KR101741168B1

KR101741168B1 - 오로라 키나아제 억제제 및 항ｃｄ 항체의 병용

Info

Publication number: KR101741168B1
Application number: KR1020117016859A
Authority: KR
Inventors: 마크 만프레디
Original assignee: 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-12-22
Filing date: 2009-12-15
Publication date: 2017-05-29
Also published as: RU2535032C2; EP2376082A1; JP5738196B2; MX2011006725A; CN102264368A; CA2747326A1; CA2747326C; WO2010074724A1; US20160271249A1; KR20110114586A; JP2012513390A; AU2009330727B2; HK1160766A1; ES2468391T3; US20170296551A1; RU2011130566A; CN102264368B; EP2376082B1; US20100183601A1; US10391100B2

Abstract

본 발명은 악성 혈액암의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-CD20 항체와 병용하여 오로라 키나아제 억제제를 투여하여 악성 혈액암의 치료 방법을 제공한다.

Description

오로라 키나아제 억제제 및 항ＣＤ 항체의 병용 {COMBINATION OF AURORA KINASE INHIBITORS AND ANTI-CD20 ANTIBODIES}

관련 출원

본원은 2008년 12월 22일에 출원된 미국 가출원 제61/203,509호(계류중)의 우선권을 주장하며, 이의 내용이 참고로써 본원에 통합되어 있다.

기술분야

본 발명은 혈액종양(hematological malignancy)의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-CD20 항체와 병용하여 오로라(Aurora) 키나아제 억제제를 투여함으로써 혈액종양을 치료하는 방법을 제공한다.

미국 암 학회에 따르면, 2004년에 추정상 140만 명의 미국인들이 새롭게 암으로 진단되었고, 약 56만 명의 환자들이 상기 병으로 인해 사망하였다. 의학적 발전으로 암 생존율이 향상되었지만, 새롭고 보다 효과적인 치료법이 여전히 요구되고 있다.

암은 억제되지 않은 세포 번식을 특징으로 한다. 유사분열은 세포 주기 내 하나의 단계로서 상기 단계 동안 일련의 복잡한 사건들이 염색체를 두 개의 딸세포로 정확히 분리시킨다. 탁산 및 빈카 알칼로이드를 포함하는, 몇 가지 현재의 암 치료 요법은 유사분열 기구를 억제하는 작용을 한다. 유사분열 진행은 주로 단백질 가수분해에 의하여 그리고 유사분열 키나아제에 의해 매개되는 인산화 사건에 의하여 조절된다. 오로라 키나아제 계열의 구성원(예컨대, 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C)은 중심체 분리, 방추사 역학, 방추사 조립 체크포인트, 염색체 정렬/분리, 및 세포질 분열(cytokinesis)의 조절을 통하여 유사분열 진행을 조절한다(Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002); Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002)). 오로라 키나아제의 과발현 및/또는 증폭은 대장암 및 유방암을 포함하는 여러 가지 종양 유형에서 종양 형성과 관련되어 왔다(Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003); Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998); Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002)). 더욱이, 종양 세포에서 오로라 키나아제 억제는 유사분열 정지 및 세포사멸을 야기하며, 이는 이들 키나아제가 암 치료요법을 위한 중요한 표적임을 제시한다(Manfredi et al., PNAS., 104: 4106 (2007); Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003); Harrington et al., Nature Med., 1 (2004)). 사실상 모든 종양의 진행에 있어서의 유사분열의 중추적 역할을 고려할 때, 오로라 키나아제의 억제제는 광범위한 인간 종양에 적용될 것으로 기대된다.

CD20(Bp35로도 알려짐)은 초기 전구-B-세포 발달 중에 발현되어 혈장 세포 분화 때까지 남아 있는 B-림프구-제한 분화 항원이다. CD20은 B-세포 림프종을 위한 유용한 표적인데, 이 항원이 악성 B-세포, 즉 줄어들지 않는 증식이 B-세포 림프종을 야기할 수 있는, B-세포의 표면상에 매우 높은 농도로 발현되기 때문이다. 미국식품의약청은 재발되어 이전에 치료된 덜 심각한 비-호지킨 림프종(NHL)에 사용될 수 있도록, 항-CD20 항체인 리툭시맙(RITUXAN®)의 치료적 용도를 승인하였다. 리툭시맙은 B 세포 상의 CD20 항원에 결합하여 작용하며, 이는 보체-의존성 세포독성(CDC) 및 항체-의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 수반하는 것으로 여겨지는 기전에 의해 B 세포의 용해를 야기한다.

하지만, 항-CD20 항체 및, 특히, 리툭시맙이 비-호지킨 림프종과 같은 B-세포 림프종에 효과적인 것으로 보고되었음에도 불구하고, 치료된 환자들은 간혹 질환이 재발될 수 있다. 그러므로, 보다 효과적인 치료 요법이 개발될 수 있다면 유익할 것이다. 병용 치료 요법은 B 세포 관련 종양 또는 다른 혈액종양으로부터 고통받는 환자들에게 도움이 될 수 있으며, 잠재적으로 재발율을 더욱 낮추거나, 이들 환자에서 언젠가 나타날 특정 항암제에 대한 내성을 극복할 수도 있다. 또한, 항암제의 병용은 가산적이거나 심지어 상승적인 치료 효과를 가질 수 있다.

따라서, 병용 요법을 포함하는, 새로운 암 치료 요법이 요구된다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 혈액종양의 치료를 위한 새로운 병용 요법을 제공한다. 특히, 본 발명은 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후), 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액종양으로부터 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어들은 달리 나타내지 않는 한, 하기 정의된 의미와 일치할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "오로라 키나아제"는 유사분열 진행에 연관된 관련 세린/트레오닌 키나아제의 계열 중 어느 하나를 지칭한다. 세포 분열 역할을 하는 다양한 세포 단백질은, 히스톤 H3, p53, CENP-A, 미오신 II 조절 경쇄, 단백질 포스파타아제-1, TPX-2, INCENP, 수르비빈(survivin), 토포이소머라아제 II 알파, 비메틴(vimentin), MBD-3, MgcRacGAP, 데스민(desmin), 아주바(Ajuba), XIEg5(Xenopus에서), Ndc10p(출아 효모에서), 및 D-TACC(Drosophila에서)를 포함하나 이에 제한되지 않는, 오로라 키나아제 효소에 의한 인산화를 위한 기질이다. 오로라 키나아제 효소는 또한 예컨대, Thr288에서의 자가 인산화를 위한 기질이다. 문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, 용어 "오로라 키나아제"는 오로라 A, 오로라 B, 및 오로라 C를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 종으로부터 선택되는 임의의 오로라 키나아제 단백질을 지칭하는 것을 의미하며, 바람직하게는 오로라 A 또는 B를 의미한다. 바람직하게는, 상기 오로라 키나아제는 인간 오로라 키나아제이다.

용어 "오로라 키나아제 억제제" 또는 "오로라 키나아제의 억제제"는 오로라 키나아제와 상호작용하여 그 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미하는데 사용된다. 오로라 키나아제 효소 활성을 억제하는 것은 기질 펩타이드 또는 단백질을 인산화시키는 오로라 키나아제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 다양한 구체예에서, 상기 오로라 키나아제 활성의 감소는 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다. 다양한 구체예에서, 오로라 키나아제 효소 활성을 억제하는데 요구되는 오로라 키나아제 억제제의 농도는 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만이다.

일부 구체예에서, 상기 억제는 선택적이며, 즉, 오로라 키나아제는 또 다른, 무관한 생물학적 효과, 예컨대, 상이한 키나아제의 효소 활성의 감소시키는데 요구되는 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 기질 펩타이드 또는 단백질을 인산화시키는 오로라 키나아제의 능력을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 상기 오로라 키나아제 억제제는 또한 또 다른 키나아제, 바람직하게는 암에 관련된 키나아제의 효소 활성을 감소시킨다.

용어 "약"은 대략, 정도, 거의, 또는 쯤을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 제시된 수치 이상 및 이하의 경계를 확장함으로써 상기 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10% 편차로 상술한 값 이상 및 이하로 수치를 변경하기 위해 본원에 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지 않는다"를 의미한다.

"CD20" 항원은 말초 혈액 또는 림프계 기관의 B 세포 중 90% 초과의 표면에서 발견되는 35 kDa의 비-당화 인단백질이다. CD20은 초기 전구-B 세포 발달 중에 발현되어 혈장 세포 분화 때까지 남아 있는다. CD20은 정상적인 B 세포 뿐만 아니라 악성 B 세포 모두에 존재한다. 문헌에서 CD20에 대한 다른 이름으로는 "B-림프구-제한 항원" 및 "Bp35"를 포함한다.

상기 CD20 항원은 예컨대, 문헌[Clark et al. PNAS (USA) 82:1766 (1985)]에 기술되어 있다.

용어 "항체"는 본원에서 최광의 개념으로 사용되며, 구체적으로 온전한 단일클론 항체, 다클론 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 키메릭 항체, 적어도 두 개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이성 항체(예컨대, 이중특이성 항체), 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 포함한다. 항체는 통상적인 방법을 이용하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 생성될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어진 항체, 즉 미량으로 존재할 수 있는 자연적으로 발생할 가능성이 있는 변이를 제외하고 동일한 집단을 포함하는 개별적인 항체를 지칭한다. 단일클론 항체는 매우 특이적이며, 하나의 항원 부위로 향한다. 나아가, 상이한 결정부위(에피토프)로 향하는 상이한 항체들을 일반적으로 포함하는, 통상적인(다클론) 항체 제제와는 대조적으로, 각 단일클론 항체는 항원 상의 하나의 결정부위로 향한다. 이들의 특이성 외에도, 단일클론 항체는 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않은 하이브로도마 배양에 의해 합성된다는 점에서 유리하다. 수식어 "단일클론"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 얻어지는 것과 같은 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 문헌[Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)]에 의해 처음으로 기술된 하이브로도마 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또는 재조합 DNA 방법(예컨대, 미국 특허 제4,816,567호 참조)에 의해 제조될 수 있다. 상기 "단일클론 항체"는 예를 들어 문헌[Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al, J. MoL Biol., 222:581-597 (1991)]에 기술된 기법을 이용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 분리될 수도 있다. 본원에서 상기 단일클론 항체는 구체적으로 "키메릭" 또는 "인간화" 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환 또는 비치환된 직쇄형, 분지형 또는 환형 C₁ _-12　탄화수소를 의미하고, 이는 완전 포화되거나, 하나 이상 단위의 불포화를 함유하지만, 방향족은 아니다. 예를 들어, 적당한 지방족 그룹은 치환 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 혼성물, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함한다.

용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은, 단독 또는 더 큰 부분의 일부의 사용으로서, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 곧은 및 분지된 사슬 지방족 그룹을 의미한다. 본 발명을 위해, 용어 "알킬"은, 지방족 그룹을 그 분자의 나머지에 부착시키는 탄소 원자가 포화 탄소 원자일 때 사용될 것이다. 그러나, 알킬 그룹은 다른 탄소 원자에서 불포화를 포함할 수 있다. 따라서, 알킬 그룹은 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.

본 발명을 위해, 용어 "알케닐"은, 지방족 그룹을 그 분자의 나머지에 부착시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 이중결합의 부분을 형성할 때 사용될 것이다. 알케닐 그룹은, 비제한적으로, 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 및 1-헥세닐을 포함한다.

본 발명을 위해, 용어 "알키닐"은, 지방족 그룹을 그 분자의 나머지에 부착시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 삼중결합의 부분을 형성할 때 사용될 것이다. 알키닐 그룹은, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 및 1-헥시닐을 포함한다.

용어 "지환족"은, 단독 또는 더 큰 부분의 일부의 사용으로서, 3 내지 약 14개의 멤버를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환형 지방족 고리계를 의미하고, 여기서, 상기 지방족 고리계는 임의 치환된다. 일부 구체예에서, 지환족은 3-8 또는 3-6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 탄화수소이다. 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 및 시클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 지환족은 6-12, 6-10, 또는 6-8개의 고리 탄소 원자를 갖는 브릿지된(bridged) 또는 융합된 바이시클릭 탄화수소이고, 여기서, 바이시클릭 고리계 중 임의의 개별적인 고리는 3-8개의 멤버를 갖는다.

일부 구체예에서, 지환족 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 융합 5- 내지 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "지환족"은 하나 이상 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 지방족 고리를 포함한다. 비제한적인 예는 인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴녹살리닐, 데카히드로나프틸, 또는 테트라히드로나프틸을 포함하고, 여기서, 부착의 라디칼 또는 지점은 지방족 고리 상이다. 용어 "지환족"은 용어 "카보사이클", "카보시클릴", "카보시클로", 또는 "카보시클릭"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.

용어 "아릴" 및 "아르-"는, 단독 또는 더 큰 부분의 일부의 사용으로서, 예, "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬", 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 C₆ 내지 C₁₄ 방향족 탄화수소를 의미하고, 이들 각각은 임의 치환된다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C₆ _-10　아릴 그룹이다. 아릴 그룹은, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 융합 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이 하나 이상 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 부착의 라디칼 또는 지점점은 방향족 고리 상이다. 그와 같은 융합된 고리계의 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 플루오레닐, 인다닐, 펜안트리디닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 페녹사지닐, 벤조디옥사닐, 및 벤조디옥솔릴을 포함한다. 아릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 그룹", "아릴 부분", 및 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유결합된 아릴 그룹을 포함하고, 이 중 하나는 독립적으로 임의 치환된다. 바람직하게는, 아르알킬 그룹은 C_6-10　아릴(C_1-6)알킬, C_6-10　아릴(C_1-4)알킬, 또는 C_6-10　아릴(C_1-3)알킬이고, 비제한적으로, 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독 또는 더 큰 부분의 일부, 예, 헤테로아르알킬, 또는 "헤테로아르알콕시"로서, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자; 환형 어레이에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자; 및 탄소 원자 외에, 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하고, 임의의 산화 형태의 질소 또는 황, 및 임의의 4급화 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 융합 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 부착의 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상이다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있고, 임의의 이들 용어는 임의 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 안정한 3- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 융합된 7- 내지 10-원 또는 브릿지된 6- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 부분을 의미하고, 이는 포화 또는 부분 불포화되고, 탄소 원자 외에, 상기에 기재된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 고리 원자를 참조하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로써, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤일에서), NH (피롤리딘일에서) 또는 ⁺NR (N-치환된 피롤리딘일에서)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트 (pendant) 그룹에 부착될 수 있고, 이로써, 안정한 구조가 되고, 임의의 고리 원자는 임의 치환될 수 있다. 그와 같은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리니, 및 퀴누클리디닐을 포함한다.

일부 구체예에서, 헤테로시클릭 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 융합 5- 내지 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 그룹", "헤테로시클릭 부분", 및 "헤테로시클릭 라디칼"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 헤테로시클릴 고리가 하나 이상 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리에 융합된 그룹, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하고, 여기서,부착의 라디칼 또는 지점은 헤테로시클릴 고리이다. 헤테로시클릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의 치환된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화"는 고리 원자 사이의 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합를 포함하는 고리 부분을 의미한다. 용어 "부분 불포화"는 불포화의 다중 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.

용어 "할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상 할로겐 원자로 치환되는 바와 같이 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시 그룹을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 용어 "플루오로지방족"은 할로지방족을 의미하고, 여기서, 할로겐은 플루오로이다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH₂)_n--이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1개 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상 메틸렌 수소 원자는 치환체로 치환된다. 적당한 치환기는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재된 것을 포함한다. 알킬렌 사슬은 또한, 하나 이상 위치에서 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹으로 치환될 수 있다.

용어 "치환된"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 지정된 부분의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미하고, 단, 치환으로 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물이 생긴다. 문구 "하나 이상 치환기"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1개 내지 최대의 치환기 수와 같은 치환기를 의미하고, 단, 안정성 및 화학적 실행가능성의 상기 조건은 부합된다. 달리 지적되지 않으면, 임의 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가지며, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.

아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 중 아릴 부분 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등 중 헤테로아릴 부분 포함) 그룹은 하나 이상 치환기를 가질 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 상의 적당한 치환기의 예는 -할로, -NO₂, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)₂, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO₂R°, -SO₃R°, -SO₂N(R⁺)₂, -N(R⁺)₂, -NR⁺C(O)R*, -NR⁺C(O)N(R⁺)₂, -NR⁺CO₂R°, -O-CO₂R*, -OC(O)N(R⁺)₂, -O-C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R⁺)₂, -C(O)N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*, -C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -C(=NR⁺)-OR*, -N(R⁺)-N(R⁺)₂, -N(R⁺)C(=NR⁺)-N(R⁺)₂, -NR⁺SO₂R°, -NR⁺SO₂N(R⁺)₂, -P(O)(R*)₂, -P(O)(OR*)₂, -O-P(O)-OR*, 및 -P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂을 포함하고; 또는 2개의 인접한 치환기는, 그의 개재 원자와 함께, N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는0 내지 3개의 고리 원자를 갖는 5-6원 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.

각각의 R⁺는 독립적으로, 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R⁺는 질소 원자와 함께, 질소 원자 외에, N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성한다. 각각의 R*은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이다. 각각의 R°는 임의 치환된 지방족 또는 아릴 그룹이다.

지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상 치환기로 치환될 수 있다. 지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 포화 탄소 상의 적당한 치환기의 예는, 비제한적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기에 기재된 것 및 하기: =O, =S, =C(R*)₂, =N-N(R*)₂, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO₂R°, =N-NHSO₂R°, 또는 =N-R*를 포함하고, 여기서, 각각의 R* 및 R°는 상기에서 정의된 바와 같다.

비-방향족 헤테로시클릭 고리의 질소 원자 상의 적당한 치환기는 -R*, -N(R*)₂, -C(O)R*, -CO₂R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH₂C(O)R*, -SO₂R*, -SO₂N(R*)₂, -C(=S)N(R*)₂, -C(=NH)-N(R*)₂, 및 -NR*SO₂R*을 포함하고; 여기서, 각각의 R*는 상기에서 정의된 바와 같다.

달리 언급하지 않으면, 본 명세서에 인용된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재와 단지 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 치환 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C 풍부 탄소 에 의한 탄소 원자의 치환을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 명세서에 기재된 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자에게 명확할 것이고, 모든 그와 같은 호변체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급하지 않으면, 본 명세서에 인용된 구조는 또한, 모든 입체화학 형태의 구조; 즉, 각각의 비대칭중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

오로라 키나아제의 효소 활성을 억제할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 특히, 오로라 키나아제 억제제는 본 명세서에 기재된 화합물, 및 하기에 기재된 예에 기재된 화합물을 포함한다: WO 05/111039, US2005/0256102, US2007/0185087, WO 08/021038, US2008/0045501, WO 08/063525, US2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US2006/0160874, US2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 및 WO 07/056164, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 것은 임의의 이들 화합물의 용매화 및 수화된 형태이다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 것은 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그와 같은 염의 용매화 및 수화된 형태이다. 이들 오로라 키나아제 억제제는 유기 합성의 분야의 당업자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있지만, 비제한적으로 상기 참조문헌에 상세히 기재된 합성 방법을 포함한다.

일부 구체예에서, 오로라 키나아제 억제제는 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

고리 A는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리이고;

고리 B는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리이고;

고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 지환족 고리이고;

R^e은 수소, -OR⁵, -N(R⁴)₂, -SR⁵, 또는 C_1-3　지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환되고;

각각의 R^x 및 R^y은 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 임의 치환된 C₁ _-6　지방족이거나, R^x 및 R^y는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3- 내지 6-원 지환족 고리를 형성하고;

각각의 R³은 독립적으로 -할로, -OH, -O(C_1-3　알킬), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3　알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-3　알킬), -C(O)NH₂, 및 -C(O)NH(C_1-3　알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

각각의 R⁴은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R⁴는 질소 원자와 함께 취해져, 질소 원자 외에, N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁵은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 임의 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 그룹이다.

고리 A는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로시클릴 고리이다. 고리 A 의 예는 푸라노, 디히드로푸라노, 티에노, 디히드로티에노, 시클로펜테노, 시클로헥세노, 2H-피롤로, 피롤로, 피롤리노, 피롤리디노, 옥사졸로, 티아졸로, 이미다졸로, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 피라졸로, 피라졸리노, 피라졸리디노, 이속사졸로, 이소티아졸로, 옥사디아졸로, 티아졸로, 티아디아졸로, 2H-피라노, 4H-피라노, 벤조, 피리디노, 피페리디노, 디옥사노, 모폴리노, 디티아노, 티오모폴리노, 피리다지노, 피리미디노, 피라지노, 피페라지노, 및 티아지노를 포함하고, 이의 임의의 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 고리 A 의 바람직한 값은, 비제한적으로, 푸라노, 티에노, 피롤로, 옥사졸로, 티아졸로, 이미다졸로, 피라졸로, 이속사졸로, 이소티아졸로, 티아졸로, 벤조, 피리디노, 피리다지노, 피리미디노, 및 피라지노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 고리를 포함한다.

고리 A는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 A 중 각각의 치환가능한 포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나, =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ 또는 -R^b로 치환되고, 여기서, R^b, R⁴, R⁵, 및 R⁶는 하기에서 정의된 바와 같다. 고리 A 중 각각의 치환가능한 불포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나, -R^b로 치환된다. 고리 A 중 각각의 치환가능한 고리 질소 원자는 비치환되거나, -R^9b로 치환되고, 고리 A 중의 하나의 고리 질소 원자는 임의 산환된다. 각각의 R^9b은 독립적으로 -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, 또는 C_1-4　지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환된다.

각각의 R^b는 독립적으로 R^2b, 임의 치환된 지방족, 또는 임의 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 그룹이거나, 2개의 인접 R^b는 개재 고리 원자와 함께 취해져, O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 융합 4- 내지 8-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성한다.

각각의 R^2b는 독립적으로 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, N(R⁴)C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이고, 여기서, 가변체 R⁴, R⁵, 및 R⁷은 상기에 기재된 값을 가지며; 각각의 R⁶은 독립적으로 임의 치환된 지방족 또는 아릴 그룹이고; 각각의 R¹⁰은 독립적으로 -CO₂R⁵ 또는 -C(O)N(R⁴)₂이다.

일부 구체예에서, 고리 A는 0 내지 2개의 치환기 R^b로 치환된다. 일부 그와 같은 구체예에서, 각각의 R^b는 독립적으로 C_1-3 지방족 또는 R^2b이고, 각각의 R^2b는 독립적으로, -할로, -NO₂, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R^b는 독립적으로, -할로, C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, 및 -OR⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁵은 수소 또는 C_1-3　지방족이다. 어떤 바람직한 구체예에서, 고리 A는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는0, 1, 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환된다.

일부 구체예에서, 고리 B는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 모노- 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.

고리 B 중 각각의 치환가능한 포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나, =O, =S, =C(R⁵)₂, =N-N(R⁴)₂, =N-OR⁵, =N-NHC(O)R⁵, =N-NHCO₂R⁶, =N-NHSO₂R⁶, =N-R⁵ 또는 -R^c로 치환된다. 고리 B 중 각각의 치환가능한 불포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나, -R^c로 치환된다. 고리 B 중 각각의 치환가능한 고리 질소 원자는 비치환되거나, -R^9c로 치환되고, 고리 B 중 하나의 고리 질소 원자는 임의 산화된다. 각각의 R^9c은 독립적으로 -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, 또는 C_1-4　지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환된다. 고리 B는 비치환될 수 있거나, 구성 고리의 임의의 하나 이상 상에서 치환될 수 있고, 여기서, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 B는 R^c로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 R^2c, 또는 C_1-6　지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개로 치환된다. 가변체 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 고리 A에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, R^c 및 R^2c는 하기에 정의되어 있다.

각각의 R^c은 독립적으로 R^2c, 임의 치환된 C_1-6　지방족, 또는 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이다.

각각의 R^2c은 독립적으로 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵)=C(R⁵)₂, -C(R⁵)=C(R⁵)(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C(=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이다.

일부 구체예에서, 고리 B는 R^c으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개 및 R^2c 또는 C_1-6　지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개로 치환된 모노시클릭 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 어떤 그와 같은 구체예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜 고리이다.

일부 구체예에서, 고리 B는 0 내지 2개의 치환기 R^c로 치환된다. 일부 그와 같은 구체예에서, 각각의 R^c은 독립적으로 C_1-3　지방족 또는 R^2c이고, 각각의 R^2c은 독립적으로, -할로, -NO₂, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, 및 -N(R⁴)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R^c은 독립적으로, -할로, C_1-3　지방족, C_1-3　할로지방족, 및 -OR⁵으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R⁵은 수소 또는 C_1-3　지방족이다. 어떤 바람직한 구체예에서, 고리 B는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는0, 1, 또는 2개의 치환기로 치환된다.

고리 C 중 각각의 치환가능한 포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나,=O,=S, =C(R⁵)₂,=N-N(R⁴)₂,=N-OR⁵,=N-NHC(O)R⁵,=N-NHCO₂R⁶,=N-NHSO₂R⁶,=N-R⁵ 또는 -R^d로 치환된다. 고리 C 중 각각의 치환가능한 불포화 고리 탄소 원자는 비치환되거나, -R^d로 치환된다. 고리 C 중 각각의 치환가능한 고리 질소 원자는 비치환되거나, -R^9d로 치환되고, 고리 C 중 하나의 고리 질소 원자는 임의 산화된다. 각각의 R^9d은 독립적으로 -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -CO₂R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, 또는 C_1-4　지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환된다. 고리 C는 비치환될 수 있거나, 구성 고리의 임의의 하나 이상 상에서 치환될 수 있고, 여기서, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 C는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^d 및 0 내지 3개의 독립적으로 선택된 R^2d 또는 C_1-6　지방족 그룹으로 치환된다. 가변체 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 고리 A 및 B에 대해 상기에 기재된 바와 같다. 가변체 R^d 및 R^2d는 하기에 기재되어 있다.

각각의 R^d은 독립적으로 R^2d, 임의 치환된 지방족, 또는 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이다.

각각의 R^2d은 독립적으로 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂(R¹⁰), -C≡C-R⁵, -C≡C-R¹⁰, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이다. 또한, R^2d는 -SO₃R⁵, -C(O)N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂ 또는 -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵일 수 있다.

일부 구체예에서, 고리 C는 모노시클릭 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 이는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 치환기 R^d 및 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^2d 또는 C_1-6　지방족 그룹으로 치환된다. 일부 그와 같은 구체예에서, 고리 C는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 임의 치환된 헤테로아릴 고리이다. 일부 다른 구체예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 페닐 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 C는 모노시클릭 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 이는 상기에 기재된 0, 1, 또는 2개의 치환기 R^d로 치환된다.

일부 다른 구체예에서, 고리 C는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 지환족 고리이고, 이는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 치환기 R^d 및 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^2d 또는 C_1-6　지방족 그룹으로 치환된다.

일부 구체예에서, 오로라 키나아제 억제제는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

R^e은 수소 또는 C₁ _-3지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환되고;

고리 A는 0 내지 3개의 R^b로 치환되고;

각각의 R^b는 독립적으로, C_1-6　지방족, R^2b, R^7b, -T¹-R^2b, 및 -T¹-R^7b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

각각의 R^2b는 독립적으로 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이고;

각각의 R^7b은 독립적으로 임의 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 그룹이고;

고리 B는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^c 및 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^2c 또는 C_1-6　지방족 그룹으로 치환되고;

각각의 R^c은 독립적으로, C_1-6　지방족, R^2c, R^7c, -T¹-R^2c, 및 -T¹-R^7c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

각각의 R^2c은 독립적으로 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이고;

각각의 R^7c은 독립적으로 임의 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 그룹이고;

T¹은 R³ 또는 R^3b로 임의 치환된 C_1-6 알킬렌 사슬이고, 여기서, T¹ 또는 이의 일부는 3- 내지 7-원 고리의 부분을 임의로 형성하고;

고리 C는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R^d 및 0 내지 3개의 독립적으로 선택된 R^2d 또는 C_1-6　지방족 그룹으로 치환되고;

각각의 R^d은 독립적으로, C_1-6 지방족, R^2d, R^7d, -T²-R^2d, -T²-R^7d, -V-T³-R^2d, 및 -V-T³-R^7d로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

T²는 R³ 또는 R^3b로 임의 치환된 C_1-6 알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R⁵⁼C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, 또는 -SO₂N(R⁴)-로 임의 방해되고, 여기서, T² 또는 이의 일부는 3-7원 고리의 부분을 임의로 형성하고;

T³은 R³ 또는 R^3b로 임의 치환된 C_1-6 알킬렌 사슬이고, 여기서, 상기 알킬렌 사슬은 -C(R⁵⁼C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, 또는 -SO₂N(R⁴)-에 의해 임의로 방해되고, 여기서, T³ 또는 이의 일부는 3-7원 고리의 부분을 임의로 형성하고;

V는 -C(R⁵⁼C(R⁵)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SO₂N(R⁴)-, -N(R⁴)-, -N(R⁴)C(O)-, -NR⁴C(O)N(R⁴)-, -N(R⁴)CO₂-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R⁴)-, -C(NR⁴⁼N-, -C(OR⁵⁼N-, -N(R⁴)-N(R⁴)-, -N(R⁴)SO₂-, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)-, -P(O)(R⁵)-, -P(O)(OR⁵)-O-, -P(O)-O-, 또는 -P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-이고;

R^2d는 -할로, -NO₂, -CN, -C(R⁵⁼C(R⁵)₂, -C≡C-R⁵, -OR⁵, -SR⁶, -S(O)R⁶, -SO₂R⁶, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴C(O)R⁵, -NR⁴C(O)N(R⁴)₂, -NR⁴CO₂R⁶, -O-CO₂R⁵, -OC(O)N(R⁴)₂, -O-C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)-C(O)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -C=NR⁴)-OR⁵, -N(R⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)C=NR⁴)-N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R⁶, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -P(O)(R⁵)₂, 또는 -P(O)(OR⁵)₂이고;

각각의 R^7d은 독립적으로 임의 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 그룹이다.

각각의 R³은 독립적으로, 할로, -OH, -O(C_1-3　알킬), -CN, -N(R⁴)₂, -C(O)(C_1-3　알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-3　알킬), -C(O)NH₂, 및 -C(O)NH(C_1-3　알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

각각의 R^3b은 독립적으로 C_1-3　지방족이고, 이는 R³ 또는 R⁷로 임의 치환되고, 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환기 R_3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 카보시클릭 고리를 형성하고;

각각의 R⁴은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R⁴는 질소 원자와 함께 취해져, 질소 원자 외에, N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5- 내지 8-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁶은 독립적으로 임의 치환된 지방족 또는 아릴 그룹이고;

표 1은 화학식 II의 화합물의 구체적인 예에 대한 화학명을 제공한다.

〔표 1〕

일부 구체예에서, 오로라 키나아제 억제제는 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서,

R^a는 C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, -R¹, -T-R¹, -R², 및 -T-R²로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

T는 플루오로로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌 사슬이고;

R¹은 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;

R²는 할로, -C≡C-R³, -CH=CH-R³, -N(R⁴)₂, 및 -OR⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³은 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;

R⁵은 수소 또는 임의 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 그룹이고;

R^b는 플루오로, 클로로, -CH₃, -CF₃, -OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CH₃, 및 -OCH₂CF₃로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R¹은 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 고리이고, 이는 할로, C_1-3　지방족, 및 C_1-3　플루오로지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 임의 치환된다. 어떤 구체예에서, R¹은 페닐, 푸릴, 피롤리디닐, 또는 티에닐 고리이고, 할로, C_1-3　지방족, 및 C_1-3　플루오로지방족으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구체예에서, R³은 수소, C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, 또는 -CH₂-OCH₃이다.

일부 구체예에서, R⁵은 수소, C_1-3　지방족, 또는 C_1-3　플루오로지방족이다.

어떤 구체예에서, R^a는 할로, C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, -OH, -O(C_1-3　지방족), -O(C_1-3　플루오로지방족), -C≡C-R³, -C=CH-R³, 또는 임의 치환된 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 또는 페닐 고리이고, 여기서, R³은 수소, C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, 또는 -CH₂-OCH₃이다. 어떤 특정 구체예에서, R^a는 클로로, 플루오로, C_1-3　지방족, C_1-3　플루오로지방족, -OCH₃, -OCF₃, -C≡C-H, -C≡C-CH₃, -C≡C-CH₂OCH₃, -C=CH₂, -C=CHCH₃, N-메틸피롤리디닐, 티에닐, 메틸티에닐, 푸릴, 메틸푸릴, 페닐, 플루오로페닐, 및 톨릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

표 2는 화학식 III 의 화합물의 구체적인 예에 대한 화학명을 제공한다.

〔표 2〕

하나의 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트이다.

CD20 항원에 결합할 수 있는 임의의 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. CD20 항원에 결합하는 항체는, 예를 들어: C2B8(리툭시맙; RITUXAN®)(미국 특허 제5,736,137호, 본원에 참고로써 명확히 통합됨); Y2B8로 명명된 이트륨-[90]-표지된 2138 쥣과(murine) 항체(미국 특허 제5,736,137호, 본원에 참고로써 명확히 통합됨); 131 1-Bl 항체(BEXXARTM®)(미국 특허 제5,595,721, 본원에 참고로써 명확히 통합됨)를 생성하도록 131 1로 임의로 표지된 쥣과 IgG2a 131; 쥣과 단일클론 항체 1F5(Press et al. Blood 69(2): 584-591 (1987)); 키메릭 2H7 항체(미국 특허 제5,677,180호, 본원에 참고로써 명확히 통합됨); 및 국제 백혈구 타이핑 워크숍(International Leukocyte Typing Workshop)으로부터 이용가능한 단일클론 항체 L27, G28-2, 93-1 133, B-Cl 또는 NU-B2(Valentine et al., In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987))이다.

일부 구체예에서, 상기 항-CD20 항체는 리툭시맙이다. 리툭시맙은 유전적으로 조작된 키메릭 쥣과/인간 단일클론 항체이다. 리툭시맙은 쥣과 경쇄 및 중쇄 가변 영역 서열 및 인간 불변 영역 서열을 함유하는 IgG인 카파 면역글로불린이다. 리툭시맙은 CD20 항원에 대해 대략 8.0 nM의 결합 친화도를 갖는다. 리툭시맙은 Genentech(South San Francisco, CA)로부터 상업적으로 이용가능하다.

일부 구체예에서, 본 발명에 사용된 항-CD20 항체는, 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용으로 구성된 요법인 CHOP 화학치료법과 같은, 표준 관리 화학치료제/병용과 함께 투여될 수 있다. 리툭시맙은 특정 유형의 림프종의 치료를 위하여 CHOP 화학치료법과 병용하여 승인되었고, 이 병용은 RCHOP 화학치료법으로 알려지게 되었다.

화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 뿐만 아니라, 예를 들어, WO 05/111039, US2005/0256102, US2007/0185087, WO 08/021038, US2008/0045501, WO 08/063525, US2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US2006/0160874, US2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 및 WO 07/056164에 개시된 화합물은 오로라 키나아제의 억제제이다. 상기 화합물의 오로라 키나아제에 결합 및/또는 억제하는 능력은 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 기질 단백질 또는 펩타이드를 인산화시키는 오로라 키나아제의 능력을 결정하는 분석을 포함한다. 대안적인 시험관내 분석은 오로라 키나아제에 결합하는 화합물의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합에 앞서 억제제를 방사성표지시키고, 억제제/오로라 키나아제 복합체를 분리하고, 결합된 방사선 표지량을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 새로운 억제제를 공지된 방사성리간드에 결합된 오로라 키나아제와 함께 배양하는 경쟁 실험을 진행함으로써 결정될 수 있다. 상기 화합물의 오로라 키나아제에 의해 매개되는 세포 또는 생리적 기능에 영향을 미치는 능력 역시 분석될 수 있다. 이러한 활성 각각에 대한 분석은 본 기술분야에 알려져 있다.

그러므로, 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포를, 예컨대, 리툭시맙과 같은 항-CD20 항체와 병용하여 오로라 키나아제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 성장/세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 세포를, RCHOP 화학치료법과 병용하여 오로라 키나아제 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 세포 성장/세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 상기 접촉된 세포의 세포 증식을 억제시킨다. 문구 "세포 증식을 억제하는"은 억제제 및/또는 항체와 접촉되지 않은 세포와 비교하여, 접촉된 세포에서의 세포수 또는 세포 성장을 억제하는 오로라 키나아제 및/또는 항-CD20 항체의 능력을 나타내는데 사용된다. 세포 증식은 세포 계수기를 이용하여 세포를 계수함으로써 또는 세포 생존력의 분석, 예컨대, BrdU, MTT, XTT, 또는 WST 분석에 의해 평가될 수 있다. 상기 세포가 고체 성장(예컨대, 고체 종양 또는 기관)에 있는 경우, 그러한 세포 증식은, 예컨대, 캘리퍼스를 이용하여 성장을 측정하고, 접촉된 세포의 성장을 비접촉된 세포와 비교함으로써 평가될 수 있다.

바람직하게는, 오로라 키나아제 억제제 및 항-CD20 항체와 접촉된 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장과 비교하여 적어도 약 50%까지 지연된다. 다양한 구체예에서, 접촉된 세포의 세포 증식은 비-접촉된 세포와 비교하여 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%까지 억제된다. 일부 구체예에서, 문구 "세포 증식을 억제하는"은 비-접촉된 세포와 비교하여, 접촉된 세포의 수의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 오로라 키나아제 억제제 및/또는 항-CD20 항체는 접촉된 세포가 성장 지연을 겪도록, 성장 정지를 겪도록, 프로그램화된 세포 사멸(즉, 아폽토시스)를 겪도록, 또는 괴사성 세포 사멸을 겪도록 유도할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 i) 오로라 키나아제 억제제; 및 ii) 항-CD20 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서 상기 오로라 키나아제 억제제는 i) 화학식 (I),(II) 및 (III)의 화합물; ii) 예를 들어, WO 05/111039, US2005/0256102, US2007/0185087, WO 08/021038, US2008/0045501, WO 08/063525, US2008/0167292, WO 07/113212, EP1644376, US2005/0032839, WO 05/005427, WO 06/070192, WO 06/070198, WO 06/070202, WO 06/070195, WO 06/003440, WO 05/002576, WO 05/002552, WO 04/071507, WO 04/058781, WO 06/055528, WO 06/055561, WO 05/118544, WO 05/013996, WO 06/036266, US2006/0160874, US2007/0142368, WO 04/043953, WO 07/132220, WO 07/132221, WO 07/132228, WO 04/00833 및 WO 07/056164에 개시된 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

오로라 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염이 이들 조성물에 사용되는 경우, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유래된다. 적합한 염의 검토를 위하여, 예컨대, 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]을 참조한다.

적합한 산부가염의 비제한적인 예로는 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.

적합한 염기부가염으로는 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼라인 토금속 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 및 콜린과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드와 같은 제제를 이용하여 4차화될 수 있다. 이로써 물이나 유-용해성 또는 분산가능 생성물이 수득된다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 받는 대상, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간과 양립가능하며, 제제의 활성을 제거하지 않고 표적 부위로 활성제를 전달하는데 적합한 물질을 지칭하고자 본원에 사용된다. 상기 담체와 관련된, 독성 또는 부작용은, 존재하는 경우, 상기 활성제의 의도된 용도를 위하여 합리적인 위험/이익 비율에 적합하다.

용어 "담체", "보조제", 또는 "비히클(vehicle)"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 원하는 특정 제형에 맞춰진, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 및 다른 액상 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합물질, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]은 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 예를 들어, 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약제학적으로 허용가능한 조성물의 어떤 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써, 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 그 사용은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질들의 일부 예로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 마그네슘 히드록사이드 및 알루미늄 히드록사이드와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 피로겐이 없는(pyrogen-free) 물, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 및 아연 염과 같은 염 또는 전해질, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지(wool fat), 락토스, 글루코스, 수크로스, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체, 분말 트라가칸트와 같은 당류; 맥아, 젤라틴, 탈크, 코코아버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르, 한천, 알긴산, 등장성 식염수, 링거액, 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 및 글리세롤과 같은 알콜, 시클로덱스트린, 덱스트린, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 광물유 및 광유(petrolatum)와 같은 석유 탄화수소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제조자의 판단에 따라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미, 향미, 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 상기 조성물 내에 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그 중에서도 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조 또는 유화 과정과 같은 본 기술 분야에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물, 또는 입자, 동결 건조된, 회전식 건조된 또는 분무 건조된 분말을 포함하는 분말, 무정형 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사제, 유화액, 엑릭서르(elixir), 현탁액 또는 용액을 포함하여, 다양한 형태로 제조될 수 있다. 제형은 선택적으로, 원하는 특정 제형에 맞게 조절된, 용매, 희석제, 및 다른 액상 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면활성제, pH 조절제, 등장화제, 증점 또는 유화제, 안정화제 및 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 함유한다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 약제학적 투여를 위해 제형화된다. 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 구강으로, 비내로, 질로 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추 강내, 간내, 병변내 및 두개내(intracranial) 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 정맥내로, 또는 피하로 투여된다. 본 발명의 제형은 단시간 작용, 속방, 또는 장시간 작용하도록 고안될 수 있다. 또한, 화합물은 종양 부위에 투여(예컨대, 주사에 의해)하는 것과 같이, 전신성 방법보다는 국소 방법으로 투여될 수 있다.

경구 투여용 액상 제형은 약제학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분 이외에도, 액상 제형은 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 시클로덱스트린, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퍼릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르과 같은 가용화제 및 유화제, 및 이의 혼합물과 같이 본 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 상기 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 풍미 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.

주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제제의 제조에 사용된다. 주사용 제형은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용에 앞서 멸균수나 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 포함시킴으로써, 멸균될 수 있다. 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 정기적인 밀기(push)에 의해 주사될 수 있으며, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 낮은 수 용해도를 갖는 결정성의 또는 무정형의 물질의 액상 현탁액을 이용하여 달성될 수 있다. 화합물의 흡수율은 그 용출 속도에 좌우되며, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 상기 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 디포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 상기 화합물의 마이크로인캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포 주사용 제형은 또한 상기 화합물을 체조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로현탁액에 포획시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 상온에서 고체이지만 체내 온도에서 액체이어서 직장이나 질강(vaginal cavity)에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 상기 고체 제형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제, g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 포스페이트 또는 카보네이트와 같은 완충제를 포함할 수도 있다.

비슷한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충진제로 사용될 수도 있다. 정제, 드라제(dragee), 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 제형은 장용성 코팅 및 약제학적 제형 분야에 널리 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘(shell)을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 비슷한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충진제로 사용될 수도 있다.

상기 활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 제형은 장용성 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 널리 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 일반적인 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대, 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 다른 정제화 보조제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 상기 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 어떠한 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과용 제형, 점안액, 및 점이액 역시 본 발명의 범주에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물을 체내로 제어 전달하는 부가 이점을 갖는다. 상기 제형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제가 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

투여될 항체 또는 단편의 제형화는 선택된 투여 경로 및 제형(예컨대, 용액, 유화액, 캡슐)에 따라 달라질 것이다. 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 적합한 약제학적 조성물은 생리적으로 허용가능한 비히클 또는 담체 중에서 제조될 수 있다. 항체 및/또는 단편의 혼합물이 또한 사용될 수도 있다. 용액 또는 유화액의 경우, 적합한 담체로는, 식염수 및 완충 매질을 포함하여, 예를 들어, 수성 또는 알콜성/수성 용액, 유화액 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클는 염화나트륨 용액, 링거 덱스크로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 또는 고정유를 포함한다. 물, 완충수, 완충식염수, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 덱스트로스 용액 및 글리신을 포함하는, 다양한 적합한 수성 담체가 숙련된 당업자에게 알려져 있다. 정맥내 비히클는 다양한 첨가제, 보존제, 또는 유체, 영양소 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다(일반적으로, Remington's Pharmaceutical Science, 16th Edition, Mack, Ed. 1980 참조). 상기 조성물은 pH 조절 및 완충제 및 독성 조절제, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 나트륨 락테이트와 같이, 대략적인 생리적 조건에 요구되는 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 임의로 함유할 수 있다. 본 발명의 항체 및 단편은 본 기술분야에 알려진 동결건조 및 재구성 기법에 따라 사용하기에 앞서, 보관을 위해 동결건조되거나 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 선택된 매질 중의 활성 성분의 최적 농도는 숙련된 당업자에게 널리 알려진 과정에 따라 실험적으로 결정될 수 있으며, 원하는 궁극적인 약제학적 제형에 좌우될 것이다. 흡입의 경우, 상기 항체 또는 단편은 가용화되거나 및 투여를 위한 적합한 분배기(예컨대, 분무기 또는 가압 에어로졸 분배기) 내로 로딩될 수 있다.

상기 항체 또는 단편은 단일 용량으로 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다. 투여량은 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어, 선택된 항체 또는 단편, 대상의 연령, 약물에 대한 민감도 및 내성, 및 전체적인 건강에 좌우된다. 인간 항체, 인간화 항체 및 키메릭 항체 및 항원-결합 단편과 같은, 항체 및 이의 항원-결합 단편은 종종 다른 유형의 치료제보다 낮은 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체의 유효량은 하루에, 일주일에, 2주일에 또는 월에 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 또는 10 mg/kg의 범위일 수 있다.

본 발명은 혈액종양의 치료를 위한 새로운 병용 치료법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혈액종양"은 혈류; 골수; 및 간, 비장, 및 림프절을 포함하는 림프계에서의 세포와 연관된 어떤 종양을 포함한다. 혈액종양의 비제한적인 예로는 B 및 T 세포 림프종 및 백혈병을 포함한다. B 및 T 세포 림프종의 비제한적인 예로는, 예를 들어, 저등급/소포성 비-호지킨 림프종(NHL), 소 림프구성(SL) NHL, T 또는 B 전림프구성 백혈병, 미만성 거대(diffuse large) B 세포 NHL, 말초 T 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부(marginal zone) 림프종, B 또는 T 세포 림프모구성 림프종, 버킷(Burkitt's) 림프종, 원발성 갑상선 림프종, 완덴스트룀 마크로글루불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia) 또는 림프형질세포성(lymphoplasmacytic) 림프종을 포함한다. 백혈병의 비제한적인 예로는, 예를 들어, 만성 백혈구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수성 백혈병 및 전골수성 백혈병을 포함한다. 혈액종양의 비제한적인 예로는, 예를 들어, 다발성 골수종, 불응성 빈혈(RA), 환상철모구(ringed siderblast)를 갖는 불응성 빈혈(RARS), 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈(RAEB), 및 전환중인 RAEB(RAEB-T)를 포함하는 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS); 및 골수증식 증후군을 추가적으로 포함한다. 이러한 병리학적 상태들은 상이한/변화하는 분류 체계로 인해 종종 상이한 이름을 가질 수 있음이 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 혈액종양은 오로라 키나아제의 활성이 증폭되고 CD20 항원이 발현된 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 혈액종양은 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 상기 림프종은 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 일부 구체예에서, 상기 환자는 본 발명의 방법에 따른 치료를 시작하기에 앞서, 제제, 예컨대, 오로라 키나아제 억제제 또는 항-CD20 항체로 치료된다. 일부 구체예에서, 상기 환자는 혈액종양이 생기거나 재발을 경험할 위험이 있는 환자이다.

표현 "치료적 유효량"은 본원에 논의된 혈액종양의 치료 또는 예방 또는 증상의 경감에 효과적인 약물 성분(예컨대, 오로라 키나아제 억제제 및/또는 항-CD20 항체)의 양을 지칭한다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위하여 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "단위 제형"은 치료될 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 구별되는 단위를 지칭한다. 하지만, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 용법은 건전한 의료적 판단 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 비경구 투여용 단위 제형은 앰플 또는 다중-용량 용기 내에 존재할 수 있다.

오로라 키나아제 억제제는 단일 제형으로 또는 별개 제형으로서 항-CD20 항체와 함께 투여될 수 있다. 별개 제형으로서 투여되는 경우, 항-CD20 항체는 본 발명의 오로라 키나아제 억제제의 투여 이전, 동시, 또는 이후에 투여될 수 있다.

구체적으로 본원에 고려된 바와 같이, 본 발명은 하기 방법을 포함한다: 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 종양으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 리툭시맙과 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 종양으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 림프종으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 리툭시맙과 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 림프종으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈병으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 리툭시맙과 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 백혈병으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법; 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 리툭시맙과 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종으로부터 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법.

일부 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I),(II) 또는 (III)의 치료적 유효량의 오로라 키나아제 억제제를 리툭시맙과 동시에 또는 연속하여(예컨대, 이전 또는 이후) 혈액종양으로부터 고통받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 혈액종양 치료용 약제의 제조를 위한 오로라 키나아제 억제제의 용도에 관한 것이다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 혈액종양의 치료를 위하여 리툭시맙과 병용 치료요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 오로라 키나아제 억제제의 용도에 관한 것이다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 본원에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 문헌들은 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 문헌에 보고된 물질 및 방법론을 기술하고 개시하기 위한 목적으로 이들의 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.

정의

ANOVA 변량 분석

△AUC 곡선하 면적의 차이

BID 하루에 2회

DLBCL 미만성 거대 B-세포 림프종

IV 정맥내(로)

MTD 최대 내성 용량

SCID 중증 복합형 면역결핍증

po. 경구로(입에 의해, 입으로)

QD 하루에 1회

QW 또는 Q7D 1주일에 1회

SC 피하(로)

TG 치료 그룹

TGI 종양 성장 억제

실험 개요

이들 연구에 기술된 Ly19-Luc, WSU-DLBCL2-Luc 및 PHTX-22-06 모델은 루시퍼라아제로 형질감염된, 인간 DLBCL 세포주이다. 이들 모델은 옆구리 상에 피하로 면역저하된(immunocomprimised) 마우스에서 성장되었거나, 또는 꼬리 정맥 주사에 의해 체내 전체로 전파되었다. 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산(III-1)이 경구로 매일 및 매일 2회 투여 요법 모두로 투여되었고, 리툭시맙은 정맥내 주사 QD7x3에 의해 투여되었다. 화합물 III-1 및 리툭시맙으로 치료된 마우스의 효능, 종양 성장 및 치료 후 생존을 단일 제제로서 또는 병용하여 비교하였다.

피하 모델

실시예 1: 암컷 SCID 마우스에서 성장한 피하 Ly19 림프종 모델에서의 오로라 A 키나아제 특이적 억제제(화합물 III-1) 및 리툭시맙의 병용.

실험 개요

이는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용으로 치료한 후 종양 부피를 살펴보는 생체내 실험이다. 종양 성장은 버니어 캘리퍼스로 관찰되었다. 평균 종양 부피는 식 V = W² × L/2를 이용하여 계산되었다. 평균 종양 부피가 대략 200 mm³에 도달하면, 동물을 무작위로 10마리의 마우스로 구성된 하기 8개의 치료 그룹으로 분류하였다:

- 비히클(vehicle)

- 3 mg/kg 화합물 III-1 (qd)

- 10 mg/kg 화합물 III-1 (qd)

- 10 mg/kg 리툭시맙 (qw)

- 3 mg/kg 화합물 III-1 (qd) + 10 mg/kg 리툭시맙 (qw)

상기 동물의 이식 부위 옆구리(세포현탁)에 세포주 Ly-19로부터의 4.0×10⁶세포를 접종하였다. 화합물을 21일간 투여하고, 0, 5, 13, 15, 18, 및 21일째에 종양 부피를 측정하였다. 치료가 끝난 후, 살아남은 마우스는 25, 28, 33, 36, 40, 43, 47, 50, 54, 60, 및 62일째에 계속 평가하였다.

이 실험에 몇 가지 종료점(endpoint)이 존재하였다. 일차적인 목표는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용이 어느 하나의 단독 치료보다 종양 부피를 감소시키는데 보다 효과적이었는지 여부를 결정하는 것이었다. 이차 종료점은 치료가 완료된 후 상기 그룹 중에 종양 재성장 속도를 평가하는 것이었다.

통계학적 방법론

통계학적 분석은 선형 혼합 효과 회귀 모델을 이용하여 수행되었다. 이 모델은 대조군 및 치료 시료 간의 종양 성장 추세의 차이를 고려한다. 상기 통계학적 모델링은 두 단계: 모델 적합화(fitting) 및 모델 선정으로 수행되었다. 첫 번째 단계에서, 10개의 밀접히 관련된 혼합 효과 회귀 모델의 패밀리가 연구 데이터에 적합화된다. 연구 종료 이전에 희생된 마우스를 포함하여, 연구에서 모든 시점으로부터의 데이터가 사용되었다. 각 치료 그룹은 종양 성장에 대해 최대 3항: 0차(절편), 1차(기울기) 및 2차(곡률)으로 구성된 종양 성장에 대한 이차 추세선에 적합화되었다. 그리고 나서, 각 약물 치료는 최대 두 가지 상호작용항, 기울기 차이를 기술하는 한 가지 및 약물 처리로 인한 곡률 차이를 기술하는 다른 하나에 의해 모델화되었다. 또한, 마우스-특이적 변이성(variability)은 최대 3개의 항: 마우스 특이적 절편, 기울기 또는 곡률 효과로 각 마우스에 대한 무작위 효과를 포함시킴으로써 고려되었다. 주어진 마우스에 대한 종양 성장의 반복 측정은 화합물 대칭 공분산 구조(symmetry covariance structure)를 이용하여 모델화되었다.

모델 선정은, 모델-적합화 알고리즘이 수적으로 안정한 방식으로 적합하될 수 없는(구체적으로 자기상관 계수의 출발값에 대한 민감도를 입증한 모델, 및 무작위 효과의 분산-공분산 행렬이 정부호가 아닌 모델을 제거함으로써) 모델을 우선 필터링함으로써 수행되었다. 그리고 나서, 모델에 의해 사용된 변수의 개수 및 잔차(residual)의 규모-적합화된 값과 관찰된 값 간의 차이를 고려하는 모델의 적합도(goodness of fit)의 측정인, 베이즈 정보 기준(Bayes Information Criterion; BIC)이라 불리는 통계학적 기준을 이용하여 최적 적합 모델(best fit model)이 선정되었다. BIC는 인색한(parsimonious) 모델 및 기초 데이터를 잘 적합화시키는 모델을 선호한다.

상기 모델 적합화 및 선정 과정은 2회, 원래의(변환되지 않은) 데이터에 대하여 1회, 및 log₁₀-변환된 데이터에 대하여 1회 수행되었다. 일단 자동화된 모델 적합화 및 선정 과정이 완료되면, 두 가지 최적-적합 모델인 log-변환된 데이터에 대한 하나 및 변환되지 않은 데이터에 대한 다른 하나가 생성된다. 그리고 나서, 연구자는 두 가지 통계학적 모델에 의해 생성된 진단 도표(diagnostic plot)를 연구하였고, 이들 중 하나를 연구를 위한 적합한 모델로 선택하였다. 이 선택은 잔차의 분포 뿐만 아니라 적합화된 수치에 대하여 이들의 거동에 기초하여 이뤄졌다. 잔차 내 명백한 추세는 좋지 않은 모델 적합을 나타내며, 이는 추세가 모델이 고려하지 못한 데이터에 남아있음을 제시한다.

일단 적합한 통계학적 모델이 선정되면, 효과 크기는 대조 그룹에 대한 모델-적합화된 곡선하 면적 대비, 치료된 그룹과 대조 그룹에 대한 모델-적합화된 곡선하 면적 간의 차이(△AUC)로서 계산되었다. △AUC 0은 치료 및 대조 그룹에 대한 곡선이 동일하였다는 것을 의미하는 반면, 0 미만의 △AUC는 치료시 종양 성장 억제를 나타내었다.

주어진 쌍대비교(pairwise comparison)에 대한 효과 크기의 유의성은 순열(permutation) 분석을 이용하여 평가되었다. 이 과정 중에, 치료 및 대조 그룹으로의 마우스의 할당이 무작위로 뒤섞였다. 이들 새로운 모의 그룹들 간의 비교를 위해 △AUC 미터법이 계산되었고, 상기 공정은 ~2000회 반복되었다. 이는 귀무가설(null hypothesis)을 위한 △AUC 수치의 경험적 분포를 생성하였으며, 이는 치료 및 대조 그룹 간에 △AUC 수치에 차이가 없었음을 명시하였다. 보고된 p-값은 원래 그룹 할당의 값보다 더 컸던 치환된 △AUC 수치의 비율이었다. P-값 < 0.05가 유의한 것으로 여겨졌다.

병용 연구를 위하여, (대조군 대비 시험의 각 팔(arm)에 대한 종양 성장 억제의 측정 이외에) 상승효과 측정이 또한 보고되었다. 상승효과 측정의 경우, 효과 크기가 상이하게 정의되었고 순열 시험이 두 그룹보다는 네 그룹에 대해 수행되었다는 것만 제외하고는, 본질적으로 동등하였다. 병용에 대한 효과 크기는 하기로서 정의되었다: △AUC = [AUC _AxB - AUC _ctl - (AUC _A - AUC _ctl + AUC _B - AUC _ctl )]/AUC _ctl (여기에서 AxB는 병용치료, ctl은 대조군이고, A와 B는 단독으로 사용된 제제이다). 0 미만의 △AUC는 병용 치료가 개별 치료의 합보다 곡선하 면적에서 더 큰 감소를 야기하였음을 의미하였으며, 이는 상승적인 종양 성장 억제를 나타낸다. 순열 시험을 수행하여 대조군 및 병용 치료간의 차이를 치료가 순수하게 가산적인 경우 관찰되었을 차이에 대하여 비교하였다. 본원에 개시된 상승효과 측정은 △AUC 계산에 기초하여 그리고 TGI 계산에 기초하여 제공된다. △AUC 계산은 실험 내에서 전체적인 치료 기간을 포착하기 때문에, 상기 계산은 TGI 계산보다 더 포괄적이고 더 정확한 것으로 여겨진다.

결과

본 연구에서, 치료 그룹의 모든 동물은 21일간의 치료를 견뎌내었다.

비히클 그룹에서의 평균 종양 부피는 0일에 180 mm³으로부터 21일째에 2850mm³이상으로 거의 16배 증가하였으며, 이는 12.9의 시간 대비 log(배수 변화) 곡선하 평균 면적(AUC)을 낳았다. AUC 및 종양 부피는 비히클와 비교하여 각각의 치료 그룹에서 더 작았다(표 3a). 선형 회귀 모델의 결과들은 비히클 그룹 대비 이러한 차이 모두가 현저하였음을 밝혀내었다(표 3b).

〔표 3a〕

효능 분석 (0일에서 21일)

비히클 그룹의 평균 AUC에 비교하여, 일자 대비 log₁₀배수 변화 곡선하 면적의 평균 백분율 변화.

〔표 3b〕

효능 분석 (0일에서 21일)

혼합-효과 선형 회귀 결과의 요약.

상기 세 가지 병용 그룹은 일관된 종양 부피의 감소를 나타내었고, 각각의 단일 제제 단독보다 모두 유의하게 더 낮았다. AUC 값을 조사시, 화합물 III-1 (3mg/kg qd) + 리툭시맙 (10mg/kg) 그룹은 상승적인데 반해, 다른 두 가지 병용은 가산적이었다(표 4). 모든 세 가지 병용은 종양 성장 억제를 살펴볼 때 하위-가산적(sub-additive)이었다(표 5, 표 6).

〔표 4〕

상승효과 분석 (AUC, 0일에서 21일)

상승적: 스코어 < 0, 가산적: 스코어 = 0, 하위-가산적: 스코어 > 0. 95% 신뢰 구간이 값 0을 포함하였는지 여부에 기초한 평가.

〔표 5〕

종양 성장 억제 (21일)

비히클 그룹의 평균 종양 부피 대비 종양 성장의 평균 백분율 감소.

〔표 6〕

상승효과 분석 (종양 성장 억제, 21일)

치료가 종료된 후 종양이 재성장하기 시작하는지 살펴보기 위하여, 혼합-효과 조각별 선형 회귀 모델을 만들어 9일 및 21일간의 log 종양 부피의 기울기를 21일 및 62일(또는 만약 그룹 내 모든 동물이 사망한 경우 더 빠르게)간의 기울기와 비교하였다. 조사된 그룹 모두 적어도 한계적으로 유의한, 치료 후 기울기의 증가를 나타내었으며(표 7), 이는 종양 부피가 축소되는 것을 멈추었거나, 화합물 III-1(10mg/kg qd)의 경우에 다시 성장하기 시작하였다는 것을 제시한다.

〔표 7〕

종양 성장률 차이

중단점(Breakpoint)은 21일로 정해졌다. 기울기 변화는 기울기(21일 내지 62일)-기울기(13일 내지 21일)로 계산되었다. P-값 < 0.05는 기울기 차이가 0보다 유의하게 상이하였음을 나타낸다.

결론

종양 부피에 대한 리툭시맙과 병용된 화합물 III-1의 효과를 생체내 피하 이종이식 연구에서 조사하였다. 하루에 1회 용량의 3 mg/kg의 화합물 III-1, 하루에 1회 용량의 10 mg/kg 화합물 III-1, 및 하루에 2회 용량의 10 mg/kg 화합물 III-1을 단일 제제로서 그리고 10 mg/kg의 리툭시맙과 병용하여 투여하였다. 모든 치료 그룹은 처음 21일 동안 비히클 그룹과 비교하여 시간 대비 log(배수 변화) 곡선하 평균 면적을 유의하게 낮추었다. 게다가, 3 mg/kg 화합물 III-1 + 리툭시맙 병용 그룹의 평균 AUC는 각각의 개별 치료 그룹의 AUC보다 유의하게 낮았다. 놀랍게도, 리툭시맙과 화합물 III-1의 병용은 이러한 피하 림프종 모델에 상승적 치료 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 일단 치료가 종료되면, 종양 부피는 중단되어 계속 줄어들며, 일부 경우 재성장하기 시작하였다.

실시예 2: 암컷 SCID 마우스에서 성장한 피하 WSU-Luc 림프종 모델에서의 오로라 A 키나아제 특이적 억제제(화합물 III-1) 및 리툭시맙의 병용.

실험 개요

이는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용으로 치료한 후, 종양 부피를 살펴보는 생체내 실험이다. 종양 성장은 버니어 캘리퍼스로 관찰되었다. 평균 종양 부피는 식 V = W² × L/2를 이용하여 계산되었다. 평균 종양 부피가 대략 200 mm³에 도달하면, 동물을 무작위로 10마리의 마우스로 구성된 하기 6개의 치료 그룹으로 분류하였다:

- 비히클

- 3 mg/kg 화합물 III-1 (P.O., qd)

- 10 mg/kg 화합물 III-1 (P.O., qd)

- 10 mg/kg 리툭시맙 (I.V., q7d)

- 3 mg/kg 화합물 III-1 + 10 mg/kg 리툭시맙

- 10 mg/kg 화합물 III-1 + 10 mg/kg 리툭시맙

상기 동물은 이식 부위 옆구리(세포현탁)에 세포주 WSU-DLCL2로부터의 4.0x10⁶세포로 접종되었다. 화합물을 21일간 투여하고, 0, 4, 7, 11, 15, 18, 및 20일째에 종양 부피를 측정하였다. 일차 목표는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용이 상승적인지 여부를 조사하는 것이었다.

통계학적 방법론

이들 실험에 사용된 통계학적 방법론은 상기 실시예 1에 기술된 것과 동일하였다.

결과

비히클 그룹에서의 평균 종양 부피는 0일에 201 mm³에서 20일째에 1903 mm³로 9배 이상 증가하였다. 종양 부피는 비히클와 비교하여 각각의 치료 그룹에서 더 작았다(표 8).

〔표 8〕

효능 분석 (0일에서 20일)

비히클 그룹의 평균 AUC에 비교하여 일자 대비 log₁₀ 배수 변화 곡선하 면적에서의 평균 백분율 변화

AUC 값을 비교할 때, 모든 병용 그룹들은 이들 각각의 개별적인 치료에 비해 가산적이었다(표 9).

〔표 9〕

AUC 값의 상승효과 분석 (0일에서 20일)

상승적: 스코어 < 0, 가산적: 스코어 = 0, 하위-가산적: 스코어 > 0. 95% 신뢰 구간이 값 0을 포함하였는지 여부에 기초한 평가

종양 성장 억제를 살펴볼 때, 모든 치료 그룹은 하위-가산적이었다 (표 10, 및 표 11).

〔표 10〕

종양 성장 억제 (20일)

비히클 그룹의 평균 종양 부피에 비교하여, 종양 성장 억제에서의 평균 백분율 감소.

〔표 11〕

종양 성장 억제의 상승효과 분석(20일)

결론

리툭시맙과 병용된 화합물 III-1의 종양 부피에 대한 효과를 생체내 피하 이종이식 연구에서 조사하였다. 경구로 하루에 1회 용량의 3 mg/kg 및 10 mg/kg 화합물 III-1, 및 정맥내로 1주일에 1회 용량의 10 mg/kg 리툭시맙은 단일 제제로 그리고 병용으로 투여되었다. AUC 또는 종양 성장 억제를 살펴볼 때, 각각의 단일 제제에 비교하여 병용 그룹 어느 것도 상승적 상호작용을 나타내지 않았다.

실시예 3: 암컷 SCID 마우스에서 성장한 피하 원발성 미만성 거대 B-세포 림프종 모델(PHTX-22-06)에서의 오로라 A 키나아제 특이적 억제제(화합물 III-1) 및 리툭시맙의 병용.

실험 개요

이는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용으로 치료한 후, 종양 부피를 살펴보는 생체내 실험이다. 종양 성장은 버니어 캘리퍼스로 관찰되었다. 평균 종양 부피는 식 V = W²× L/2를 이용하여 계산되었다. 평균 종양 부피가 대략 200 mm³에 도달하면, 동물을 10마리의 마우스로 구성된 하기 6개의 치료 그룹으로 무작위로 분류하였다:

- 비히클

- 10 mg/kg 화합물 III-1 (P.O., bid)

- 20 mg/kg 화합물 III-1 (P.O., bid)

- 10 mg/kg 리툭시맙 (I.V., q7d)

- 10 mg/kg 화합물 III-1 + 10 mg/kg 리툭시맙

- 20 mg/kg 화합물 III-1 + 10 mg/kg 리툭시맙

상기 동물의 이식 부위 옆구리(투관침(trocar))에 원발성 PHTX-22L-6 종양 덩어리(chunk)로부터의 2 × 5 mm³종양 덩어리(mass)를 접종하였다. 화합물을 21일간 투여하고, 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 및 27일째에 채취된 종양 부피를 분석하였다. 일차 목표는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용이 상승적이었는지 여부를 조사하는 것이었다.

통계학적 방법론

결과

비히클 그룹에서의 평균 종양 부피는 0일에 268 mm³에서 27일째에 2563 mm³로 7배 이상 증가하였다. 종양 부피는 비히클와 비교하여 각각의 치료 그룹에서 더 작았다(표 12).

〔표 12〕

효능 분석 (0일에서 27일)

비히클 그룹의 평균 AUC와 비교하여, 일자 대비 log₁₀배수 변화 곡선하 면적(AUC)의 평균 백분율 변화.

AUC 값을 비교시, 병용 그룹 모두는 각각의 개별적인 치료에 비해 가산적이었다(표 13).

〔표 13〕

AUC 값의 상승효과 분석 (0일에서 27일)

종양 성장 억제를 살펴볼 때 모든 치료 그룹은 하위-가산적이었다(표 14, 및 표 15).

〔표 14〕

종양 성장 억제 (0일에서 27일)

비히클 그룹의 평균 종양 부피 대비 종양 성장에서의 평균 백분율 감소.

〔표 15〕

종양 성장 억제의 상승효과 분석 (0일에서 27일)

결론:

리툭시맙과 병용된 화합물 III-1의 종양 부피에 대한 효과를 생체내 피하 이종이식 연구에서 조사하였다. 경구로 하루에 2회 용량의 10 mg/kg 및 20 mg/kg 화합물 III-1, 및 정맥내로 1주일에 1회 용량의 10 mg/kg 리툭시맙을 단일 제제로서 그리고 병용하여 투여하였다. AUC 또는 종양 성장 억제를 살펴볼 때, 각각의 단일 제제에 비교하여 병용 그룹 어느 것도 상승적 상호작용을 나타내지 않았으며, 이는 이 모델에서 관찰된 유의한 단일 제제 활성에 기인한 것일 수 있다.

파종성 모델

실시예 4: 암컷 SCID 마우스에서 성장한 Ly19-Luc 세포주의 파종성 림프종 모델에서의 오로라 A 키나아제 특이적 억제제(화합물 III-1) 및 리툭시맙의 병용.

실험 개요

파종성의 Ly19-Luc 림프종 모델을 이용한 생체내 실험을 2회 수행하였다. 상기 실험은 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용으로 치료한 후, 종양 부피를 살펴보는 생체내 실험이다. 종양 부피는 제노젠(Xenogen) IVIS^® 이미징 시스템(Xenogen Corporation, Alameda, CA)을 이용하여 접종 및 치료 기간 전체에 걸쳐 일주일에 1회 평가하였다. 마우스를 이미지화하기 위하여, 과정 10분 전에 루시퍼라아제(15 mg/ml)를 복강내 주사로 투여하고, 마우스를 스캐닝 과정 전체에 걸쳐 2-5분간 2% 이소플루오란으로 마취시켰다. 제노겐(Xenogen) 이미징을 위하여, 각 마우스를 등면 및 배면으로 이미지화하였다. 2 광자 선속 측정의 합계를 분석을 위하여 사용하였다.

각 치료 그룹의 항종양 효과는 치료 말에 백분율 TGI([△ 대조군 평균 종양 부피 - △ 치료된 평균 종양 부피]×100/ △ 대조군 평균 종양 부피)를 계산함으로써 결정되었다. 연구가 지속되는 동안 일주일에 1회씩 마우스의 체중을 재고, 치료 기간 동안 최대 백분율 체중 변화를 결정하였다. 치료 이후 동물의 생존을 132일까지 관찰하였다. 동물이 인도적 종료시점(humane endpoint)(> 20%, 체중 감소 또는 앞발 모두나 뒷발 모두의 마비)에 도달하면 동물을 연구로부터 제거하였고, 각 그룹에 대한 중앙 생존 기간(medial survival)을 결정하고, 치료 그룹의 생존율을 대조군과 비교하였다. 치료 그룹을 평가하여 병용 치료의 효과가 대조군에 비해 상승적, 가산적 또는 하위-가산적이었는지를 결정하였다.

통계학적 분석

종양 성장 억제(TGI): 광자 선속 데이터가 log₁₀변환되었고, 치료 기간 동안에 이들 값을 치료 그룹 전체에 걸쳐 비교하고, 시간에 따른 추세의 차이가 통계학적으로 유의한지를 평가하였다. 제한 최대 가능도 추정법(restricted maximum likelihood)을 이용하여 혼합-효과 선형 회귀 모델을 상기 데이터에 적합화시켰다. ANOVA 검정을 수행하여 치료 그룹과 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이가 있는지를 결정하였다.

곡선하 면적(AUC): 기준선으로부터의 Log₁₀-변환된 배수 변화 광자 선속 값(종양부담)이 또한 각 동물에 대한 AUC 값을 계산하는데 사용되었다. 그리고 나서, 주어진 치료 그룹 내 마우스로부터 AUC 값을 평균내어 평균 AUC 값 및 관련 표준 오차를 생성하였다.

상승 효과: 병용 치료의 효과가 개별적인 치료에 비해 상승적, 가산적, 또는 하위-가산적인지 여부에 관한 물음을 다루기 위해 상승효과 스코어 계산이 사용되었다. 상승효과 스코어가 0 미만인 경우 병용 치료의 효과는 상승적인 것으로 간주되었고, 상승효과 스코어가 0인 경우 가산적인 것으로 간주되었고, 상승효과 스코어가 0보다 큰 경우 하위-가산적인 것으로 간주되었다. 표준 오차 및 95% 신뢰 구간(2*SE로 계산됨)을 사용하여 시너지 스코어가 0과 유의하게 다른지를 결정하였다.

종양 재성장: 치료를 멈춘 뒤 종양 재성장 속도를 비교하기 위하여, 혼합-효과 조각별 선형 회귀 모델을 치료 기간을 넘어 관찰된 마우스를 갖는 각 치료 그룹에 대하여 개별적으로 만들었다. 모든 P-값 <0.05 은 이 보고에서 유의한 것으로 불렸다.

생존율: 각 치료 그룹 내 동물의 생존율을 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 이용하여 도표로 만들었고, 로그 순위 검정법(log rank test)을 사용하여 치료 그룹 쌍 사이의 생존율을 비교하였다.

실험 #1: 파종성의 Ly19 - Luc 림프종 모델

Ly19-Luc 이종이식을 갖는 동물에 화합물 III-1 및 리툭시맙을 단일 제제로서 그리고 병용하여 치료하였다. 24일째에 계산된, TGI는 치료 그룹간에 유사하였다(89.6% 100.3%). 종양 성장은 비히클와 비교하여 단일 제제 및 병용 치료 그룹 모두에서 현저하게 억제되었다(p <0.001, 표 16).

〔표 16〕

일차 파종성 Ly19 실험 그룹 내 마우스에 대한 투여 요법

a. 각 치료 그룹에 10마리의 마우스가 존재하였다.

b. 각 용량에 대하여, 마우스는 0.75, 2.5, 5.0 및 7.5 mg/mL (3, 10, 20, 30 mg/kg 화합물 III-1) 또는 2.0 mg/mL (10 mg/kg 리툭시맙)로 제조된 100 μL의 화합물 III-1 및/또는 리툭시맙 투여액을 받았다. 이들 투여액은 역사적인 마우스 체중인 각각 25 또는 20g에 기초하여 제조되었다. 모든 용량은 근사치였다.

c. 평균 종양 부피, 및 TGI 값은 치료 24일째에 계산되었다.

d. TGI = TGI 계산 B - 종양 성장 억제 (TGI = [(△ 대조군 평균 부피 - △ 치료된 평균 부피) x 100/ △ 대조군 평균 부피]. p 값은 ANOVA를 이용하여 계산하였고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다. TGI 값은 치료 그룹의 평균 부피가 치료 초보다 치료 말에 더 작을 때 100%보다 더 클 것이다.

e. 로그-순위 분석을 사용하여 각 치료 그룹의 생존율을 비히클 그룹과 비교하였고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다. ^*= 병용 치료 그룹은 대응하는 개별적인 치료 그룹보다 유의적으로 더 긴 생존을 가졌다(p≤0.004).

f. 하루에 2회 10 mg/kg 및 하루에 1회 30 mg/kg의 화합물 III-1로 투여된 동물은 13일로부터 17일까지 5일간의 투여 휴일을 받았다.

g. TG1 및 치료 그룹에 사용된 비히클는 10% HP-β-CD 및 1% NaHCO₃였다. 리툭시맙 치료 그룹에 사용된 비히클는 0.9% 식염수였다.

개별적인 전신 생물방광 이미지는 제노젠(Xenogen) IVIS^® 이미징 시스템을 이용하여 모든 치료 그룹 내 모든 마우스에서 얻어졌다. 이들 전신 이미지에서 관찰된 임의의 생물방광은 마우스 모델에서의 종양 존재를 나타낸다. 각 마우스에서의 종양 존재/성장은 0일째에 치료에 앞서; 24일째에 치료 말 이후에; 그리고 52일째에 연구에 남아 있는 마우스로부터 이 시스템을 이용하여 평가되었다. 24일째에 10mg/kg의 화합물 III-1로, 리툭시맙과 함께 3mg/kg의 병용 화합물 III-1로, 리툭시맙과 함께 10mg/kg의 병용 화합물 III-1로 치료한 결과로서, 종양의 형광 신호의 놀랄만한 감소가 존재한다. 병용 치료를 받은 마우스는 파종성 림프종 종양의 증거를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 하지만, 52일에, 단일 제제 화합물 III-1 10 mg/kg 및 리툭시맙 10 mg/kg 그룹에 남아있는 마우스에 종양 성장이 명백하였다.

기저선으로부터 24일까지의 광자 선속 값(종양 부담)을 사용하여 각 동물에 대한 AUC 값을 계산하였고, 평균 비히클 AUC 대비 AUC의 백분율 감소를 계산하였다(표 17a). 상승효과 스코어 계산을 상기 AUC 데이터에 적용하여 병용 치료의 효과가 개별적인 치료에 비해 상승적, 가산적 또는 하위-가산적인지 여부를 결정하였다. 이 분석은 1주일에 1회 10 mg/kg의 리툭시맙과 함께 하루에 1회 3 mg/kg의 화합물 III-1의 병용 치료가 log₁₀-변환된 배수 변화와 비교할 때 상승적이었음을 보여주었고, 1주일에 1회 10mg/kg의 리툭시맙과 함께 10mg/kg의 화합물 III-1의 병용 치료는 가산적 효과를 나타내었다(표 17b).

〔표 17a〕

각 치료 그룹에 대하여, 비히클 그룹의 평균 AUC와 비교하여 일자 대비 log₁₀ 배수 변화 곡선하 면적(AUC)에서의 평균 백분율 변화. 100을 초과하는 값은 감소된 종양 부담을 나타냄.

〔표 17b〕

모든 비히클 처리된 마우스는 앞서 정의된 마비 종결점에 도달하였고, 21일 및 31일 사이에 안락사되었지만, 두 개의 병용 치료 그룹 내의 모든 마우스는 132일까지 생존하였다. 연구 말까지(132일), 단일 제제 화합물 III-1 3 mg/kg, 화합물 III-1 10 mg/kg 및 리툭시맙 10 mg/kg 그룹에 남아있는 마우스의 수는 각각 10마리 중 1마리, 10마리 중 3마리 및 10마리 중 1마리였다. 각 그룹에 대한 중앙 생존 기간(median survival)이 표 18에 나타나 있다. 그룹간 생존율을 비교하기 위해 수행된, 로그 순위 분석은 모든 치료 그룹이 비히클 그룹보다 유의하게 긴 생존을 가지고 있었으며, 모든 병용 그룹이 개별적인 치료 각각보다 유의하게 긴 생존을 가지고 있었음을 보여주었다(표 16). 표 16은 또한 0일에서 24일까지의 그룹의 평균 최대 체중 변화를 보여준다. 비히클 그룹에 대한 최대 체중 감소는 24일째에 5.9 %였다. 단일 제제 및 병용 제제 그룹을 포함한, 모든 다른 치료 그룹들은 연구 중에 체중이 늘었다. 하루에 1회 스케줄로 3 또는 10 mg/kg의 화합물 III-1을 이용한 치료 또는 1주일에 1회로 10 mg/kg의 리툭시맙을 이용한 치료를 잘 견녀내었다.

〔표 18〕

a. TGI는 24일째에 계산되었고, p 값은 일원(one-way) ANOVA를 이용하여 계산되었고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다.

b. 최대 체중 변화.

c. 로그-순위 분석을 사용하여 각 치료 그룹의 생존율을 비히클 그룹과 비교하였고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다.

실험 #2: 파종성의 Ly19 - Luc 림프종 모델

마우스에 하기 치료 그룹에 따라 투여하였다:

〔표 19〕

이차 파종성 Ly19 실험 그룹 내 마우스에 대한 투여 요법.

결과

마우스의 체중을 재고, 접종, 치료 기간 및 치료 후 연구 말까지 1주일에 1회 제노겐(Xenogen) 신호(평균 광자 선속) 계산을 이용하여 종양 부피를 추정하였다.

치료 0일에 1 X 10⁷의 평균 광자 선속 측정으로, 꼬리 정맥으로 종양 세포를 접종한 후 7일에 치료를 시작하였다. 23일째(투여 후 2일)에 계산된 TGI는 치료 그룹간에 유사하였다(75.8-100%). 종양 성장은 대조군과 비교할 때 단일 제제(화합물 III-1 또는 리툭시맙) 및 화합물 III-1 + 리툭시맙의 병용 치료 그룹 모두에서 유의하게 억제되었다(P<0.001)(표 20).

〔표 20〕

TGI, 종양 성장 억제 (TGI = 100 - [(치료된 MTV /MTV 대조군) x 100];

ANOVA에 의해 결정된 바와 같이, P < 0.001

그룹간 종양 성장 및 치료에 대한 반응을 더 잘 비교하기 위하여, 종양 부담을 나타내는 광자 선속 수준에 기초하여 각 그룹에 대하여 평균 AUC 값을 계산하였다. 23일(치료 후 2일)까지의 치료기간 동안 각 그룹으로부터 얻은 AUC 값이 표 21a에 요약되어 있다.

〔표 21a〕

각 치료 그룹에 대한 일자 대비 log₁₀배수 변화 곡선하 평균 면적(AUC). 음의 값은 감소된 종양 부담을 나타낸다.

평균 광자 선속 측정은 23일 기간 동안에 비히클 그룹에서 대략 2 log 증가하였으며, 이는 거의 두 배의 종양 부담에서의 평균 증가였으며 30.4의 평균 AUC를 야기하였다(표 21a). AUC, 및 종양 부담은 비히클에 비해 각각의 치료 그룹에서 더 작았다. AUC 값에서의 클리어 용량 반응(clear dose response)이 리툭시맙 치료 그룹에서 관찰되었다. 선형 회귀 모델의 결과들은 비히클 그룹과 대비하여 이러한 차이 모두가 유의하였음을 밝혀내었다(P<0.01, 표 21b). 게다가, 병용 치료 그룹(화합물 III-1 3 mg/kg + 리툭시맙 10 mg/kg)은 일관된 종양 부담의 감소(-20.0)를 나타내었고, 이는 각각의 단일 제제 단독 중 어느 하나(화합물 III-1 3 mg/kg 및 리툭시맙 10 mg/kg, P<0.01)보다 유의하게 낮았다. 사실상, 이러한 그룹의 마우스는 접종되지 않은 기준선 범위(광자 선속 = 4-7 x10⁵)인 광자 선속 값을 가졌으며, 이는 종양이 사라졌음을 제시한다.

〔표 21b〕

혼합-효과 선형 회귀 결과의 요약

이들 데이터에 상승효과 스코어 계산을 적용하여 병용 치료의 효과가 개별적인 치료와 대비하여 상승적인지, 가산적인지 또는 하위-가산적인지 여부를 결정하였다. 이 분석은 3 mg/kg의 화합물 III-1 및 10 mg/kg의 리툭시맙의 병용 치료가 log₁₀-변환된 배수 변화와 비교할 때 상승적이었음을 보여주었다(표 22).

〔표 22〕

치료 후, 125일까지 남아 있는 마우스에서 종양 성장을 관찰하여 종양이 치료가 종료된 후 재성장하는지를 결정하였다. 혼합-효과 조각별 선형 회귀 모델을 만들어 9일 및 23일간의 로그 선속의 기울기를 23일 및 125일간(또는 그룹 내 모든 동물이 사망한 경우 이보다 빠름)의 기울기와 비교하였다. 많은 그룹에서 마비로 인한 마우스의 손실로 인하여, 병용 화합물 III-1 및 리툭시맙 그룹 및 리툭시맙 10 및 5 mg/kg 그룹만을 평가하였다. 상기 그룹들 중 어느 것도 23일째에 치료를 멈춘 이후 유의하게 상이한 기울기 변화를 가지고 있지 않았으며(표 23), 이는 치료 중지 이후 종양 성장/억제가 유의하게 변화하지 않았음을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 치료의 억제 효과가 치료 후 104일까지 계속되는 것으로 보인다는 것을 제시한다.

〔표 23〕

중단점(breakpoint)은 23일로 정해졌다. 차이는 기울기(23일에서 125일까지)-기울기(9일에서 23일까지)로 계산되었다. P-값 < 0.05는 기울기 차이가 0보다 유의하게 상이하였음을 나타낸다.

개별적인 전신 생물발광 이미지는 제노젠(Xenogen) IVIS^® 이미징 시스템을 이용하여 모든 치료 그룹 내 모든 마우스에서 얻어졌다. 각 마우스에서의 종양 존재/성장을 치료에 앞서 0일째에; 치료 말 3일(8일); 및 치료 말 이후 104일(125일)에 이 시스템을 이용하여 평가하였다. 18일째에 다른 치료 그룹 또는 대조군 그룹 중 어느 것과 비교할 때 리툭시맙과 함께 3 mg/kg의 병용 화합물 III-1로 치료한 결과, 종양의 형광 신호의 놀랄만한 감소가 존재한다. 병용 치료를 받은 마우스는 파종성 림프종 종양의 증거를 거의 또는 전혀 나타내지 않는 반면, 단일 제제 화합물 III-1 3 mg/kg 그룹 및 단일 제제 리툭시맙 치료 그룹 모두에서 종양 성장이 명백하였다. 병용 치료 그룹, 즉 125일째에 리툭시맙과 함께 3 mg/kg의 화합물 III-1에서 마우스의 생물발광 이미지는 종양 성장의 어떠한 증거도 나타내지 않는다. 다른 치료 그룹에서의 마비로 인한 동물의 손실로 인하여, 생물발광 이미징은 이들 그룹에서 수행되지 않았다.

비히클 치료된 모든 마우스는 미리-정의된 마비의 종료점에 도달하였고, 21일과 31일 사이에 안락사되었다. 리툭시맙으로 치료된 마우스의 생존율에서 용량 반응이 관찰되었고, 3/10, 1/10, 1/10 및 0/10 마우스가 각각 0, 5, 1 및 0.5 mg/kg 그룹에서 125일까지 남아있었다. 그룹간의 생존율을 비교하기 위해 수행된, 로그 순위 분석은 모든 치료 그룹이 비히클 그룹보다 유의하게 더 긴 생존을 가지고 있으며, 병용 그룹은 각각의 개별 치료보다 유의하게 더 긴 생존을 가지고 있었음을 입증한다. 병용치료 그룹 내 어떠한 마우스들도 125일간의 연구 동안 제거되지 않았다.

표 24는 0일부터 22일까지 연구 동안 상기 그룹들의 평균 최대 체중 변화를 보여준다. 비히클 그룹의 경우 최대 체중 감소는 22일째에 1.75%였다. 단일 및 병용 제제 그룹을 포함한, 모든 다른 치료 그룹들은 연구 동안 체중이 증가하였다. QD 스케줄로 3 mg/kg의 화합물 III-1을 이용한 치료 , 또는 Q7D 스케줄로 10 mg/kg까지의 리툭시맙을 이용한 치료는 잘 견뎌내어 졌다.

〔표 24〕

체중(BW) 변화

결론

화합물 III-1 및 리툭시맙의 단일 제제로서 그리고 병용 치료로서의 효과를 확인하기 위하여, Ly19-Luc 파종성의 림프종 종양을 갖는 SCID 마우스에서의 생체내 이미징 실험을 2회 수행하였다. 10 mg/kg의 리툭시맙을 갖는 그리고 갖지 않는 다양한 용량의 화합물 III-1을 받은 마우스에서 정량적 Xenogen 이미징을 이용하여 종양 부담 및 TGI를 결정하였다. 모든 치료 그룹에서 종양 성장이 유의하게 억제되었다(P<0.001). 치료 기간 중 광자 선속 값의 AUC로 나타낸, 종양 부담은 대조군에 비해 모든 치료 그룹에서 유의하게 더 낮았다. 3 mg/kg의 화합물 III-1 및 10 mg/kg의 리툭시맙을 이용한 병용 치료는 상기 제제 중 어느 하나와 비교할 때 유의하게 종양 부담을 낮춘 상승효과를 제공하는 것으로 보이며, 이로써 상기 논의된 피하 Ly19 림프종 모델(실시예 1 참조)에서 관찰된 상승 효과를 확실하게 한다. 동물들의 생존율은 비히클 그룹에 비해 각각의 치료 그룹에서 유의하게 높았으며, 각각의 개별적인 치료에 비해 병용 그룹에서 유의하게 높았다. 치료 후, 1차 반복에서 52일까지 그리고 2차 반복에서 125일까지 어느 그룹에서도 종양 성장률의 유의한 변화가 없었다. 요약하면, 두 가지 실험으로부터 얻은 결과들은 서로 일치하였고, 이들 데이터는 화합물 III-1 및 리툭시맙의 병용이 SCID 마우스의 파종성의 Ly19-Luc 림프종의 치료에 가장 효과적인 치료법이며, 검출되지 않은 수준까지 종양 부담을 감소시킬 수 있음을 보여준다.

실험 5: 암컷 SCID 마우스에에서 성장한 파종성의 림프종 모델인 WSU-DLBCL2-luc 세포주에서의 오로라 A 키나아제 특이적 억제제(화합물 III-1) 및 리툭시맙의 병용.

실험 개요

WSU-DLBCL2-luc 모델에서 두 가지 별개의 연구를 수행하였다. 화합물 III-1을 처음에 저용량(QD 스케줄로 3 또는 10 mg/kg) 단독 및 리툭시맙과 병용하여, 또는 고용량(BID 스케줄로 10 또는 20 mg/kg) 단독 및 리툭시맙과 병용하여 투여하였다. 치료 후, 동물을 132일까지 관찰하여 치료 그룹과 비히클 간의 생존을 비교하였다.

일차 WSU-DLBCL2 연구에서, 3mg/kg 또는 10mg/kg QD로 단독으로 투여시 화합물 III-1은 이 모델에서 유의하게 종양 성장을 억제하지 않았다(각각 TGI = 50.9%, p >0.05, TGI = 88.2%, p >0.05). 단독 투여(10 mg/kg QW)되거나 3 또는 10 mg/kg의 화합물 III-1과 병용투여된 리툭시맙은 WSU-DLCL2-Luc 이종이식을 갖는 SCID 마우스에서 유의하게 종양 성장을 억제하였다(각각 TGI =83.6%, p <0.05, TGI = 91.8%, p <0.05, TGI = 99.0%, p <0.001)(표 25). 이차 연구에서, 화합물 III-1이 10mg/kg 또는 20 mg/kg BID로 단독으로 투여되는 경우, 이 모델에서 종양 성장이 유의하게 억제되었다(모든 그룹에서, TGI = 99.7%, p < 0.001). 10 mg/kg QW (TGI = 88.4%, p <0.001)로 단독으로 투여된 리툭시맙 및 10 또는 20mg/kg BID의 화합물 III-1과 병용으로 투여된 리툭시맙은 유의하게 종양 성장을 억제하였다(각각 TGI = 99.6% 및 99.9%, 모두의 경우 p <0.001)(표 25).

〔표 25〕

종양 성장 억제, 체중 변화 및 생존

a. 각 치료 그룹에는 10마리의 마우스가 존재하였다.

b. 각 용량에 대하여, 마우스는 0.75, 2.5, 5.0 및 7.5 mg/mL (3, 10, 20, 30 mg/kg 화합물 III-1) 또는 2.0 mg/mL (10 mg/kg 리툭시맙)로 제조된 100 mL의 화합물 III-1 및/또는 리툭시맙 투여액을 받았다. 이들 투여액은 마우스 체중인 각각 25 또는 20g에 기초하여 제조되었다. 모든 용량은 근사치였다.

c. 평균 종양 부피, 및 TGI 값은 치료 21일째(1차 연구) 및 22일째(2차 연구)에 계산되었다.

d. TGI = TGI 계산 B - 종양 성장 억제 (TGI = [(△ 대조군 평균 부피 - △ 처리된 평균 부피) x 100/ △ 대조군 평균 부피]. p 값은 ANOVA를 이용하여 계산하였고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다.

e. 로그-순위 분석을 사용하여 각 치료 그룹의 생존율을 비히클 그룹과 비교하였고, p <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주되었다.

f. TGI 및 치료 그룹에 사용된 비히클는 10% HP-β-CD 및 1% NaHCO였다. 리툭시맙 치료 그룹에 사용된 비히클는 0.9% 식염수였다.

g. 20 mg/kg BID로 화합물 III-1로 투여된 동물, 및 20 mg/kg 화합물 III-1 및 10 mg/kg QW의 리툭시맙으로 투여된 병용 그룹의 동물은 9일부터 13일까지, 5일간의 투여 휴일을 투여받았다.

치료 후, 125일(1차 연구) 또는 130일(2차 연구)까지 동물의 생존을 관찰하였다. 각 그룹에 대한 중앙 생존 기간이 표 25에 나타나 있으며, 치료 그룹의 평균 생존율을 비히클 그룹과 비교하였다. 1차 연구에서, 모든 비히클 동물은 44일까지 인도적 종료점(마비)에 안락사되었고, 모든 치료 그룹은 비히클 그룹에 비해 유의하게 더 긴 생존을 나타내었다(p <0.04 0.001, 표 25). 연구 말까지(125일), 단일 제제 리툭시맙 그룹에서 그리고 10 mg/kg 화합물 III-1 병용 치료 그룹에서 10마리의 마우스 중 1마리가 남았다. 2차 연구에서, 68일까지 모든 비히클 동물들은 인도적 종료점에 안락사되었다. 리툭시맙 치료 단독(p >0.05)은 제외하고, 모든 치료 그룹은 비히클 그룹 대비 유의하게 긴 생존을 나타내었다(p <0.001, 표 25). 연구 말(130일)에 남아있는 마우스의 수는 10 mg/kg 단일 제제 화합물 III-1 및 리툭시맙 그룹에서 10 마리 중 1 마리였고, 20 mg/kg 화합물 III-1 단일 제제 그룹 및 10 mg/kg 화합물 III-1 병용 그룹에서 10 마리 중 5 마리였으며, 20 mg/kg 화합물 III-1 병용 그룹에서 10 마리 중 8 마리였다.

일차 연구에서 각 치료 그룹에서의 종양 부피는 비히클와 비교하여 더 작았다(표 26a). AUC 값을 비교시, 병용 그룹 모두 이들의 각각의 개별적인 치료에 비해 가산적이었다(표 26b).

〔표 26a〕

1차 연구에 대한 곡선하 면적 효능 및 상승효과 분석 (0일에서 21일).

비히클 그룹의 평균 AUC와 비교하여, 일자 대비 log₁₀광자 선속 곡선하 면적(AUC)에서의 평균 백분율 변화.

〔표 26b〕

일차 연구에 대한 곡선하 면적 효능 및 상승효과 분석 (0일에서 21일).

상승적: 스코어 < 0, 가산적: 스코어 = 0, 하위-가산적: 스코어 > 0. 상승효과 스코어가 0과 유의하게 상이한지 여부에 기초한 평가.

종양 부피는 2차 연구에서의 각 치료 그룹에서 비히클에 비해 더 작았다(표 27a). AUC 값을 비교할 때, 병용 그룹 모두는 이들의 각 개별 치료와 비교하여, 하위-가산적이었다(표 27b).

〔표 27a〕

2차 연구에 대한 곡선하 면적 효능 및 시너지 분석 (0일에서 21일).

비히클 그룹의 평균 AUC와 비교하여, 일일 대비 log₁₀ 광자 선속 곡선하 면적(AUC)에서의 평균 백분율 변화.

〔표 27b〕

이차 연구에 대한 곡선하 면적 효능 및 상승효과 분석 (0일에서 21일).

상승적: 스코어 < 0, 가산적: 스코어 = 0, 하위-가산적: 스코어 > 0. 시너지 스코어가 0과 유의하게 상의하였는지 여부에 기초한 평가.

1차 연구의 21일째 투여 말에, 모든 그룹의 경우 체중 감소가 5% 미만이었다(표 25). 하지만, 2차 연구에서, BID 스케줄로 20 mg/kg의 화합물 III-1을 이용한 치료 및 10 mg/kg QW의 리툭시맙과 함께 20 mg/kg BID의 화합물 III-1의 병용 치료는 각각 8.9%(9일) 및 12.2%(9일)의 평균 최대 체중 감소를 야기하였다. 이 효과는 이들 그룹 내 모든 동물들에게 5일간의 투여 휴식(9일에서 13일)을 제공함으로써 이용되었으며, 이후 동물들은 체중이 다시 늘었다. 다른 어떤 치료 그룹도 3.9%를 초과하는 최대 체중 감소를 나타내지 않았다(표 25).

전술한 발명이 명확성 및 이해를 위해 좀 더 상세하게 기술되었음에도 불구하고, 이들 특정 구체예는 예시적인 것으로서 제한하는 것이 아닌 것으로 간주되어야 한다. 특정 구체예에 의해서라기 보다는 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 진정한 범주에 벗어남이 없이 형식 및 세부사항에 여러 가지 변화가 이뤄질 수 있음이 본 내용의 이해로부터 본 기술분야의 숙련자에게 인식될 것이다.

본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 본 기술분야의 숙련자에게 이용가능한 지식을 확립한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 본원에 언급된 등록 특허, 출원 및 문헌은 마치 각각이 참조로써 통합되어 있다고 구체적으로 그리고 개별적으로 언급된 것과 같은 정도로 참고로써 본원에 통합되어 있다. 불일치하는 경우, 정의를 포함하는 본 내용이 조정할 것이다.

Claims

오로라(Aurora) 키나아제 억제제를 포함하고 항-CD20 항체와 동시에 또는 연속해서 투여되는 것을 특징으로 하는, 림프종을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 오로라 키나아제 억제제는 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
상기 항-CD20 항체는 리툭시맙인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 림프종은 비-호지킨(Non-Hodgkin) 림프종인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종 또는 맨틀(mantle) 세포 림프종인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 림프종은 미만성 거대(diffuse large) B 세포 림프종 또는 버킷(Burkitt's) 림프종인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자는 항-CD20 항체로 이전에 치료되었던, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 오로라 키나아제 억제제는 나트륨 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조에이트인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 항-CD20 항체와 동시에 투여되는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 항-CD20 항체와 연속해서 투여되는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 항-CD20 항체와 단일 제형으로 투여되는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 항-CD20 항체와 별개 제형으로 투여되는 약제학적 조성물.
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