PT820284E - Derivados de ureido biologicamente activos uteis no tratamento de esclerose multipla - Google Patents
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Description
32σ. W\
DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE UREIDO BIOLOGICAMENTE ACTIVOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA” A presente invenção refere-se ao uso de derivados de ureido de pirróis substituídos para a preparação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla em mamíferos, incluindo os seres humanos. A esclerose múltipla é uma doença desmielinante do sistema nervoso central cujo início ocorre de uma maneira geral dentro de uma gama de idades compreendida entre os 15 e os 45 anos aproximadamente. A mielina é uma substância gorda que forma um escudo em tomo de determinadas fibras nervosas e que conduz os impulsos nervosos com uma velocidade que permite que os músculos façam movimentos precisos e delicados. A doença é caracterizada pelo endurecimento da substância do escudo que conduz à formação de placas com tamanho e localização variáveis que interferem com os impulsos conduzidos normalmente pelo escudo. O curso da doença pode ser altamente variável em pacientes individuais. Os estágios iniciais da doença em geral sào caracterizados por uma fase de recaída e por uma fase remitente, subsequentemente a doença segue um curso crónico progressivo. Contudo, a doença resulta em geral na deterioração progressiva do controlo da função muscular com paralisia final em muitos casos. A causa precisa de esclerose múltipla é desconhecida e pode resultar de uma interacção complexa de 2 um número de diferentes factores.
Por consequência, existe uma necessidade em terapia de fármacos que sejam activos no tratamento da recaída aguda e no progresso da esclerose múltipla e/ou sejam susceptíveis de melhorar os sintomas clínicos ou as causas de esclerose múltipla.
As patentes de invenção PCT/EP94/00268 e PCT/EP94/00984 descrevem o uso de uma classe seleccionada de derivados de poli-4-amino-2--carbonil-l-metil-pirrol, os quais se encontram descritos na patente de invenção PCT/EP91/00014, na prevenção e/ou tratamento da dispersão metastática de tumores e o uso no tratamento de mfecção por lentivírus, respectivamente. A presente invenção proporciona o uso de um composto que é um derivado de ureído de fórmula geral (I)
os símbolos m e n, iguais ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro compreendido entre 1 e 3, cada um dos símbolos R, iguais ou diferentes, representa um grupo naftilo substituído por 1 a 3 grupos sulfónicos, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; na preparação de um medicamento para uso no tratamento de esclerose múltipla.
Por consequência, a presente invenção proporciona um uso tal como definido anteriormente, em que o medicamento se destina a ser utilizado no tratamento da recaída, em particular a recaída aguda, e no progresso de esclerose múltipla e na melhoria dos sintomas clínicos e causas da esclerose múltipla. O grupo naftilo substituído é de preferência um grupo 5-, 6-, 7- ou 8-naftilo, tipicamente um grupo 7- ou 8-naftilo. Quando o grupo naftilo se encontra substituído por três grupos ácido sulfónico, os substituintes ácido sulfónico encontram-se de preferência nas posições 1, 3 e 5 ou 1, 3 e 6. Quando se encontra substituído por dois grupos ácidos, os substituintes ácido sulfónico encontram-se de preferência nas posições 1 e 3, 1 e 5, 3 e 5 ou 3 e 6. Quando se encontra substituído por um grupo ácido o substituinte ácido sulfónico encontra-se de preferência na posição 1, 3 ou 5. A invenção inclui também no seu âmbito todos os isómeros e estereoisómeros possíveis bem como as suas misturas dos compostos tais como definidos anteriormente.
Como já se disse, a invenção inclui no seu âmbito também os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de derivados de ureído de fórmula geral (I).
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são ou os sais com bases inorgânicas, tais como hidróxidos de sódio, potássio, cálcio e alumínio, ou com bases orgânicas, tais como lisina, arginina, N-metil-glucamina, trietilamina, trietanolamina, dibenzilamina, metilbenzilamina, di-(2-etil-hexil)--amina, piperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dietilaminoetilamina, N-etilmorfolina, /. β-fenetilamina, N-benzil-P-fenetilamina, N-benzil-N,N-dimetilamina, e as outras aminas orgânicas aceitáveis.
Preferem-se os sais de sódio e de potássio.
Os compostos preferidos são aqueles em que os símbolos m e n na fórmula geral (I) representam, cada um, o número 2, e cada um dos símbolos R tem os significados definidos antes.
Exemplos de compostos específicos preferidos são :
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-immo-(N-metíl-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,6-naftaleno-di-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,5-naftalenotri-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarboml-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,3,5-naftalenotri-sulfónico);
I I
Acido S^Xcarbonil-bis^iinmo^-metiM^-pirrolcarboml-imino-CN-metiM^--pirrol)-carboniliinino))-bis-(5-naftaIeno-suIfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pnTolcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(l,3-naftalenodi-suifónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -pinOl)-carbonilimino))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metiI-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,5 -naftalenotri-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarboml-immo-(N-metil-4,2- -pinOl)-carbonilimino))-bis-(3-naftaleno-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico); Ácido 2,2’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,5-naftalenodi-sulfómco), Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pinOl)-carbonilimino))-bis-(2,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-iinmo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,5-naftalenodi-sulfómco); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil'4,2- -pirrol)-carbomlirmno))-bis-(2,3-naftalenodi-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2--pirrol)-carbonilimino) )-bi s-( 1,6-naftalenodi- sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,6-naftalenodi-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4.2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,6-naftalenodi-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,3,5-naftalenotri-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pÍTTol)-carbonilimmo))-bis-( 1,4,6-naftaIenotri-sulfónico);
Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4,6-naftalenotri-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-Lmmo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pvrrolcarborul-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2-naftaleno-sulfónico);
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -piiTol)-carbonilimmo))-bis-(3-naftaleno-sulfónico);
Acido 7.7’-(carbonil-bis-(imno-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metiI-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(4-naftaleno-sulfónico), 7 7
Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarboml-imino-(N-metil-4,2--pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,4,6-naftalenotri-sulfónico), Ácido 7,7’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-nnino-(N-metil-4,2--pirrol)-carboniliiniiio))-bi s-( 1,3,6 -naftalenotri-sulfómco); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2--pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,4,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-irnino-(N-metil-4,2--pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,3,5-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino))-bis-(l,3- -naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2--pirrolcarbomlimino-(T^-mdil4^-pinolcarbcru]irnino))-bis-( 1,3-naftalenodi-sulfónico), e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em particular o sal de sódio ou de potássio.
FARMACOLOGIA
Descobriu-se que os derivados de ureído de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, no seguimento referidos como “os compostos da invenção” ou “os agentes activos” eram activos o tratamento da esclerose múltipla em mamíferos, incluindo os seres humanos. Tal actividade terapêutica dos compostos da invenção é provada por exemplo pelo facto de se ter descoberto que eles eram activos na supressão do desenvolvimento de encefalomielite alérgica experimental (EAE) em ratos e em murganhos. Como se sabe, a EAE é uma doença desmielinante do sistema nervoso central utilizada como 8 8
modelo experimental de esclerose múltipla. De acordo com uma estrutura experimental, imunizaram-se murganhos fêmeas SJL (8 a 10 murganhos/grupo) com 200 pg de uma emulsão purificada de proteína básica de mielina (“Myelin Basic Protein”) (MBP) em adjuvante incompleto de Freund (“Freund Incomplete Adjuvant”) intradermicamente na base da cauda. No dia da imunização e 48 horas mais tarde injectaram-se os murganhos por via intraperitoneal com 400 pg de toxina pertussis. Administrou-se por via intravenosa o composto representativo da invenção PNU 153429 ou soro fisiológico a cada grupo uma vez por semana durante 3 vezes consecutivas. Avaliaram-se os sinais da doença diariamente a partir do início, dia 10 - 12, até ao dia 21 de acordo com o seguinte esquema de valores clínicos : 0 - ausência de doença clínica; 1 - fraqueza da cauda; 2 - paraparesis (paralisia incompleta de um ou dois membros posteriores); 3 - paraplegia (paralisia completa de um ou dois membros posteriores); 4 - paraplegia com fraqueza ou paralisia dos membros posteriores; 5 - animais moribundos ou mortos.
Como se pode verificar a partir da figura 1, o PNU 153429 para a dose de 50 mg/kg previne completamente o desenvolvimento de EAE.
Obteve-se uma redução significativa dos sinais da doença também pela administração do PNU 153429 para a dose de 25 mg/kg, como se mostra na figura 2. Legenda das figuras 1 e 2 : —·-= PNU 153429 50 mg/kg i.v. Q-= PNU 153429 25 mg/kg i.v. 9 —X-= Soro fisiológico A dosagem de um composto da invenção a ser administrado a um paciente que sofre de esclerose múltipla variará com a natureza precisa do estado a ser tratado e do recipiente do tratamento.
Uma dosagem eficaz sob o ponto de vista terapêutico dos compostos de fórmula geral (I), por exemplo o sal tetrassódico do ácido 2,2’-(carboml--bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino - (N-metil-4,2-pimol)-carbonilimino) ) --bis-(l,5-naftalenodi-sulfónico), código interno PNU 153429 (FCE 27266) encontra--se na gama de 0,1 a 10 gramas por dose para seres humanos adultos. A dosagem apropriada pode ser administrada sob a forma de uma dose individual ou de uma série de doses separadas por intervalos de dias, semanas ou meses.
Os compostos da invenção podem por consequência ser administrados a pacientes que sofrem de esclerose com recaída-remitente, esclerose com recaída--progressiva e esclerose múltipla crónica progressiva.
Os compostos de acordo com a presente invenção serão de uma maneira geral administrados ao paciente sob a forma de uma formulação farmacêutica. Tais formulações incluem, de preferência, além do agente activo, um veículo e/ou um diluente aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. As vias típicas de administração são rotineiramente a via parentérica, incluindo injecção intrateca, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal, infusão intravenosa ou administração oral.
De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção é aconselhável administrar os agente activos utilizados na presente invenção
directamente ao sistema nervoso central. Contudo, a existência da barreira sangue--cérebro limita a passagem livre de muitos tipos de moléculas a partir do sangue para as células do sistema nervoso central.
Durante a fase activa das doenças inflamatórias, tais como a esclerose múltipla, sabe-se que ocorre linhagem sangue-cérebro e isso permitirá a entrada dos compostos da invenção no sistema nervoso central. Não obstante, existem diversas técnicas que ou rompem fisicamente através da barreira sangue-cérebro ou rodeiam-na para fornecer os agentes terapêuticos. Exemplos dessas técnicas incluem injecções intrateca, implantes cirúrgicos e técnicas osmóticas.
Uma forma de realização preferida para a administração dos compostos da invenção é por injecção intrateca, isto é, directamente no fluído cérebro-espinal por puncionamento das membranas que rodeiam o sistema nervoso central. O puncionamento das membranas que rodeiam o sistema nervoso central tem lugar habitualmente por punção lombar. Podem alcançar-se dosagens retardadas de agentes directamente no fluido cérebro-espinal pelo recurso a bombas de infusão que são implantadas por via cirúrgica.
Uma outra forma de realização preferida para a administração dos compostos da invenção é por injecção directamente no fluido cérebro-espinal lombar (intrateca) ou por inj ecção intravenosa.
Os veículos e diluentes apropriados para as preparações líquidas incluem, mas sem ficarem limitados a estes, soro fisiológico, glicose, soro fisiológico tamponado, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propileno-glicol e, se desejado, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
As formas orais sólidas, por exemplo comprimidos e cápsulas, podem conter, conjuntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho e amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes ligantes, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetil-celulose, polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo um amido, ácido algínico, alginatos, glicolato de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes, edulcorantes, agentes molhantes, por exemplo, lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, de uma maneira geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas em formulações farmacêuticas.
As referidas preparações farmacêuticas podem ser preparadas de uma maneira conhecida, por exemplo por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento com película. O objecto da presente invenção é também proporcionar o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para uso simultâneo, separado ou sequencial com um outro agente biologicamente activo no tratamento da esclerose múltipla. O outro agente biologicamente activo pode ser ou um outro composto de fórmula geral (I) ou esteróides, por exemplo, hidrocortisómeros tais como metilprednisolona, fármacos anti-inflamatórios ou anti-imunes tais como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida ou ciclosporina A, ou interferão-β, ou anticorpos, tais como anticorpos anti-CD4, ou as suas misturas.
Podem obter-se os compostos da invenção de acordo com a patente de 12 > invenção PCT/EP91/00014, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula geral (II)
na qual os símbolos n e R têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (III) X-CO-X (III) em que cada um dos símbolos X, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo facilmente eliminável e, se assim se desejar, em salificar um composto de fórmula geral (I) assim obtido; e/ou, se assim se desejar, obtendo-se um composto livre de fórmula geral (I) a partir de um seu sal. Um sal de um composto de fórmula geral (Π) pode ser um sal com bases inorgânicas, por exemplo as que se mencionaram anteriormente como sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico utilizados na invenção, sendo preferidos os sais de sódio e de potássio.
Os exemplos preferidos de grupos elimináveis, de acordo com o significado do símbolo X, são átomos de halogéneo, em particular cloro, ou outros grupos facilmente deslocáveis tais como imidazolilo, triazolilo, p-nitrofenoxi, triclorofenoxi ou triclorometiloxi. A reacção de um composto de formula geral (II), ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (III) é um processo de analogia e pode ser realizado de acordo com processos bem conhecidos; por exemplo, de 13
V acordo com as condições descritas em química orgânica para este tipo de reacçào, isto é para a síntese de derivados da ureia. De preferência, quando num composto de fórmula geral (III) o símbolo X representa um átomo de halogéneo, por exemplo de cloro, pode realizar-se a reacção para uma razão molar de composto de fórmula geral (II), ou um seu sal : composto de fórmula geral (III) compreendida entre 1,1 e 1,4. Realiza-se de preferência a reacção no seio de solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida, dimetil-acetamida ou, de preferência, dimetilformamida, ou as suas misturas aquosas, ou em misturas de água/dioxano ou água/tolueno, na presença ou de uma base orgânica tal como trietilamima ou diisopropiletilamina, ou de uma base inorgânica tal como bicarbonato de sódio ou acetato de sódio. A temperatura da reacção pode variar entre -10°C e 50°C e o tempo da reacção pode variar entre 1 e 12 horas.
Podem purificar-se os compostos da invenção preparados de acordo com as técnicas descritas anteriormente recorrendo a métodos convencionais tais como mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica ou alumina, e/ou mediante recristalização a partir de solventes orgânicos tais como álcoois alifáticos inferiores ou dimetilformamida.
Pode realizar-se a salificação análoga de um derivado de ureído de fórmula geral (I) recorrendo a métodos conhecidos na especialidade, bem como a conversão de um sal de um derivado de ureído de fórmula geral (I) em um produto livre e a conversão de um derivado ureido de fórmula geral (I) num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os exemplos seguintes ilustram ainda a presente invenção. 14 Λ
Exemplo 1
Sal tetrassódico do ácido 8,8,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4v2-pirrolcarbonil-imino)-N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico). A uma solução do cloridrato dissódico do ácido 8-(amino-N-metil-4,2--pirrolcarbonihmino-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-(3,5-naftalenodi-sulfónico) (1256 mg, 2 mmoles) em água (60 ml) e dioxano (20 ml), adiciona-se com agitação NaOH IN (2 ml) e acetato de sódio (328 mg, 4 mmoles).
Agita-se o conjunto à temperatura de 5°C com um banho de gelo e, em seguida, adiciona-se gota a gota, no decurso de uma hora, uma solução de carbonato de bis-(triclorometilo) (149 mg, 0,5 mmole) em dioxano (15 ml). Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporam-se os solventes sob vazio e cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de gel de sílica com cloreto de metileno : metanol : água (300 : 200 : 20) como eluente, obtendo-se 856 mg do composto do título. R.M.N. (DMSO-de) : δ 3,85 ( 6H, s); 6,83 (1H, d, J = 1,8); 7,06 (1H, d, J = 1,8); 7,26 (1H, d, J = 1,8); 7,38 (1H, d, J = 1,08); 7,50 (1H, d, J = 7,8); 7,72 (1H, dd, J = 1,7, J = 8,9); 7,98 (1H, d, J = 7,8); 8,25 (1H, bs); 9,19 (1H, d, J = 1,7); 9,91 (1H, bs); 10,03 (1H, bs) U.V. (H20) nm : λ max (El%t ^) : 310 (431); 231 (1027) F.A.B. E.M. m/z : 1209, JVT + H; 640; 618; 614; 592.
Procedendo de maneira análoga, podem obter-se os compostos seguintes :
Sal tetrassódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(iminio-N-metil-4,2-pirrolcarbonil- 1 imino-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico) R.M.N. (DMSO-4) : δ 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=l,8); 6,90 (1H, d, J = 1,8); 7,12 (1H, d, J=l,8); 7,32 (1H, d, J=l,8); 7,70 (1H, dd, J=l,6, J=8,6); 7,80 (1H, d, J=8,6); 8,11 (1H, d, J=l,6); 8,15 (1H, bs), 8,58 (1H, d, J=l,7); 8,78 (IH, d, J=l,7); 10,05 (1H, bs); 10,94 (1H, bs). F.A.E. E.M. m/z : 1209, IVT+H; 1187, \Γ-Ne+H U.V. (H20) nm : λ max (Ε1%Κτη ): 321 (416); 231 (721);
Sal tetrassódico do ácido 7,7'-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(3,6-naftalenodi-sulfónico R.M.N. (DMSO-dé) δ 3,85 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,81 (1H, d, J=l,8); 6,91 (1H, d, J=l,8); 7,08 (1H, d, J=l,8); 7,51 (1H, d, J=l,8); 7,68 (1H, dd, J=l,6, J=8,6); 7,78 (1H, d, J=8,6); 8,04 (1H, s); 8,12 (1H, bs); 8,23 (1H, s); 8,89 (1H, s); 10,02 (1H, bs); 10,98 (1H, bs)
F.A.B. E.M. m/z : 1209, M~+H, 1187, λΓ-Ne+H U.V. (H20) nm : λ max (E1 \ OT) 323,4 (540); 227,7 (732)
Sal hexassódico do ácido 7,7'-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(l,3,5-naftalenotri-sulfónico R.M.N. (DMSO-cU) δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s); 6,78 (1H, d, J=l,8); 7,08 (1H, d, J=l,8); 7,22 (1H, d, J=l,8); 7,35 (1H, d, J=l,8); 8,25 (1H, d, J=l,9); 8,30 (1H, bs); 8,36 (1H, bs); 9,00 (1H, bs); 9,07 (1H, d, J=l,6); 9,82 (1H, bs); 10,20 (1H, bs) U.V. (H20) nm : λ max (E1 ”ò, 320 (374); 254 (444)
Sal hexassódico do ácido 8,8’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,6-naftaIenotri-sulfónico); λ λ
R.M.N. (DMSO-dé) δ 3,84 (3Η, s); 3,88 (3Η, s); 6,81 (1H, d, J=l,8); 7,07 (1H, d, J=l,8); 7,11 (1H, d, J=l,8); 7,42 (1H, d, J=l,8); 7,87 (1H, d, J=l,9); 7,87 (1H, d, J=l,9); 8,06 (1H, d, J=t,9); 8,12 (1H, bs); 8,33 (1H, d, J=l,9); 8,54 (1H, d, J=l,9); 9,93 (lH,bs); 12,19 (lH,bs) U. V. (H20) nm : λ raax (E1 %, „„) 320 (374); 254 (444)
Sal tetrapotássico do ácido 7,7’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-iimno-(N-metil-4,2-pinOl)-carbonilimino))-bis-(l,3-naftalenodi-sulfónico) I.V. (KJBr) cm'1 : 3450 (b) 1650; 1580; 1530; 1190; 1030 R.M.N. (DMSO-dé) δ 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,05 (1H, d), 7,18 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,86 (2H, m); 8,00 (1H, d); 8,16 (1H, bs); 8,21 (1H, d); 8,95 (1H, bs); 9,86 (1H, bs); 10,21 (1H, bs) F.A.B. M.J. mJz : 1273 (M“+H); 1311 (M"+K) U.V. (H20) nm : λ max (E1* „,) 316,8 (371); 248,95 (444)
Sal tetrassódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(iniino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bís-(2,4-naftalenodi-sulfómco) R.M.N. (DMSO-dé) : δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s); 6,81 (1H, d, J=l,7); 7,06 (1H, d, J=l,7); 7,22 (1H, d, J=l,7); 7,33 (1H, d, 1=1,7); 7,33 (1H, d, J=l,7); 7,38 (1H, dd, J=2,0, J=9,5); 7,92 (1H, bs); 8,10 (1H, d, J=l,7); 8,20 (1H, bs); 8,32 (1H, d, J=2,0); 8,69 (1H, d, J=9,4); 9,88 (1H, bs); 10,08 (1H, bs)
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-meti 1-4,2-pirrolcarbonilimmo-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4-naftalenodi-sulfónico) R.M.N. (DMSO-dé) : δ 3,85 (6H, s); 6,81 (1H, d, J = 1,7 Hz); 7,06 (IH, d, J = 1+Hz); 7,25 (1H, d, J= 1,7 Hz); 7,34 (1H, d, J=l,7 Hz); 7,4, 7,6 (2H, m); 8,14 (1H, 17 bs); 8,25 (2H, s); 8,73 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 8,3 Hz); 9,92 (1H, bs); 10,07 (1H, bs) U.V. (H20) nm : λ max (E1 : 307 (435); 231 (932) F.A.B. m/z : 1209 (1VT+1); 1231 (M*+Ne); 1128 (M~-S03)
Sal hexassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N“metil-4,2-pirTolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,5-naftalenotri-sulfónico) I.V. (KBr) cm'1 : 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030 R.M.N. (DMSO-dé) : δ 3,80 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,06 (2H, m); 7,40 (1H, d); 7,88 (lh, d); 7,99 (1H, d); 8,02 (1H, bs); 8,57 (1H, d); 9,33 (1H, d); 9,91 (1H, bs); 12,29 (lH,bs) U.V. (H2) nm : λ max (El °\ : 311 (266); 233 (551) F.A.B. -E.M. m/z 1411, M'-H; 1389, M“Na
Sal dissódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonilimiiio--(N-metil-4,2-piirol)-carbonilimino))-bis-(5-naftaleno-sulfónico) R.M.N. (DMSO-cU : δ 3,85 (6H, s); 6,84 (1H, d, J = 1,8); 7,05 (1H, d, J = 1,8); 7,25 (1H, d, J = 1,8); 7,35 (1H, d, J = 1,8); 7,46 - 7,56 (3H, m); 7,92 - 8,00 (2H, m); 8,15 (1H, bs); 8,87 (1H, m); 9,89 (1H, bs); 10,03 (1H, bs) U.V. (H20) nm : λ max (E,%, J : 310 (531); 227 (1043) F.A.B. E.M. m/z : 1005, (M>H); 1027 (M"+Ne); 512
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metíl-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,3-naftalenodi-sulfónico) R.M.N. (DMSO-cU): δ 3,84 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,81 (1H, d, J=l,8); 7,08 (2H, bs); 7,41 1H, d, J=l,8); 7,50 (1H, t, J=7,0); 7,78 (1H, d, J=7,0); 8,02 (1H, d, J=7 0); 8,11 (2H, m); 8,53 (1H, d, J=2,02); 9,93 (1H, bs); 12,21 (1H, bs) 18 ρ U.V. (Η20) nm : λ max (E1^ «,) : 309,05 (403); 229,65 (735) F.A.B. E.M. m/z : 1209, Nf+H; 1231, Nf+Ne; 1187, NT-Ne+H; 1129; 640; 618; 614; 592
Sal tetrassódico do ácido 2,2’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarbonilimino- -(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,5-naftalenodi-sulfónico R.M.N. (DM d 0-d«) : 3,85 (3H, s); 3,91 (3H, s); 6,90 (1H, d, J=l,8); 6,98 (1H, d, J=l,8); 7,09 (1H, d, J=l,8); 7,35 (1H, dd, J=7, J=8,8); 7,47 (1H, d, J=l,8); 7,9 (1H, d, J=7); 9,15 (1H, bs); 8,67 - 8,82 (2H, dd, J=9,6); 8,99 (1H, d, J=8,8); 9,98 (1H, bs); 12,64 (lH,bs) F.A.E. E.M. : m/z 1207, [M-H]‘; 1185, [M-23]'; 1105 (M-S03Nal)' U.V. (HzO) : nm : λ max 298; (E x ^) 522
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2- pirrolcarbonilimino—(N-metil-4,2 -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,5-naítalenodi-sulfónico) I.V. (KBr) cm'1 : 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030 R.M.N. (DMSO-dé) : δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,07 (2H, m); 7,41 (2H, m); 7,92 (2H, dd); 8,12 (1,12 (1H, s), 8,27 (1H, dd); 9,07 (1H, dd); 9,90 (1H, bs); 12,27 (1H, bs) U.V. (H20) nm : λ max (E1”", OT): 316 (331); 229 (478) F.A.B. -E.M. m/z : 1209, M*+l; 1231, M"+23; 1128, M-80
Sal dissódico do ácido 8,8’-(carboni]-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino--(N-metil-4,2-pirroI)-carbonilimino))-bis-(3-naftaleno-sulfónico) I.V. (KBr) cm'1 : 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030 R.M.N. (DMSO-d*) : δ 3,84 (6H, s); 6,86 (1H, d); 7,05 (1H, d): 7,24 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,54 (2H, m); 7,70 (1H, dd); 7,90 (2H, m); 8,15 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,95 (1H, bs); 9,94 (1H, bs); 10,03 (1H, bs) U. V. (H20) nm : λ max (E1*, m) : 304 (366); 226 (1002) F.A.B. E.M. m/z : 1005,1VT+H; 1027, lVT+2Na
Sal dissódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarboniliinino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimíno))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico) R.M.N. (DMSO-cb) : δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,82 (1H, d, J = 1,8); 7,06 (1H, d, J = 1,8), 7,09 (1H, d, J = 1,8); 7,39 - 7,54 (3H, m); 7,74 (1H, dd, J = 1,3, J = 0,3, J = 8,2); 7,93 - 8,02 (2H, m); 8,13 (1H, bs); 8,26 (1H, dd, J = 1,5, J = 7,3); 9,93 (1H, bs); 12,20 (1H, bs) F.A.B. E.M. : m/z 1005, ΝΓ+Η; 1027, M~+Ne U. V. (Etc)) nm : λ max (Ε’Λ : 312 (490); 224 (831)
Sal tetrassódico do ácido 7,7’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,6-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimmo--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,6-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 7,7’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,5-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,3-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bís-(imno-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,6-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carboml-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,6-naítalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico);
Sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carboml-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimmo--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(3,6-naftalenodi-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimmo--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,3,5-naftalenotri-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimmo--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,4,6-naftalenotri-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4,6-naflalenotri-sulfónico);
Sal dissódico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilirmno--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico);
Sal dissódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2-naftaleno-sulfónico);
Sal dissódico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonihmino--(N-metil-4,2-pinOl)-carbonilimino))-bis-(3-naftaleno-sulfónico);
Sal dissódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(4-naftaleno-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(iinino-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino- 21 -(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,4,6-naftalenotri-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonilimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,3,6-naftalenotri-sulfónico);
Sal hexassódico do ácido 7,7’-(carboml-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbomlimino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4,6-naflalenotri-sulfónico); e Sal hexassódico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbomlunino--(N-metil-4,2-pirrol)-carbomlirnmo))-bis-(2,3,5-naftalenotn-sulfómco).
Exemplo 2 r
Acido S^^ícarbonil-bis-íimino-N-metiM^-pirrolcarbonilimino-ÍN-metiM,!--pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,5-naftalenodissulfónico)
Cromatografa-se uma solução de sal tetrassódico do ácido 8,8’-(carbonil--bis-(imino-N-metil -4,2- pirrolcarbonilimino-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino)) --bis-(3,5-naftalenodissulfómco) (400 mg) em água (10 ml), sobre uma coluna de 20 ml de Amberlite 1R-120(H), com água como eluente.
Evapora-se a solução até à secura sob vazio, obtendo-se 0,3 g do composto do título.
Procedendo de maneira análoga podem obter-se os compostos seguintes : Sal tetrapotássico do ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino))-bis-( 1,3-naftalenodissulfónico) RMN-lH (200 MHz, DMSO) : δ 3,86 (s, 3H); 6,98, 7,15 (dois-d, J = 1,9 Hz, 2H); 7,87 (tn, 2H); 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); 10,08 (s, 1H)
Sal tetrapotássico do ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil- 22 imino-(N-metil - 4,2 - pirrolcarbonilimino -(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis--(1,3-naftalenodissulfónico), RMN-‘H (200 MHz, DMSO) : 6 3,84, 3,86, 3,88 (três-s, 9H); 6,80, (D, J = 1,7 Hz, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,34 (d, J = !,6 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H);; 9,85, 9,99, 10,23 (três-s, 3H).
Exemplo 3
Inieccão intramuscular de 40 mg/ml
Pode preparar-se uma preparação farmacêutica injectável mediante a dissolução de 40 g de sal tetrassódico do ácido 2,2’-(carbonil-bis-(imino-N-metil--4,2-pirrolcarbonilimino-(N-metil-4,2-pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,5-naftalenodis-sulfónico) em água por injecção (1000 ml) e fechando ampolas de 1 - 10 ml.
Lisboa, 27 de Abril de 2000
1250 LíSBOA
Claims (7)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto que é um derivado de ureido de fórmula geral (I)
os símbolos m e n, iguais ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro compreendido entre 1 e 3; e cada dos símbolos R, iguais ou diferentes, representa um grupo naftilo substituído por 1 a 3 grupos ácido sulfónico, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; na preparação de um medicamento para uso no tratamento da esclerose múltipla.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que, na fórmula geral (I), os símbolos m e n representam, cada um, o número 2.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é escolhido de entre : Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbomlimino))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico); Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,6-naftaleno-di-sulfónico); Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- 2 -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,5-naftalenotri-sulfónico); Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imiiio-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-immo-(N-metil-4,2--pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3,6-naftalenotri-sulfónico); Acido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-iinino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(l,3-naftalenodi-sulfónico); Acido 7,7’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,4-naftalenodi-sulfónico); Acido 8,8Xcarboni]-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimiiio))-bis-(2,4-naftalenodi-sul fónico); Acido 8,8’-(carbonil-bis-(irruno-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,3,5-naftalenotri-sulfónico); Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(5-naftaleno-sulfónico); Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metiJ-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-( 1,3-naftalenodi-sulfónico); Acido 8,8,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilirnirio))-bis-(3,5-naftalenodi-sulfónico); Acido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-( 1,5-naftaIenotri-sulfónico); Acido 8,8,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3-naftaleno-sulfónico); Acido 8,8,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico); 3 3
Ácido 2,2’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarboml-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,5-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’ -(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-piiTolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -piirol)-carbonilimino))-bis-( 1,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-immo-(N-rnetil-4,2- -piirol)-carbonilimino))-bis-(2,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(iniino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pinOl)-carbonilimino))-bis-( 1,5-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-irnmo-(N-rnetil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,3-naftalenodi-sulfónico); Acido 8,8’ -(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carboniliniino))-bis-( 1,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-inimo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,6-naftalenodi-sulfómco); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(immo-N-metil-4,2-purolcarboml-imino-(N-nietil-4,2- -pirrol)-carbonílimino))-bis-(2,5-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(3,6-naftalenodi-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pinOlcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-(2,3,5-naftalenotri-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- 4 « i -pinOl)-carbonilixnino))-bis-( 1,4,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 8,8’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2--piiTol)-carbonilimmo))-bis-(2,4,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-iimno-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-( 1 -naftaleno-sulfónico); Ácido 7,7,-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2-naftaleno-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-immo-(N-metil-4,2- -piirol)-carbonilimmo))-bis-(3-naftaleno-sulfónico); Ácido 7,7’-(caxbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-iinino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilirnino))-bis-(4-naftaleno-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarboml-immo-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,4,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimino))-bis-( 1,3,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(irmno-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,4,6-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-imino-(N-metil-4,2- -pirrol)-carbonilimmo))-bis-(2,3,5-naftalenotri-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarboml-imino))-bis-(l,3- -naftalenodi-sulfónico); Ácido 7,7’-(carbonil-bis-(imino-N-metil-4,2-pirrolcarbonil-immo-(N-metil-4,2--pirrolcarbonilimino-(N-n^4,2-pinolcaiboni]inrano)}bisr(l,3-naftalenodi-sulfónico); 5 I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é o sal de sódio ou de potássio de um derivado de ureído de fórmula geral (I).
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento se destina ao tratamento da recaída e do progresso da esclerose múltipla, ou para melhorar os sintomas clínicos e as causas da esclerose múltipla.
6. Utilização de um composto de fórmula geral (I), tal como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para uso simultâneo, separado ou sequencial com outro agente biologicamente activo no tratamento de um paciente que soífe de esclerose múltipla.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o outro agente biologicamente activo é um composto tal como definido na reivindicação 1, um esteróide, um agente anti-inflamatório, um agente anti-imune, interferão-β, um anticorpo ou uma mistura de dois ou mais de entre estes. Lisboa» 27 de Abril de 2000
Rua da Saiiírc, 196', e/c-Drt. 125í! LíSBOA
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