ES2287495T3 - Forma polimorfa cristalina de clorhidrato de irinotecan. - Google Patents
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Abstract
Una forma polimorfa del clorhidrato de irinotecán cristalino de fórmula:** ver fórmula** caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los valores del ángulo 2zeta de 9, 15; 10, 00; 11, 80; 12, 20; 13, 00 y 13, 40.
Description
Forma polimorfa cristalina del clorhidrato de
irinotecán.
Esta invención se refiere a una nueva forma
polimorfa cristalina del compuesto clorhidrato de irinotecán
[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato
de
(S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-ilo.
También están dentro del alcance de la presente invención un
procedimiento para preparar esta nueva forma polimorfa,
composiciones farmacéuticas que la comprenden como un principio
activo y el uso de la misma y sus composiciones farmacéuticas para
fabricar un medicamento para tratar el cáncer.
El clorhidrato de irinotecán, el compuesto
[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato
de
(S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-ilo,
que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
es un análogo de la camptotecina e
inhibidor de la topoisomerasa I derivado de un compuesto que se
encuentra de forma natural en el árbol chino, Camptotheca
acuminata.
Desde su aprobación en Estados Unidos en 1996,
el trihidrato del clorhidrato de irinotecán
(CPT-11,
CAMPTOSAR®, inyección, Pharmacia Corp; Peapack, NJ) ha experimentado una amplia evolución clínica. En los últimos cinco años, el centro del desarrollo ha evolucionado desde la evaluación de la actividad de un solo agente en los parámetros de la enfermedad refractaria a la evaluación de regímenes de primera línea de quimioterapia de combinación basados en irinotecán y la integración del irinotecán en regímenes de modalidad combinada. Se han llevado a cabo estudios importantes que aclaran la función del irinotecán en el tratamiento del cáncer colorrectal y otros cánceres gastrointestinales, cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, y una variedad de otros tumores malignos.
CAMPTOSAR®, inyección, Pharmacia Corp; Peapack, NJ) ha experimentado una amplia evolución clínica. En los últimos cinco años, el centro del desarrollo ha evolucionado desde la evaluación de la actividad de un solo agente en los parámetros de la enfermedad refractaria a la evaluación de regímenes de primera línea de quimioterapia de combinación basados en irinotecán y la integración del irinotecán en regímenes de modalidad combinada. Se han llevado a cabo estudios importantes que aclaran la función del irinotecán en el tratamiento del cáncer colorrectal y otros cánceres gastrointestinales, cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, y una variedad de otros tumores malignos.
La actividad de CPT-11 se ha
mostrado frente a una variedad de tipos de tumores, en particular
tumores colorrectales refractarios, y se usa para el tratamiento de
diferentes formas de cáncer. Su uso principal es en el tratamiento
del cáncer de colon, en particular en el cáncer de colon avanzado.
También tiene interés para el tratamiento de otros cánceres, tales
como cánceres de pulmón, estómago y páncreas.
CTP-11 normalmente se administra
en uno de dos tipos de regímenes de tratamiento. En un régimen, se
da por vía i.v. una dosis de 125 mg/m^{2} de
CTP-11 a lo largo de un periodo de 90 minutos cada
semana durante 4 semanas. Después del transcurso de dos semanas se
repite esto, de modo que el paciente recibe CPT-11
cuatro semanas de cada seis. En el otro régimen de tratamiento se
da por vía i.v. una dosis de 350 mg/m^{2} a lo largo de 90
minutos, cada tercera semana. Así, el primer régimen funciona con un
ciclo de seis semanas, y el otro régimen en un ciclo de tres
semanas.
CPT-11 está indicado como un
componente de la terapia de primera línea en la combinación con
5-FU/LV para el tratamiento de pacientes con
carcinoma metastático de colon o recto. CTP-11
también está indicado para pacientes con carcinoma metastático de
colon o recto, cuya enfermedad haya reaparecido o avanzado después
de la terapia inicial basada en 5-FU.
CTP-11 es el primer inhibidor de tipoisomerasa I con
actividad conocida en el cáncer colorrectal, y el primer
tratamiento de cáncer colorrectal aprobado completamente por la FDA
en más de 40 años.
La actividad antitumoral de
CTP-11 se atribuye a un metabolito activo, la
7-etil-10-hidroxi-20(S)-camptotecina
(SN-38), que se produce después de la escisión
enzimática por las carboxilesterasas en el hígado, intestino delgado
y plasma. La SN-38 es 100 veces más citotóxica que
CPT-11.
CPT-11 (CAMPTOSAR®) se
suministra en forma de una solución acuosa, amarillo claro
transparente y estéril. Está disponible en dos tamaños de dosis
individuales: viales de 2 ml de capacidad que contienen 40 mg de
clorhidrato de irinotecán y viales de 5 ml de capacidad que
contienen 100 mg de clorhidrato de irinotecán. Cada mililitro de
solución contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecán (basado en la
sal de trihidrato), 45 mg de sorbitol en polvo y 0,9 mg de ácido
láctico. El pH de la solución se ha ajustado a 3,5 (intervalo de 3,0
a 3,8) con hidróxido sódico o ácido clorhídrico. CAMPTOSAR® está
dirigido a la dilución con solución de dextrosa al 5% (D5W) para
inyección, o solución de cloruro sódico al 0,9%, para inyección,
antes de la infusión intravenosa. El diluyente preferido es
solución de dextrosa al 5% para inyección.
La patente de EE.UU. nº 4.604.463 de Yakult
describe una amplia familia de derivados de camptotecina incluyendo
el irinotecán, sus sales farmacéuticamente aceptables y la
preparación de los mismos.
La patente de EE.UU. nº 6.121.451 de Pharmacia
& Upjohn Co. describe productos intermedios y procedimientos
para la síntesis de derivados de camptotecina, tales como el
clorhidrato de irinotecán.
Las solicitudes de patente internacional nº WO
01/10443 y WO 01/30351 de Pharmacia & Upjohn S.p.a describen
preparaciones farmacéuticas orales que comprenden clorhidrato de
irinotecán.
Sawada y col., Chem. Pharm. Bull. Vol.
39, nº 6, 1446-54 (1991), describen la preparación
de irinotecán a partir de camptotecina natural en cinco etapas
químicas y 20% de rendimiento global. Sawada describe además la
estructura cristalina del trihidrato del clorhidrato de irinotecán
(también conocido como CPT-11, que es el que se usa
actualmente para fabricar el producto disponible en el comercio), en
forma de agujas ligeramente amarillo pálido o de polvo cristalino
por cristalización en agua. Después el producto se seca (a vacío) y
se equilibra en una cámara al 75% de humedad relativa durante 70
horas. La forma cristalina del trihidrato del clorhidrato de
irinotecán como describen Sawada y col. se denomina en lo sucesivo
en el presente documento "Forma b", por conveniencia.
A continuación se da un resumen de las
propiedades físicas de la Forma b.
Absorción en el infrarrojo
IR (KBr) \nu: 1748 (carbonilo de la lactona),
1688 (carbonilo del carbamato), 1663 (carbonilo de la piridona),
cm^{-1}.
Solubilidad en agua
La solubilidad en agua de la Forma b a
temperatura ambiente es aproximadamente 10 mg/ml.
Difracción de rayos X de polvo (PXRD)
La forma b también se caracterizó por su patrón
de difracción de rayos X de polvo, como se muestra en el espectro de
la Fig. 1, que comprende los valores de los ángulos 2\theta de
aproximadamente 7,60; 8,30; 9,55; 11,00 y 12,40.
La intensidad relativa (%) de los picos de
reflexión característicos mencionados de la Forma b en los valores
de los ángulos 2\theta se da en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma b se caracterizó con un pico de
reflexión principal a 11,0 grados (2\theta).
El polimorfismo es la propiedad de algunas
moléculas de adoptar más de una forma cristalina en estado sólido.
Una sola molécula puede dar lugar a una variedad de sólidos que
tienen distintas propiedades físicas que se pueden medir en un
laboratorio, como su comportamiento término, p. ej., punto de fusión
y termograma de calorimetría diferencial de barrido ("DSC"),
velocidad de disolución, fluidez, patrón de difracción de rayos X,
espectro de absorción en el infrarrojo y espectro de RMN. Las
diferencias de propiedades físicas de los polimorfos son el
resultado de la orientación e interacciones intermoleculares de las
moléculas adyacentes en el sólido en masa. Por consiguiente, los
polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula
molecular, que sin embargo tienen distintas propiedades físicas
ventajosas y/o desventajosas comparado con otras formas en la
familia polimorfa. Una propiedad de un compuesto farmacéutico que
puede variar dependiendo de su forma polimorfa es su velocidad de
disolución en un disolvente acuoso. La velocidad de disolución puede
tener consecuencias terapéuticas puesto que puede afectar a la
velocidad
a la que un producto farmacéutico administrado por vía oral, es liberado en el torrente sanguíneo del paciente.
a la que un producto farmacéutico administrado por vía oral, es liberado en el torrente sanguíneo del paciente.
Un objetivo de la invención es proporcionar una
nueva forma polimorfa del clorhidrato de irinotecán cristalino,
procedimientos de uso del polimorfo, y procedimientos de fabricación
del polimorfo. Este y otros objetivos de la invención se
proporcionan mediante una o más de las realizaciones descritas a
continuación.
Una realización de la invención proporciona una
forma polimorfa del clorhidrato de irinotecán cristalino de
fórmula:
El polimorfo se caracteriza por proporcionar un
patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los valores
de ángulos 2\theta de aproximadamente 9,15; 10,00; 11,80; 12,20;
13,00 y 13,40. El polimorfo puede proporcionar además un espectro
de infrarrojo que contiene los picos a 1757, 1712 y 1667 cm^{-1}.
El polimorfo puede proporcionar un patrón de difracción de rayos X
de polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura
2.
Otra realización de la invención proporciona un
procedimiento para preparar el polimorfo. El procedimiento
comprende agitar durante un tiempo en el intervalo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas una suspensión de
clorhidrato de irinotecán como Forma b o como forma amorfa, en
acetonitrilo o en acetona.
Otra realización más de la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del polimorfo como un principio activo y un
excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica
puede ser adecuada para la administración por inyección,
administración oral y se puede proporcionar en una forma de
dosificación acuosa.
Todavía en otra realización la invención
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica de clorhidrato de irinotecán. El procedimiento
comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz del
polimorfo de la invención con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Incluso otra realización de la invención
proporciona el uso de un polimorfo de la invención para fabricar un
medicamento para tratar a un paciente que tiene un cáncer. El
tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz del polimorfo. El cáncer puede ser gastrointestinal tal como
cáncer colorrectal.
Otra realización de la invención proporciona un
procedimiento para preparar una solución acuosa de clorhidrato de
irinotecán. El procedimiento comprende disolver el polimorfo de la
invención en una solución acuosa a temperatura ambiente. La
solución acuosa puede tener un valor de pH en el intervalo de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,8. La concentración final de
clorhidrato de irinotecán puede ser mayor que aproximadamente 10
mg/ml.
La invención se ilustra con referencia a los
dibujos que acompañan descritos a continuación.
la fig. 1 muestra difractogramas de rayos X de
polvo del polimorfo cristalino Forma b del clorhidrato de
irinotecán.
la fig. 2 muestra difractogramas de rayos X de
polvo del polimorfo cristalino Forma c del clorhidrato de
irinotecán.
Ahora se ha encontrado que el clorhidrato de
irinotecán puede existir en otra forma polimorfa cristalina. Esta
nueva forma cristalina se caracteriza completamente a continuación
en el presente documento, y por conveniencia se denomina la "Forma
c".
Debido a sus propiedades cristalinas, la nueva
Forma c del clorhidrato de irinotecán de acuerdo con la invención
tiene ventajas sorprendentes con respecto a la Forma b cristalina en
términos de mejores características de solubilidad.
La potenciación de la solubilidad tiene una
ventaja significativa no solo en términos de la liberación oral del
principio activo, si no también en términos de una capacidad de
fabricación mejorada de la forma de dosificación parenteral.
Una forma cristalina más soluble y que se
disuelve más rápido de un principio activo tiene una ventaja
biofarmacéutica significativa para la administración oral de los
fármacos, que es un comportamiento de velocidad de disolución más
inmediata del principio activo acoplado con una mejor tasa de
absorción del fármaco activo por sí mismo a través de la pared
gastrointestinal.
En particular, cuando se han llevado a cabo
ensayos experimentales de solubilidad comprando la Forma c y la
Forma b a un pH muy ácido de 1,2 (este valor de pH es representativo
del pH del entorno del estómago, donde empiezan los procesos de
absorción a través de la pared gastrointestinal de los restos
ácidos), se observó sorprendentemente que la Forma c del
clorhidrato de irinotecán es 2 órdenes de magnitud más soluble con
respecto a la Forma b ya conocida (42 mg/ml frente a 0,45
mg/ml).
Además, en términos de ventajas tecnológicas
frente a la fabricación de las formas de dosificación parenteral
del clorhidrato de irinotecán, la Forma c recientemente encontrada
tiene la ventaja de simplificar el actual procedimiento de
fabricación.
Como se ha expuesto antes,
CPT-11 (CAMPTOSAR®) se suministra en forma de una
formulación en solución donde el principio activo está en una
concentración de 20 mg/ml en solución a un valor de pH de
aproximadamente 3,5. Puesto que la solubilidad en el equilibrio de
la Forma b a ese pH a temperatura ambiente es menor que 20 mg/ml
(su valor real es del orden de magnitud de aproximadamente 10
mg/ml), es necesario un procedimiento de calentamiento durante la
fabricación para solubilizar completamente el principio activo a la
concentración requerida. Dicho procedimiento de calentamiento
genera la asociación estable de moléculas de la Forma b en solución
(que es sabido y está descrito en la bibliografía científica, como
por ejemplo, Aiyama R. y col., Chemical Pharmaceutical
Bulletin, 40 (10) 2810-2813), aumentado así
también la solubilidad del principio activo a temperatura ambiente y
permitiendo la fabricación de formulaciones en solución de la Forma
b de 20 mg/ml, físicamente estables y listas para usar.
Ahora sorprendentemente se ha encontrado que se
puede preparar la misma formulación, con la misma calidad y
estabilidad física a largo plazo, con la nueva Forma c recientemente
sintetizada, simplemente disolviendo el principio activo en el
vehículo diluyente seleccionado, evitando así cualquier etapa de
calentamiento. Este hecho permite una simplificación significativa
del procedimiento de fabricación de la forma de dosificación final,
tanto en términos de tiempo de fabricación como en el propio
procedimiento de fabricación. La fabricación de la formulación a
temperatura ambiente depende en gran medida de la capacidad de las
moléculas de la nueva Forma c de autoasociarse ya en solución a
temperatura ambiente.
Por lo tanto, otro objetivo de la presente
invención es usar la Forma c para preparar una solución acuosa de
clorhidrato de irinotecán. En particular, el uso de la Forma c es
adecuada para preparar una solución acuosa de clorhidrato de
irinotecán que tiene un valor de pH en el intervalo de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,8. Más particularmente, la
Forma c es adecuada para preparar una solución acuosa que tiene un
valor de pH en el intervalo de aproxi-
madamente 3,0 a 3,8, de clorhidrato de irinotecán con una concentración mayor que aproximadamente 10 mg/ml.
madamente 3,0 a 3,8, de clorhidrato de irinotecán con una concentración mayor que aproximadamente 10 mg/ml.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar una solución acuosa de
clorhidrato de irinotecán, que comprende disolver la cantidad
requerida de la Forma c en una solución acuosa que tiene un valor de
pH en el intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,8 a
temperatura ambiente.
Ninguna técnica anterior de la que sean
conscientes los solicitantes describe la Forma c como se proporciona
ahora en el presente documento. Según el conocimiento de los
solicitantes, la Forma c de la invención no se conocía previamente y
no se sugiere en la técnica.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar una nueva forma cristalina del clorhidrato
de irinotecán, que se denomina Forma c.
Una realización de la presente invención
proporciona la Forma c del clorhidrato de irinotecán cristalino de
fórmula:
caracterizada por proporcionar un
patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los valores
de ángulos 2\theta de aproximadamente 9,15; aproximadamente 10,00;
aproximadamente 11,80; aproximadamente 12,20; aproximadamente 13,00
y aproximadamente 13.40. La intensidad relativa (%) de los picos de
reflexión característicos de la Forma c en los valores de ángulos
2\theta se dan en la Tabla
II.
La Forma c se caracterizó con un pico de
reflexión principal (intensidad relativa de 100%) a 9,15 grados
(2\theta).
En particular, el polimorfo de la Forma c se
caracteriza por un espectro de difracción de rayos X de polvo
sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2.
En una realización adicional, la Forma c se
caracteriza por un espectro de absorción en el infrarrojo que
comprende los siguientes picos IR (KBr) \nu: 1757 (carbonilo de la
lactona), 1712 (carbonilo del carbamato), 1667 (carbonilo de la
piridona), cm^{-1}.
Los polimorfos de la Forma b y la Forma c del
clorhidrato de irinotecán se pueden distinguir fácilmente por los
espectros de difracción de rayos X de polvo y de absorción en el
infrarrojo.
Las intensidades relativas de los picos de
difracción de rayos X de polvo pueden variar, dependiendo de la
técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de
la muestra y el instrumento particular usado. Además, la variación
de instrumento y otros factores pueden afectar a los valores de
2\theta, y por lo tanto las asignaciones de picos pueden varias
más o menos en 0,2.
Las regiones de los difractogramas que son las
más útiles para distinguir los polimorfos de la Forma b y la Forma
c se encuentran en la región de aproximadamente 7,00º y 14,00º, en
la que se encierran todos los picos característicos mencionados de
las dos formas. Por ejemplo, el polimorfo de la Forma c presente un
pico fuerte a 9,15º, mientras que el difractograma del polimorfo de
la Forma b es sustancialmente plano en esta región, mientras que el
polimorfo de la Forma b presenta un pico fuerte a 11,00º, mientras
que el difractograma de la Forma c es sustancialmente plano en esta
región.
El análisis por infrarrojo (IR) también es un
procedimiento útil para la caracterización de polimorfos del
clorhidrato de irinotecán cristalino, que permite confirmar la
existencia de dos formas polimorfas: la Forma b y la Forma c,
mediante la detección de tres picos de absorción infrarroja
diferentes, presentados en la siguiente Tabla III.
La solubilidad en agua de la Forma c es más de
aproximadamente 40 mg/ml a temperatura ambiente.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar la Forma c anterior, que comprende
agitar durante unas horas, en concreto durante un tiempo en el
intervalo de aproximadamente 2 a 48 horas, preferiblemente de
aproximadamente 12 a 24 horas, una suspensión del clorhidrato de
irinotecán (como Forma b o como forma amorfa) en acetonitrilo o en
acetona. Los materiales de partida para preparar la Forma c, se
pueden obtener por una variedad de procedimientos que conocen bien
los expertos en la técnica. Por ejemplo, el clorhidrato de
irinotecán como Forma b o como forma amorfa, se puede preparar por
el procedimiento general enseñado por Henegar K. E. y col., J.
Org. Chem., 1997, 62, 6588-6597.
Debido a sus propiedades cristalinas, la Forma c
del clorhidrato de irinotecán tiene mayor solubilidad que la forma
previamente conocida, lo cual hace que la Forma c no solo sea más
adecuada para las formas de dosificación inyectables, si no también
para las formas de dosificación orales, con una velocidad de
liberación óptima en el torrente sanguíneo del paciente.
De hecho, la solubilidad de la Forma c frente a
la Forma b medida en las mismas condiciones experimentales (esto
significa a temperatura ambiente a diferentes pH) es de 4 veces (42
mg/ml frente a 11 mg/ml en agua) a 100 veces mayor (42,5 mg/ml
frente a 0,45 mg/ml a pH 1,2). En particular, la solubilidad de la
Forma c es 5 veces mayor a temperatura ambiente en el sistema de
tamponamiento (tampón de ácido láctico) usado actualmente en el
procedimiento de fabricación de la formulación inyectable estéril
conocida y comercializada como CAMPTOSAR® INJECTION (54,4 mg/ml
frente a 10 mg/ml).
Por lo tanto un objetivo adicional de la
presente invención es proporcionar una composición farmacéutica,
que comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz de una Forma c
polimorfa del clorhidrato de irinotecán como un principio activo y
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Todavía otro objetivo de la presente invención
es proporcionar un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica de clorhidrato de irinotecán, que comprende mezclar una
cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma c con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden preparar, por ejemplo, en formas de
dosificación parenteral, oral, transdérmica, nasal o pulmonar.
Las composiciones de la invención que contienen
excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por
cualquiera de las técnicas de farmacia conocidas, que comprenden
mezclar los excipientes con un fármaco o agente terapéutico.
Por ejemplo, la Forma c se puede formular como
una solución acuosa estéril con el propósito de la administración
inyectable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son útiles para fabricar un medicamento para prevenir,
mejorar y/o tratar tumores/neoplasias benignos y malignos incluido
el cáncer, tal como por ejemplo, cáncer cerebral, cáncer óseo,
neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal
como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer de
esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer
de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas,
cáncer de ovario, cáncer de cérvix, canceres de pulmón, cáncer de
pecho y cáncer de piel, cáncer de próstata, carcinoma de células
renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células
epiteliales por todo el cuerpo. Los cánceres para los que se
contempla que las composiciones de la invención son particularmente
útiles, son los cánceres gastrointestinales, en especial cáncer
colorrectal, cánceres de pulmón, en especial cáncer de pulmón de
células pequeñas, cánceres de cérvix y pancreático.
Además se describe el uso de la Forma c de
acuerdo con la invención, para fabricar un medicamento para tratar
a un paciente que tiene un cáncer, en especial un cáncer
colorrectal. El tratamiento comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de la Forma c de acuerdo con la
invención.
Se entiende que la dosis específica de un
compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener
un efecto terapéutico vendrá determinada, por supuesto, por las
circunstancias particulares que rodean la administración, que
incluyen, por ejemplo, la edad, peso, afección del paciente y la vía
de administración; los regímenes de dosificación específicos se
puede ajustar a cualquier sujeto particular basándose en la
necesidad individual y el juicio profesional de la persona que
administra o supervisa la administración de los compuestos
mencionados.
El intervalo de dosificación adoptado dependerá
de la vía de administración y de la edad, peso y afección del
paciente que se está tratando. Como ejemplo, las dosis diarias de
los compuestos de la invención, administrados típicamente por vía
parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa por bolo o infusión,
son de 1 a 1000 mg/m^{2} de área superficial de cuerpo, por
ejemplo de 10 a 500 mg/m^{2}. Las dosificaciones se pueden
administrar de una vez o se pueden dividir en una serie de dosis
más pequeñas para administrar en intervalos variables. Un ejemplo
particular de un plan adecuado de administración parenteral de la
Forma c es un plan de dosificación de 6 emanas de 125 mg/m^{2}
dado por vía i.v. a lo largo de 90 minutos de infusión el primer día
de las semanas 1-4. En otro régimen de tratamiento
se puede dar una dosis de 350 mg/m^{2} de la Forma c por vía i.v.
a lo largo de 90 minutos, cada tercera semana.
El término "tratar", tal como se usa en el
presente documento, salvo que se indique lo contrario, significa
invertir, aliviar, mejorar, inhibir el avance, o prevenir el
trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más
síntomas de dicho trastorno o afección. El término
"tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se
refiere al acto de tratar, como se acaba de definir inmediatamente
antes "tratar".
Los datos de difracción de rayos X de polvo se
obtuvieron con un aparato Siemens D500, irradiando las muestras en
polvo con una fuente monocromática de grafito CuK\alpha (40 kV, 40
mA) entre 5º y 35º de ángulo 2\theta a temperatura ambiente. El
barrido se hizo en pasos de 0,05º y el tiempo de recuento eran 7
segundos por etapa.
Los espectros de absorción en el infrarrojo se
obtuvieron usando un espectrómetro PARAGON 100
FT-IR de Perkin-Elmer con resolución
de 4,0 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos de 2
cm^{-1}.
Se suspendieron 10,0 g de Forma b de
irinotecán.HCl.3H_{2}O en 200 ml de acetona a temperatura
ambiente.
La mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente y después se filtró. El producto se secó a
vacío a 45ºC durante 18 horas y después se puso en una cámara en
presencia de humedad durante 24 horas. Se obtuvieron 9,4 g de Forma
c.
Se suspendieron 10,0 g de Forma b de
irinotecán.HCl.3H_{2}O en 150 ml de acetonitrilo a temperatura
ambiente.
La mezcla se agitó durante 48 horas a
temperatura ambiente y después se filtró. El producto se secó a
vacío a 45ºC durante 18 horas y después se puso en una cámara en
presencia de humedad durante 4 horas. Se obtuvieron 9,1 g de Forma
c.
Se suspendieron 10,0 g de irinotecán.HCl amorfo
en 200 ml de acetona a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente y después se filtró. El producto se secó a
vacío a 45ºC durante 18 horas y después se puso en una cámara en
presencia de humedad durante 3 horas. Se obtuvieron 10,0 g de Forma
c.
Se suspendieron 10,0 g de irinotecán.HCl amorfo
en 250 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante 48 horas a
temperatura ambiente y después se filtró. El producto se secó a
vacío a 45ºC durante 24 horas y después se puso en una cámara en
presencia de humedad durante 5 horas. Se obtuvieron 8,8 g de Forma
c.
La determinación de la solubilidad de la Forma c
del clorhidrato de irinotecán comparada con la Forma b se ha llevado
a cabo en el siguiente medio de disolución: a) agua desionizada; b)
tampón a pH 1,2 (2 g de NaCl + 7 ml de HCl al 37% en peso/peso hasta
1 litro); c) tampón de lactato a pH 3,5 (esta es la formulación
usada actualmente para la fabricación de la forma de dosificación
parenteral; D-sorbitol 45 mg/ml, ácido láctico 0,9
mg/ml en agua a pH 3,5. El pH se ajusta al valor final con NaOH 1
N). Se puso un exceso de sólido en matraces de vidrio en presencia
del medio de disolución adecuado y las suspensiones se agitaron a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se extrajeron muestras
después de 15, 30, 45, 60 min y 24 horas, se filtraron y se
analizaron mediante ensayo de HPLC.
\newpage
Los resultados se resumen en la siguiente Tabla
IV.
Los datos tabulados antes proporcionan pruebas
de la mejor solubilidad de la Forma c comparada con la Forma b
conocida.
1 ml de solución inyectable contiene:
- 20 mg de Forma c (como equivalente de sal);
- 45 mg de polvo de sorbitol; y
- 0,9 mg de ácido láctico.
El pH de la solución se ajusta a 3,5 (intervalo,
3,0 a 3,8) con hidróxido sódico o ácido clorhídrico.
Una solución inyectable está disponible, por
ejemplo, en viales de vidrio ámbar de una sola dosis en los
siguientes tamaños de envases: 2 ml o 5 ml. Este se envasa en un
blíster de refuerzo/plástico para protegerlo contra la rotura o
derrame accidental.
La solución inyectable de la Forma c está
dirigida a la dilución con solución de dextrosa al 5% para inyección
o solución de cloruro sódico al 0,9% para inyección, antes de la
infusión intravenosa. El diluyente preferido es solución de dextrosa
al 5% para inyección. Todo el procedimiento de fabricación se ha
llevado a cabo a temperatura ambiente.
Claims (19)
1. Una forma polimorfa del clorhidrato de
irinotecán cristalino de fórmula:
caracterizada porque
proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo que
comprende los valores del ángulo 2\theta de 9,15; 10,00; 11,80;
12,20; 13,00 y
13,40.
2. El polimorfo de la reivindicación 1, que
proporciona un espectro de infrarrojo que contiene los picos a 1757,
1712 y 1667 cm^{-1}.
3. El polimorfo de la reivindicación 1, que
proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo
sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2.
4. El polimorfo de la reivindicación 2, que
proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo
sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2.
5. Un procedimiento para preparar el polimorfo
de la reivindicación 1, que comprende agitar durante un tiempo en
el intervalo de 2 a 48 horas una suspensión de clorhidrato de
irinotecán como Forma b caracterizada por su patrón de
difracción de rayos X de polvo que comprende los valores del ángulo
2\theta de 7,60; 8,30; 9,55; 11,0 y 12,40, o como forma amorfa, en
acetonitrilo o en acetona.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la
reivindicación 1, como un principio activo y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que la composición es adecuada para administración inyectable.
8. La composición de la reivindicación 6, en la
que la composición es adecuada para administración oral.
9. La composición de la reivindicación 6, en la
que la composición está en una forma de dosificación acuosa.
10. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de clorhidrato de irinotecán, que comprende
mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la
reivindicación 1, con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
11. Uso del polimorfo de la reivindicación 1,
para fabricar un medicamento para tratar a un paciente que tiene
cáncer, por administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que el
cáncer es un cáncer gastrointestinal.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que el
cáncer gastrointestinal es un cáncer colorrectal.
14. Uso de una composición farmacéutica de la
reivindicación 6, para fabricar un medicamento para tratar a un
paciente que tiene un cáncer.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
cáncer es un cáncer gastrointestinal.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el
cáncer gastrointestinal es un cáncer colorrectal.
17. Un procedimiento para preparar una solución
acuosa de clorhidrato de irinotecán, que comprende disolver el
polimorfo de la reivindicación 1 en una solución acuosa a
temperatura ambiente.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
el que la solución acuosa tiene un valor de pH en el intervalo de
3,0 a 3,8.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en
el que la concentración final de clorhidrato de irinotecán es mayor
que 10 mg/ml.
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