TW202023563A - 新穎喹唑啉egfr抑制劑 - Google Patents

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TW202023563A TW108134267A TW108134267A TW202023563A TW 202023563 A TW202023563 A TW 202023563A TW 108134267 A TW108134267 A TW 108134267A TW 108134267 A TW108134267 A TW 108134267A TW 202023563 A TW202023563 A TW 202023563A
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普拉薩德 Ｖ 伽德維杜拉
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美商光譜製藥公司
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Abstract

本發明揭露一種新穎的喹唑啉類EGFR抑制劑。本發明亦揭露其藥物組合物和用於治療癌症的方法。

Description

新穎喹唑啉EGFR抑制劑
[相關申請的交叉引用]
本申請案要求於2018年9月21日提交的美國臨時申請號62/734,655的權益，其全部內容通過引用併入本文。
本發明揭露一種新穎的喹唑啉類化合物，其選擇性且有效地抑制由表皮生長因子受體(EGFR)的過表達誘導的癌細胞的生長。
大約10-12%的EGFR突變型NSCLC腫瘤在EGFR的外顯子20內具有框內插入(Arcila等人，2012)，並且通常對EGFR TKI具有抗性。此外，NSCLC中HER2突變的90%是外顯子20突變(Mazieres等人，2013)。EGFR和HER2外顯子20突變共同占NSCLC患者的約4%。EGFR/HER2的可用TKI(阿法替尼、拉帕替尼、那拉替尼、達可替尼)在HER2突變型腫瘤患者中具有有限的活性，許多研究報導OR率低於40%(Kosaka等人，2017)，儘管在使用阿法替尼治療的HER2小鼠模型中觀察到了某些臨床前活性(Perera等人，2009; Robichaux等人，2018)。
關於波齊替尼的功效的最新研究表明，它對外顯子19或外顯子20處的EGFR和HER2活化突變具有獨特的選擇性。Robichaux等人已經證明，波齊替尼是具有外顯子20插入突變的EGFR和HER2的有效抑制劑(Robichaux 等人，2018)。作者假設，儘管外顯子20插入突變引起構型改變，波齊替尼仍可有效結合並抑制EFGR藥物結合口袋。進一步的測試顯示，波齊替尼緊密結合到具有外顯子20插入突變的EGFR的有空間位阻的藥物結合口袋中，從而克服了由外顯子20插入引起的結構變化(Rochicaux等人，2018)。
儘管波齊替尼提高了對具有外顯子20插入突變的EGFR/HER2的藥物結合口袋的靶標選擇性，但迫切需要新藥以提高由於EGFR/HER2中存在外顯子19或20突變可能對酪氨酸激酶抑制劑具有抗性的患者的低存活率。本發明揭露了有助於克服這種癌症患者群體中的耐藥性的化合物。
本發明揭露的化合物表現出有效的EGFR抑制活性，特別是對於對常規藥物治療有抗性的患者或具有由EGFR酪氨酸激酶的突變導致產生耐藥性的風險的患者。在至少一種實施方式中，突變可以包括EGFR和/或HER2外顯子20插入突變。在另一種實施方式中，突變可包括EFGR外顯子19缺失。
本發明的化合物具有比其他EGFR抑制劑更好的副作用情況。例如，使用本發明描述的化合物可以減輕嚴重的副作用，諸如由於常規EGFR抑制劑的皮疹和腹瀉。
本發明的一方面提供一種化合物或其藥用鹽，其中，化合物由式I表示。
Figure 02_image001
I R1 為氫、C1-6 烷基或被C1-6 烷氧基或具有選自由N、O和S組成的組中至少一種的五員或六員雜環基團取代的C1-6 烷基； R2 為氫、-COOH、C1-6 烷氧羰基或N-未被取代或N-被Y取代的醯胺基； Y是羥基或C1-6 烷基或被Z取代的C1-6 烷基； Z是羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷基胺、C1-6 烷基、苯基或五員或六員芳香族或非芳香族雜環基團，所述雜環基團包含選自由下述組成的組中的部分中的一至四種：N、O、S、SO以及SO2 ，並且所述芳基和雜環基團是未取代的或被選自由下述組成的組的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基氨基以及C1-6 二烷基氨基； 當X是CH時，A是NH或NC1-6 烷基；替代地，當X為N或NH時，A為空白； B是
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，其中； R3 、R4 、R5 和R6 各自獨立地選自由下述組成的組：氫、鹵素、N-C1-6 烷基或N-羥基醯胺基或C-C1-6 烷基反向醯胺基(-NHCOC1-6 )、羥基羰基(-COOH)、C1-6 烷氧羰基(-COOC1-6 )、C1-6 烷基和被羥基、二-C1-6 烷基胺或具有選自由N、O和S組成的組中至少一種的三至六員雜環基團取代的C1-6 烷基，其中五員或六員雜環基團未被取代或被C1-4 烷基取代； E選自由下述組成的組：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
以及九至十二員雙環， 其中，這些中的每個可選地被選自由下述組成的組中的一種或多種取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、苯氧基和C1-6 二烷基氨基，另外地，其中M選自由O、S、NH、NC1-6 烷基和C1-6 烷基組成的組； 並且 a和b各自是範圍為0至6的整數。在一些實施方式中，a和b獨立地為1或2。
在一些實施方式中，E為
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
，其各自可選地被1至3個鹵素取代；並且M是NH。
在一些實施方式中，E為包含選自氧、氮或硫的至多三個雜原子的5,5-、5,6-或6,6-雙環體系。
在一些實施方式中，E是選自由下述組成的組的雙環：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并二噁唑、呋喃并吡啶、異吲哚、吡啶并噁嗪、吡咯并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、異喹啉、吲唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,3-苯并二噁茂、1-苯并噻吩、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,1,3-苯并噁二唑、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1,4] 噁嗪、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶以及噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；其中，每個可選地被選自由下述組成的組中的一種或多種取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、苯氧基和C1-6 二烷基氨基。
在一些實施方式中，E為選自由下述組成的組的可選取代的雙環：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、異吲哚、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、異喹啉以及吲唑。
在一些實施方式中，E為選自由以下組成的組的可選取代的雙環：
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
以及
Figure 02_image030
。
在一些實施方式中，可選的取代基包括1、2或3個相同或不同的鹵素(例如F、Cl、Br或I)。
在一些實施方式中，E選自由以下組成的組：
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
以及
Figure 02_image048
。
在一些實施方式中，E是苯胺基(-NHPh)，其中，苯基被雜芳基和可選地選自由鹵素和C1-6 烷基組成的組中的一種或多種取代基取代。在一些實施方式中，苯基上的雜芳基取代基選自由噁唑、噻唑、吡咯、咪唑以及吡唑組成的組。在一些實施方式中，E是苯胺基(-NHPh)，其中，苯基被噁唑和可選地一種或多種鹵素取代。
在一些實施方式中，
Figure 02_image050
的部分選自由以下組成的組：
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
以及
Figure 02_image060
。
在一些實施方式中，R6 為氫。在一些實施方式中，R6 是被二-C1-6 烷基胺或含有至少氮的三至六員非芳香族雜環基團取代的C1-2 烷基。
在一些實施方式中，R1 為C1-3 烷基或被C1-3 烷氧基或具有選自由N、O和S組成的組中的至少一種的五員或六員雜環基團取代的C1-3 烷基。在一些實施方式中，R1 是甲基。
在一些實施方式中，該化合物由式I-A表示，
Figure 02_image062
I-A 其中，T為鹵素且m為1、2或3。
在一些實施方式中，該化合物選自由以下組成的組：
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
以及
Figure 02_image084
。
本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其包括本發明描述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，藥物組合物包括選自由下述組成的組的附加的細胞毒劑：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷化劑、鉑類抗腫瘤藥、由EGFR單株抗體和諸如T-DM1的毒性有效載荷組成的抗體-藥物綴合物、c-MET酪氨酸激酶抑制劑、諸如PD-1/PD-L1或CTLA4的免疫檢查點抑制劑、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑，及其任意組合。
本發明的另一方面提供一種用於治療癌症的試劑盒，該試劑盒包括本發明描述的化合物或其藥學上可接受的鹽；以及附加的細胞毒劑。
本發明的另一方面提供一種在受試者中治療癌症的方法，該方法包括向有此需要的受試者投與本發明描述的化合物或藥物組合物。在一些實施方式中，該癌症選自由下述組成的組：非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌和轉移性細胞癌。在一些實施方式中，癌症的特徵在於在外顯子19或外顯子20中具有EGFR或HER2突變。
儘管以下文本可以參考或舉例說明治療疾病或病症的化合物或方法的具體實施方式，但並不旨在將化合物或方法的範圍限制於這些特定的參考或實施例。鑒於實際和經濟上的考慮，本領域技術人員可以進行各種修改，諸如化合物的取代以及用於治療或預防疾病或病症的化合物的量或給藥。
除非另外指出，否則如本發明所用的冠詞“一(a)”和“一種(an)”指“一種或多種”或“至少一種”。也就是說，用不定冠詞“一(a)”或“一種(an)”來引用實施方式的任何元素或組分並不排除存在一種以上元素或組分的可能性。
術語“藥物組合物”指本發明揭露的化合物與其他化學組分(諸如稀釋劑或附加的載體)的混合物。藥物組合物便於化合物向生物體的給藥。本領域存在的多種給藥藥物組合物的技術，包括但不限於口服、注射、氣霧劑、腸胃外以及局部給藥。在一些實施方式中，提供了本發明揭露的化合物的藥學上可接受的鹽。
術語“載體”指促進化合物引入至細胞或組織中的化學化合物。
術語“稀釋劑”指在水中稀釋的化學化合物，其將會溶解目標群組合物以及穩定化合物的生物學上的活化型。在緩衝溶液中溶解的鹽在本領域中用作稀釋劑。一種常用的緩衝溶液是磷酸鹽緩衝鹽水，因為它模擬人類血液的鹽環境。由於緩衝鹽可以在低濃度下控制溶液的pH，因此緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物的生物活性。如本文所用，“賦形劑”指被添加到組合物中以向組合物提供但不限於體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑性、崩解能力等的惰性物質。“稀釋劑”是一類賦形劑。
術語“生理上可接受的”或“藥學上可接受的”指載體或稀釋劑不消除化合物的生物活性和性質。
術語“治療有效量”指有效預防、緩解或改善疾病症狀或延長被治療受試者的存活時間的化合物的量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍內，無需過多的實驗。
術語“烷基”指一價或二價飽和烷烴基團，特別地具有至多約18個碳原子，更特別地作為低級烷基，具有1至8個碳原子並且還更特別地具有1至6個碳原子。烴鏈可以是直鏈的或支鏈的。術語“C1-C10烷基”指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷基基團。類似地，術語“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。非限制性實例包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正辛基、第三辛基等的基團。
術語“環烷基”指環狀烴基基團，其具有3至約10個碳原子並且具有單環或多稠環(包括稠環和橋環體系)，其可選地可以被1-3個烷基基團取代。這樣的環烷基基團包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等，以及多環結構諸如金剛烷基等。
當用於描述化合物或存在於化合物上的基團時，術語“雜”指化合物或基團中的一個或多個碳原子已被氮、氧或硫雜原子取代。雜可以應用於上述的任何烴基基團，諸如烷基，例如雜烷基、環雜烷基。
術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。
術語“甲醯胺”指CONRR基團，其中，每個R獨立地為C1-C10烷基或芳基。
術語“芳香族環”或“芳基”指一價或二價芳香族結構，其包括其中所有環原子均為碳的碳環。芳香族結構還包括雜芳香族或雜芳基環，其中一個或多個環原子為雜原子(例如，氧、硫、氮)或氨基基團。具有所有碳環原子的典型芳基基團包括但不限於衍生自醋蒽烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、熒蒽、芴、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己烯(hexylene)、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、二氫化茚(indane)、茚(indene)、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、八氫萘(octalene)、卵烯(ovalene)、戊-2,4-二烯(penta-2,4-diene)、並五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)等的基團。在一些實施方式中，芳基基團包括6至14個碳原子。
典型的雜芳基基團包括但不限於衍生自吖啶、哢唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等的基團。
術語“受試者”或“患者”指哺乳動物，並且包括人類和動物。
在一些實施方式中，術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”任何疾病或病症指改善疾病或病患(即，阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在一些實施方式中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指改善可能無法由受試者辨別的至少一個物理參數。在一些實施方式中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指物理地(例如，可識別的症狀的穩定)、生理地(例如，物理參數的穩定)或這兩者調節疾病或病患。在一些實施方式中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指延遲疾病或病患的發作，或甚至預防疾病或病患的發作。“預防性治療”應被解釋為用於預防疾病進展或用於對有發展該病症的風險的人的預防目的的任何治療方式。
術語“EGFR”或“表皮生長因子受體”或“EGFR”指酪氨酸激酶細胞表面受體，包括由以GenBank登錄號NM_005228.3、NM.201282.1、NM_201283.1和NM_201284.1顯示的四個供選擇的轉錄物中的一個編碼的那些。EGFR的變體包括在外顯子20或外顯子19中的插入。
術語“HER2”指人類表皮生長因子受體2。HER2的變體包括在外顯子20或外顯子19中的插入。
本發明揭露一種新穎的喹唑啉類化合物，其表現出針對EGFR/HER2靶標的有效且選擇性的抑制活性。本發明的一方面提供一種式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image001
I
R1 是氫、C1-6 烷基或被C1-6 烷氧基或具有選自由N、O以及S組成的組中的至少一種的五員或六員雜環基團取代的C1-6 烷基。
R2 是氫、-COOH、C1-6 烷氧羰基或N-未被取代或N-被Y取代的醯胺基。
Y是羥基或C1-6 烷基或被Z取代的C1-6 烷基。
Z是羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷基胺、C1-6 烷基、苯基或5員或6員芳香族或非芳香族雜環基團，所述雜環基團包含選自由下述組成的組中的部分中的一至四種：N、O、S、SO以及SO2 ，並且所述芳基和雜環基團未被取代或被選自由下述組成的組的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基氨基和C1-6 二烷基氨基。
當X是CH時，A是NH或NC1-6 烷基；替代地，當X為N或NH時，A為空白。
B是
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，其中：R3 、R4 、R5 和R6 各自獨立地選自由下述組成的組：氫、鹵素、N-C1-6 烷基或N-羥基醯胺基或C-C1-6 烷基反向醯胺基(-NHCOC1-6 )、羥基羰基(-COOH)、C1-6 烷氧羰基(-COOC1-6 )、C1-6 烷基和被羥基、二-C1-6 烷基胺或具有選自由N、O和S組成的組中至少一種的三至六員雜環基團取代的C1-6 烷基，其中5員或6員雜環基團未被取代或被C1-4 烷基取代。
E選自由以下組成的組：
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
以及九至十二員雙環，其中，這些中的每個任選地被選自由下述組成的組中的一種或多種取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、苯氧基和C1-6 二烷基氨基，另外地，其中，M選自由O、S、NH、NC1-6 烷基和C1-6 烷基組成的組。
整數a和b分別是選自0、1、2、3、4、5和6的整數，條件是a和b不能同時為0。在一些實施方式中，R2 為H並且a為1或2。
式I的化合物可以通過各種線性或收斂合成法製備。例如，以下方案說明了將兩個部分附接到預裝配的喹唑啉核的一般方法。替代地，可以通過眾所周知的化學方法諸如Suzuki偶聯反應將E部分引入至雙環芳香族核。
Figure 02_image086
取決於特定的雙環結構，也可以經由其他類型的偶聯反應，諸如Suzuki偶聯和Stille偶聯，將E部分引入至喹唑啉核。本領域普通技術人員可以在不進行過多實驗的情況下容易地確定用於合成目標化合物的合適條件。可以根據美國專利號9,518,043和8,859,767中描述的方法來開發關於式I的化合物的替代方法。
本發明的另一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化合物和藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，藥物組合物還可以包括一種或多種附加的細胞毒劑。附加的藥劑的非限制性實例包括：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷化劑、鉑類抗腫瘤藥、由EGFR單株抗體和諸如T-DM1的毒性有效載荷組成的抗體-藥物綴合物、c-MET酪氨酸激酶抑制劑、諸如PD-1/PD-L1或CTLA4的免疫檢查點抑制劑、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑，及其任意組合。
藥物組合物還可以包含一種或多種生理上可接受的表面活性劑、附加的載體、稀釋劑、賦形劑、平滑劑、懸浮劑、成膜物質和包衣助劑，或它們的組合；以及本發明揭露的組合物。用於治療用途的可接受的附加的載體或稀釋劑在製藥領域是熟知的，並且例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)描述的，其通過引用整體併入本文。可以在藥物組合物中提供防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、香料、調味劑等。例如，可以添加苯甲酸鈉、抗壞血酸以及對羥基苯甲酸的酯作為防腐劑。另外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施方式中，醇、酯、硫酸化脂肪族醇等可以用作表面活性劑；蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、微晶纖維素、結晶纖維素、甘露醇、輕質無水矽酸鹽、鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等可以用作賦形劑；硬脂酸鎂、滑石粉、硬化油等可以用作平滑劑。椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作懸浮劑或潤滑劑；作為碳水化合物諸如纖維素或糖的衍生物的鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或作為乙烯聚合物的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物可以用作懸浮劑；以及增塑劑諸如鄰苯二甲酸酯等可以用作懸浮劑。
本發明描述的藥物化合物本身或以與其他活性成分，如在聯合療法中，或合適的載體或賦形劑混合的藥物組合物的形式可以給藥於人類患者。在一些實施方式中，劑型包括給藥化合物本身的那些形式。另外，劑型可以包括藥物組合物。在任何情況下，作為特定給藥方案的一部分，劑型可以包括足夠量的化合物以治療癌症，如本領域技術人員將理解的。用於配製和給藥本發明化合物的技術可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版, 1990中找到。
合適的給藥途徑可以例如包括口服、直腸、經黏膜、局部或腸道給藥；腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或眼內注射。化合物還可以以緩釋或控釋劑型給藥，包括積存注射劑、滲透泵、丸劑、透皮(包括電轉運)貼劑等，用於以預定速率延長和/或定時、脈衝給藥。
可以以本身已知的方式製造藥物組合物，例如，通過常規的混合、溶解、製粒、糖衣丸製作、磨細、乳化、包封、包埋或壓片製程。
藥物組合物可以使用一種或多種生理上可接受的載體(包括有助於將活性化合物加工成可藥用製劑的賦形劑和助劑)以任何常規方式配製。適當的製劑取決於所選的給藥途徑。可以適當地並且如本領域所理解地使用任何熟知的技術、稀釋劑、載體和賦形劑，例如在上述的Remington’s Pharmaceutical Sciences中的。
注射劑可以常規形式製備，可以是液體溶液或懸浮液，也可以是適用於注射前液體形式的溶液或懸浮液的固體形式，也可以是乳劑。合適的賦形劑為例如水，鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。另外，如果需要，可注射藥物組合物可以包含少量的無毒輔助物質，諸如潤濕劑、pH緩衝劑等。生理上相容的緩衝液包括但不限於漢克斯氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝液。如果需要，可以使用吸收增強製劑。
對於經黏膜給藥，可以在製劑中使用適用於待滲透屏障的滲透劑。
用於腸胃外給藥(例如通過推注或連續輸注)的藥物製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以將活性化合物的懸浮液製備為合適的油性注射懸浮液。水性注射懸浮液可以包含增加懸浮液黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。可選地，懸浮液還可以包含合適的穩定劑或增加化合物溶解度的試劑，以允許製備高度濃縮的溶液。注射用製劑與添加的防腐劑可以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中。組合物可以採取諸如油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以包含配製劑，諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。替代地，活性成分可以是粉末形式，以便在使用前與合適的溶媒例如無菌無熱原水一起配製。
對於口服給藥，通過將目標群組合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體組合可以容易地配製組合物。除了陽離子聚合物載體之外，還可以使用的這樣的載體使得組合物配製成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，以供待治療的患者口服攝取。可以通過將活性化合物與固體賦形劑組合、可選地研磨得到的混合物以及在需要時加入合適的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸核芯來獲得用於口服使用的藥物製劑。合適的賦形劑特別是填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如聚維酮(Povidone)。如果需要，可以加入崩解劑，諸如交聯的聚乙烯吡咯烷酮(例如交聯聚維酮(Crospovidone))、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。糖衣丸核芯設置有合適的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，濃縮的糖溶液可以可選地包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將著色劑或色素添加到片劑或糖衣丸包衣中，以確認或表徵活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的推裝型膠囊，以及由明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的密封的軟膠囊。推裝型膠囊可以包含與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)和/或潤滑劑(諸如滑石粉或硬脂酸鎂)以及可選的穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶解或懸浮在合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以添加穩定劑。用於口服給藥的所有製劑應該以適合於這種給藥的劑量。
對於口腔給藥，組合物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑形式。設想了向口腔黏膜給藥和舌下給藥。
對於通過吸入的給藥，通過使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體)，可以從加壓包裝或噴霧器中以氣霧劑噴霧的形式方便地遞送組合物。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過設置閥以遞送定量的量來確定。可配製用於吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊和藥筒，其包含化合物和合適的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
組合物也可以配製成直腸組合物，諸如栓劑或保留型灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯。
本發明的另一方面提供一種用於治療癌症的試劑盒，其包括本發明揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及附加的細胞毒劑。細胞毒劑如上所述。
本發明的另一方面提供一種治療受試者的癌症的方法，該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的式I的化合物、其藥學上的鹽或其藥物組合物。式I的化合物、其鹽或藥物組合物的具體實施方式如上文所述。癌症的非限制性實例選自由非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌和轉移性細胞癌組成的組。
本發明的某些實施方式涉及確定受試者是否具有一個或多個EGFR和/或HER2外顯子20突變，諸如插入突變。受試者可以具有2、3、4或更多個EGFR外顯子20突變和/或HER2外顯子20突變。突變檢測方法是本領域已知的，包括PCR分析和核酸測序以及FISH和CGH。在特定方面，外顯子20突變是通過DNA測序來檢測的，諸如取自腫瘤或取自血漿的循環游離DNA。 EGFR外顯子20突變可以包括在氨基酸763-778之間的3-18個核苷酸的一個或多個點突變、插入和/或缺失。一個或多個EGFR外顯子20突變可以位於選自由下述組成的組中的一個或多個殘基上：A763、A767、S768、V769、D770、N771、P772和H773。在另一種實施方式中，患者可具有一個或多個經典EGFR突變外顯子19突變(外顯子19缺失、L858R和L861Q)。
EGFR外顯子20的插入可以包括H773_V774insH、A767_v769ASV、N771_P772insH、D770_N771insG、H779_V774insH、N771delinsHH、S768_D770dupDVD、A767_V769dupASV、A767_V769dupASV、P772_H773dup、N771_H773dupNPH、S768_D770dupSVD、N771delinsGY、S768_D770delinsSVD、D770_D770delinsGY、A767_V769dupASV、和/或H773dup。在特定方面，外顯子20突變是A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insSVD、D770insNPG、H773insNPH、N771del insGY、N771del insFH和/或N771dupNPH。
在一些方面，受試者可能在EGFR殘基C797處具有或發展可能導致TKI(諸如波齊替尼)抗性的突變。因此，在某些方面，確定受試者在EGFR C797處不具有突變。
HER2外顯子20突變可以包括在氨基酸770-785之間的3-18個核苷酸的一個或多個點突變、插入和/或缺失。一個或多個HER2外顯子20突變可以在殘基A775、G776、S779和/或P780處。一個或多個HER2外顯子20突變可以是A775insV G776C、A775insYVMA、G776V、G776C V777insV、G776C V777insC、G776del insVV、G776del insVC和/或P780insGSP。
在另一種實施方式中，患者可能具有經典的EGFR突變，諸如外顯子19缺失、L858R和L861Q。
在另一種實施方式中，具有EGFR外顯子19或20突變的患者患有選自由下述組成的組的癌症：非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌和轉移性細胞癌。在一種實施方式中，需要治療的患者患有在EGFR外顯子20內具有框內插入的EGFR突變型NSCLC。
在至少一種實施方式中，治療患有具有EGFR突變體的癌症患者的方法，該EGFR突變體具有在EGFR外顯子20內的框內插入或在外顯子19內的缺失。
在一些實施方式中，待治療的受試者是哺乳動物，例如靈長類動物，較佳地是高等靈長類動物，例如人類(例如，患有或具有患本文所述病患的風險的患者)。在一種實施方式中，受試者需要增強免疫反應。在某些實施方式中，受試者是免疫受損的或具有免疫受損的風險。例如，受試者正在進行或已經進行化療治療和/或放射治療。替代地或組合地，受試者由於感染而免疫受損或具有免疫受損的風險。
某些實施方式涉及將式I的組合物給藥至確定具有EGFR或HER2外顯子20突變，(諸如外顯子20插入)的受試者。在其他實施方式中，通過給藥式I的化合物或其藥學上可接受的鹽來描述治療患有具有EGFR和HER 2外顯子20突變的NSCLC患者的方法，其中，E為5,5-、5,6-或6,6-雙環體系，該體系含有選自氧、氮或硫的至多三種雜原子，並且較佳選自由下述組成的組：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并二噁唑、呋喃并吡啶、異吲哚、吡啶并噁嗪、吡咯并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、異喹啉、吲唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,3-苯并二噁茂、1-苯并噻吩、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,1,3 -苯并噁二唑、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1,4] 噁嗪、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶以及噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。
在一些實施方式中，該方法還包括給藥附加的細胞毒劑。細胞毒劑如上所述。
在某些實施方式中，治療患有NSCLC患者的方法還包括選自由下述組成的組的附加的細胞毒劑：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷化劑、鉑類抗腫瘤藥、由EGFR單株抗體和諸如T-DM1的毒性有效載荷組成的抗體-藥物綴合物、c-MET酪氨酸激酶抑制劑、諸如PD-1/PD-L1或CTLA4的免疫檢查點抑制劑、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑，及其任意組合。
對於本領域技術人員而言將會顯而易見的是，待給藥的有用的體內劑量和特定的給藥模式將取決於年齡、體重和所治療的哺乳動物種類、所應用的特定化合物以及應用這些化合物的具體用途而變化。本領域技術人員可以使用常規藥理學方法來完成有效劑量水平，即達到所期望結果所必需的劑量水平的確定。通常，產品的人類臨床應用以較低的劑量水平開始，劑量水平增加直至達到所期望的效果。替代地，可以使用可接受的體外研究來確定組合物的有用劑量和給藥途徑，該組合物是由本方法使用已確定的藥理學方法確認的。
在非人類動物研究中，潛在產品的應用以更高的劑量水平開始，劑量降低直至不再達到所期望的效果、不良副作用消失。取決於所期望的效果和治療指徵，劑量可以在較寬範圍內變化。通常，劑量可以是約10微克/kg至約100mg/kg體重，較佳約100微克/kg至約10mg/kg體重。替代地，如本領域技術人員所理解的，劑量可以基於患者的表面積並基於患者的表面積計算。
藥物組合物的給藥途徑和劑量可以由各個醫師根據患者的病症來選擇。(參見，例如，Fingl等人，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，其在此通過引用整體併入本文，特別是參考第1章，第1頁)。在一些實施方式中，給藥至患者的組合物的劑量範圍可以是約0.5至約1000mg/kg患者體重。根據患者的需要，該劑量可以在一天或多天的療程中單次給藥，或者是兩次或更多次的一系列給藥。在已經針對至少某些病症確定了化合物的人類劑量的情況下，可以使用所確定的人類劑量的那些相同的劑量，或約0.1%至約500%，更佳約25%至約250%的劑量。在沒有確定的人類劑量的情況下(如新發現的藥物組合物的情況)，可以根據ED50 或ID50 值或從體外或體內研究得出的其他適當值(如通過動物中的毒性研究和功效研究合格的)推斷出合適的人類劑量。
應該注意，由於毒性或器官功能障礙，主治醫師將知道如何以及何時終止、中斷或調整給藥。相反，如果臨床反應不充分(排除毒性反應)，主治醫師也將知道將治療調整到更高的水平。在目標病患的管理中，給藥劑量的幅度將隨待治療病症的嚴重程度和給藥途徑而變化。病症的嚴重程度可以例如部分地通過標準的預後評估方法來評估。此外，劑量以及可能的劑量頻率也將根據年齡、體重和各個患者的反應而變化。可以在獸醫醫學中使用與上述討論程序相當的程序。
儘管確切劑量將基於逐個藥物來確定，但是在大多數情況下，可以對劑量進行一些概括。對於成年人類患者的日劑量方案可以是例如，約0.1mg至2000mg活性成分，較佳約1mg至約500mg，例如5至200mg的口服劑量。在其他實施方式中，使用約為0.01mg至約100mg，較佳約0.1mg至約60mg，例如約1至約40mg的活性成分的靜脈內、皮下或肌肉內劑量。在給藥藥學上可接受的鹽的情況下，劑量可以作為游離酸來計算。在一些實施方式中，每天給藥組合物1至4次。替代地，可以通過連續靜脈輸注來給藥組合物，較佳地劑量為每天最高達約1000mg。如本領域技術人員將理解的，在某些情況下，可能有必要以超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍的量來給藥本文揭露的化合物，以便有效和積極地治療特別是侵襲性疾病或感染。在一些實施方式中，在連續治療期間給藥化合物，例如一周或幾周，或幾個月或幾年。
可以單獨調節劑量量和間隔以提供足以維持抗腫瘤作用或最小有效濃度(MEC)的活性部分的血漿水平。每個化合物的MEC會有所不同，但是可以根據體外資料進行估計。達到MEC所必需的劑量將取決於個體特性和給藥途徑。然而，HPLC測定法或生物測定法可用於確定血漿濃度。
也可以使用MEC值來確定劑量間隔。應使用下述方案來給藥組合物，該方案在10-90%，較佳30-90%之間，最佳50-90%之間的時間內將血漿水平維持在MEC以上。
在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
組合物的給藥量可以取決於所治療的受試者、受試者的體重、病症的嚴重程度、給藥方式以及處方醫師的判斷。
可以使用已知方法評價本發明揭露的組合物的功效和毒性。例如，可以通過測定對細胞系(諸如哺乳動物，並且較佳人類細胞系)的體外毒性來確定化合物的毒理。此類研究的結果通常可以預測在動物(諸如哺乳動物，或更具體地人類)中的毒性。替代地，可以使用已知方法確定特定化合物在動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔子或猴子)中的毒性。可以使用幾種公認的方法(諸如體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定特定化合物的功效。對於幾乎每種病症都存在公認的體外模型。類似地，可以使用可接受的動物模型來確定化學藥品治療此類病症的功效。當選擇模型來確定功效時，技術人員可以被現有技術指導以選擇合適的模型、劑量、給藥途徑和方案。當然，人類臨床試驗也可以用於確定化合物在人類中的功效。
如果需要，組合物可以呈現於包裝或分配器裝置中，其可以包括含有活性成分的一個或多個單位劑型。包裝可以例如包括金屬箔或塑膠箔，諸如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有用於給藥的說明。該包裝或分配器還可以附有與容器相關聯的商品描述，該容器以由規範藥品的生產、使用或銷售的政府機構規定的形式，該商品描述反映了被機構批准的用於人類或獸醫給藥的藥物形式。例如，此類商品描述可以是美國食品藥品監督管理局批准的用於處方藥的標籤，或批准的產品插頁。還可以製備包括在相容性藥物載體中配製的化合物的組合物，將其放置在適當的容器中，以及標記用於治療指定病症。
[實施例]
關於波齊替尼和化合物A-1的建模研究的結果在表1中示出。非鍵相互作用能的計算值表明，化合物A-1比波齊替尼對EGFR突變體更具選擇性。
Figure 02_image068
A-1
表1. 通過激酶鉸鏈的非鍵相互作用能、應變和氫鍵的存在的建模研究
藥劑 靶標 非鍵相互作用能 應變 選擇性
波齊替尼 EGFR WT -46.2 6.5  
EGFR 突變體 -48.8 11.6 無選擇性
A-1 EGFR WT -42.6 13.8  
EGFR 突變體 -60.2 14.9 突變體選擇
本領域技術人員將認識到，本發明描述的核心不限於已經具體示出和描述的那些。相反，核心的範圍由所附申請專利範圍限定。還應當理解，以上描述僅代表實施方式的說明性實施例。該描述並不試圖詳盡的列舉所有可能的變化。替代實施方式可能未針對核心的特定部分呈現出，並且可能是由所描述部分的不同組合產生，或者其他未描述的替代實施方式可能對部分可用，不應被視為這些替代實施方式的免責聲明。將理解的是，那些未描述的實施方式中的許多實施方式在所附申請專利範圍的字面範圍內，而其他實施方式是等同的。
無。
無。
Figure 108134267-A0101-11-0002-1
無。

Claims (22)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物由式I表示：
    Figure 03_image001
    I 其中： R1 是氫、C1-6 烷基或被C1-6 烷氧基或具有選自由N、O以及S組成的組中的至少一種的五員或六員雜環基團取代的C1-6 烷基； R2 是氫、-COOH、C1-6 烷氧羰基或N-未被取代或N-被Y取代的醯胺基； Y是羥基或C1-6 烷基或被Z取代的C1-6 烷基； Z是羥基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、C1-3 烷基磺醯基、二-C1-3 烷基胺、C1-6 烷基、苯基或五員或六員芳香族或非芳香族雜環基團，所述雜環基團包含選自由下述組成的組中的部分中的一至四種：N、O、S、SO以及SO2 ，並且芳基和雜環基團未被取代或被選自由下述組成的組的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 單烷基氨基和C1-6 二烷基氨基； 當X是CH時，A是NH或NC1-6 烷基；替代地，當X為N或NH時，A為空白； B是
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ，其中： R3 、R4 、R5 和R6 各自獨立地選自由下述組成的組：氫、鹵素、N-C1-6 烷基或N-羥基醯胺基或C-C1-6 烷基反向醯胺基(-NHCOC1-6 )、羥基羰基(-COOH)、C1-6 烷氧羰基(-COOC1-6 )、C1-6 烷基和被羥基、二-C1-6 烷基胺或具有選自由N、O和S組成的組中至少一種的三至六員雜環基團取代的C1-6 烷基，其中，五員或六員雜環基團未被取代或被C1-4 烷基取代； E選自由下述組成的組：
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    以及九至十二員雙環， 其中，這些中的每個任選地被選自由下述組成的組中的一種或多種取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、苯氧基和C1-6 二烷基氨基，另外地，其中，M選自由O、S、NH、NC1-6 烷基和C1-6 烷基組成的組；並且 a和b各自是範圍為0至6的整數，條件是a和b不同時為0。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E是
    Figure 03_image008
    或
    Figure 03_image010
    ， 其各自可選地被1至3個鹵素取代；並且M是NH。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E是選自由下述組成的組中的雙環：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并二噁唑、呋喃并吡啶、異吲哚、吡啶并噁嗪、吡咯并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、異喹啉、吲唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,3-苯并二噁茂、1-苯并噻吩、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,1,3-苯并噁二唑、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶以及噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮； 其中，每個可選地被選自由下述組成的組中的一種或多種取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、(單、二或三鹵代)甲基、巰基、C1-6 烷硫基、丙烯醯胺基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、苯氧基和C1-6 二烷基氨基。
  4. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E為選自由下述組成的組的可選取代的雙環：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、異吲哚、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、異喹啉以及吲唑。
  5. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E為選自由下述組成的組的可選取代的雙環：萘啶、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑和吲唑。
  6. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E為選自由以下組成的組的可選取代的雙環：
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    以及
    Figure 03_image030
    。
  7. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E選自由以下組成的組：
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    以及
    Figure 03_image048
    。
  8. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure 03_image050
    選自由以下組成的組：
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    以及
    Figure 03_image060
    。
  9. 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6 是氫。
  10. 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R6 是被二-C1-6 烷基胺或含有至少氮的三至六員非芳香族雜環基團取代的C1-2 烷基。
  11. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 為C1-3 烷基或被C1-3 烷氧基或具有選自由N、O和S組成的組中的至少一種的五員或六員雜環基團取代的C1-3 烷基。
  12. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 是甲基。
  13. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物由式I-A表示：
    Figure 03_image062
    I-A 其中，T為鹵素且m為1、2或3。
  14. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自由以下組成的組：
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、以及
    Figure 03_image084
    。
  15. 一種藥物組合物，包括如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  16. 如請求項15所述之藥物組合物，其還包括選自由下述組成的組的附加的細胞毒劑：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷化劑、鉑類抗腫瘤藥、由EGFR單株抗體和諸如T-DM1的毒性有效載荷組成的抗體-藥物綴合物、c-MET酪氨酸激酶抑制劑、諸如PD-1/PD-L1或CTLA4的免疫檢查點抑制劑、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑，及其任意組合。
  17. 一種用於治療癌症的試劑盒，包括如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；以及附加的細胞毒劑。
  18. 如請求項17所述之試劑盒，其中，所述癌症的特徵在於，在外顯子19或外顯子20中具有EGFR或HER2突變。
  19. 如請求項17所述之試劑盒，其中，所述附加的細胞毒劑選自由下述組成的組：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷化劑、鉑類抗腫瘤藥、由EGFR單株抗體和諸如T-DM1的毒性有效載荷組成的抗體-藥物綴合物、c-MET酪氨酸激酶抑制劑、諸如PD-1/PD-L1或CTLA4的免疫檢查點抑制劑、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑，及其任意組合。
  20. 一種治療受試者的癌症的方法，包括將如請求項1至14中任一項所述之化合物或如請求項15至16中任一項所述之藥物組合物向有此需要的受試者給藥。
  21. 如請求項20所述之方法，其中，所述癌症選自由下述組成的組：非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、頭頸癌、卵巢癌、食道癌和轉移性細胞癌。
  22. 如請求項20所述之方法，其中，所述癌症的特徵在於，在外顯子19或外顯子20中具有EGFR或HER2突變。
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