DE69701243T2 - Biologisch aktive ureido-derivate nützlich zur behandlung von multipler sklerose - Google Patents
Biologisch aktive ureido-derivate nützlich zur behandlung von multipler skleroseInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ureidoderivaten von substituierten Pyrrolen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von multipler Sklerose bei Säugetieren, einschließlich Menschen.
- Multiple Sklerose ist eine entmyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems, die im allgemeinen im Altersbereich von etwa 15 bis 45 Jahren beginnt. Myelin ist eine fettartige Substanz, die um bestimmte Nervenfasern eine Scheide bildet und Nervenimpulse mit einer Geschwindigkeit leitet, die es den Muskeln ermöglicht, genaue und feine Bewegungen durchzuführen. Die Krankheit ist durch eine Verhärtung der Scheidensubstanz charakterisiert, die zur Bildung von Plaques verschiedener Größe und Positionierung führt, die die normalerweise von der Scheide geleiteten Impulse stören.
- Der Verlauf der Krankheit kann bei einzelnen Patienten stark variieren. Frühe Krankheitsstadien sind im allgemeinen durch rezidivierende und nachlassende Phasen charakterisiert, wonach die Krankheit einen chronisch progressiven Verlauf nimmt. Jedoch führt die Krankheit im allgemeinen zu einer progressiven Verschlechterung der Steuerung der Muskelfunktion, die in zahlreichen Fällen letztlich zu einer Paralyse führt. Die genaue Ursache von multipler Sklerose ist unbekannt. Möglicherweise ist sie das Ergebnis einer komplizierten Wechselwirkung einer Anzahl unterschiedlicher Faktoren.
- Demzufolge besteht ein therapeutisches Bedürfnis nach Arzneistoffen, die bei der Behandlung akuter Rezidive und des progressiven Verlaufs von multipler Sklerose aktiv sind und/oder dazu befähigt sind, die klinischen Symptome oder die Ursachen von multipler Sklerose zu bessern.
- PCT/EP94/00268 und PCT/EP94/00984 beschreiben die Verwendung einer ausgewählten Klasse von Poly-4-amino-2-carbonyl-1-methylpyrrol-Verbindungen, die in PCT/EP91/00014 offenbart sind, bei der Prophylaxe und/oder Therapie der metastatischen Ausbreitung von Tumoren bzw. die Verwendung bei der Behandlung von Lentivirus-Infektionen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, bei der es sich um ein Ureidoderivat der Formel (I) handelt
- worin m und n jeweils gleich sind und eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten und jede der R-Gruppen, die gleich sind, eine durch 1 bis 3 Sulfonsäuregruppen substituierte Naphthylgruppe ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
- Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung gemäß der vorstehenden Definition, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Rezidiven, insbesondere von akuten Rezidiven, und der progressiven Phase von multipler Sklerose sowie zur Besserung von klinischen Symptomen und Ursachen von multipler Sklerose vorgesehen ist.
- Bei der substituierten Naphthylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine 5-, 6-, 7- oder 8-Naphthylgruppe, typischerweise um eine 7- oder 8-Naphthylgruppe. Wenn die Naphthylgruppe durch 3 Sulfonsäuregruppen substituiert ist, befinden sich die Sulfonsäuresubstituenten vorzugsweise in der 1-, 3- und 5- oder in der 1-, 3- und 6-Stellung. Wenn es sich um eine mit 2 Säuregruppen substituierte Verbindung handelt, befinden sich die Sulfonsäuresubstituenten vorzugsweise in der 1- und 3-, 1- und 5-, 3- und 5- oder 3- und 6-Stellung. Bei Substitution durch eine Säuregruppe befindet sich der Sulfonsäuresubstituent vorzugsweise in der 1-, 3- oder 5- Stellung.
- Unter den Umfang der Erfindung fallen auch sämtliche möglichen Isomeren, Stereoisomeren und die entsprechenden Gemische der vorstehend definierten Verbindungen.
- Wie bereits erwähnt, fallen unter den Umfang der Erfindung auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Ureidoderivate der Formel (I). Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Salze gehören entweder Salze mit anorganischen Basen, wie mit Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxiden, oder mit organischen Basen, wie mit Lysin, Arginin, N-Methylglucamin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethylhexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin, β-Phenethylamin, N-Benzyl-βphenethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und mit anderen verträglichen organischen Aminen.
- Natrium- und Kaliumsalze werden bevorzugt.
- Bei bevorzugten Verbindungen handelt es sich um solche, bei denen m und n in der Formel (I) jeweils den Wert 2 haben und die einzelnen R- Gruppen den vorstehenden Definitionen entsprechen.
- Nachstehend sind Beispiele für bevorzugte Verbindungen aufgeführt:
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,5-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,6-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,5-naphthalintrisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2, 4-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,5-naphthalintrisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-N-methyl- 4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(5-naphthalinsulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,5-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3-naphthalinsulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1-naphthalinsulfonsäure);
- 2,2'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure> ;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,6-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-me-thyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,6-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,5-naphthalindisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,6-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,6-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,5-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,6-naphthalindisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3,5-naphthalintrisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,4,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1-naphthalinsulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2-naphthalinsulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3-naphthalinsulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(4-naphthalinsulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-9,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,4,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4,6-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3,5-naphthalintrisulfonsäure);
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino))-bis- (1,3-naphthalindisulfonsäure): '
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-9,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis- (1,3-naphthalindisulfonsäure);
- und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz.
- Die Ureidoderivate der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die nachstehend als "erfindungsgemäße Verbindungen" oder "Wirkstoffe" bezeichnet werden, haben sich als wirksam bei der Behandlung von multipler Sklerose bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, erwiesen. Eine derartige therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich beispielsweise durch die Tatsache belegen, dass sie bei Ratten und Mäusen in wirksamer Weise die Entwicklung von experimenteller allergischer Encephalomyelitis (EAE) unterdrücken. Bekanntlich handelt es sich bei EAE um eine entmyelinisierende Krankheit des Zentralnervensystems, die als experimentelles Modell für multiple Sklerose herangezogen wird. Bei diesem experimentellen Vorgehen wurden weibliche SJL-Mäuse (8-10 Mäuse/Gruppe) mit 200 ug gereinigtem basischem Myelinprotein (MBP) in Emulsion in inkomplettem Freund-Adjuvans intradermal am Schwanzansatz immunisiert. Am Tag der Immunisierung und 48 Stunden später erhielten die Mäuse eine intraperitoneale Injektion von 400 ug Pertussis- Toxin. Die einzelnen Gruppen erhielten einmal wöchentlich in drei aufeinanderfolgenden Verabreichungen durch intravenöse Injektion entweder PNU 153429 als repräsentative Verbindung der Erfindung oder Kochsalzlösung. Krankheitsanzeichen wurden täglich beginnend mit dem Einsetzen der Krankheit, am 10.-12. Tag und am 21. Tag gemäß dem folgenden klinischen Bewertungsschema bewertet.
- 0 - keine klinische Krankheit
- 1 - schwache Schwanzbewegungen
- 2 - Paraparese (unvollständige Paralyse von einem oder zwei hinteren Gliedmaßen)
- 3 - Paraplegie (vollständige Paralyse von einem oder zwei hinteren Gliedmaßen)
- 4 - Paraplegie unter Schwächung oder Paralyse der vorderen Gliedmaßen
- 5 - moribunde oder tote Tiere
- Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, verhinderte PNU 153429 in einer Dosis von 50 mg/kg vollständig die Entwicklung von EAE.
- Eine signifikante Verringerung der Krankheitsanzeichen wurde durch Verabreichung von PNU 153429 in einer Dosis von 25 mg/kg erreicht, wie in Fig. 2 gezeigt ist.
- Erläuterung zu den Figg. 1 und 2:
- -·- = PNU 153429 50 mg/kg i. v.
- -o- = PNU 153429 25 mg/kg i. v.
- -X- = Kochsalzlösung
- Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung, die einem Patienten mit multipler Sklerose zu verabreichen ist, variiert in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Zustands und dem zu behandelnden Patienten.
- Eine therapeutisch wirksame Dosierung der Verbindungen der Formel (I), z. B. von 2,2'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz, interne Bezeichnung PNU 153429 (FCE 27266), liegt im Bereich von 0,1-10 g pro Dosis für erwachsene Personen. Die geeignete Dosierung kann in Form einer einzelnen Dosis oder einer Reihe von Dosen, die im Abstand von Tagen, Wochen oder Monaten gegeben werden, verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit Patienten verabreicht werden, die an rezidivierend-nachlassender, rezidivierend progressiver und chronisch progressiver multipler Sklerose leiden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen dem Patienten in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabfolgt. Derartige Zubereitungen umfassen vorzugsweise neben dem Wirkstoff einen physiologisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel. Zu typischen Verabreichungswegen gehören routinemäßig die parenterale Verabreichung, einschließlich die intrathekale, transdermale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektion, sowie eine intravenöse Infusion und eine orale Verabreichung.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es wünschenswert, die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe direkt in das Zentralnervensystem zu verabreichen. Jedoch beschränkt das Vorhandensein der Blut-Hirn-Schranke die freie Passage von zahlreichen Molekültypen aus dem Blut in die Zellen des Zentralnervensystems.
- Während der aktiven Phase von entzündlichen Erkrankungen, wie multipler Sklerose, kommt es bekanntlich zu einer Blut-Hirn-Leitungsbildung, die es den erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht, in das Zentralnervensystem einzutreten. Es gibt aber auch verschiedene Techniken, die ein physikalisches Durchbrechen der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen oder diese umgehen, um die therapeutischen Mittel an den Wirkungsort zu bringen. Zu Beispielen für derartige Techniken gehören intrathekale Injektionen, chirurgische Implantate und osmotische Techniken.
- Eine bevorzugte Ausführungsform zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der intrathekalen Injektion, d. -h. direkt in die zerebrospinale Flüssigkeit durch Punktieren der das Zentralnervensystem umgebenden Membranen. Eine Punktierung der das Zentralnervensystem umgebenden Membranen wird üblicherweise durch Lumbalpunktur vorgenommen. Dosierungen, die die Wirkstoffe in verzögerter Weise direkt in die zerebrospinale Flüssigkeit abgeben, lassen sich durch Verwendung von Infusionspumpen, die auf chirurgischem Wege implantiert werden, erreichen.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in einer direkten Injektion in die lumbale zerebrospinale Flüssigkeit (intrathekal) oder durch intravenöse Injektion.
- Zu geeigneten Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln für flüssige Präparate gehören (ohne Beschränkung hierauf) physiologische Kochsalzlösung, Glucose, gepufferte Kochsalzlösung, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocain-hydrochlorid.
- Die festen oralen Darreichungsformen, z. B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, wie Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, Alginate und Natriumstärkeglykolat; schäumende Gemische; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Zubereitun gen verwendet werden, enthalten. Derartige pharmazeutische Präparate lassen sich auf bekannte Weise herstellen, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
- Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Anwendung zusammen mit einem weiteren biologischen Wirkstoff bei der Behandlung von multipler Sklerose.
- Beim weiteren biologischen Wirkstoff kann es sich entweder um eine weitere Verbindung der Formel (I) oder um Steroide, z. B. Hydrocortison- Isomere, wie Methylprednisolon, entzündungshemmende oder Antiimmun-Arzneistoffe, wie Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid oder Cyclosporin A oder Interferon-β oder um Antikörper, wie anti-CD4-Antikörper, oder um Gemische davon handeln.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß PCT/EP91/00014 erhalten, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
- in der n und R die vorstehend definierten Bedeutungen haben, oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel (III)
- X - CO -X (III)
- in der die Gruppen X, die gleich oder verschieden sein können, eine leicht austretende Gruppe bedeuten, und gegebenenfalls durch Salzbildung einer auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (I); und/oder gegebenenfalls Gewinnung der freien Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Salze. Bei einem Salz einer Verbindung der Formel (II) kann es sich um ein Salz mit anorganischen Basen, wie sie beispielsweise vorstehend für die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze aufgeführt wurden, handeln, wobei Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt sind.
- Bevorzugte Beispiele für austretende Gruppen im Rahmen der Bedeutung von X sind Halogenatome, insbesondere Chlor, oder andere leicht verdrängbare Gruppen, wie Imidazolyl, Triazolyl, p-Nitrophenoxy, Trichlorphenoxy oder Trichlormethyloxy. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (III) stellt ein Analogieverfahren dar, das nach bekannten Vorgehensweisen durchgeführt werden kann, beispielsweise unter den auf dem Gebiet der organischen Chemie für derartige Reaktionen, d. h. der Synthese von Harnstoffderivaten, beschriebenen Bedingungen. Wenn in der Verbindung der Formel (III) X ein Halogenatom, z. B. Chlor, bedeutet, so kann die Umsetzung in einem Molverhältnis der Verbindung (II) oder eines Salzes davon zur Verbindung der Formel (III) von 1, 1 bis 1,4 durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphotriamid, Dimethylacetamid oder insbesondere Dimethylformamid oder in wäßrigen Gemischen davon, oder in Wasser/Dioxan- oder Wasser/Toluol-Gemischen in Gegenwart entweder einer organischen Hase, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von -10 bis 50ºC variieren. Die Reaktionszeit kann von 1 bis 12 Stunden variieren.
- Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren reinigen, z. B. durch Chromatographie an Kieselgel- oder Aluminiumoxidsäulen und/oder durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie niederen aliphatischen Alkoholen oder Dimethylformamid.
- Analog lässt sich eine Salzbildung von Ureidoderivaten der Formel (I) nach bekannten Verfahren durchführen, was auch für die Umwandlung eines Salzes eines Ureidoderivats der Formel (I) in das freie Produkt und die Umwandlung eines Ureidoderivats der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gilt.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- Eine Lösung von 8-(Amino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl- 4,2-pyrrol)-carbonylimino))-(3,5-napthalindisulfonsäure)-dinatriumsalzhydrochlorid (1256 mg, 2 mMol) in Wasser (60 ml) und Dioxan (20 ml) wurde unter Rühren mit 1 N NaOH (2 ml) und Natriumacetat (328 mg, 4 mMol) versetzt.
- Das gesamte Gemisch wurde mit einem Eisbad auf 5ºC gekühlt. Sodann wurde innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat (149 mg, 0,5 mMol) in Dioxan (15 ml) zugetropft. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum wurde der Rückstand an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol : Wasser (300 : 200 : 20) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 856 mg der Titelverbindung.
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (6H, s); 6,83 (1H, d, J = 1,8); 7,06 (1H, d, J = 1,8); 7,26 (1H, d, J = 1,8); 7,38 (1H, d, J = 1,08); 7,50 (1H, d, J = 7, 8); 7,72 (1H, dd, J = 1,7, J = 8,9); 7,98 (1H, d, J = 7,8); 8,25 (1H, bs); 9,19 (1H, d, J = 1,7); 9,91 (1H, bs); 10,03 (1H, bs) 1%
- UV (H&sub2;O) nm : λ max (E ) : 310 (431); 231 (1027)
- FAB-M. S. m/z: 1209, M&spplus;+H; 640; 618; 614; 592
- In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,8); 6,90 (1H, d, J = 1,8); 7,12 (1H, d, J = 1,8); 7,32 (1H, d, J = 1,8); 7,70 (1H, dd, J = 1,6, J = 8,6); 7,80 (1H, d, J = 8,6); 8,11 (1H, d, J = 1,6); 8,15 (1H, bs); 8,58 (1H, d, J = 1,7); 8,78 (1H, d, J = 1,7); 10,05 (1H, bs); 10,94 (1H, bs).
- FAB-M. S. m/z: 1209, M&spplus;+H; 1187, M&spplus;-Ne+H
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E ) : 321 (416); 231 (721)
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,8); 6,91 (1H, d, J = 1,8); 7,08 (1H, d, J = 1,8); 7,51 (1H, d, J = 1,8); 7,68 (1H, dd, J = T,6, J = 8,6); 7,78 (1H, d, J = 8,6); 8,04 (1H, s); 8,12 (1H, bs); 8,23 (1H, s) 8,89 (1H, s); 10,02 (1H, bs); 10,98 (1H, bs)
- FAB-M.S. m/z: 1209, M&spplus;+H; 1187, M&spplus;-Ne+H
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 323,4 (540); 227,7 (732)
- 1cm
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,5-naphthalintrisulfonsäure) - hexanatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s); 6,78 (1H, d, J = 1,8);
- 7,08 (1H, d, J = 1,8); 7,22 (1H, d, J = 1,8); 7,35 (1H, d, J = 1,B); 8,25 (1H,
- d, J = 1,9); 8,30 (1H, bs); 8, 36 (1H, bs); 9,00 (1H, bs); 9,07 (1H, d,
- J = 1,6); 9,82 (1H, bs); 10,20 (1H, bs); 10, 20 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 320 (374); 254 (444)
- 1cm
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (3H, s); 3,88 (3H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,8);
- 7,07 (1H, d, J = 1,8); 7,11 (1H, d, J = 1,8); 7,42 (1H, d, J = 1,8); 7,87 (1H,
- d, J = 1,9); 7,87 (1H, d, J = 1,9); 8,06 (1H, d, J = 1,9); 8,12 (1H, bs); 8,33
- (1H, d, J = 1,9); 8,54 (1H, d, J = 1,9) 9,93 (1H, bs); 12,19 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 320 (374); 254 (444)
- 1cm
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3-naphthalindisulfonsäure)-tetrakaliumsalz
- IR (Kßr) cm&supmin;¹ : 3450 (b); 1650; 1580; 1530; 1190; 1030
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,05 (1H,
- d) ; 7,18 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,86 (2H, m); 8,00 (1H, d); 8,16 (1H,
- bs); 8,21 (1H, d); 8,95 (1H, bs); 9,86 (1H, bs); 10,21 (1H, bs)
- FAB-M,S. m/z : 1273, M&spplus;+H; 1311, (M&spplus;+K)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: max (E1cm): 316, 8 (371); 248, 95 (444)
- 1cm
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,9-naphthalindisulfonsäure)- tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,7);
- 7,06 (1H, d, J = 1,7); 7,22 (1H, d, J = 1,7); 7,33 (1H, d, J = 1,7); 7,33 (1H,
- d, J = 1,7); 7,38 (1H, dd, J = 2,0, J = 9,5); 7,92 (1H, bs); 8,10 (1H, d,
- J = 1,7); 8,20 (1H, bs); 8,32 (1H, d, J = 2,0); 8,69 (1H, d, J = 9,4); 9,88
- (1H, bs); 10,08 (1H, bs)
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4-naphthalindisulfonsäure) - tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (6H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,7 Hz); 7,06 (1H, d,
- J = 1+Hz); 7, 25 (1H, d, J = 1,7 Hz); 7,34 (1H, d, J = 1,7 Hz); 7,4,7,6 (2H,
- m) ; 8,14 (1H, bs); 8,25 (2H, s); 8,73 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 8,3 Hz); 9,92
- (1H, bs); 10,07 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 307 (435); 231 (932)
- 1cm
- FAB m/z: 1209 (M&spplus;+1); 1231 (M&spplus;+NE); 1128 (M&spplus;-SO&sub3;)
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3,5-naphthalintrisulfonsäure) - hexanatriumsalz
- IR (KBr) cm-1 : 3440b, 1640, 1590, 1190, 1030
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,80 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,06 (2H,
- m) ; 7,40 (1H, d); 7,88 (1H, d); 7,99 (1H, d); 8,02 (1H, bs); 8,57 (1H,
- d) ; 9,33 (1H, d); 9,91 (1H, bs); 12,29 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 311 (266); 233 (551)
- 1cm
- FAB-M. S. m/z: 1411, M&supmin;-H; 1389, M&supmin;-Na
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(5-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (6H, s); 6,84 (1H, d, J = 1,8); 7,05 (1H, d,
- J = 1,8); 7,25 (1H, d, J = 1,8); 7,35 (1H, d, J = 1,8); 7,46-7,56 (3H, m);
- 7,92-8,00 (2H, m); 8,15 (1H, bs); 8,87 (1H, m); 9,89 (1H, bs); 10,03 (1H,
- bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 310 (531); 227 (1043)
- 1cm
- FAB-M. S. m/z: 1005, (M&spplus;+H); 1027, (M&spplus;+Ne); 512
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,3-naphthalindisulfonsäure) - tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,8);
- 7,08 (2H, bs); 7,41 (1H, d, J = 1,8); 7,50 (1H, t, J = 7,0); 7,78 (1H, d,
- J = 7,0); 8,02 (1H, d, J = 7,0); 8,11 (2H, m); 8,53 (1H, d, J = 2,02); 9,93
- (1H, bs); 12,21 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 309,05 (403); 229,65 (735)
- 1cm
- FAB-M. S. m/z: 1209, M&spplus;+H; 1231, M&spplus;+Ne; 1187, M&spplus;-Ne+H; 1129; 640; 618; 614; 592
- 2,2'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure) - tetranatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,85 (3H, s); 3,91 (3H, s); 6,90 (1H, d, J = 1,8);
- 6,98 (1H, d, J = 1,8); 7,09 (1H, d, J = 1,8); 7,35 (1H, dd, J = 7, J = 8, 8); 7,47
- (1H, d, J = 1,8); 7,9 (1H, d, J = 7); 9,15 (1H, bs); 8,67 - 8,82 (2H, dd,
- J = 9,6); 8,99 (1H, d, J = 8,8); 9,98 (1H, bs); 12,64 (ZH, bs)
- FAB-M. S. m/z: 1207, [M-H]&supmin;; 1185, [M-23]&supmin;; 1105 (M-SO&sub3;Na)&supmin;
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max 298; (E1cm): 522
- 1cm
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz
- IR (KBr) cm-1 : 3440b; 1660; 1640; 1585; 1180; 1030
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,07 (2H,
- m) ; 7,41 (211, m); 7,92 (2H, dd); 8, 12 (1, 12 (1H, s); 8, 27 (1H, dd); 9,07
- (1H, dd); 9, 90 (1H, bs); 12, 27 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 316 (331); 229 (478)
- 1cm
- FAB-M. S. m/z: 1209, M&spplus;+1; 1231, M&spplus;+23; 1128, M-80
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz
- IR (KBr) cm-1 : 3430b; 1640; 1585; 1200; 1030
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (6H, s); 6,86 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,24 (1H,
- d) ; 7,35 (1H, d); 7,54 (2H, m); 7,70 (1H, dd); 7,90 (2H, m); 8,15 (1H,
- d) ; 8,15 (1H, d); 8,95 (1H, bs); 9, 94 (1H, bs); 10, 03 (1H, bs)
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 304 (366); 226 (1002)
- 1cm
- FAB-M. S. m/z: 1005, M&spplus;+H; 1027, M&spplus;+2Na
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,82 (1H, d, J = 1,8);
- 7,06 (1H, d, J = 1,8); 7,09 (1H, d, J = 1,8); 7,39 - 7,54 (3H, m); 7,74 (1H,
- dd, J = 1,3, J = .3, J = 8,2); 7,93-8,02 (2H, m); 8,13 (1H, bs); 8,26 (1H, dd,
- J = 1,5, J = 7,3); 9,93 (1H, bs); 12,20 (1H, bs)
- FAB-M. S. m/z: 1005, M&spplus;+H; 1027, M&spplus;+Ne
- 1%
- UV (H&sub2;O) nm: λ max (E1cm): 312 (490); 224 (831)
- 1cm
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,6-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3,5-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,4,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz;
- 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-9,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimixio-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(4-naphthalinsulfonsäure)-dinatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,4,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz;
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,4,6-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz; und
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(2,3,5-naphthalintrisulfonsäure)- hexanatriumsalz.
- Eine Lösung von 8,8'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(3,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz (400 mg) in Wasser (10 ml) wird an einer mit Amberlite IR-120(H) (20 ml) gepackten Säule unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel chromatographiert.
- Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,3 g der Titelverbindung.
- In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen erhalten. 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino))-bis- (1,3-naphthalindisulfonsäure)-tetrakaliumsalz
- ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ 3,86 (s, 3H); 6,98, 7,15 (2d, J = 1,9 Hz,
- 2H); 7,87 (m, 2H); 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,22 (d, J = 1,7
- Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); 10,08 (s, 1H)
- 7,7'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(Nmethyl-9,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis- (1,3-naphthalindisulfonsäure)-tetrakaliumsalz
- ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ 3,84, 3,86, 3,88 (35, 9H); 6,80, (d, J = 1,7
- Hz, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 1,68z, 1H);
- 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,16 (s,
- 1H); 8, 21 (d, J = 1, 7 Hz, 1H); 8, 95 (s, 1H); 9,85, 9, 99 10, 23 (35, 3H).
- Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat lässt sich herstellen, indem man 40 g 2,2'-(Carbonyl-bis-(imino-N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)-carbonylimino))-bis-(1,5-naphthalindisulfonsäure)-tetranatriumsalz in Wasser für Injektionszwecke (1000 ml) löst und in Ampullen von 1-10 ml füllt.
Claims (7)
1. Die Verwendung einer Verbindung, die ein Ureid-
Derivat ist der Formel (I)
wobei
m und n jeweils gleich sind und eine ganze Zahl zwischen 1
und 3 sein können; und jede der R-Gruppen, die gleich sind,
eine durch 1 bis 3 Sulfonsäuregruppen substituierte
Naphthylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon; in der Herstellung eines Arzneimittels zur
Anwendung bei der Behandlung der Multiplen Sklerose.
2. Verwendung wie in Patentanspruch 1 beansprucht,
wobei in Formel (I) m und n beide 2 sind.
3. Verwendung wie in Patentanspruch 1 beansprucht,
wobei die Verbindung gewählt ist aus:
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(3, 5-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(3,6-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,3, 5-naphthalen-trisulfonsäure)
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,3, 6-naphthalen-trisulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1, 3-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonyliminoj)bis
(2,4-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,4-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,3,5-naphthalen-trisulfonsäure)
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-9,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(5-naphthalensulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,3-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonvimino))bis
(3,5-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonviimino))bis
(1,5-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(3-naphthalensulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1-naphthalensulfonsäure);
2,2'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-9,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonvlimino))bis
(1,5-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,6-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'- (Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,6-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,5-naphthalen-disulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,5-naphthalen-disulfonsäure);
7,7'- (Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,3-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-9,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,6-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbon ylimino))bis
(2,6-naphthalen-disulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,5-naphthalen-disulfonsäure)
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(3,6-naphthalen-disulfonsäure)
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,3,5-naphthalen-trisulfonsäure);
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,4,6-naphthalen-trisulfonsäure)
8,8'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,4,6-naphthalen-trisulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1-naphthalensulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2-naphthalensulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(3-naphthalensulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(4-naphthalensulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,4,6-naphthalen-trisulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(1,3,5-naphthalen-trisulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino))bis (1, 3-naphthalen-disulfonsäure)
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrolcarbonylimino(Nmethyl-4,2-pyrrole)carbonylimino))bis(1,
3-naphthalendisulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonvlimino))bis
(2,4,6-naphthalen-trisulfonsäure);
7,7'-(Carbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-
pyrrolcarbonylimino(N-methyl-4,2-pyrrol)carbonylimino))bis
(2,3,5-naphthalen-trisulfonsäure); und die pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon.
4. Verwendung wie in Patentanspruch 1 beansprucht,
wobei die Verbindung das Natrium- oder das Kaliumsalz eines
Ureid-Derivats der Formel (I) ist.
5. Verwendung wie in Patentanspruch 1 beansprucht,
wobei das Arzneimittel zur Behandlung der Rückfälle und des
Fortschreitens der Multiplen Sklerose oder zur Besserung
der klinischen Symptome und Ursachen der Multiplen Sklerose
angewendet wird.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in
Patentanspruch 1 definiert in der Herstellung eines
Arzneimittels für die gleichzeitige, getrennte oder
Sequentialanwendung mit einem weiteren biologisch wirksamen
Mittel zur Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose.
7. Verwendung wie in Patentanspruch 6 beansprucht,
wobei das weitere biologisch wirksame Mittel eine
Verbindung wie in Patentanspruch 1 definiert, ein Steroid,
ein entzündungshemmendes Mittel, ein immunsuppressives
Mittel, Interferon-β, ein Antikörper oder eine Kombination
von zwei oder mehreren dieser Mittel sein karin.
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