KR20210066841A - 신규한 퀴나졸린 egfr 억제제 - Google Patents

신규한 퀴나졸린 egfr 억제제 Download PDF

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KR20210066841A
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프라사드 브이. 차투르베둘라
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스펙트럼 파마슈티컬즈 인크
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Abstract

본 개시내용은 신규한 부류의 퀴나졸린 EGFR 억제제를 개시한다. 또한 이의 약제학적 조성물과 암을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 과발현에 의해 유도된 암 세포의 성장을 선택적으로 및 효과적으로 억제하는 신규한 부류의 퀴나졸린 화합물이 본원에 개시되어 있다.

Description

신규한 퀴나졸린 EGFR 억제제
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2018년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/734,655호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)의 과발현(overexpression)에 의해 유도된 암 세포의 성장을 선택적으로 및 효과적으로 억제하는 신규한 부류의 퀴나졸린 화합물이 본원에 개시되어 있다.
배경
EGFR 돌연변이 NSCLC 종양의 대략 10 내지 12%는 EGFR의 엑손(exon) 20 내에 인프레임 삽입(in-frame insertion)을 갖고 있으며(Arcila et al, 2012), 일반적으로 EGFR TKI에 대하여 내성이 있다. 추가로 NSCLC에서 HER2 돌연변이의 90%는 엑손 20 돌연변이이다(Mazieres et al, 2013). 이와 함께, EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이는 함께 NSCLC 환자의 대략 4%를 구성한다. 이용 가능한 EGFR/HER2의 TKI(아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙)은 HER2 돌연변이 종양을 가진 환자에서 제한된 활성을 가지며 다수의 연구가 40% 이하의 OR 비율(OR rate)을 보고하고 있지만(Kosaka et al, 2017) 아파티닙으로 치료한 HER2 마우스 모델에서 일부 임상 전 활동이 관찰된다(Perera et al, 2009; Robichaux et al, 2018).
포지오티닙의 효과에 관한 최근의 연구는, 엑손 19 또는 엑손 20에서의 EGFR 및 HER 2 활성화 돌연변이를 위한 포지오티닙의 고유한 선택성을 나타낸다. 로비초 등은 포지오티닙이 EGFR 및 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 HER2의 강력한 억제제라는 것을 나타냈다(Robichaux et al, 2018). 저자들은 포지티오닙이 엑손 20 삽입 돌연변이로 인한 배치 변형에도 불구하고 EFGR 약물 결합 포켓(drug binding pocket)에 효과적으로 결합하고 억제할 수 있을 것으로 가설을 세웠다. 추가의 시험은 포지티오닙이 엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 EGFR의 입체 장애된(sterically hindered) 약물 결합 포켓 내로 단단히 깊게 결합하여 엑손 20 삽입으로 인해 유도된 구조 변화를 극복한다는 것을 밝혀냈다(Rochicaux et al, 2018).
엑손 20 삽입 돌연변이를 가진 EGFR/HER 2의 약물 결합 포켓으로의 포지티오닙의 개선된 표적 선택성(target selectivity)에도 불구하고, EGFR/HER 2에서 엑손 19 또는 20 돌연변이의 존재로 인하여 티로신 키나제 억제제에 대하여 내성을 가질 수 있는 환자에서의 낮은 생존율을 개선하기 위한 새로운 약물에 대한 긴급한 필요성이 있다. 본 발명은 이러한 암 환자 집단에서 약물 내성을 극복하는데 도움이 되는 화합물을 개시한다.
본원에 개시된 화합물은 특별히 통상적인 약물 치료에 내성이 있거나 EGFR 티로신 키나제의 돌연변이로 인한 약물 내성 발달 위험에 있는 환자에게 강력한 EGFR 억제 활성을 나타낸다. 적어도 하나의 구현예에서, 돌연변이는 EGFR 및/또는 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 돌연변이는 EFGR 엑손 19 결실을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 EGFR 억제제에 비해 더 양호한 유해 사례 프로파일(adverse event profile)을 갖는다. 예컨대, 통상적인 EGFR 억제제로 인한 발진(rash) 및 설사(diarrhea)와 같은 중증 유해 사례는 본원에 개시된 화합물로 인해 감소될 수 있다.
본 개시내용의 양태는 화합물 또는 이의 약제학적 염을 제공하고, 여기서 화합물은 하기 화학식 I로 나타내어진다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R1는 수소, C1-6　알킬, 또는 C1-6　알콕시 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭(heterocyclic) 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고;
R2는 수소, ―COOH, C1-6　알킬옥시카보닐, 또는 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된 아미도이고; 여기서 Y는 하이드록시 또는 C1-6　알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6　알킬이고; 여기서　Z는 하이드록시, C1-3　알콕시, C1-3　알킬티오, C1-3　알킬설포닐, 디-C1-3알킬아민, C1-6　알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹으로서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 N, O, S, SO 및 SO2로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 모이어티(moiety)를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, C1-6　모노알킬아미노 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고,
A는 NH이거나, X가 CH인 경우 NC1-6알킬이며; 대안적으로 X가 N 또는 NH인 경우 A는 부재(void)하고;
B는
Figure pct00002
이고, 여기서 R3, R4, R5　및 R6　는 수소, 할로겐, N-C1-6알킬 또는 N-하이드록시 아미도 또는 C―C1-6　알킬 역 아미도(―NHCOC1-6), 하이드록시카보닐(―COOH), C1-6　알킬옥시카보닐(―COOC1-6), C1-6알킬, 및 하이드록시, 디-C1-6　알킬아민 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 가지는 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 C1-4　알킬로 치환되고;
E는
Figure pct00003
, 및 9 내지 12 원 비사이클릭 환(bicyclic ring)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디-, 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6　알킬티오, 아크릴아미도, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, 페닐옥시, 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 추가로 여기서 M은 O, S, NH, NC1-6　알킬 및 C1-6　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
a 및 b는 각각 0 내지 6 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, a 및 b는 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, E는
Figure pct00004
이고, 이의 각각은 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환되고; 여기서 M은 NH이다.
일부 구현예에서, E는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6-비사이클릭 환 시스템이다.
일부 구현예에서, E는 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조디옥사올, 퓨로피리딘, 이소인돌, 피리도옥사진, 피롤로피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔, 1-벤조티오펜, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 2,1,3-벤족사디아졸, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘, 퓨로[2,3-c]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 및 티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환이고; 여기서 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디-, 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6　알킬티오, 아크릴아미도, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, 페닐옥시, 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, E는 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 이소인돌, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 인다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 비사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, E는
Figure pct00005
으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 비사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, 임의 치환체는 1, 2 또는 3개의 동일한 또는 상이한 할로겐을 포함한다(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I).
일부 구현예에서, E는
Figure pct00006
으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, E는 페닐아미노(-NHPh)이고, 여기서 페닐은 헤테로아릴 및 임의로 할로겐 및 C1-6　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, 페닐의 헤테로아릴 치환체는 옥사졸, 티아졸, 피롤, 이미다졸, 및 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, E는 페닐아미노(-NHPh)이고, 여기서 페닐은 옥사졸 및 임의의 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
일부 구현예에서,
Figure pct00007
의 모이어티는
Figure pct00008
으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R6는 수소이다. 일부 구현예에서, R6는 디-C1-6　알킬아민 또는 적어도 하나의 질소를 함유하는 3 내지 6-원 비방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-2　알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이거나, C1-3　알콕시 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 1 개를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-3　알킬이다. 일부 구현예에서, R1는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I-A로 나타내어진다,
Figure pct00009
상기식에서,
T는 할로겐이고,
m은 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
본 개시내용의 다른 양태는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항종양성 약물(platinum-based antineoplastic drug), EGFR 모노클로날 항체 및 독성 페이로드(toxic payload), 예컨대 T-DM1로 이루어진 항체-약물 접합체, c-MET 티로신 키나제 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1/PD-L1 또는 CTLA4, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제, 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 추가의 세포독성제(cytotoxic agent)를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 세포독성제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트(kit)를 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 본원에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 골수종(myeloma), 두경부 암(head and neck cancer), 난소암(ovarian cancer), 식도암(esophageal cancer), 및 전이 세포 암종(metastatic cell carcinoma)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 엑손 19 또는 엑손 20에서 EGFR 또는 HER2 돌연변이를 가지는 것을 특징으로 한다.
다음의 본문은 화합물 또는 질환이나 병태(condition)를 치료하는 방법의 특정 구현예를 참조하거나 예시할 수 있지만, 이러한 특정 참조나 예시에 화합물 또는 방법의 범위를 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 당업자는 실용적 및 경제적 사정을 고려하여, 질환이나 병태를 치료하거나 예방하기 위한 화합물 및 이의 양(amount) 또는 투여의 치환과 같은 다양한 변경을 수행할 수 있다.
본원에 사용된 단수형 "하나" ("a" 및 "an")은 별도로 나타내지 않는 한 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"를 지칭한다. 즉, 구현예의 임의의 요소 또는 구성요소를 부정 관사 "하나" ("a" 또는 "an")로 지칭할 때, 하나 이상의 요소 또는 구성요소가 존재한다는 가능성을 배재하지 않는다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물과 희석제 또는 추가의 담체와 같은 다른 화학적 구성요소의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 약제학적 조성물의 투여 기술이 당업계에 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
"담체"라는 용어는 화합물의 세포 또는 조직으로의 혼입(incorporation)을 용이하게 하는 화학적 화합물을 지칭한다.
"희석제"라는 용어는 목적한 조성물을 용해하고 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는, 물에 용해된 화학적 화합물을 지칭한다. 완충액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로 활용된다. 하나의 통상적으로 사용되는 완충액은 인산염 완충 염수인데, 그 이유는 이것이 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염이 낮은 농도에서의 용액 pH를 조절할 수 있기 때문에, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활동성을 드물게 변경한다. 본원에 사용된 바와 같은, "첨가제"는 부피(bulk), 조도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 분해 능력 등을 조성물에 제한 없이 제공하기 위해 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 첨가제의 일종이다.
"생리학적으로 허용가능한" 또는 "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 질환의 증상을 예방하거나, 완화하거나, 개선하는, 또는 치료 중인 대상체(subject)의 생존을 연장시키는 데 유효한 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적으로 유효한 양의 결정은 과도한 실험 없이 당업자의 역량 내에서 수행가능하다.
"알킬"이란 용어는 특히 대략 18개 이하의 탄소 원자를 갖는, 보다 특히 저급 알킬로서 1 내지 8개의 탄소 원자, 및 여전히 보다 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 1가 또는 2가 포화 알칸 라디칼 그룹을 지칭한다. 탄화수소 쇄는 직쇄(straight-chained) 또는 분지일 수 있다. "C1-C10 알킬"이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 지칭한다. 유사하게, "C1-C6 알킬"이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등과 같은 그룹을 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3개 내지 대략 10개의 탄소 원자를 가지고, 단일의 사이클릭 환 또는 1 내지 3개의 알킬 그룹과 임의 치환될 수 있는, 융합된(fused) 및 브릿지된(bridged) 환 시스템을 포함하는 다수의 축합된 환을 가지는 사이클릭 하이드로카르빌 그룹을 지칭한다. 이러한 사이클로알킬 그룹은, 예시로, 단일 환 구조, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등, 및, 다수 환 구조, 예컨대, 아다만타닐 등을 포함한다.
"헤테로"라는 용어가 화합물 또는 화합물에 존재하는 그룹에 대해 개시하기 위해 사용될 경우, 화합물 또는 그룹의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 교체되었다는 것을 지칭한다. 헤테로는 상기 개시된 임의의 하이드로카르빌 그룹, 예컨대, 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬에 적용될 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
"카복사미드"라는 용어는 CONRR의 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C1-C10 알킬이거나 아릴이다.
"방향족 환" 또는 "아릴"이라는 용어는 모든 환 원자가 탄소인 탄소 환을 포함하는, 1가 또는 2가 방향족 구조를 지칭한다. 방향족 구조는 또한 하나 이상의 환 원자가 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소) 또는 아미노 그룹인 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환을 포함한다. 모든 탄소 환 원자를 가지는 전형적인 아릴 그룹은 아세안트릴렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥실렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴 그룹은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
전형적인 헤테로아릴 그룹은 아크리딘, 카르바졸, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐, 등으로부터 유도된 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유류를 지칭하고 인간과 동물을 포함한다.
임의의 질환이나 병태를 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 일부 구현예에서 질환 또는 장애를 완화(즉, 질환이나 이의 적어도 하나의 임상 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는)하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 인식하지 못할 수도 있는, 적어도 하나의 신체적 파라미터를 완화하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 신체적으로, (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 시작을 지연시키거나 이를 예방하는 것을 지칭한다. "예방적 치료"는 질환의 진행을 예방하기 위해 사용되거나 병태 발달 위험에 있는 사람들을 위한 예방 목적을 위해 사용되는 임의의 치료 방식으로 이해되어야 한다.
"EGFR" 또는 "표피 성장 인자 수용체" 또는 "EGFR"이란 용어는 GenBank 등록번호 NM_005228.3, NM .201282.1, NM_201283.1 및 NM_201284.1로 나타나는 4개의 대안적 전사 중 1개로 인코딩된 것들을 포함하는 티로신 키나제 세포 표면 수용체를 지칭한다. EGFR의 변이체는 엑손 20 또는 엑손 19의 삽입을 포함한다.
"HER2"라는 용어는 인간 표피 성장 인자 수용체 2를 지칭한다. HER2의 변이체는 엑손 20 또는 엑손 19의 삽입을 포함한다.
본 개시내용은 EGFR / HER2 표적에 대하여 강력하고 선택적인 억제 활성을 보이는 신규한 부류의 퀴노졸린 화합물을 개시한다. 본 발명의 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00012
상기 식에서,
R1는 수소, C1-6　알킬, 또는 C1-6　알콕시 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고;
R2는 수소, ―COOH, C1-6　알킬옥시카보닐, 또는 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된 아미도이고; 여기서 Y는 하이드록시 또는 C1-6　알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6　알킬이고; 여기서　Z는 하이드록시, C1-3　알콕시, C1-3　알킬티오, C1-3　알킬설포닐, 디-C1-3알킬아민, C1-6　알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹으로서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 N, O, S, SO 및 SO2로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 모이어티를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, C1-6　모노알킬아미노 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고,
A는 NH이거나, X가 CH인 경우 NC1-6알킬이며; 대안적으로 X가 N 또는 NH인 경우 A는 부재하고;
B는
Figure pct00013
이고, 여기서 R3, R4, R5　및 R6　는 수소, 할로겐, N-C1-6알킬 또는 N-하이드록시 아미도 또는 C―C1-6　알킬 역 아미도(―NHCOC1-6), 하이드록시카보닐(―COOH), C1-6　알킬옥시카보닐(―COOC1-6), C1-6알킬, 및 하이드록시, 디-C1-6　알킬아민 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 가지는 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 C1-4　알킬로 치환되고;
E는
Figure pct00014
및 9 내지 12 원 비사이클릭 환으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디-, 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6　알킬티오, 아크릴아미도, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, 페닐옥시, 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 추가로 여기서 M은 O, S, NH, NC1-6　알킬 및 C1-6　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
정수 a 및 b는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로부터 선택된 정수이고, 단, a 및 b가 동시에 0은 아니다. 일부 구현예에서, R2는 H이고 a는 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 다양한 선형 또는 수렴 합성 접근법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식은 두 개의 모이어티가 선-조립된 퀴나졸린 코어(pre-assembled quinazoline core)에 부착되어 있는 일반적인 접근법을 예시한다. 대안적으로, E 모이어티는 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)과 같은 잘-알려진 화학을 통해 비사이클릭 방향족 코어(core)에 도입될 수 있다.
Figure pct00015
E 모이어티는 또한 특정 비사이클릭 환 구조에 따라 스즈키 커플링과 스틸 커플링(Still coupling)과 같은 다른 유형의 커플링 반응을 통해서 퀴나졸린 코어에 도입될 수 있다. 통상의 당업자는 과도한 실험없이 표적 화합물을 합성하는 데 있어 적합한 조건을 손쉽게 확인할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 대안적인 접근법은 미국 특허 제9,518,043호 및 제8,859,767호에 개시된 것을 바탕으로 개발될 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 상기 개시된 화합물의 치료학적으로 유효한 양과 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 세포독성제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 제제(agent)의 비제한적인 예는 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항종양성 약물, EGFR 모노클로날 항체 및 독성 페이로드, 예컨대 T-DM1로 이루어진 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate), c-MET 티로신 키나제 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1/PD-L1 또는 CTLA4, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 추가의 담체, 희석제, 첨가제, 연화제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이의 조합; 및 본원에 개시된 조성물을 함유할 수 있다. 치료학적 용도를 위한 허용가능한 추가의 담체 또는 희석제는 약학 업계에 잘 알려져있고, 예를 들면, 전체가 본원에 참조로 포함되는, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)에 개시되어있다. 방부제, 안정화제, 염료, 감미료, 향료, 향미료 등이 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 벤조산나트륨, 아스코르브 산 및 p-하이드로벤조산의 에스테르가 방부제로 첨가될 수 있다. 추가로, 산화 방지제와 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 알코올, 에스테르, 황산화 지방족 알코올 등은 표면 활성제로 사용될 수 있고; 슈크로즈, 글루코즈, 락토즈, 전분, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 결정화된 셀룰로오즈, 만니톨, 경 무수 규산염(light anhydrous silicate), 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨 산, 인산 수소 칼슘, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오즈 등이 첨가제로 사용될 수 있고; 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 경화 오일(hardened oil) 등이 연화제로 사용될 수 있고; 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 콩이 현탁제 또는 윤활제로 사용될 수 있고; 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 탄수화물의 유도체, 예컨대 셀룰로오즈나 당, 또는 폴리비닐의 유도체로서의 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체(copolymer)가 현탁제로 사용될 수 있고; 에스테르 프탈레이트 등과 같은 가소제가 현탁제로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 화합물은 그 자체로, 또는 병용 요법에서처럼 다른 활성 성분(들) 또는 적합한 담체 또는 첨가제(들)과 함께 혼합된 약제학적 조성물로, 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태는 화합물이 그 자체로 투여되는 형태의 것들을 포함한다. 추가로, 투여 형태는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 어떤 경우든, 투여 형태는, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 특정한 투여 프로토콜의 일부로서 암을 치료하는 화합물의 충분한 양을 포함할 수 있다. 즉시 적용의 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 찾을 수 있다.
투여의 적합한 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 경점막(transmucosal), 국소, 또는 창자 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사를 포함하는 비경구 전달, 또한 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함할 수 있다. 화합물은 또한 데포 주사(depot injection), 삼투 펌프(osmotic pump), 정(pill), 경피(전자 수송 포함) 패치 등을 포함하는 지속된 또는 조절된 방출 투여 형태로, 예정된 속도(predetermined rate)에서의 지속 및/또는 시한(timed), 펄스(pulsed) 투여로, 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 스스로 알려진 방식으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-생성(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 정제화 공정 방식을 통해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 부형제 및 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 공정을 용이하게 하는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 임의의 통상적 방식을 통해 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘-알려진 기술, 희석제, 담체, 및 부형제는 당업계에 적합하고 이해된 바와 같이 활용될 수 있다; 예를 들면, 상기의 Remington's Pharmaceutical Sciences.
주사용 물질(injectables)은 용액 또는 현탁액, 용해에 적합한 고체 형태 또는 주사 전 액체 내의 현탁액, 또는 유화액 중 어느 하나의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염, 덱스트로즈, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 시스테인 염산염 등이다. 추가로, 원할 경우, 주사용 약제학적 조성물은 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등의 소량을 함유할 수 있다. 생리학적으로 상용성인(compatible) 완충제는 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액, 또는 생리 염수 완충제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 원할 경우, 흡수 강화 제제가 활용될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과될 장벽(barrier)에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한, 예를 들면, 거환 주사(bolus injection) 또는 지속적 주입을 통한, 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일 주사 현탁액(oily injection suspension)으로 제조될 수 있다. 수성 주사 현탁액(aqueous injection suspension)은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고 농축 용액의 제조를 위해 허용되는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 용량 형태, 예를 들면, 추가된 방부제를 갖는 앰풀(ampoule) 또는 다중-투여 컨테이너(multi-dose container)로 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 오일 또는 수성 비히클(vehicle)에서의 현탁액, 용액 또는 유화액으로 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 물질은, 사용 전, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열물질-비함유 수(sterile pyrogen-free water)와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 목적하는 조성물과 당업계에 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 용이하게 제형화될 수 있다. 양이온 중합체 담체에 추가로 사용될 수 있는 이러한 담체는, 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 조성물이 정제, 정, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는, 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 필요할 경우, 적합한 보조제를 추가한 후에, 정제 또는 당의정 코어(dragee core)를 수득함으로써, 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 락토스, 슈크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예를 들면, 포비돈(Povidone)과 같은 셀룰로오스 제제이다. 필요한 경우, 붕해제(disintegrating agent), 예컨대 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone) (예를 들면, 크로스포비돈), 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염이 추가될 수 있다. 당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여의 상이한 조합을 특성화하기 위해 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 및 또한 젤라틴으로 만든 연질의, 밀봉된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함할 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제(binder), 및/또는 탈크나 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유(fatty oil), 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여를 위해 적합한 용량이어야 한다.
복내 투여(buccal administration)를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다. 복내 점막 및 설하에 대한 투여가 고려된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 조성물은 가압 팩(pressurized pack)에서의 에어로졸 스프레이 제공의 형태로, 또는 네뷸라이저(nebulizer)로, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로서 측정될 수 있다. 예를 들면 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지(cartridge)는 화합물의 분말 혼합물(powder mix) 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재(base)를 함유하여 제형화될 수 있다.
조성물은 또한 직장 조성물, 예를 들면 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 정체관장으로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 세포독성제를 포함하는 암을 치료하는 키트를 제공한다. 세포독성제는 상기 개시된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 약제학적 조성물의 특정 구현예는 상기 개시된 바와 같다. 암의 비제한적인 예는 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부 암, 난소암, 식도암, 및 전이 세포 암종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시내용의 특정 구현예는 대상체가 하나 이상의 EGFR 및/또는 HER2 엑손 20 돌연변이, 예컨대 삽입 돌연변이를 갖는지 결정하는 것에 관한 것이다. 대상체는 2, 3, 4개 또는 그 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이 및/또는 HER2 엑손 20 돌연변이를 가질 수 있다. 돌연변이 검출 방법은 PCR 분석 및 핵산 서열 분석(sequencing) 뿐만 아니라 FISH 및 CGH를 포함하여 당업계에 알려져있다. 특정 양태에서, 엑손 20 돌연변이는 플라스마로부터의 종양 또는 순환하는 유리 DNA로부터와 같은 DNA 서열 분석에 의해 검출된다.
EGFR 엑손 20 돌연변이(들)은 아미노산 763 내지 778 사이의 3 내지 18개 뉴클레오티드의 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이는 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, 및 H773으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 위치할 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 하나 이상의 전형적인 EGFR 돌연변이 엑손 19 돌연변이(엑손 19 결실, L858R, 및 L861Q)를 가질 수 있다.
EGFR 엑손 20 삽입은 H773_V774insH, A767_v769ASV, N771_P772insH, D770_N771insG, H779_V774insH, N771delinsHH, S768_D770dupDVD, A767_V769dupASV, A767_V769dupASV, P772_H773dup, N771_H773dupNPH, S768_D770dupSVD, N771delinsGY, S768_D770delinsSVD, D770_D770delinsGY, A767_V769dupASV, 및/또는 H773dup를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 엑손 20 돌연변이는 A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH 및/또는 N771dupNPH이다.
일부 양태에서, 대상체는 포지티오닙과 같이 TKI에 대한 내성을 생성할 수 있는 EGFR 잔기 C797에서의 돌연변이를 갖거나 발달시킬 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 대상체는 EGFR C797에서의 돌연변이를 가지지 않기로 결정된다.
HER2 엑손 20 돌연변이는 아미노산 770 내지 785 사이의 3 내지 18 뉴클레오타이드의 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이는 잔기 A775, G776, S779, 및/또는 P780에 존재할 수 있다. 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이는 A775insV G776C, A775insYVMA, G776V, G776C V777insV, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, 및/또는 P780insGSP일 수 있다.
다른 구현예에서, 환자는 전형적인 EGFR 돌연변이, 예컨대 엑손 19 결실, L858R, 및 L861Q를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, EGFR 엑손 19 또는 20 돌연변이를 갖는 환자는 비소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부 암, 난소암, 식도암, 및 전이 세포 암종으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 암을 앓을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 EGFR의 엑손 20 내의 프레임 내 삽입(in-frame insertion)을 갖는 EGFR 돌연변이 NSCLC를 앓을 수 있다.
적어도 하나의 구현예에서, EGFR의 엑손 20 내의 프레임 내 삽입 또는 엑손 19 내의 결실을 갖는 EGFR 돌연변이체를 갖는 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
일부 구현예에서, 치료될 대상체는 포유류, 예를 들면, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들면, 인간(예를 들면, 본원에 개시된 장애를 갖거나 가질 위험에 있는 환자)이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 면역 반응을 강화할 필요가 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 면역약화(immunocompromised)되었거나 면역약화될 위험에 있다. 예를 들면, 대상체는 화학치료학적 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다. 대안적으로, 또는 조합하여, 대상체는 감염의 결과로 인해 면역약화되었거나 면역약화될 위험에 있다.
특정 구현예는 엑손 20 삽입과 같은 EGFR 또는 HER2 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에 화학식 I의 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다. 다른 구현예에서, EGFR 및 HER 2 엑손 20 돌연변이를 갖는 NSCLC을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것으로 개시되어 있으며, 여기서 E는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 5,5-, 5,6- 또는 6,6- 비사이클릭 환 시스템이며, 바람직하게는 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조디옥사올, 퓨로피리딘, 이소인돌, 피리도옥사진, 피롤로피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔, 1-벤조티오펜, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 2,1,3-벤족사디아졸, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘, 퓨로[2,3-c]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 및 티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 방법은 추가로 추가의 세포독성제를 투여하는 것을 포함한다. 세포독성제는 상기 개시된 바와 같다.
특정 구현예에서, NSCLC를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법은 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항종양성 약물, EGFR 모노클로날 항체 및 독성 페이로드, 예컨대 T-DM1로 이루어진 항체-약물 접합체, c-MET 티로신 키나제 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1/PD-L1 또는 CTLA4, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 추가의 세포독성제를 추가로 포함한다.
당업자에게 즉시 명백할 바와 같이, 투여될 유용한 생채내 용량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중 및 치료될 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 상이할 것이다. 유효한 투여 수준의 결정은, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여 수준은, 당업자가 통상의 약제학적 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 전형적으로, 생성물의 인간 임상 적용은 더 낮은 용량 수준에서 시작되고, 원하는 효과가 달성될 때까지 용량 수준을 증가시킨다. 대안적으로, 허용가능한 생채내 연구는 확립된 약리학적 방법을 사용하여 현재 방법으로 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하기 위해 사용될 수 있다.
비-인간 동물 연구에서, 잠재적인 생성물의 적용은 더 높은 용량 수준에서 시작되고, 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않고 유해 부작용이 사라질 때까지 용량을 감소시킨다. 용량의 범위는 원하는 효과 및 치료 지시에 따라 광범위할 수 있다. 전형적으로, 용량은 대략 10 마이크로그램/kg 내지 대략 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 대략 100 마이크로그램/kg 내지 대략 10 mg/kg 체중일 수 있다. 대안적으로 용량은, 당업자가 이해하는 바와 같이, 환자의 표면 면적을 기반으로하여 계산될 수 있다.
약제학적 조성물을 위한 투여 경로 및 용량은 환자의 병태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 참고, 이는 이의 전문이 참조로 본원에 포함되고, Ch. 1, p. 1을 특정 참조로 가진다). 일부 구현예에서, 환자에게 투여된 조성물의 투여 범위는 환자의 체중의 대략 0.5 내지 대략 1000 mg/kg일 수 있다. 용량은 환자가 필요로 하는 바와 같이, 1 일 이상의 과정에서 제공된 단 하나 또는 둘 이상의 일련의 용량일 수 있다. 화합물을 위한 인간 용량이 적어도 일부의 병태를 위해 확립된 경우, 이러한 동일한 용량은, 또는 확립된 인간 용량의 대략 0.1% 내지 대략 500%, 더 바람직하게는 대략 25% 내지 대략 250%인 용량이 사용될 수 있다. 인간 용량이 확립되지 않은 경우, 즉 새롭게-발견된 약제학적 조성물의 경우일 바와 같이, 적합한 인간 용량은 ED50 또는 ID50 값에서부터, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정성화된 바와 같이, 생체외 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적합한 값으로부터 추론될 수 있다.
담당의가 독성 또는 기관 기능장애로 인한 투여의 종결, 중단 또는 조절의 방법과 시기를 알 것이라는 것을 주목해야 한다. 역으로, 담당의는 또한 임상 반응이 적합하지 않을 경우(독성을 제외하고) 치료를 더 높은 수준으로 조정하는 것을 알 것이다. 목적한 장애의 관리에 있어 투여된 용량의 크기는 치료될 병태의 중증도와 투여 경로에 따라 상이할 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들어, 부분적으로, 표준 예후 평가 방법에 따라 평가될 것이다. 추가로, 용량 및 어쩌면 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 상이할 것이다. 상기 논의된 것과 비교가능한 프로그램이 수의학에 활용될 수 있다.
정확한 용량이 약물-별-약물 기본(drug-by-drug basis)에서 결정될 것이지만, 대부분의 경우, 용량에 관한 일부 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자를 위한 일일 용량 요법은, 예를 들면, 활성 성분의 대략 0.1 mg 내지 2000 mg의 경구 용량, 바람직하게는 대략 1 mg 내지 대략 500 mg, 예를 들어, 5 내지 200 mg일 수 있다. 다른 구현예에서, 대략 0.01 mg 내지 대략 100 mg, 바람직하게는 대략 0.1 mg 내지 대략 60 mg, 예를 들어 대략 1 내지 대략 40 mg의 활성 성분의 정맥내, 피하, 또는 근육내 용량이 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우, 용량은 유리 산(free acid)으로 계산될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 1일당 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 조성물은 지속적인 정맥내 주입으로, 바람직하게는 1일당 대략 1000 mg 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 당업자에게 이해될 바와 같이, 일부 상황에는 본원에 개시된 화합물을 상기 개시된 적절한 용량의 범위를 초과하거나, 훨씬 더 초과하는 양으로 투여하여 특히 공격적인 질환이나 감염을 효과적으로 및 공격적으로 치료하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 지속적인 치료요법 기간 동안, 예를 들면 1 주일 이상, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여될 것이다.
투여 양 및 간격은 항종양 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기 위해 충분한 활성 모이어티의 플라스마 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 상이할 것이나 생체내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 용량은 개별 특징과 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 바이오 검정(bioassay)은 플라스마 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10 내지 90% 동안, 바람직하게는 30 내지 90% 사이에서 및 더 바람직하게는 50 내지 90% 사이에서 플라스마 수준을 MEC 이상으로 유지하는 요법(regimen)을 사용하여 투여하여야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 플라스마 농도에 관련되지 않을 수 있다.
투여된 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 병태의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 의존할 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성을 위해 평가될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 독성학은 세포주, 예컨대 포유류, 및 바람직하게는 인간, 세포주를 향한 생체외(in vitro) 독성을 측정하여 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유류, 또는 더 구체적으로, 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트(rat), 토끼, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은, 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효과는 수개의 인식된 방법, 예컨대 생체외 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 인식된 생체외 모델은 병태의 거의 모든 부류를 위해 존재한다. 유사하게, 허용가능한 동물 모델이 이러한 병태를 치료하는 화학물질의 효능을 확립하기 위해 사용될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 경우, 당업자는 적합한 모델, 용량, 및 투여 경로, 및 요법을 선택하는 데 있어 최신 기술에 따라 인도될 수 있다. 당연히, 인간 임상 시험 또한 인간에서의 화합물 효능을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
조성물은, 원할 경우, 팩(pack) 또는 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일(plastic foil), 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 동반할 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 주관하는 정부 기관에 의해 처방된 양식의 컨테이너와 관련된 통지서를 동반할 수 있고, 이러한 통지서는 인간 또는 동물 투여를 위한 약물의 양식의 기관에 의한 허가를 반영한다. 이러한 통지서는, 예를 들어, 처방 약물을 위해 미국 식품의약청으로부터 승인된 라벨링(labeling)이거나 승인된 제품 인서트(insert)일 수 있다. 상용성인 약제학적 담체에 제형화된 화합물을 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적합한 컨테이너에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링(labelling)될 수 있다.
실시예
포지티오닙 및 화합물 A-1의 모델링 연구의 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 비결합 상호 에너지를 위해 계산된 값은 화합물 A-1이 포지티오닙보다 EGFR 돌연변이체에 대하여 더 선택적이라는 것을 나타낸다.
Figure pct00016
키나제 힌지(Kinase Hinge)와 수소 결합의 비결합 상호 에너지, 변형률(Strain) 및 존재를 위한 모델링 연구
제제 표적 비-결합 변형률 선택성
포지티오닙 EGFR WT -46.2 6.5
EGFR 돌연변이 -48.8 11.6 선택성 없음
A-1 EGFR WT -42.6 13.8
EGFR 돌연변이 -60.2 14.9 돌연변이 선택
당업자는, 본원에 개시된 섬유(fiber)가 특정하게 나타내어지고 개시된 것에 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다. 이 보다는, 섬유의 범위는 다음의 청구범위에 의해 정의된다. 추가로 상기 설명은 구현예의 예시적인 실시예를 단지 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 설명은 모든 가능한 변형을 철저하게 개시하는 것으로 시도하지 않았다. 대안적인 구현예는 섬유의 특정 부분을 위해 나타내어지지 않았을 수 있으며, 개시된 부분의 상이한 조합으로부터 생성되거나, 또는 다른 비-개시된 대안적인 구현예를 부분을 위해 이용가능할 수 있음은, 이러한 대안적인 구현예의 권리 포기(disclaimer)로 간주되지 않아야 한다. 다수의 이러한 개시되지 않은 구현예가 다음 청구범위의 문언적 범위 내에 있고, 다른 것들도 동일하다는 것을 인식할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00017

    상기 식에서:
    R1는 수소, C1-6　알킬, 또는 C1-6　알콕시 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클릭(heterocyclic) 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고;
    R2는 수소, ―COOH, C1-6　알킬옥시카보닐, 또는 N-비치환된 또는 Y로 N-치환된 아미도이고; 여기서 Y는 하이드록시 또는 C1-6　알킬, 또는 Z로 치환된 C1-6　알킬이고; 여기서　Z는 하이드록시, C1-3　알콕시, C1-3　알킬티오, C1-3　알킬설포닐, 디-C1-3알킬아민, C1-6　알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹으로서, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 N, O, S, SO 및 SO2로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1 내지 4 개의 모이어티(moiety)를 함유하고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, C1-6　모노알킬아미노 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되고,
    A는 NH이거나, X가 CH인 경우 NC1-6알킬이며; 대안적으로 X가 N 또는 NH인 경우 A는 부재(void)하고;
    B는
    Figure pct00018
    이고, 여기서 R3, R4, R5　및 R6　는 수소, 할로겐, N-C1-6알킬 또는 N-하이드록시 아미도 또는 C―C1-6　알킬 역 아미도(―NHCOC1-6), 하이드록시카보닐(―COOH), C1-6　알킬옥시카보닐(―COOC1-6), C1-6알킬, 및 하이드록시, 디-C1-6　알킬아민 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 가지는 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-6　알킬이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 C1-4　알킬로 치환되고;
    E는
    Figure pct00019
    및 9 내지 12 원 비사이클릭 환(bicyclic ring)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디-, 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6　알킬티오, 아크릴아미도, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, 페닐옥시, 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 추가로 여기서 M은 O, S, NH, NC1-6　알킬 및 C1-6　알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    a 및 b는 각각 0 내지 6 범위의 정수이고, 단, a 및 b가 동시에 0은 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    E는
    Figure pct00020
    이고, 이의 각각은 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환되고; 여기서 M은 NH인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    E가 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조디옥사올, 퓨로피리딘, 이소인돌, 피리도옥사진, 피롤로피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔, 1-벤조티오펜, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 2,1,3-벤족사디아졸, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘, 퓨로[2,3-c]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 및 티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환이고;
    여기서 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (모노-, 디-, 또는 트리할로게노)메틸, 머캅토, C1-6　알킬티오, 아크릴아미도, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, C1-6　알콕시, 페닐옥시, 및 C1-6　디알킬아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    E가 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 이소인돌, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 인다졸로 구성되는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 비사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    E가 나프티리딘, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 및 인다졸으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 비사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    E가
    Figure pct00021
    으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 비사이클릭 환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    E가
    Figure pct00022
    으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00023
    이
    Figure pct00024
    으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R6가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, R6가 디-C1-6　알킬아민 또는 적어도 하나의 질소를 함유하는 3 내지 6-원 비방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-2　알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1이 C1-3 알킬이거나, C1-3　알콕시 또는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 1 개를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 C1-3　알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I-A로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00025
    ,
    상기식에서,
    T는 할로겐이고,
    m은 1, 2 또는 3이다.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00026

    Figure pct00027
    .
  15. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항종양성 약물(platinum-based antineoplastic drug), EGFR 모노클로날 항체 및 독성 페이로드(toxic payload), 예컨대 T-DM1로 이루어진 항체-약물 접합체, c-MET 티로신 키나제 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1/PD-L1 또는 CTLA4, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제, 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 추가의 세포독성제(cytotoxic agent)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 세포독성제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트(kit).
  18. 제17항에 있어서, 암이 EGFR 또는 HER2 돌연변이를 엑손 19 또는 엑손 20에 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
  19. 제17항에 있어서, 추가의 세포독성제가 항대사제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 백금계 항종양성 약물, EGFR 모노클로날 항체 및 독성 페이로드, 예컨대 T-DM1로 이루어진 항체-약물 접합체, c-MET 티로신 키나제 억제제, 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1/PD-L1 또는 CTLA4, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제 및 이의 임의의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 키트(kit).
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제15항 또는 제16항의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 암이 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 골수종(myeloma), 두경부 암(head and neck cancer), 난소암(ovarian cancer), 식도암(esophageal cancer), 및 전이 세포 암종(metastatic cell carcinoma)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 암이 EGFR 또는 HER2 돌연변이를 엑손 19 또는 엑손 20에 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
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