовещества соединений, определенных выше.
Как уже указывалось, настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли уреидо-производных формулы (1 ).
Примерами фармацевтически приемлемых солей могут служить либо соли с неорганическими основаниями, например, гидроксидами натрия, калия, кальция и алюминия, или с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, N-метилглутамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди(2-этил-гексил)-амин, пиперидин, Nэтилпиперидин, Ν,Ν-диэтиламиноэтиламин, Nэтилморфолин, β-фенетиламин, N-бензил-рфенетиламин, ^бензил-Н^диметиламин и другие приемлемые органические амины.
Предпочтительны соли натрия и калия.
Как указывалось выше, настоящее изобретение также включает в объем патентных притязаний фармацевтически приемлемые биоисходные вещества (иначе именуемые как пролекарства) соединений, определенных выше, то есть вещества, по строению отличающиеся от соединений формулы (1 ), но которые при введении человеку превращаются в организме прямо или косвенно в уреидо-производное формулы (1).
Предпочтительными соединениями являются такие, у которых m и n в формуле (1) каждый равен двум и каждая из групп R соответствует определению выше.
Примерами конкретных предпочтительных соединений являются:
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино (№метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,6-нафталиндисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3,5-нафталинтрисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3,6-нафталинтрисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4-нафталиндисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4-нафталиндисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3,5-нафталинтрисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(5-нафталинсульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис -{ имино -N-метил-4,2пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис(3-нафталинсульфокисло та);
8,8'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1 -нафталинсульфокисло та);
2,2'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
7,7- [карбонил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис( 1,6-нафталиндисульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(2,6-нафталиндисульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис (2,5-нафталиндисульфо кислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис (2,3-нафталиндисульфокислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис( 1,6-нафталиндисульфокислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(2,6-нафталиндисульфокислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис (2,5-нафталиндисульфо кислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(3,6-нафталиндисульфокислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис (2,3,5-нафталинтрисульфо кислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис( 1,4,6-нафталинтрисульфокислота);
8,8'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис(2,4,6-нафталинтрисульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(1 -нафталинсульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(2-нафталинсульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N -метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(3-нафталинсульфокислота);
7,7'- [карбо нил-бис { имино - Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N-метил-4,2 -пиррол) карбонилимино}] бис(4-нафталинсульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,4,6-нафталинтрисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3,6-нафталинтрисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис(2,4,6-нафталинтрисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,3,5-нафталинтрисульфокислота);
7,7'-[карбонил-бис (имино -N-метил-4,2пирролкарбонилимино)]-бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
7,7- [карбонил-бис { имино-N-метил-4,2пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пирролкарбонилиминоЩ-метил-4,2-пиррол) карбонилимино)}-бис( 1,3-нафталиндисульфокислота); и их фармацевтически приемлемые соли, в частности соли натрия или калия.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Было установлено, что уреидопроизводные формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли, именуемые в дальнейшем как соединения по настоящему изобретению или активные вещества, являются активными при лечении рассеянного склероза у млекопитающих, в том числе у человека. Такая терапевтическая активность соединений по настоящему изобретению доказана на примере установленного факта их активности в подавлении развития экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) у крыс и мышей. Как известно, ЭАЭ представляет демиелинирующее заболевание центральной нервной системы, использованное в качестве экспериментальной модели рассеянного склероза. В соответствии с экспериментальной схемой женские особи мышей SJL (8-10 особей в группе) иммунизировали эмульсией 200 мкг очищенного Миелинового Основного Протеина (МОП) в неполном стимуляторе Фрейнда в основание хвоста внутрикожно. В день иммунизации и 48 ч спустя мышам вводили интраперитонеально 400 мкг токсина пертуссис. Типичный представитель соединений по изобретению - соединение PNU 153429 или физиологический раствор вводили внутривенно каждой группе раз в неделю три раза подряд. Признаки заболевания оценивались ежедневно от начала, 10-12 дней спустя и на 21 день согласно следующей клинической шкале оценок:
- отсутствие клинического заболевания;
- слабость хвоста;
- парапарез (неполный паралич одной или обеих задних конечностей);
- параплегия (полный паралич одной или обеих задних конечностей) ;
- параплегия со слабостью передних конечностей или параличом их;
- агония или смерть животных.
Как следует из фиг.1, PNU 153429 в дозе 50 мг/кг полностью предотвращает развитие ЭАЭ.
Значительное уменьшение признаков заболевания также было достигнуто при введении PNU 153429 в дозе 25 мг/кг, как показано на фиг.2.
Надписи к фиг.1 и 2:
-·-= PNU 153429 50 мг/кг внутривенно;
-е = PNU 153429 25 мг/кг внутривенно;
-х— = Физиологический раствор.
Дозировка соединения по настоящему изобретению, вводимого пациенту, страдающему от рассеянного склероза, может меняться в зависимости от точного характера заболевания и состояния больного.
Терапевтически эффективная доза соединений формулы (1), например тетранатриевой соли 2,2'-[карбонил-бис[имино-Л-метил-4,2пирролкарбо нилимино (N-метил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис(1,5-нафталиндисульфокислоты) внутренний код PNU 153429 (FCE 27266) находится в пределах 0,1-10 г/доза для взрослого человека. Приемлемая доза может вводиться в виде разовой дозы или в виде серии доз, разделенных интервалами в несколько дней, недель или месяцев.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут вводиться пациентам, страдающим рассеянным склерозом, протекающим в форме рецидива-ремиссии, рецидивапрогрессирования и хронического прогрессирования.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят больным в виде фармацевтических составов. Такие составы, предпочтительно, включают помимо активного вещества физиологически приемлемый носитель и/или разбавитель. Типичными способами введения обычно являются парентеральный, включая введение внутрь оболочки спинного мозга, трансдермальное внутривенное, внутримышечное, подкожное и интраперитонеальное введение, внутривенное вливание и через рот.
В соответствии с предпочтительным примером осуществления настоящего изобретения желательно вводить заявленные активные агенты непосредственно в центральную нервную систему. Однако наличие гематоэнцефалического барьера ограничивает свободный проход многих типов молекул из крови в клетки центральной нервной системы.
Во время активной фазы воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, как известно, возможен проход кровь - головной мозг, что дает возможность проходу соединений по настоящему изобретению в центральную нервную систему. Тем не менее, существует ряд методик, которые или физически разрушают гемато-энцефалический барьер, или создают обходной путь для доставки лекарственных препаратов. Примерами таких приемов являются внутрикапсулярные инъекции, хирургические вмешательства и осмотические приемы.
Предпочтительным примером введения соединений по настоящему изобретению является инъекция внутрь оболочки спинного мозга, то есть непосредственно в цереброспинальную жидкость путем пункции сквозь мембраны, окружающие центральную нервную систему. Пункции мембран, окружающих центральную нервную систему, являются обычно поясничными. Пролонгированные дозировки препаратов непосредственно в цереброспинальную жидкость могут осуществляться путем использования инфузионных насосов, которые инплантируются хирургически.
Еще одним предпочтительным примером для введения соединений по настоящему изобретению является инъекция непосредственно в поясничную цереброспинальную жидкость (внутрь оболочки спинного мозга) или внутривенная инъекция.
Примерами подходящих носителей и разбавителей для жидких составов служат, но не ограничиваются ими, физиологический раствор, глюкоза, буфферный раствор, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если необходимо, подходящее количество лидокаингидрохлорида.
Твердые формы для перорального приема, например таблетки и капсулы, могут помимо активного соединения включать разбавители, такие как лактоза, дестроза, сахароза, целлюлоза, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; смазочные агенты, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат кальция или магния, и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, такие как крахмалы, аравийская камедь, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон; дезинтеграторы, например крахмал, альгиновая кислота, альгинаты, крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие агенты, например лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и обычно нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических готовых формах препаратов. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например путем смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в способе лечения рассеянного склероза, включающем как раздельное, так и по существу одновременное введение композиции, содержащей соединение формулы (1), или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтической композиции, содержащей дополнительный биологически активный агент.
Дополнительными биологически активными агентами могут быть или другие соединения формулы (1), или стероиды, например гидрокортизомеры, такие как метилпреднизалон, противовоспалительные или противоиммунные лекарства, такие как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид или циклоспорин А, или интерферон-β, или антитела, такие как анти-СД4 антитела или их смеси.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способом, описанным в РСТ-ЕР91/00014, например путем реакции соединения формулы (II)
где n и R имеют значения, определенные выше, или его соли, с соединением формулы (III)
Х-СО-Х (III) где каждая из Х-групп, которые могут быть одинаковыми или различными, является легко отщепляемой группой, и, если необходимо, превращения соединения формулы (1 ) в соль; и/или, если необходимо, получения свободного соединения формулы (1 ) из его соли.
Солью соединения формулы (II) может быть соль неорганических оснований, например такая, как перечислены выше, в качестве фармацевтически приемлемых солей, используемых в настоящем изобретении, причем предпочтительны соли натрия и калия.
Предпочтительными примерами отщепляющихся групп, соответствующих значениям X, являются атомы галогена, в частности хлора, или другие легко отщепляемые группы, такие как имидазолил, триазолил, пара-нитрофенокси, трихлорфенокси или трихлорметилокси. Реакция соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) является способоманалогом и может осуществляться хорошо известными методами, например, в соответствии с условиями, описанными в органической химии для реакций этого типа, то есть для синтеза производных мочевины. Предпочтительно, когда в соединении формулы (III) Х представляет собой атом галогена, например хлора, реакция осуществляется при молярном отношении соединения (II), или его соли, к соединению (III) примерно 1 ,1 -1 ,4. Реакцию предпочтительно осуществляют в органических растворителях, таких как диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, диметилацетамид или, предпочтительно, диметилформамид, или в их водных смесях, или в смесях вода/диоксан или во9 да/толуол в присутствии либо органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганического основния, такого как бикарбонат натрия или ацетат натрия. Температура реакции может меняться в пределах примерно -10-50°С, и время реакции примерно 1-12 ч.
Соединения по настоящему изобретению, полученные в соответствии с описанными выше способами, могут очищаться стандартными методами, такими как хроматография на колонке с силикагелем или окисью алюминия, и/или перекристаллизация из органических растворителей, таких как низшие алифатические спирты или диметилформамид.
Аналогично солеобразование уреидопроизводного формулы (I) может достигаться известными способами, равно как и превращение соли уреидо-производного формулы (I) в свободный продукт и превращение уреидопроизводного формулы (I) в фармацевтически приемлемую его соль.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Тетранатриевая соль 8,8'[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2-пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино }]-бис (3,5-нафталиндисульфокислоты).
К раствору гидрохлорида двунатриевой соли 8-[амино-Ы-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Ы-метил-4,2-пиррол)карбонилимино](3,5-нафталиндисульфокислоты) (1256 мг, 2 ммоля) в 60 мл воды и 20 мл диоксана добавляли при перемешивании 2 мл однонормального раствора едкого натра и 328 мг (4 ммоля) ацетата натрия. Полученную массу охлаждали до 5°С в ледяной бане, затем по каплям в течение одного часа добавляли раствор 149 мг (0,5 ммоля) бис(трихлорметил)карбоната в 1 5 мл диоксана. Смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Растворители выпаривали в вакууме, и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с элюирующим растворителем метиленхлорид : метанол : вода (300:200:20). Получали 856 мг целевого соединения.
ЯМР-спектр (ДМСОД6): δ 3,85 (6Н, синглет); 6,83 (1Н, дублет, J=1,8); 7,06 (1H, дублет, J=1,8); 7,26 (1H, дублет, J =1,8); 7,38 (1H, дублет, J=1,08); 7,50 (1H, дублет, J=7,8); 7,72 (1Н, двойной дублет, J=1,7, J=8,9); 7,98 (1H, дублет, J=7,8); 8,25 (1Н, широкий синглет); 9,19 (1Н, дублет, J=1,7); 9,91 (1Н, широкий синглет); 10,03 (1Н, широкий синглет).
УФ-спектр (Н2О) нм: Emax У%Х): 310 (431); 231 (1027)
F.A.B. масс-спектр m/z: 1209, M++H; 640; 618; 614; 592.
Аналогично были синтезированы следующие соединения:
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]} бис(3,5нафталиндисульфокислоты)
ЯМР (ДМСО-de): δ 3,85 (3Н, синглет); 3,90 (3Н, синглет); 6,81 (1Н, дублет, J=1,8); 6,90 (1Н, дублет, J=1,8); 7,12 (1Н, дублет, J=1,8); 7,32 (1Н, дублет, J= 1,8); 7,70 (1Н, двойной дублет, J=1,6 и J=8,6); 7,80 (1H, дублет, J=8,6); 8,11 (1H, дублет, J=1,6); 8,15 (1H, широкий синглет); 8,58 (1H, дублет, J=1,7); 8,78 (1H, дублет, J=1,7); 10,05 (1H, широкий синглет); 10,94 (1H, широкий синглет).
FAB масс-спектр m/z: 1209, М++Н; 1187, M+-Ne+H.
УФ-спектр (вода) (E™0!^): 321(416); 231 (721);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис-(3,6нафталиндисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСОД6): δ 3,85 (3Н, синглет); 3,93 (3Н, синглет); 6,81 (1H, дублет, J=1,8); 6,91 (1H, дублет, J=1,8); 7,08 (1H, дублет, J=1,8); 7,51 (1H, дублет, J=1,8); 7,68 (1H, двойной дублет, J=1,6 и J=8,6); 7,78 (1H, дублет, J=8,6); 8,04 (1H, синглет); 8,12 (1H, широкий синглет); 8,23 (1H, синглет); 8,89 (1H, синглет); 10,02 (1H, широкий синглет); 10,98 (1Н,шир.синглет).
FAB масс-спектрометрия m/z: 1209 M++H, 1187, M+-Ne+H.
УФ-спектр (вода) нм: Emax УХ): 323,4 (540); 227,7 (732);
гексанатриевая соль 7,7'-[карбонилбис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис(1,3,5-нафталинтрисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСОД6): δ 3,85 (3Н, синглет); 3,89 (3Н, синглет); 6,78 (1Н, дублет, J=1,8); 7,08 (1Н, дублет, J=1,8); 7,22 (1Н, дублет, J=1,8); 7,35 (1Н, дублет, J=1,8); 8,25 (1Н, дублет, J=1,9); 8,30 (1Н, широкий синглет); 8,36 (1Н, широкий синглет); 9,00 (1Н, широкий синглет); 9,07 (1Н, дублет, J=1,6); 9,82 (1Н, широкий синглет); 10,20 (1Н, широкий синглет).
УФ-спектр (вода) нм: Emax УХ): 320 (374), 254 (444);
гексанатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис-(1,3,6нафталинтрисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСОД6): δ 3,84 (3Н, синглет), 3,88 (3Н, синглет); 6,81 (1Н, дублет, J=1,8); 7,07 (1Н, дублет, J=1,8); 7,11 (1Н, дублет, J=1,8); 7,42 (1Н, дублет, J=1,8); 7,87 (1Н, дублет, J=1,9); 7,87 (1Н, дублет, J=1,9); 8,06 (1Н, дублет, J=1,9); 8,12 (1Н, широкий синглет); 8,33 (1Н, дублет, J=1,9); 8,54 (1Н, дублет, J=1,9); 9,93 (1Н, широкий синглет); 12,19 (1Н, широкий синглет). УФ-спектр (вода) нм: Emax УХ): 320 (374); 254 (444);
тетракалиевая соль 7,7'-[карбонил-бис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис-(1,3нафталиндисульфокислоты)
ИК-спектр (КВг) см-1: 3450 (шир.); 1580; 1530; 1190; 1030. ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,84 (3Н, синглет); 3,87 (3Н, синглет); 6,80 (1H, дублет); 7,05 (1Н, дублет); 7,18 (1H, дублет); 7,33 (1H, дублет); 7,86 (2Н, мультиплет); 8,00 (1H, дублет); 8,16 (1H, широкий синглет); 8,21 (1H, дублет); 8,95 (1Н, широкий синглет); 9,86 (1H, широкий синглет); 10,21 (1H, широкий синглет). FAB M.S. m/z: 1273 (М++Н); 1311 (М++К)
УФ (вода) нм: (Е^см): 316,8 (371); 248,95 (444);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонилбис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол)карбонилимино]] бис-(2,4нафталиндисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,85 (3Н, синглет); 3,89 (3Н, синглет); 6,81 (1H, дублет, J=1,7); 7,06 (1H, дублет, J=1,7); 7,22 (1H, дублет, J=1,7); 7,33 (1H, дублет, J=1,7); 7,33 (1H, дублет, J=1,7); 7,38 (1H, двойной дублет, J=2,0, J=9,5); 7,92 (1H, широкий синглет); 8,10 (1H, дублет, J=1,7); 8,20 (1H, широкий синглет); 8,32 (1H, дублет, J=2,0); 8,69 (1H, дублет, J=9,4); 9,88 (1H, широкий синглет); 10,08 (1H, широкий синглет);
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]]бис-(2,4нафталиндисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,85 (6Н, синглет); 6,81 (1H, дублет, J=1,7 Гц); 7,06 (1H, дублет, J=1+ Гц); 7,25 (1H, дублет, J=1,7 Гц); 7,34 (1H, дублет, 1=1,7Гц); 7,4, 7,6 (2Н, мультиплет); 8,14 (1H, широкий синглет); 8,25 (2Н, синглет); 8,73 (1H, двойной дублет, J=13 Гц, J=8,3 Гц); 9,92 (1H, широкий синглет); 10,07 (1H, широкий синглет).
УФ-спектр (вода) нм: λ^ (E10%1CM): 307 (435);
231 (932)
FAB m/z: 1209 (M++1); 1231 (M++Ne); 1128 (М+SОз);
гексанатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис-(1,3,5нафталинтрисульфокислоты)
ИК-спектр (КВг) см-1: 3440 шир., 1640, 1590, 1190, 1030. ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,80 (3Н, синглет); 3,83 (3Н, синглет); 6,80 (1Н, дублет); 7,06 (2Н, мультиплет); 7,40 (1Н, дублет); 7,88 (1Н, дублет); 7,99 (1H, дублет); 8,02 (1Н, широкий синглет); 8,57 (1H, дублет); 9,33 (1H, дублет); 9,91 (1H, широкий синглет); 12,29 (1H, широкий синглет).
УФ-спектр (Н2) нм: λ^ (Е17^): 311 (266); 233 (551). - FAB масс-спектр m/z: 1411, М--Н; 1389, М--Na;
двунатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]] бис(5-нафталинсульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,85 (6Н, синглет); 6,84 (1H, дублет, J=1,8); 7,05 (1H, дублет, J=1,8); 7,25 (1H, дублет, J=1,8); 7,35 (1H, дублет, J=1,8); 7,46-7,56 (3Н, мультиплет); 7,92-8,00 (2Н, мультиплет); 8,15 (1H, широкий синглет); 8,87 (1H, мультиплет); 9,89 (1H, широкий синглет); 10,03 (1H, широкий синглет).
УФ-спектр (Н2О) нм: λ^ (Е17^): 310 (531); 227 (1043).
FAB масс-спектр m/z: 1005, (M++H); 1027 (M++ Ne); 512;
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис-(1,3-нафталиндисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,84 (3Н, синглет); 3,86 (3Н, синглет); 6,81 (1H, дублет, J=1,8); 7,08 (2Н, широкий синглет); 7,41 (1H, дублет, J=1,8); 7,50 (1H, триплет, J=7,0); 7,78 (1H, дублет, J=7,0); 8,02 (1H, дублет, J=7,0); 8,11 (2Н, мультиплет); 8,53 (1H, дублет, J=2,02); 9,93 (1H, широкий синглет); 12,21 (1H, широкий синглет). УФ-спектр (Н2О) нм: λ^ (Е1%1см): 309,05 (403); 229,65 (735).
FAB масс-спектр m/z: 1209, M++H; 1231, M++ Ne; 1187, M+-Ne+H; 1129; 640; 618; 614; 592;
тетранатриевая соль 2,2'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]]бис-(1,5нафталиндисульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,85 (3Н, синглет); 3,91 (3Н, синглет); 6,90 (1Н, дублет, J=1,8); 6,98 (1Н, дублет, J=1,8); 7,09 (1Н, дублет, J=1,8); 7,35 (1Н, двойной дублет, J=7, J=8,8); 7,47 (1Н, дублет, J=1,8); 7,9 (1Н, дублет, J=7); 9,15 (1Н, широкий синглет); 8,67-8,82 (2Н, двойной дублет, J=9,6); 8,99 (1Н, дублет, J=8,8); 9,98 (1Н, широкий синглет); 12,64 (1Н, широкий синглет). FAB масс-спектр: m/z 1207, [М-Н]-; 1185, [М-23]-; 1105 (\l-SO;\a) .
УФ-спектр (Н2О) нм: λ^ 298; (Е10%1см) 522;
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]]бис-(1,5нафталиндисульфокислоты)
ИК-спектр (КВг) см-1: 3440 шир., 1660, 1640, 1585, 1180, 1030.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,84 (3Н, синглет); 3,85 (3Н, синглет); 6,80 (1Н, дуплет); 7,07 (2Н, мультиплет); 7,41 (2Н, мультиплет); 7,92 (2Н, двойной дуплет); 8,12 (1,12 (1Н, синглет); 8,27 (1H, двойной дублет); 9,07 (1H, двойной дублет); 9,90 (1H, широкий синглет); 12,27 (1H, широкий синглет).
УФ-спектр (Н2О) нм: λ^ (Е10%1см): 316 (331); 229 (478).
FAB масс-спектр m/z: 1209, M++1; 1231, М++23; 1128, М-80;
двунатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино]] бис (3-нафталинсульфокислоты)
ИК-спектр (КВг) см-1: 3430 шир., 1640, 1585, 1200, 1030.
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,84 (6Н, синглет); 6,86 (1Н, дублет); 7,05 (1H, дублет); 7,24 (1Н, дублет); 7,35 (1H, дублет); 7,54 (2Н, мультиплет); 7,70 (1H, двойной дублет); 7,90 (2Н, мультиплет); 8,15 (1H, дублет); 8,15 (1H, дублет); 8,95 (1H, широкий синглет); 9,94 (1H, широкий синглет); 10,03 (1H, широкий синглет). УФ-спектр (Н2О) нм: Xmax ^1%^) 304 (366); 226 (1002).
FAB масс-спектр m/z: 1005, М++Н; 1027 M++ 2Na;
двунатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис [имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино]] бис(1-нафталинсульфокислоты)
ЯМР-спектр (ДМСО-й6): δ 3,84 (3Н, синглет); 3,85 (3Н, синглет); 6,82 (1H, дублет, J=1,8); 7,06 (1H, дублет, J=1,8); 7,09 (1H, дублет, J=1,8); 7,39-7,54 (3Н, мультиплет); 7,74 (1H, двойной дублет, J=1,3, J= .3, J=8,2); 7,93-8,02 (2Н, мультиплет); 8,13 (1H, широкий синглет); 8,26 (1H, двойной дублет, J=1,5, J=7,3); 9,93 (1H, широкий синглет); 12,20 (1H, широкий синглет).
FAB масс-спектр m/z: 1005, M++H; 1027, M++Ne УФ-спектр (Н2О) нм: /.. (^^): 312 (490); 224 (831);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонилбис { имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино Щ-метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис-( 1,6нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис-(2,6нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис-( 1,5нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N метил-4,2 -пиррол) карбонилимино }] бис-(2,5нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис-(2,3нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(1,6нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(2,6нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(2,5нафталиндисульфокислоты);
тетранатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(3,6нафталиндисульфокислоты);
гексанатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино}] бис-(2,3,5нафталинтрисульфокислоты);
гексанатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино}] бис-( 1,4,6нафталинтрисульфокислоты);
гексанатриевая соль 8,8'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(2,4,6нафталинтрисульфокислоты);
двунатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис( 1 -нафталинсульфокислоты);
двунатриевая соль 7,7-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис(2-нафталинсульфокислоты);
двунатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис(3 -нафталинсульфокислоты);
двунатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино }] бис(4-нафталинсульфокислоты);
гексанатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-( 1,4,6нафталинтрисульфокислоты);
гексанатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино}] бис-( 1,3,6нафталинтрисульфокислоты);
гексанатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (N метил-4,2-пиррол)карбонилимино}] бис-(2,4,6нафталинтрисульфокислоты);
гексанатриевая соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2-пирролкарбо нилимино (Nметил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис-(2,3,5нафталинтрисульфокислоты).
Пример 2. 8,8'-[карбонил-бис {имино-Nметил-4,2-пирролкарбо нилимино (N-метил-4,2пиррол) карбонилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислоты).
Раствор 400 мг тетранатриевой соли 8,8'[карбонил-бис -{ имино -N -метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N-метил-4,2-пиррол)-карбо нилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислоты) в 10 мл воды хроматографировали через колонку с Амберлитом 1R-120(H) (20 мл) водой в ка15 честве элюента. Раствор упаривали досуха в вакууме, получая 0,3 г целевого соединения.
Следуя описанной процедуре, получали следующие соединения:
тетранатриевую соль 7,7'-[карбонил-бис {имино-Х-метил-4,2-пирролкарбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислоты) 1Н-ЯМР-спектр (200 МГц, ДМСО): δ 3,86 (синглет, 3Н), 6,98, 7,15 (двойной дублет, J=1,9 Гц), 7,87 (мультиплет, 2Н), 8,00 (дублет, J=1,7 Гц, 1Н), 8,17 (синглет, 1Н), 8,22 (дублет, J=17 Гц, 1H) 8,90 (синглет, 1Н), 10,08 (синглет, 1Н);
тетракалиевую соль 7,7'-[карбонил-бис { имино -N-метил-4,2 -пирролкарбо нилимино (N метил-4,2 -пирролкарбонилимино (N-метил-4,2 пиррол)карбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислоты) '11-ЯМР-спектр (200 МГц, ДМСО): δ 3,84, 3,86, 3,88 (тройной синглет, 9Н), 6,80 (дублет, J=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (мультиплет, 2Н), 7,20 (дублет, J=1,6 Гц, 1Н), 7,25 (дублет, J=1,6 Гц, 1H), 7,34 (дублет, J=1,6 Гц, 1Н), 7,87 (мультиплет, 2Н), 7,80 (дублет, J=1,7 Гц, 1Н), 8,16 (синглет, 1н), 8,21 (дублет, J=1,7 Гц, 1н), 8,95 (синглет, 1Н), 9,85, 9,99, 10,23 (тройной синглет, 3Н).
Пример 3. Внутримышечные инъекции 40 мг/мл.
Пригодный для инъекций фармацевтический препарат готовили растворением 40 г тетранатриевой соли 2,2'-[карбонил-бис[имино-Лметил-4,2-пирролкарбонилимино (N-метил-4,2пиррол)-карбонилимино]]-бис-(1,5-нафталиндисульфокислоты) в воде для инъекций (1 000 мл ) и запайкой ампул по 1-10 мл.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, которое является уреидо-производным формулы (I):
    где каждый из m и n, которые являются одинаковыми, представляет целое число от 1 до 3; и каждая из R групп, которые являются одинаковыми, представляют собой нафтильную группу, замещенную 1 -3 сульфокислотными группами, или фармацевтически приемлемой его солью; в производстве лекарственного средства, для лечения рассеянного склероза.
  2. 2. Применение по п.1, при котором в формуле (I) m и n каждый равен 2.
  3. 3. Применение по п.1, при котором соединение выбрано из соединений:
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино (N-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино (N-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,6-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(1,3,5-нафталинтрисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(1,3,6-нафталинтрисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино^-метил)-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4-нафталиндисульфокиелота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(1,3,5-нафталинтрисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-№метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(5-нафталинсульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,5-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино ^-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3-нафталинсульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис( 1 -нафталинсульфокислота);
    2,2'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино^-метил-4,2пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино }] бис( 1,6-нафталиндисульфокислота);
    7,7'- [карбонил- бис { имино -N-метил-4,2 пирролкарбонилимино(^метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,6-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис( 1,5-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино (Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,5-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,3-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис( 1,6-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,6-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,5-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы,-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3,6-нафталиндисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис (2,3,5-нафталинтрисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис( 1,4,6-нафталинтрисульфокислота);
    8,8'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4,6-нафталинтрисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(1 -нафталинсульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2-нафталинсульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(3-нафталинсульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(4-нафталинсульфокислота) ;
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(1,4,6-нафталинтрисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис( 1,3,6-нафталинтрисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис (имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино)]-бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пирролкарбонилимино[Ы-метил-4,2-пиррол] карбонилимино)}-бис( 1,3-нафталиндисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,4,6-нафталинтрисульфокислота);
    7,7'-[карбонил-бис {имино-Ы-метил-4,2пирролкарбонилимино(Ы-метил-4,2-пиррол) карбонилимино}] бис(2,3,5-нафталинтрисульфокислота);
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Применение по п.1, при котором соединение представляет собой натриевую или калиевую соль уреидо-производного формулы (I).
  5. 5. Применение по п.1, при котором лекарственный препарат предназначен для лечения рассеянного склероза на стадии рецидива и/или прогрессирования или для облегчения состояния пациента, страдающего от рассеянного склероза.
EA199700302A 1996-02-09 1997-01-24 Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза EA000166B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9602721.4A GB9602721D0 (en) 1996-02-09 1996-02-09 Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis
PCT/EP1997/000412 WO1997028796A1 (en) 1996-02-09 1997-01-24 Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700302A1 EA199700302A1 (ru) 1998-04-30
EA000166B1 true EA000166B1 (ru) 1998-10-29

Family

ID=10788461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700302A EA000166B1 (ru) 1996-02-09 1997-01-24 Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5859046A (ru)
EP (1) EP0820284B1 (ru)
JP (1) JPH11504041A (ru)
KR (1) KR19980703718A (ru)
AR (1) AR005724A1 (ru)
AT (1) ATE189388T1 (ru)
AU (1) AU1720097A (ru)
BR (1) BR9702075A (ru)
CA (1) CA2217008A1 (ru)
DE (1) DE69701243T2 (ru)
DK (1) DK0820284T3 (ru)
EA (1) EA000166B1 (ru)
ES (1) ES2144844T3 (ru)
GB (1) GB9602721D0 (ru)
GR (1) GR3033332T3 (ru)
HU (1) HUP9900796A2 (ru)
IL (1) IL121808A0 (ru)
NO (1) NO974651L (ru)
PL (1) PL322717A1 (ru)
PT (1) PT820284E (ru)
WO (1) WO1997028796A1 (ru)
ZA (1) ZA97902B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1711499A (en) 1997-12-04 1999-06-16 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds or inhibition of inflammation
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
US6348464B1 (en) 1999-11-12 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors
JP4773951B2 (ja) 2003-03-03 2011-09-14 エーザイ インコーポレーテッド チオラクトン
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9307948D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease

Also Published As

Publication number Publication date
ATE189388T1 (de) 2000-02-15
WO1997028796A1 (en) 1997-08-14
DE69701243T2 (de) 2000-09-07
NO974651L (no) 1997-12-02
IL121808A0 (en) 1998-02-22
JPH11504041A (ja) 1999-04-06
PT820284E (pt) 2000-07-31
ZA97902B (en) 1997-08-01
PL322717A1 (en) 1998-02-16
EP0820284B1 (en) 2000-02-02
AU1720097A (en) 1997-08-28
MX9707673A (es) 1997-11-29
EA199700302A1 (ru) 1998-04-30
ES2144844T3 (es) 2000-06-16
KR19980703718A (ko) 1998-12-05
GB9602721D0 (en) 1996-04-10
HUP9900796A2 (hu) 1999-07-28
CA2217008A1 (en) 1997-08-14
NO974651D0 (no) 1997-10-08
US5859046A (en) 1999-01-12
AR005724A1 (es) 1999-07-14
BR9702075A (pt) 1998-06-09
DE69701243D1 (de) 2000-03-09
DK0820284T3 (da) 2000-07-24
GR3033332T3 (en) 2000-09-29
EP0820284A1 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022530B1 (ru) Бис-(фторалкил)-1,4-бензодиазепиноновые соединения
AU2006329879B2 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners
CN101812059B (zh) 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
KR20210102887A (ko) 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
NO318648B1 (no) Anvendelse av 6-substituerte acylfulvenanaloger som har antitumorvirkning
EP4137480A1 (en) Amino acid derivative containing non-steroidal anti-inflammatory drug structure, preparation method therefor and application thereof
JPH06234637A (ja) 腫瘍壊死因子アルファを阻害するためのレフルノミドの使用
ES2615731T3 (es) Agonista del receptor de ghrelina para el tratamiento de caquexia
US11071738B2 (en) Therapeutic agent for fatty liver diseases and therapeutic agent for adiposity
CN107540726A (zh) 一类肽基塞来昔布衍生物及其应用
AU2014318838A1 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
CN116368141A (zh) 噻二唑酮衍生物及其作为ampk激动剂用于治疗糖尿病和相关疾病的用途
WO2021047528A1 (zh) 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
EA000166B1 (ru) Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза
CA2792503A1 (en) Analgesic compounds, compositions, and uses thereof
JP7229482B2 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
CN113024422B (zh) 丁苯酞开环化合物、药物化合物以及它们的制备方法、组合物和应用
US7129256B2 (en) Antiparkinsonism drugs
WO1998054131A1 (fr) Nouveaux derives sulfonamides
CN107163047B (zh) 槐定胺类衍生物及其制备方法和用途
JPH02304058A (ja) キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
TWI738162B (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途
WO2023050037A1 (zh) 一种胞外亲环素抑制剂及其应用
MXPA97007673A (en) Ureido derivatives biologically active, effective in the treatment of multiple sclerosis
JP2006518722A (ja) 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU