CN112118842A - 用于癌症治疗的联合疗法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗血液系统恶性肿瘤的组合物和方法。本文还公开了用于治疗尤因肉瘤的组合物和方法。所述方法包括施用同工型选择性吡咯并‑吡唑PKC抑制剂和CAR‑T疗法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月17日提交的第62/618,555号美国专利申请的权益,该美国申请通过引用整体并入本文。
发明内容
本文提供了用于治疗癌症的组合物和方法。适合于本文公开的方法的癌症类型包括但不限于血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤。可用于本文公开的癌症治疗方法的组合物包含(a)吡咯并-吡唑PKC抑制剂,和(b)CAR-T疗法。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
一个方面提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的抗原的抗原结合域。
附图说明
图1A-B示出了暴露于化合物A(图1B)或索曲妥林(sotrastaurin)(图1A)的TMD8和OCI-Ly3细胞中IL-6产量的剂量依赖性抑制。
图2A-B示出了暴露于化合物A(图2B)或索曲妥林(图2A)的TMD8和OCI-Ly3细胞中细胞增殖和存活的剂量依赖性抑制。
图3A-C示出了用化合物A(图3A)、依鲁替尼(ibrutinib)(图3B)对TMD8细胞的单一药剂处理,或者用化合物A和依鲁替尼对TMD8细胞的组合处理(图3C)。
图4示出了在DLBCL的TMD8细胞小鼠异种移植模型中,化合物A治疗对体重的影响。
图5示出了在DLBCL的TMD8细胞小鼠异种移植模型中,化合物A治疗对肿瘤体积的影响。
图6示出了在多次递增剂量研究中用化合物A治疗的人类受试者中的淋巴细胞计数。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
某些术语
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的含义相同。应当理解,前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的,并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中,除非另有特别说明,否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出,除非上下文另有明确说明,否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中,除非另有说明,否则“或”的使用意指“和/或”。此外,术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
如本文所用的,范围和量可以被表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。因此,“约5μg”意指“约5μg”,也指“5μg”。通常,术语“约”包括预期在实验误差内的量。
如本文所用的,术语“包含”和“包括”以其开放的非限制性含义使用。如本文所用的,术语“C1-C8”或“C2-C8”等分别是指具有1-8个或2-8个碳原子的部分。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。示例性的烷基部分具有1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子范围内的碳原子。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分,其中烷基如上所定义,并且包括所述烯基部分的E和Z异构体。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分,其中烷基如上所定义。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基,其中烷基如上所定义。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“羟基”包括-OH。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“氨基”意在包括-NH2基团,以及在N原子上的任何取代。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“卤素”和“卤代”表示氯、氟、溴或碘。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“三氟甲基”意在表示-CF3基团。
如本文所用的,术语“全氟烷基”意在表示这样的烷基基团:其中所有与碳连接的氢都已被氟代替,如CF3、CF2-CF3、C(CF2)(CF2)等。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“三氟甲氧基”意在表示-OCF3基团。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“氰基”意在表示-CN基团。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“CH2Cl2”意在表示二氯甲烷。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“C3-C12环烷基”或“C5-C8环烷基”是指本文中提及的非芳香族的、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺环或未稠合的二环或三环烃,其分别包含总共3-12个碳原子,或5-8个环碳原子。示例性的环烷基包括具有3-10个碳原子的环,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。环烷基的说明性实例衍生自以下结构,但不限于以下结构:
除非另有说明,否则如本文所用的术语“芳基”包括通过从芳香族烃除去一个氢而衍生的有机基团,如苯基或萘基。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“(3-15)元杂环基”、“(3-7)元杂环基”、“(6-10)元杂环基”或“(4-10)元杂环基”包括含有一到四个各自选自O、S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团,其中每个杂环基团分别在其环系中具有3-15、3-7、6-10或4-10个原子,并且条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团包括在其环系中只有3个原子的基团,但是芳香族杂环基团在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。3元杂环基团的一个实例为氮丙啶,4元杂环基团的一个实例为氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例为噻唑基,7元环的一个实例为氮杂基,10元杂环基团的一个实例为喹啉基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环包括单环和多环的芳香族环结构,“(5-12)元杂芳基”是指在其环系中具有5-12个原子的杂环的杂芳基。“(5-12)元杂芳基”的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团,如衍生自以上列举的基团的那些,只要可能的话,可以是C-连接的或N-连接的。例如,衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外,衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。上述杂环基团可以任选地在每个环的任何环碳、环硫或环氮原子上被一到两个氧代基团取代。其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的实例为1,1-二氧代-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其他说明性实例衍生自以下杂环,但不限于以下杂环:
除非另有说明,否则如本文所用的术语“(12-15)元杂环基”包括部分稠合或螺环构型的芳香族和非芳香族杂环基团,并且其包含至少一个N和可选的另外的1-5个各自选自O、S和N的杂原子,其中该杂环基团在其体系中分别具有12-15个原子,并且条件是所述基团的任何环都不含两个相邻的O或S原子。杂环基团包括三环稠环和螺环体系。13元三环杂环基团的一个实例为3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑,15元螺环杂环基团的一个实例为3,4-二氢-1’H-螺色烯(spirochromene)。
除非另有说明,否则术语“氧代”是指=O。
“溶剂化物”旨在表示指定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式,其保留了这种化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的本发明化合物。
除非另有说明,否则如本文所用的短语“药学上可接受的盐”包括可能存在于式(I)、式(A)或式(B)化合物中的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的式(I)、式(A)或式(B)化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备式(I)、式(A)或式(B)的这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些酸,该无毒的酸加成盐即包含药理学上可接受的阴离子的盐,如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodode)和戊酸盐。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“治疗”意指逆转、减轻、预防应用这种术语的病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状或抑制其进展。在一些实施方案中,术语“治疗”包括减缓或延迟应用这种术语的疾病或病症的进展。另外,在一些实施方案中,术语“治疗”应用于由应用这种术语的疾病或病症引起的一种或多种并发症。除非另有说明,否则如本文所用的术语“治疗”是指进行“治疗”的行为,该治疗如以上刚刚定义的。
如本文所用的,短语“治疗有效量”是指将会引发研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药物制剂的量。
术语“取代的”是指所说明的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指所说明的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指所说明的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。
按照惯例,在本文的一些结构式中,没有明确地示出碳原子和它们所结合的氢原子,例如,/表示甲基,表示乙基,表示环戊基,等等。而且,任何环状基团(芳基、杂环基或环烷基)与不直接连接至环原子上的键一起示出,例如,表示该连接点可以在该环状基团的任何可用的环原子上。
本文公开的方法中使用的某些化合物可以具有不对称中心,因此以不同的对映体形式存在。本文公开的方法中使用的化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都被认为是在本发明的范围内。关于本文公开的方法中使用的化合物,本发明包括其外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的使用。本文公开的方法中使用的化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这类互变异构体及其混合物的使用。
包含在本发明化合物内的某些官能团可以被替换为生物电子等排体基团,即具有与母体基团相似的空间或电子需求但表现出不同或改善的物理化学或其他性质的基团。合适的实例是本领域技术人员公知的,包括但不限于在Patini等人,Chem.Rev 1996,96,3147-3176以及其中引用的参考文献中描述的部分。
本发明还包括同位素标记的化合物,其与本文公开的方法中使用的化合物相同,不同之处在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物,例如其中并入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物,在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。另外,用较重的同位素如氘(即,2H)取代可以提供由更大代谢稳定性所带来的某些治疗利益,例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求,因此在一些情况下可能是优选的。在本文公开的方法中使用的同位素标记的化合物通常可以通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“mmol”旨在表示毫摩尔。除非另有说明,否则如本文所用的术语“equiv”旨在表示当量。除非另有说明,否则如本文所用的术语“mL”旨在表示毫升。除非另有说明,否则如本文所用的术语“U”旨在表示单位。除非另有说明,否则如本文所用的术语“mm”旨在表示毫米。除非另有说明,否则如本文所用的术语“g”旨在表示克。除非另有说明,否则如本文所用的术语“kg”旨在表示千克。除非另有说明,否则如本文所用的术语“h”旨在表示小时。除非另有说明,否则如本文所用的术语“min”旨在表示分钟。除非另有说明,否则如本文所用的术语“μL”旨在表示微升。除非另有说明,否则如本文所用的术语“μM”旨在表示微摩尔。除非另有说明,否则如本文所用的术语“μm”旨在表示微米。除非另有说明,否则如本文所用的术语“M”旨在表示摩尔。除非另有说明,否则如本文所用的术语“N”旨在表示正相的。除非另有说明,否则如本文所用的术语“nm”旨在表示纳米。除非另有说明,否则如本文所用的术语“nM”旨在表示纳摩尔。除非另有说明,否则如本文所用的术语“amu”旨在表示原子质量单位。除非另有说明,否则如本文所用的术语“℃”旨在表示摄氏度。除非另有说明,否则如本文所用的术语“m/z”旨在表示质量/电荷比。除非另有说明,否则如本文所用的术语“wt/wt”旨在表示重量/重量。除非另有说明,否则如本文所用的术语“v/v”旨在表示体积/体积。除非另有说明,否则如本文所用的术语“mL/min”旨在表示毫升/分钟。除非另有说明,否则如本文所用的术语“UV”旨在表示紫外线。除非另有说明,否则如本文所用的术语“APCI-MS”旨在表示大气压化学电离质谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“HPLC”旨在表示高效液相色谱法。色谱法在约20℃的温度下进行,除非另有说明。除非另有说明,否则如本文所用的术语“LC”旨在表示液相色谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“LCMS”旨在表示液相色谱-质谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“TLC”旨在表示薄层色谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“SFC”旨在表示超临界流体色谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“sat”旨在表示饱和的。如本文所用的术语“aq”旨在表示水性的。除非另有说明,否则如本文所用的术语“ELSD”旨在表示蒸发光散射检测。除非另有说明,否则如本文所用的术语“MS”旨在表示质谱法。除非另有说明,否则如本文所用的术语“HRMS(ESI)”旨在表示高分辨质谱法(电喷雾离子化)。除非另有说明,否则如本文所用的术语“Anal.”旨在表示分析型。除非另有说明,否则如本文所用的术语“Calcd”旨在表示计算的。除非另有说明,否则如本文所用的术语“N/A”旨在表示未检测。除非另有说明,否则如本文所用的术语“RT”旨在表示室温。除非另有说明,否则如本文所用的术语“Mth.”旨在表示方法。除非另有说明,否则如本文所用的术语旨在表示可从位于美国加利福尼亚州洛杉矶的World Minerals商购获得的白色固体硅藻土过滤剂。除非另有说明,否则如本文所用的术语“Eg.”旨在表示实例。
例如,使用诸如-(CR3R4)t或-(CR10R11)v等术语,R3、R4、R10和R11可以随着t或v高于1的每次迭代而变化。例如,当t或v为2时,术语-(CR3R4)v或-(CR10R11)t可以等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-,或任何数目的落入R3、R4、R10和R11的定义范围内的类似部分。
除非另有说明,否则如本文所用的术语“Ki”旨在表示酶抑制常数值。除非另有说明,否则如本文所用的术语“Ki app”旨在表示表观Ki。除非另有说明,否则如本文所用的术语“IC50”旨在表示至少50%酶抑制所需的浓度。
基于下文的详细描述,本发明的其他方面、优点和特征将会变得显而易见。
蛋白激酶C
被称为蛋白激酶C(PKC)的激酶超家族是在多种细胞信号传导途径中具有活性并且在其中充当调节物的重要激酶(Newton,2001,Chem.Rev.101,2353–2364)。PKC的具体同工型与对高血糖症的响应相关(例如,PKCβ(beta)Das Evcimen and King,2007,PharmacolRes,.55(6):p.498-510)并且与T和B细胞的存活与功能有关(例如,PKCθ(theta):Sun,Z.2012,Front Immunol 3,225;PKCβ:Leitges,M.等人,1996,Science 273,788-791;PKCα(alpha):Gruber,T.等人,2009,Mol Immunol 46,2071-2079)。
T淋巴细胞和B淋巴细胞(T细胞和B细胞)都已经显示出(经常同时地)对自身免疫病有贡献(Wahren-Herlenius和T.2013,Lancet.382:819-31)。最近的科学报告已经揭示,PKC的具体同工型对T和B细胞的正常功能和在其对自身免疫病的贡献中是至关重要的。
三种同工型——PKCθ、PKCα和PKCβ似乎对白细胞功能最为重要。PKCθ对T细胞功能是关键的(Sun,2012,Front Immunol 3,225)。具体地,PKCθ位于T细胞受体复合物的下游,并对T细胞存活、功能和自身免疫刺激起关键性作用。自身免疫病的小鼠模型已经用来说明PKCθ在T细胞依赖的自身免疫中的功能(Marsland,B.J.和Kopf,M.,2008,Trends Immunol,29(4)179-85)。PKCα在T细胞活化中起非冗余(non-redundant)的作用(Gruber,T.等人,2009,Mol Immunol 46,2071-2079;Pfeifhofer,C.等人,2006,J Immunol 176,6004-6011;von Essen,M.等人,2006,J Immunol 176,7502-75)。而PKCβ在B细胞存活、功能和在自身免疫中观察到的功能障碍中起关键作用(Leitges,M.等人,1996,Science 273,788-791;Saijo,K.等人,2002,J Exp Med 195,1647-1652;Su,T.T.等人,2002,Nat Immunol 3,780-786)。最后,在小鼠中已经证明,PKCδ(delta)的抑制似乎具有诱导B细胞中的自身免疫病的潜力。PKCδ敲除小鼠(PKCδ-/-)具有增加的抗体(包括自身抗体)产生,并且实际上表现出自身免疫表型。(Mecklenbrauker,I.等人,2002,Nature 416,860-865;Miyamoto,A.等人,2002,Nature 416,865-869)。
先前的工作证明,PKC抑制剂索曲妥林通过抑制PKCβ来阻断BCR-NFκB途径的信号传导(Naylor,T.L.等人,2011,Cancer Res 71,2643-2653)。用索曲妥林抑制PKCβ会干扰在CD79中具有激活突变,因而具有BCR-NFκB信号传导的长期激活的DLBCL细胞系的存活。在此,该模型用来证明化合物A经由BCR-NFκB途径抑制DLBCL的效用(实施例5)。
更重要的是,PKCβ在BCR-NFκB途径中位于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的下游一步(Su,T.T.等人,2002,Nat Immunol 3,780-786)。因此,靶向PKCβ的疗法对于对BTK疗法无反应的、依赖于BCR-NFκB途径信号传导的血液系统癌症(例如,CLL)应当是有效的,包括对BTK抑制剂已产生抗性或在其他方面无法耐受BTK疗法的那些癌症。
吡咯并-吡唑PKC抑制剂
本文使用的吡咯并-吡唑PKC抑制剂先前已经在WO 2008/096260和WO 2008/125945以及相关的专利和专利申请,例如US 8,183,255、US 8,877,761、US 9,518,060、US8,114,871和US 8,999,981中描述,其中每一个均通过引用整体并入本文。如本文所用的,术语化合物A(或cmpd A)是指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,其在WO 2008/096260中公开并具有以下所示的化学结构。非临床研究(本文实施例1)已经证明,化合物A是若干经典PKC酶同工型(包括PKCβ、PKCα和PKCθ)的有效的、ATP竞争性和可逆的抑制剂。化合物A不抑制PKCδ。
BTK抑制剂
布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼是FDA批准的一种针对B细胞恶性肿瘤的抗癌药。目前处于某个临床开发阶段的其他BTK抑制剂包括但不限于:ONO/GS-4059(Ono Phamaceuticals/Gilead Sciences)、AVL-292/CC-292/spebrutinib(CelgeneCorporation)、BGB-3111(BeiGene)和ACP-196/acalabrutinib(Acerta Pharma)、M7583(EMD Serono/Merck KGaA)、MSC2364447C(EMD Serono/Merck KGaA)、BIIB068(Biogen)、AC0058TA(ACEA Biosciences)和DTRMWXHS-12(浙江DTRM生物制药)。
过继免疫疗法或过继细胞疗法(ACT)
过继免疫疗法或过继细胞疗法(ACT)是将基因修饰的T淋巴细胞转移至受试者以进行疾病的治疗。过继免疫疗法或ACT可以包括嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)技术。过继免疫疗法或ACT包括在被称为白细胞分离术(leukapheresis)的过程中收集患者的白细胞,并离体选择和激活感兴趣的T细胞。使用病毒载体,如慢病毒载体或其他逆转录病毒载体,将CAR或TCR构建体的基因序列转移到T细胞中,从而导致引入的基因序列整合到T细胞基因组中。该过程通常被称为“转导”。扩大被转导或遗传工程化的细胞的数目,直到达到所需剂量为止。然后将遗传工程化的或转导的细胞回输到患者体内。当工程化T细胞与癌细胞上的靶蛋白接合时,触发细胞的进一步增殖以及针对癌细胞的细胞毒性或细胞杀伤反应的激活。
嵌合抗原受体
在一个实施方案中,本公开提供了一种包含嵌合抗原受体(CAR)的T细胞,该CAR包含细胞外抗原结合单元、跨膜域和胞内域。胞内域可包含控制免疫应答性细胞活化的细胞内信号传导区。在一些情况下,该CAR进一步包含铰链或间隔区。在一些情况下,该CAR进一步包含一个或多个共刺激域。在本文公开的任何实施方案的一个方面,本发明的嵌合抗原受体包含本文公开的任何本发明抗原结合单元。在一些实例中,本发明的抗原结合单元包含细胞外抗原结合单元。
嵌合抗原受体一般包含细胞外抗原结合单元。在一个实施方案中,该细胞外抗原结合单元可以是完全人的。在其他情况下,该细胞外抗原结合单元可以是人源化的。在其他情况下,该细胞外抗原结合单元可以是鼠的,或者细胞外抗原结合单元中的嵌合体由来源于至少两个不同动物物种的氨基酸序列组成。在一些情况下,该细胞外抗原结合单元可以是非人的。可以将多种抗原结合单元设计成靶向抗原或肽。非限制性实例包括衍生自抗体的单链可变片段(scFv)、选自文库的片段抗原结合单元(Fab)、单结构域片段或与它们的同源受体接合的天然配体。细胞外抗原结合单元可以包括scFv、Fab或天然配体,以及它们的任何衍生物。细胞外抗原结合单元可指除完整抗体以外的分子,其可以包含完整抗体的一部分并且可以结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的实例可以包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2;双抗体;线性抗体;单链抗体分子(例如,scFv);以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
细胞外抗原结合单元,例如scFv、Fab或天然配体,可以是决定抗原特异性的CAR的一部分。细胞外抗原结合单元可以与任何互补靶标结合。细胞外抗原结合单元可以衍生自可变区序列已知的抗体。细胞外抗原结合单元可以衍生自从可获得的小鼠杂交瘤获得的抗体序列。或者,细胞外抗原结合单元可以通过肿瘤细胞或原代细胞如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的全外显子测序获得。
在一些情况下,细胞外抗原结合单元包含铰链或间隔区。术语“铰链”和“间隔区”可以互换使用。铰链可被认为是用来向细胞外抗原结合单元提供柔性的CAR的一部分。在一些情况下,铰链可用来检测细胞的细胞表面上的CAR,特别是在用来检测细胞外抗原结合单元的抗体不起作用或无法获得时。例如,衍生自免疫球蛋白的铰链的长度可能需要根据细胞外抗原结合单元所靶向的表位在靶标上的位置进行优化。
CAR铰链可以是大小可调的,并且可以在一定程度上补偿归一化CAR免疫应答性细胞与靶细胞之间的正交突触距离。免疫应答性细胞与靶细胞之间的免疫突触的这种拓扑结构还限定了由于细胞表面靶分子上的膜远端表位而无法被CAR功能性地桥接的距离,即使使用短铰链CAR,这也无法使突触距离接近用于信号传导的距离。同样,已经描述了膜近端CAR靶抗原表位,其信号输出仅在长铰链CAR的情况下观察到。铰链可以根据所使用的细胞外抗原结合单元进行调节。铰链可以是任何长度。
跨膜域可以将CAR锚定在细胞的质膜上。CD28的天然跨膜部分可以在CAR中使用。在其他情况下,CD8α的天然跨膜部分也可以在CAR中使用。“CD8”可指与NCBI参考编号NP_001759或其具有刺激活性的片段具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的蛋白质。“CD8核酸分子”可指编码CD8多肽的多核苷酸。在一些情况下,跨膜区可以是CD28的天然跨膜部分。“CD28”可指与NCBI参考编号NP_006130或其具有刺激活性的片段具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的蛋白质。“CD28核酸分子”可指编码CD28多肽的多核苷酸。在一些情况下,该跨膜部分可包含CD8α区域。
CAR的细胞内信号传导区可以负责激活已经放置了CAR的免疫应答性细胞的至少一种效应物功能。CAR可以诱导T细胞的效应物功能,例如,其可以是细胞溶解活性或辅助活性,包括细胞因子的分泌。因此,术语细胞内信号传导区是指蛋白质的一部分,其转导效应物功能信号并指导细胞执行特化功能。虽然通常可以使用整个细胞内信号传导区,但在许多情况下不必使用信号传导域的整条链。在一些情况下,使用细胞内信号传导区的截短部分。因此,在一些情况下,术语细胞内信号传导区意味着包括足以转导效应物功能信号的细胞内信号传导区的任何截短部分。
供CAR使用的信号传导域的实例可包括受体和共受体的细胞质序列,它们协同作用以在靶标-受体接合后启动信号转导,并且包括这些序列的任何衍生物或变体以及具有相同功能能力的任何合成序列。
在一些情况下,所述细胞内信号传导区可以包含信号传导基序,后者被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。包含ITAM的细胞质信号传导序列的实例包括衍生自TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的那些序列。然而,在优选的实施方案中,该细胞内信号传导域衍生自CD3ζ链。
包含一个或多个ITAM基序的T细胞信号传导域的实例是CD3ζ域,也被称为T细胞受体T3ζ链或CD247。该结构域是T细胞受体-CD3复合物的一部分,并且在通过T细胞的初级效应物激活将抗原识别偶联至几种细胞内信号转导途径中起重要作用。如本文所用的,CD3ζ主要针对人CD3ζ及其同种型,如从Swissprot条目P20963所知的,包括具有基本相同的序列的蛋白质。作为嵌合抗原受体的一部分,再次不需要完整的T细胞受体T3ζ链,并且其包含T细胞受体T3ζ链的信号传导域的任何衍生物都是合适的,包括其任何功能等同物。
CAR的细胞内信号传导区可以进一步包含一个或多个共刺激域。细胞内信号传导区可以包含单个共刺激域,例如ζ链(第一代CAR)或CD28或4-1BB(第二代CAR)。在其他实例中,细胞内信号传导区可以包含两个共刺激域,如CD28/OX40或CD28/4-1BB(第三代)。
这些共刺激域与细胞内信号传导域如CD8一起可以产生激酶途径的下游激活,从而支持基因转录和功能性细胞应答。CAR的共刺激域可以激活与CD28(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)或4-1BB/OX40(TNF受体相关因子衔接子蛋白)途径以及MAPK和Akt激活有关的近端信号蛋白。
在一些情况下,通过CAR生成的信号可以与次级或共刺激信号复合。关于共刺激信号传导域,可以将嵌合抗原受体样复合物设计成包含几个可能的共刺激信号传导域。如本领域公知的,在幼稚T细胞中,仅T细胞受体的接合不足以诱导T细胞完全活化为细胞毒性T细胞。完全的生产性T细胞活化需要第二共刺激信号。已经报道了为T细胞活化提供共刺激的几种受体,包括但不限于CD28、OX40、CD27、CD2、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、4-1BBL、MyD88和4-1BB。这些共刺激分子利用的信号传导途径共有与原代T细胞受体激活信号协同作用的共同性质。这些共刺激信号传导区提供可以与源自一个或多个ITAM基序(例如CD3ζ信号传导域)的主要效应物激活信号协同的信号,并可以完成T细胞活化的要求。
在一些情况下,向嵌合抗原受体样复合物添加共刺激域可以增强工程化细胞的功效和持久性。在另一个实施方案中,T细胞信号传导域和共刺激域彼此融合,从而组成信号传导区。
CAR-T细胞靶标
可以被存在于工程化T细胞或其他工程化细胞上的CAR靶向或识别的抗原的非限制性实例包括在肿瘤细胞上表达的任何抗原。肿瘤细胞可包括任何血液系统肿瘤、任何淋巴样肿瘤或任何实体瘤。血液系统和淋巴样肿瘤包括,例如,任何白血病或淋巴瘤。白血病和淋巴瘤的实例包括但不限于典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
可以被存在于工程化细胞如T细胞上的CAR识别的、在肿瘤细胞上展示的示例性抗原和可能的相应适应症在表1中示出。
表1.示例性CAR靶标
在一些实施方案中,所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBC)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤或血管内大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中,所述边缘区B细胞淋巴瘤为结外边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区淋巴瘤或脾边缘区淋巴瘤。
在一些实施方案中,所述血液系统恶性肿瘤为复发性或难治性血液系统恶性肿瘤。
血液系统恶性肿瘤
血液系统恶性肿瘤是影响血液和淋巴系统的癌症。该癌症可以始于造血组织(例如,骨髓)中或免疫系统的细胞中。在一些实施方案中,血液系统恶性肿瘤为白血病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。血液系统恶性肿瘤可起源于淋巴组织(例如,淋巴瘤)或骨髓(例如,白血病和骨髓瘤),并且都涉及淋巴细胞或白细胞的不受控制的生长。
恶性淋巴瘤是主要存在于淋巴样组织内的细胞的致瘤性转化。两组恶性淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这两种类型的淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而,它们在起源赘生性细胞、疾病部位、是否存在全身症状和对治疗的反应方面不同。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是主要为B细胞起源的一组多样的恶性肿瘤。NHL可以在与淋巴系统相关的任何器官如脾、淋巴结或扁桃体中发展,并且可在任何年龄发生。NHL通常以淋巴结增大、发热和体重减轻为特征。NHL被分类为B细胞或T细胞NHL。虽然化疗可诱导大多数缓慢进展淋巴瘤的缓解,但很少治愈,并且大多数患者最终复发,从而需要进一步的治疗。
B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如,地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥漫性混合小细胞和大细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞、弥漫性小淋巴细胞性淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小裂细胞(1级)、滤泡性混合小裂细胞和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、多毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤。其他非霍奇金淋巴瘤包含在本发明的范围内,并且对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
在血液系统恶性肿瘤初始治疗后,一些患者得到缓解(没有体征和症状)。然而,其他患者即使在强化治疗后仍保留有残余癌细胞。
在一些实施方案中,个体患有在治疗性处置后复发的血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对治疗性处置有抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对治疗性处置具有原发性抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对治疗性处置具有继发性或获得性抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对BTK抑制剂治疗具有原发性抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对依鲁替尼(ibrutinib)治疗具有原发性抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对BTK抑制剂治疗具有获得性抗性。在一些实施方案中,该血液系统恶性肿瘤对依鲁替尼治疗具有获得性抗性。在一些实施方案中,用BTK抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤是不合适的或在其他方面是禁忌的。在一些实施方案中,用依鲁替尼治疗血液系统恶性肿瘤是不合适的或在其他方面是禁忌的。
DLBCL
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是西方国家中最常见的侵袭性淋巴瘤亚型,其占非霍奇金淋巴瘤(NHL)新病例的约30%。遗传试验已表明存在不同亚型的DLBCL。这些亚型似乎具有不同的前景(预后)和对治疗的反应。可以区分DLBCL的至少3种分子亚型:生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。DLBCL可影响任何年龄组,但主要发生在老年人(平均年龄在60多岁)中。
DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占DLBCL诊断总数的大约30%。其被认为是DLBCL分子亚型中最难治愈的,因此,与患有其他类型的DLCBL的个体相比,被诊断为患有ABC-DLBCL的患者通常显示出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见地是与解除对生发中心主调节物BCL6的调节的染色体易位相关,并与使编码浆细胞分化所需的转录阻抑物的PRDM1基因失活的突变相关。
ABC-DLBCL的发病机理中特别相关的信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的信号传导途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB),它们形成同二聚体和异二聚体,并作为转录因子起到介导多种增殖、凋亡、炎性和免疫应答的作用,并且对于正常的B细胞发育和存活至关重要。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节物。因此,许多不同类型的人类肿瘤具有被错误调节的NF-κB:换言之,NF-κB具有组成型活性。活性NF-κB开启以下基因的表达,该基因保持细胞增殖并保护细胞免于遭受会通过凋亡使其死亡的状况。
ABC DLBCL对NF-κB的依赖性取决于由CARD11、BCL10和MALT1组成(CBM复合物)的IkB激酶上游的信号传导途径。对CBM途径的干扰压制了ABC DLBCL细胞中的NF-κB信号传导,并诱导凋亡。NF-κB途径的组成型活性的分子基础是当前研究的主题,但ABC DLBCL基因组的一些体细胞改变明显地唤起了该途径。例如,DLBCL中CARD11的卷曲螺旋域的体细胞突变使得该信号传导支架蛋白能够自发地使与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用成核,从而引起IKK活性和NF-κB活化。B细胞受体信号传导途径的组成型活性与野生型CARD11对ABC DLBCL中的NF-κB的活化相关,并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的细胞质尾部内的突变相关。信号传导衔接子MYD88中的致癌性激活突变激活了NF-κB,并在维持ABCDLBCL细胞存活方面与B细胞受体信号传导协同作用。另外,NF-κB途径的负调节物A20中的失活突变几乎仅出现在ABC DLBCL中。
实际上,最近已经在超过50%的ABC-DLBCL患者中鉴定出影响NF-κB信号传导途径多个组分的遗传改变,其中这些损伤促进组成型NF-κB激活,从而有助于淋巴瘤生长。其包括CARD11的突变(约10%的病例),CARD11是一种与MALT1和BCL10一起形成BCR信号小体的淋巴细胞特异性细胞质支架蛋白,将信号从抗原受体传递至NF-κB激活的下游介质。更高比例的病例(约30%)携带使负向NF-κB调节物A20失活的双等位基因遗传损伤。此外,在ABC-DLBCL肿瘤样品中已观察到NF-κB靶基因的高水平表达。
滤泡性淋巴瘤
如本文所用的术语“滤泡性淋巴瘤”是指若干类型的非霍奇金淋巴瘤中的任意一种,其中淋巴瘤细胞聚簇成结节或滤泡。使用术语滤泡性是因为该细胞倾向于在淋巴结中以圆形或结节形模式生长。患有该淋巴瘤的人的平均年龄约为60岁。滤泡性淋巴瘤——一种B细胞淋巴瘤——是最常见的缓慢进展(缓慢生长)形式的NHL,其占所有NHL的约20%至30%。
CLL/SLL
慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的相同疾病。癌细胞在何处聚集决定了其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要见于淋巴结中时,称其为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5%至10%。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时,称其为CLL。
CLL和SLL均为缓慢生长的疾病,尽管更为常见的CLL倾向于生长得更慢。CLL和SLL以相同方式治疗。通常认为它们用标准治疗是无法治愈的,但根据疾病的阶段和生长速度,大多数患者存活超过10年。偶尔,随着时间推移,这些缓慢生长的淋巴瘤可转化为更具侵袭性的淋巴瘤类型。
慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。CLL是克隆性B细胞的淋巴样恶性肿瘤,其通常表现出B细胞受体(BCR)信号传导途径的异常激活。
小淋巴细胞性白血病(SLL)与上文描述的CLL非常相似,并且也是B细胞癌症。在SLL中,异常的淋巴细胞主要影响淋巴结。然而,在CLL中,异常细胞主要影响血液和骨髓。在这两种情况下,脾脏均可能受到影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。它可以在从成年早期到老年的任何时间发生,但在50岁以下罕见。SLL被认为是一种缓慢进展的淋巴瘤。这意味着该疾病进展非常缓慢,患者常常在诊断后存活许多年。然而,大多数患者被诊断为疾病晚期,并且尽管SLL对多种化疗药物有很好的反应,但是通常认为它是无法治愈的。尽管一些癌症往往更经常地发生在一种性别或另一种性别中,但由SLL引起的病例和死亡均匀分布在男性和女性之间。诊断时的平均年龄为60岁。
尽管SLL进展缓慢,但其持续进展。该疾病的通常模式是对放射疗法和/或化学疗法的高反应率之一,具有一段时间的疾病缓解期。数月或数年后必然复发。再治疗会再次引起反应,但疾病会再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后相当好,但是随着时间的推移,许多患者出现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为CLL和SLL的个体的年龄,本领域需要简单有效的、副作用最小因而不会妨碍患者生活质量的治疗该疾病的疗法。本发明满足了本领域中的这一长期存在的需求。
套细胞淋巴瘤
如本文所用的术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的一种亚型,它是由围绕正常生发中心滤泡的外套层内的CD5阳性的、未接触过抗原的前生发中心B细胞引起的。由于DNA中的t(11:14)染色体易位,MCL细胞通常过表达细胞周期蛋白D1。男性最常受到影响。患者的平均年龄是60岁出头。该淋巴瘤在确诊时通常已广泛分布,累及淋巴结、骨髓,并且很常见的是累及脾脏。套细胞淋巴瘤不是生长非常快的淋巴瘤,但是难以治疗。
边缘区B细胞淋巴瘤
如本文所用的术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指一组相关的B细胞肿瘤,其累及边缘区的淋巴样组织,边缘区即滤泡外套层外部的缀块状区域。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的大约5%至10%。这些淋巴瘤中的细胞在显微镜下看起来很小。边缘区淋巴瘤有3种主要类型,包括结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。
MALT
如本文所用的术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘区淋巴瘤的结外表现形式。大多数MALT淋巴瘤是低等级的,但是小部分最初表现为中等级非霍奇金淋巴瘤(NHL),或从低等级形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃中,并且大约70%的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染有关。已经确定了若干细胞遗传异常,其中最常见的是3号染色体三体或t(11;18)。这些其他MALT淋巴瘤中的许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。MALT淋巴瘤患者的平均年龄约为60岁。
结节边缘区B细胞淋巴瘤
术语“结节边缘区B细胞淋巴瘤”是指多见于淋巴结中的进展缓慢的B细胞淋巴瘤。此疾病是罕见的,只占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1%。它最常被诊断于老年患者中,女性比男性更易感。该疾病被归类为边缘区淋巴瘤,这是因为该突变发生在B细胞的边缘区中。由于其被限制在淋巴结中,该疾病也被归类为结节淋巴瘤。
脾边缘区B细胞淋巴瘤
术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指世界卫生组织(World Health Organization)分类中包含的特定低等级的小B细胞淋巴瘤。特有的特征为脾肿大、中度淋巴细胞增多伴绒毛形态、各器官特别是骨髓的窦内(intrasinusoidal)累及模式,以及病程相对进展缓慢。在少数患者中观察到肿瘤进展伴随着母细胞(blastic)形式的增加和侵袭性行为。分子和细胞遗传学研究显示出不一致的结果,这可能是因为缺乏标准化的诊断标准。
伯基特淋巴瘤
术语“伯基特淋巴瘤”是指通常影响儿童的一类非霍奇金淋巴瘤(NHL)。它是一类高度侵袭性的B细胞淋巴瘤,通常起始于并累及淋巴结以外的身体部位。伯基特淋巴瘤尽管具有快速生长的性质,但是用现代的强化治疗通常是可以治愈的。伯基特淋巴瘤有两大类型——散发性和地方性类型。
地方性伯基特淋巴瘤:该疾病涉及儿童远多于成人,并且在95%的病例中与EB病毒(EBV)感染有关。它主要发生在赤道非洲,在那里全部儿童癌症中约有一半是伯基特淋巴瘤。它特征性地具有累及颚骨的高几率,这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的区别性特征。它通常也累及腹部。
散发性伯基特淋巴瘤:影响世界其他地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。同样,这也主要是儿童中的疾病。尽管有直接证据显示在五分之一的患者中存在EBV感染,但它与EB病毒(EBV)之间的关联并不像地方性类型那么明显。不仅累及淋巴结,在超过90%的儿童中,腹部也明显受到影响。骨髓累及比在散发性类型中更为常见。
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”,也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤,是涉及被称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生被称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体在血液中大量循环,并导致血液的液体部分变稠,像糖浆一样。这可导致流向许多器官的血流减少,这可引起视力方面的问题(因为眼睛后部血管中的循环不良),以及由于脑内血流不畅引起的神经系统问题(如头痛、头晕和意识错乱)。其他症状可包括感到疲倦和虚弱,以及容易出血的倾向。潜在的病因尚未完全了解,但已经确定了许多风险因素,包括6号染色体上的基因座6p21.3。在有自身免疫病个人病史、具有自身抗体的人中,发生WM的风险增加2至3倍,与肝炎、人类免疫缺陷病毒和立克次体病相关的风险尤其增加。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是被称为浆细胞的白细胞的癌症。作为B细胞的一种类型,浆细胞是免疫系统的重要组成部分,其在人类和其他脊椎动物中负责产生抗体。它们在骨髓中产生,并通过淋巴系统转运。当浆细胞发生癌变并且不受控制地生长时,它们可产生被称为浆细胞瘤的肿瘤。这些肿瘤通常在骨骼中发展,但也偶见于其他组织中。当浆细胞瘤起始于其他组织(如肺或其他器官)中时,称其为髓外浆细胞瘤。仅患有单一浆细胞肿瘤的个体具有分离的(或单独的)浆细胞瘤。患有多于一种浆细胞瘤的个体患有多发性骨髓瘤。
白血病
白血病是血液或骨髓的癌症,其特征在于血细胞(通常为白血球(白细胞))异常增加。白血病是涵盖一系列疾病的宽泛术语。第一级划分是其急性和慢性形式:(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的迅速增多。这种聚集使得骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗,因为恶性细胞快速进展并积累,随后蔓延到血流中,并扩散至身体的其他器官。白血病的急性形式是在儿童中最常见的白血病形式;(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍然异常的白细胞的过度积聚。其进展通常需要数月或数年,这些细胞以远高于正常细胞的速率产生,从而导致血液中存在许多异常白细胞。慢性白血病大多发生于老年人中,但理论上可以在任何年龄组中发生。另外,根据受影响的血细胞的种类来细分该疾病。这种区分将白血病分成淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病和髓样或髓性白血病:(i)淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病,癌变发生于一类通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞中,淋巴细胞是抗击感染的免疫系统细胞;(ii)髓样或髓性白血病,癌变发生在一类通常继续形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞中。
在这些主要类别中,存在几个亚类,包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)。
AML
急性髓样白血病(AML),亦称急性髓性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性粒细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病,是一种快速生长形式的血液和骨髓癌症。虽然整体上AML是相对罕见的疾病,但它是影响成人的最常见的急性白血病。在骨髓开始产生母细胞(尚未完全成熟的细胞)时发生AML。这些母细胞通常发育成白细胞。然而,在AML中,这些细胞不发育并且无法抵御感染。在AML中,骨髓也可产生异常的红细胞和血小板。这些异常细胞的数目迅速增加,并且异常(白血病)细胞开始将身体所需的正常白细胞、红细胞和血小板挤出。
将AML与其他白血病主要形式区分开来的主要因素之一是它具有八种不同的亚型,这些亚型基于发育出白血病的细胞。急性髓性白血病的类型包括:髓母细胞型(M0)-特定分析;髓母细胞型(M1)-未成熟;髓母细胞型(M2)-成熟;前髓细胞型(M3);髓单核细胞型(M4);单核细胞型(M5);红白血病(M6);和巨核细胞型(M7)。体外研究表明,骨髓间充质干细胞(BM-MSC)保护AML母细胞免于自发和化疗诱导的凋亡(A.M.Abdul-Azizm等人,CancerRes(2017)77(2):303-311)。Abdul-Azizm等人报道,巨噬细胞抑制因子(MIF)诱导的基质PKCβ/IL8是人AML中这种基质支持物的基本特征。作者证明了药物抑制PKCβ抑制了MIF诱导的IL8在BM-MSC中的诱导。这些结果表明,在AML母细胞与BM-MSC之间存在双向促存活机制,并且该机制被PKCβ的抑制所阻断。
Bcl2是与B细胞淋巴瘤中常见的t(14,18)易位相关的细胞癌基因产物。然而,单独的Bcl2表达水平并不总是与被诊断为AML的患者的不良预后相关。Bcl2的磷酸化状态可影响Bcl2活性。PKCα和细胞外信号相关激酶(ERK)已被鉴定为促进存活的Bcl2激酶。还已经证明,在几乎一半的所测试的患者AML母细胞中,Bcl2被磷酸化。此外,Bcl2在具有活化PKCα和ERK的AML母细胞中总是被磷酸化,但在缺乏这两种活化激酶的细胞中从未被磷酸化。与具有表达非磷酸化Bcl2的母细胞的患者相比,具有表达磷酸化Bcl2的母细胞的AML患者表现出较短的总体存活(特别是当PKCα有活性时)。具有活性PKCα的AML患者的存活与没有磷酸化PKC的患者相比更短,并且在PKCα和BCL2被磷酸化的患者中似乎最短。具有上调的BCL2和PKCα活化的患者通常表现出最差的临床结果。已经显示,PKC抑制剂恩扎妥林(enzastaurin)促进AML衍生的细胞系和来源于具有新诊断或复发AML的患者的母细胞的凋亡。这种作用并不是由于PKCβ的抑制,而是与PKCα抑制相关。
已经证明,PKCβ抑制可能在髓样恶性肿瘤以及PKCα中起重要作用。Li等人(Leukemia&Lymphoma(2011),52(7):1312-1320)表明,在人CML细胞系K562中PKCβ信号传导上调,并且PKCβ的抑制以时间和剂量依赖性方式抑制K562细胞增殖。由于PKCβ抑制剂(新型双吲哚基马来酰亚胺衍生物WK234)通过抑制PKCβ信号途径来延缓细胞增殖并诱导凋亡,因此PKCβ的抑制可能是用于治疗CML的有希望的方法。此外,Dufies等人(Oncotarget 2011;2:874–885)提供了支持证据,证明AXL上调是CML细胞对伊马替尼的抗性的原因,并且是伊马替尼抗性的标志。作者证明了AXL的这种上调需要PKCα和PKCβ两者。因此,对PKCα和PKCβ两者的抑制也许是用于治疗伊马替尼抗性CML患者的可能机制。
在关于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)的研究中,Saba等人(Leukemia&Lymphoma,2011;52(5):877–886)发现,在所测试的全部五种ALL细胞系中,PKCβ抑制剂治疗导致活力的剂量依赖性降低。
T细胞淋巴瘤
在美国,T细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的不到15%。有许多类型的T细胞淋巴瘤,但它们都相当罕见。
前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病
前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病占所有淋巴瘤的约1%。它可被认为是淋巴瘤或白血病,这取决于累及骨髓的多少(白血病具有更多的骨髓累及)。该癌细胞是中小型大小的未成熟的T细胞。
前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤通常始于在其中产生许多T细胞的胸腺。患者最通常为年轻成人,其中男性比女性更易感。前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤生长迅速,但如果癌症尚未扩散至骨髓,则经化疗治疗后的预后良好。通常以与白血病形式相同的方式对该疾病的淋巴瘤形式进行治疗。
外周T细胞淋巴瘤
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是在成熟白细胞中发展的罕见的和侵袭性类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。PTCL通常影响60岁及以上的人群,并且在男性中的诊出率略高于女性。
皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病、塞扎莱综合征等)始于皮肤。皮肤淋巴瘤占所有淋巴瘤的约5%。
成人T细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤通常由被称为HTLV-1的病毒感染所引起。这种疾病在美国罕见,而在日本、加勒比地区和在HTLV-1病毒较常见的非洲部分地区更为常见。有4种亚型:郁积型、慢性、急性和淋巴瘤。
郁积型亚型在血液中具有异常T细胞,而血液中的淋巴细胞数没有增加。该淋巴瘤可累及皮肤或肺,但其他组织无累及。郁积型类型生长缓慢且预后良好。
慢性亚型也生长缓慢且预后良好。它在血液中的总淋巴细胞和T细胞增多。它可能累及皮肤、肺、淋巴结、肝和/或脾,但不累及其他组织。
急性亚型的表现类似于急性白血病。它具有高淋巴细胞和T细胞计数,通常伴随淋巴结、肝和脾的增大。皮肤和其他器官也可能受淋巴瘤累及。患者经常发热、盗汗和/或体重减轻,以及有某些异常血液检查结果。
淋巴瘤亚型比慢性类型和郁积型类型生长得更快,但不如急性类型快。其具有淋巴结增大,而血液中的淋巴细胞没有增多,且T细胞计数不高。
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)占所有NHL病例的1-2%,且通常伴随侵袭性过程。AITL在老年人中更常见。AITL往往累及淋巴结以及脾或肝,这可能导致它们增大。患者通常出现发热、体重减轻和皮疹,并且常常发生感染。该淋巴瘤通常进展迅速。治疗通常在开始时是有效的,但淋巴瘤往往会复发。
结外鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤是罕见的淋巴瘤,其常常累及上呼吸道通道,如鼻子和喉咙上部,但它也可以侵入皮肤和消化道。该淋巴瘤的细胞在某些方面与正常自然杀伤(NK)细胞相似。NK细胞是可以比T细胞和B细胞更快地对感染发生响应的淋巴细胞。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤更常见于亚洲和拉丁美洲,并且与EB病毒(EBV)相关。
肠病相关的肠T细胞淋巴瘤(EATL):EATL是在肠内衬中发生的淋巴瘤。该淋巴瘤最常见于空肠(小肠的第二部分),但也可以在小肠和结肠的其他部位发生。EATL通常影响肠中的多于一个位置,并且也可扩散至附近的淋巴结。它可使肠变成阻塞或穿孔的。该淋巴瘤有两种亚型。
I型EATL发生在患有被称为麸胶敏感性肠病(也称为乳糜泻、口炎性腹泻(celiacsprue)或施普鲁病(sprue))的疾病的人中。口炎性腹泻是一种自身免疫病,其中谷蛋白——小麦粉中的主要蛋白质——使身体产生攻击肠内衬和身体其他部位的抗体。该淋巴瘤在男性中比在女性中更常见,并且往往发生在60多岁和70多岁的人中。那些不耐受谷蛋白但不患有口炎性腹泻的人似乎并没有增加的该类型淋巴瘤的风险。II型EATL与口炎性腹泻没有关联,并且不如I型常见。
间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种罕见的T细胞淋巴瘤,其占成人中所有淋巴瘤病例的约3%。ALCL在儿童中更为普遍。ALCL通常始于淋巴结,并且还可扩散至皮肤。该类型的淋巴瘤往往生长迅速,但许多患有该淋巴瘤的人经积极化疗而得以治愈。
ALCL的两种主要形式是仅影响皮肤的原发性皮肤类型和系统性类型。基于间变性淋巴瘤激酶(ALK)的存在与否将系统性ALCL分为亚型。ALK阳性的ALCL倾向于在年轻患者中发生,并且往往比ALK阴性类型具有更好的预后。
未另外指明的外周T细胞淋巴瘤是最常见的PTCL类型,并且该名称被给予不易分配到以上任何组的T细胞淋巴瘤。它们占所有T细胞淋巴瘤的大约一半。大多数被诊断出该疾病的人为60多岁。该淋巴瘤通常具有结节累及,但也可能累及结外部位,如肝、骨髓、胃肠道和皮肤。作为一个组群,这些淋巴瘤往往广泛存在并且生长迅速。一些患者对化疗反应良好,但长期存活并不常见。
尤因肉瘤
尤因肉瘤是一种癌性肿瘤,其在骨骼或骨骼周围的组织(软组织)(通常为腿、骨盆、肋骨、臂或脊柱)中生长。尤因肉瘤可扩散至肺、骨骼和骨髓。尤因肉瘤是第二常见的儿童骨肿瘤,但非常罕见。尤因肉瘤是高度转移性肿瘤,约25%的患者在确诊时出现转移。所有尤因肉瘤肿瘤中约有一半发生于10至20岁之间的儿童和年轻成人中。虽然不常见,但尤因肉瘤可作为第二癌症出现,尤其是在接受放射疗法治疗的患者中。
尤因肉瘤中最常见的易位(在约90%的病例中存在)通过EWSR1基因与FLI1基因的融合而生成异常转录因子。与其他肿瘤类型相比,在原发性尤因肿瘤中已发现PKCβ是由EWSR1-FLI1调节的靶标。已经证明PKCβ对于体外尤因肉瘤肿瘤细胞存活和体内肿瘤发展至关重要。
联合疗法
除了治疗血液系统癌症外,化合物A似乎还理想地与CAR-T疗法联合使用。在MCL(Ruella,M.等人,2016,Clin Cancer Res 22,2684-2696)和B细胞急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(Fraietta,J.A.等人,2016,Blood 127,1117-1127)的临床前模型中,以及在CLL的临床前研究中(Gill,S.等人,2017,J Clin Oncol 35,7509-7509),已显示BTK抑制剂与CAR-T疗法联合是有效的。在临床前模型中,已显示BTK抑制剂与CAR-T疗法联合可有效减轻细胞因子释放综合征(CRS)的严重副作用(Ruella,M.等人,2017,Leukemia 31,246-248)。另外,化合物A在临床前实验中已经显示出减少IL-6分泌的能力,IL-6分泌是CRS的主要贡献因素(图1B)。
在一些实施方案中,本文公开了治疗有需要的个体的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的抗原的抗原结合域。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
DLBCL
在一些实施方案中,本文还公开了治疗有需要的个体的DLBCL的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述DLBCL所特有的抗原的抗原结合域。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的DLBCL的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述DLBCL具有特异性的抗原的抗原结合域。
在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD10、CD20、CD37、CD79和MUM-1。
在一些实施方案中,所述DLBCL为ABC-DLBCL。在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD10、CD20、CD37、CD79和MUM-1。
AML
在一些实施方案中,本文还描述了治疗有需要的个体的AML的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述AML所特有的抗原的抗原结合域。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的AML的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述AML具有特异性的抗原的抗原结合域。
在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD13、CD19、CD33或CD123。
白血病
在一些实施方案中,本文描述了一种治疗有需要的个体的白血病的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述白血病所特有的抗原的抗原结合域,其中所述白血病选自急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的个体的白血病的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述白血病具有特异性的抗原的抗原结合域,其中所述白血病选自急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)。
在一个方面,所述白血病是急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD19、CD22和CD79。
在另一方面,所述白血病是急性髓性白血病(AML)。在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD13、CD19、CD33或CD123。
在另一方面,所述白血病是慢性髓性白血病(CML)。在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD10、CD15、CD20、CD33和CD34。
在另一方面,所述白血病是慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。在一些实施方案中,所述抗原选自CD5、CD19、CD20和CD23。
尤因肉瘤
在一些实施方案中,本文描述了治疗有需要的个体的尤因肉瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述尤因肉瘤所特有的抗原的抗原结合域。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的尤因肉瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述尤因肉瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
在一些实施方案中,所述抗原如表1所示。在一些实施方案中,所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
治疗方法
血液系统恶性肿瘤
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:
(a)包含选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物:
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺,
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢
吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺,
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺,
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺,
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺,
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四
氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈,N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇,
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇,
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇;
以及(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个方面提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的抗原的抗原结合域。
另一个方面提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:
(a)包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物:
其中:
X为C或N;
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基,其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子,且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代,且其中R9基团中的两个可以任选地环化,以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环;
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基;
当X为N时,R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基;
当X为C时,R3为氟并且连接至X;
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb,或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基;其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代;
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环;且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代;
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基,或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基;
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代;
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基),且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代;或者,当连接至同一个氮时,Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基),且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代;
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-;
每个m独立地为0或1;且
条件是如果X=N,则R2、R3、R4和R5不都是H;
以及(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中X为N。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R6为–(Rd)-四氢吡喃。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供了所述治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:
(a)包含选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物:
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪e-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺;
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺;
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺;和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺;
以及(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:
(a)包含具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物:
其中
X为C-R11或N,其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN;
A和B独立地为C或N;
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和3-7元杂环基;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代;
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代,
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基,且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代;
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代;
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基;
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代;
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基),且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代;或者,当连接至同一个氮时,Ra和Rb可一起任选地形成3-7元杂环基,该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代;
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-;且每个m独立地为0或1;
条件是当X为N时,R6和R7不都是H,并且当X为C-R11时,R6和R7均为H;
以及(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,X为N,且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基,但不都是H。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,A为N,且B为C。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,A为C,且B为N。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R6为H,且R7为甲基。另一个实施方案提供了治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa--(Re)-ORb;其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R4为甲基。另一个实施方案提供了治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。
另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(A)化合物,每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:
(a)包含具有式(B)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物:
其中
X为C-R11或N,其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN;
A和B独立地为C或N;
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代;
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和3-7元杂环基;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代;
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代,
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代;
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基;
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代;
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基),且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代;或者,当连接至同一个氮时,Ra和Rb可一起任选地形成3-7元杂环基,该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代;
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-;且每个m独立地为0或1;
以及(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,A为N,且B为C。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,R4为甲基。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法,其中对于式(B)化合物,每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述血液系统恶性肿瘤为淋巴瘤或白血病。
另一个实施方案提供了所述方法,其中所述淋巴瘤或白血病为典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)或慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBC)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤或血管内大B细胞淋巴瘤。
另一个实施方案提供了所述方法,其中所述边缘区B细胞淋巴瘤为结外边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区淋巴瘤或脾边缘区淋巴瘤。
另一个实施方案提供了所述方法,其中所述血液系统恶性肿瘤为复发性或难治性血液系统恶性肿瘤。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性血液系统恶性肿瘤为复发性或难治性淋巴瘤或白血病。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性淋巴瘤或白血病为复发性或难治性典型霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性边缘区B细胞淋巴瘤、复发性或难治性伯基特淋巴瘤、复发性或难治性淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、复发性或难治性多毛细胞白血病、复发性或难治性原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、复发性或难治性急性淋巴细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性急性髓样白血病(AML)、复发性或难治性慢性髓样白血病(CML)或者复发性或难治性慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域,其中依鲁替尼的使用是不合适的或在其他方面是禁忌的。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述DLBCL为ABC-DLBCL。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)对BTK抑制剂而言是难治性的。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述DLBCL为ABC-DLBCL。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)对BTK抑制剂而言是难治性的。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的急性髓样白血病(AML)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性急性髓样白血病(AML)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的多发性骨髓瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述多发性骨髓瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性多发性骨髓瘤对BTK抑制剂而言是难治性的。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的尤因肉瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)对BTK抑制剂而言是难治性的。另一个实施方案提供了所述方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)或慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括DLBCL。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括CLL。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括SLL。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在一些情况下,该B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括AML。
一个实施方案提供了一种治疗有需要的个体的难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括典型霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、难治性滤泡性淋巴瘤、难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、难治性套细胞淋巴瘤、难治性边缘区B细胞淋巴瘤、难治性伯基特淋巴瘤、难治性淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、难治性多毛细胞白血病、难治性原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、难治性多发性骨髓瘤、难治性急性淋巴细胞性白血病(ALL)、难治性急性髓样白血病(AML)、难治性慢性髓样白血病(CML)或难治性慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括难治性DLBCL。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括难治性CLL。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括难治性SLL。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括难治性多发性骨髓瘤。在一些情况下,该难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤包括难治性AML。
在一些情况下,所述复发性或难治性B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤表达BTK蛋白中的或PLCγ2中的或两者中的突变。一个实施方案提供了一种治疗具有BTK和/或PLCγ2突变的个体的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域,其中在BTK和/或PLCγ2中存在突变导致对BTK抑制剂的抗性。在一些情况下,该BTK突变包括残基C481处的突变。在一些情况下,该突变为C481S。在一些情况下,该PLCγ2突变包括残基R665和/或L845处的突变。在一些情况下,该突变为R665W。在一些情况下,该突变为L845F。在一些情况下,该个体患有B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤。在一些情况下,该个体患有典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)或慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些情况下,该个体患有DLBCL。在一些情况下,该个体患有CLL。在一些情况下,该个体患有SLL。在一些情况下,该个体患有多发性骨髓瘤。在一些情况下,该个体患有AML。
一个实施方案提供了一种治疗依鲁替尼抗性个体的方法,其包括向该个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有B细胞衍生的血液系统恶性肿瘤。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)或慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有DLBCL。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有CLL。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有SLL。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有多发性骨髓瘤。在一些情况下,该依鲁替尼抗性个体患有AML。
一个实施方案提供了一种在第一个体中诱导淋巴细胞增多的方法,其包括向该第一个体施用:(a)包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域,其中相对于未施用该药物组合物的第二个体,第一个体中的淋巴细胞计数增加。在一些情况下,相对于未施用该药物组合物的第二个体,淋巴细胞计数增加至少10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。在一些情况下,在施用该药物组合物后,第一个体中的淋巴细胞计数高于3000个淋巴细胞/微升血液。
一个实施方案提供了一种诱导细胞凋亡的方法,其包括向该细胞施用:(a)有效量的包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
一个实施方案提供了一种降低细胞中的细胞增殖的方法,其包括向该细胞施用:(a)有效量的包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向血液系统恶性肿瘤所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
药物组合物和剂型
在一些情况下,在本文所述的方法中使用的吡咯并-吡唑化合物作为片剂或胶囊、作为油性或水性悬浮液、锭剂、糖锭、粉末、颗粒、乳液、糖浆或酏剂口服施用。用于口服使用的组合物可以包含一种或多种调味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂,以便生产药学上精致和适口的制品。片剂可以含有药学上可接受的赋形剂作为制备这类片剂的助剂。作为本领域中的惯例,这些片剂可以用药学上可接受的肠溶衣如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯进行包衣,以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收,以提供在更长时间内的持续作用。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式,其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们还可以是软明胶胶囊的形式,其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液通常包含与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂可以是悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂,其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂,环氧乙烷与长链脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物,如十七(氧化乙烯)十六烷醇(heptadecaethylenoxycetanol),环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯,或环氧乙烷与脂肪酸己糖醇酐的缩合产物,如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
在一些情况下,在本文所述方法中使用的吡咯并-吡唑化合物是无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的方法,使用上述那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制品还可以配制为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液,例如配制为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。为此,可以使用任何柔和的不挥发性油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,脂肪酸如油酸可用于可注射剂的制备。
将要用于本文公开的治疗方法的吡咯并-吡唑化合物的剂量水平是约0.5mg/kg体重至约100mg/kg体重。优选的剂量范围是约30mg/kg体重至约100mg/kg体重。
在一些实施方案中,本文所述吡咯并-吡唑化合物的半衰期为10小时至20小时。在一些情况下,本文所述吡咯并-吡唑化合物的半衰期为12小时至20小时、12小时至18小时或12小时至15小时。在一些情况下,本文所述吡咯并-吡唑化合物的半衰期为约10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时或20小时。
实施例
提供这些实施例仅仅是为了说明性目的,而并非限制本文提供的权利要求书的范围。
化合物A是指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,其在WO 2008/096260中公开并具有以下化学结构:
实施例1:化合物A为同工型选择性PKC抑制剂
化合物A引起的PKC抑制的总结在表1中提供。用于这些测定的方法已有描述(Grant等人2010,Eur J Pharmacol.627:16-25)。化合物A是传统PKC酶的有效的、ATP竞争性且可逆的抑制剂,其对于重组PKCβ的Ki=5.3nM,而对于重组PKCα的Ki=10.4nM。化合物A还是新型同工型PKCθ的有效抑制剂,IC50=25.6nM。化合物A对传统同工型PKCγ表现出一定的效力,IC50=57.5nM,但化合物A针对PKC的传统、新型和非典型同工型的其他成员表现出高度的选择性,如表1中的较低效力所示。在动物研究和人体中均已证明,PKCδ的抑制导致B细胞淋巴组织增生状况和自身免疫病。与其他PKC抑制剂不同,化合物A对PKCδ没有任何明显程度的抑制。相反,PKCβ抑制已显示出阻断B细胞功能和增殖。因此,化合物A的同工型选择性性质提示其相对于非特异性PKC抑制剂的安全性和有效性优势。
表1.化合物A对PKC同工型的抑制
实施例2:化合物A表现出对DLBCL细胞增殖的剂量依赖性抑制
NF-κB途径的组成型活化是弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)细胞的活化B细胞样(ABC)亚型的分子标志,并且是它们的增殖和存活所必需的。NF-κB途径活化引起IL-6诱导,这促进了B细胞的增殖和存活。
为了证明化合物A能够抑制具有NF-κB组成型活化的DLBCL细胞的增殖和存活,在基于IL-6的细胞增殖试验中测试了DLBCL细胞系TMD8、HBL1和OCI-Ly3。TMD8和HBL1细胞均含有活化CD79突变,而OCI-Ly3细胞则不含。
细胞培养条件
TMD8细胞在补充有10%胎牛血清(FCS)、非必需维生素混合物和青霉素-链霉素抗生素(pen-strep)的MEM培养基中生长。HBL1细胞在补充有10%FCS和pen-strep的RPMI-1640培养基中生长。OCI-Ly3细胞在含有15%FCS、非必需维生素混合物、pen-strep和25mMHEPES缓冲液的DMEM培养基中生长。将细胞维持于悬浮培养中,每周补料两次,并且大约每两周(TMD8,OCI-Ly3)或每周(HBL1)以1:3拆分。
IL-6测定
通过离心收获细胞,并将其重悬浮两次以冲洗任何IL-6的培养基。然后将细胞以5×105个细胞/孔接种于96孔板中,并暴露于浓度逐渐增加的化合物A、索曲妥林或含有0.1%DMSO的培养基(阴性对照)。对于每种细胞类型,在用于生长和维持的培养基中进行实验。使细胞在接种后在抑制剂的存在下生长48小时。化合物暴露后,将细胞在96孔板中沉淀,移取上清液,并使用R&D Systems Haman IL-6ELISA试剂盒(D6050),根据制造商的说明书测定上清液中的IL-6浓度。
细胞增殖和存活试验
如上所述培养和维持细胞,总是在试验前一天对细胞进行补料。使用MTT测定试剂盒,根据制造商的说明书(Cell Proliferation Kit 1,Roche Diagnostics,目录号11 465007 001)对细胞的增殖和存活进行定量。对于生长和维持,在每种细胞类型所使用的相同培养基中进行实验。将细胞(5×104)接种在96孔板中,并使其在抑制剂的存在下生长96小时。暴露期结束后,添加MTT试剂保持3-4小时。然后添加MTT增溶试剂来终止反应,并将细胞在37℃下孵育过夜。次日根据试剂盒的说明书读板。
结果
代表性IL-6测定的结果在图1A-B中示出,并且显示暴露于化合物A(图1B)或索曲妥林(图1A)的TMD8和OCI-Ly3细胞中IL-6产量的剂量依赖性抑制。多同工型PKC抑制剂索曲妥林在先前已经显示出减少IL-6产生,并用作阳性对照。当化合物A在组成型活性CD79突变TMD8和HBL1(数据未示出)细胞系中进行测试时,其表现出IL-6的剂量依赖性抑制,提示NF-κB途径信号传导的成功抑制。相反,在CD79中缺乏激活突变的OCI-Ly3细胞不受任何化合物的影响。与索曲妥林相比,表明同工型特异性PKC抑制剂化合物A略微更加有效。
代表性细胞增殖试验的结果在图2A-B中示出,并且显示出暴露于化合物A(图2B)或索曲妥林(图2A)的TMD8和OCI-Ly3细胞中细胞增殖和存活的剂量依赖性抑制。多同工型PKC抑制剂索曲妥林在先前已经显示出抑制DLBCL细胞增殖和存活,并用作阳性对照。当化合物A在组成型活性CD79突变TMD8和HBL1(数据未示出)细胞系中进行测试时,其表现出细胞增殖和存活的剂量依赖性抑制。相反,除了在所测试的最高剂量下以外,在CD79中缺乏激活突变的OCI-Ly3细胞不受任何化合物的影响。证明与索曲妥林相比,同工型特异性PKC抑制剂化合物A适度地更为有效。
实施例3:化合物A和依鲁替尼协同减少DLBCL细胞的增殖
测试了化合物A和依鲁替尼对组成型活性TMD8 DLBCL细胞的组合效应。OCI-Ly3细胞用作阴性对照(结果未示出)。图3A(化合物A)和图3B(依鲁替尼)示出了TMD8细胞的单化合物处理。用不同比例的化合物A和依鲁替尼进行的处理在图3C中示出,表明化合物A和依鲁替尼的组合比任一种单独的化合物更多地减少TMD8细胞增殖。为了确定细胞增殖的减少是叠加效应还是协同效应,通过Chou-Talalay方法(Chou TC,Drug Combination Studiesand Their Synergy Quantification Using the Chou-Talalay Method.Cancer Res,2010,70:440–6)和Webb求和(分式乘积)方法(Chou TC,Theoretical basis,experimentaldesign,and computerized simulation of synergism and antagonism in drugcombination studies.Pharmacol Rev.,2006,58:621-81)检查所得剂量响应曲线。这两种方法均类似地发现在化合物A的剂量响应曲线的中间部分(即,约80-750nM)存在适度协同作用。
实施例4:化合物A在DLBCL小鼠异种移植模型中的体内抗增殖活性
为了测试化合物A的体内功效,使TMD8细胞生长,并皮下注射至SCID小鼠中。在T250烧瓶中进行TMD8细胞的大规模悬浮培养,其中使细胞每周扩充。向动物(n=24)在动物右胁皮下接种10×106个细胞(在100μL体积的50%中的10×106个细胞)。在第14天,即肿瘤超过预定肿瘤体积的第一天,开始120mg/kg,每天两次(BID)化合物A的给药。
如图4所示,在治疗的前10天中,在经对照和化合物A处理的动物中均显示出明显稳定的、缓慢的体重增加。在化合物A处理的组中,第24-28天没有体重增加。相反,经媒介物处理的动物在第24-28天以大致相同的速率继续增加体重。如图4所示,媒介物处理组的平均体重比经化合物A处理的动物的体重多1.8g。如图5所示,该体重差异可能主要是由于在经媒介物处理的动物中观察到较大的肿瘤块。
如图5所示,化合物A治疗对肿瘤生长的作用是惊人的。在仅仅给药两天后,就注意到肿瘤体积出现显著差异的趋势。在经化合物A处理的小鼠中,在研究的第20至28天(测量的最后一天)没有观察到明显程度的肿瘤生长。在此期间,平均肿瘤体积从898mm3增加至970mm3,仅增加了8%。相反,在同一时间段内,对照组中的平均肿瘤体积从1324mm3增加至3207mm3,增加超过2.4倍,即体积增加了142%。
实施例5:对外周淋巴细胞水平的体内影响
正常、健康的人类患者接受各种剂量的化合物A,给药14天。剂量水平如下:群组1:50mg,BID;群组2:100mg,BID;群组3:150mg,BID;群组4:200mg,BID。从经治疗的患者收集血液样品,并观察到循环淋巴细胞数的剂量依赖性增加(图6)。依鲁替尼——一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂——也引起外周循环中B细胞的增多。这种淋巴细胞增多效应有力地支持了化合物A在BCR-NF-κB途径中具有活性这一假设。
实施例6:化合物A在CLL小鼠模型中的体内抗增殖活性
已经开发了依鲁替尼抗性CLL的体内模型(Lapalombella等人,Blood(2012),120:4621-34;Woyach等人,Blood(2014),123:1207-13;Hing等人,Blood(2015),125:3128-3132)。向小鼠(C57BL/6)植入来源于依鲁替尼抗性Eμ-TCL1小鼠的脾细胞,该细胞预先通过2只C57BL/6动物传代。通过从断奶时开始在饮用水中向动物连续给予依鲁替尼而产生依鲁替尼抗性Eμ-TCL1小鼠。将患有活动性白血病的依鲁替尼抗性Eμ-TCL1小鼠分为测试群组和对照群组,并且向测试群组施用口饲剂量的化合物A,120mg/kg,BID,持续14天。在第15天,向测试群组和对照群组均腹膜内注射100μg EdU(5-乙炔基-29-脱氧尿苷),并在注射后2-4小时由脾和骨髓组织样品制备单细胞悬浮液。对于这些样品,通过流式细胞术检测EdU掺入以确定细胞增殖。
实施例7:工程化为表达抗CD19嵌合抗原受体(CART19)的自体T细胞与化合物A联合在复发性或难治性CD19+慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者中的先导试验
研究类型:干预(临床试验)
干预模式:单组分配
遮掩:无(开放标签)
主要目的:治疗
主要结果评价指标:
1.不良事件数[时间范围:24个月]
合格标准
具有研究资格的年龄:18岁及以上(成人,老年人)
具有研究资格的性别:全部
接受健康志愿者:否
设计
在该研究中将要施用的目标剂量范围是通过分开给药施用的1-5x108个CART-19细胞:第1天10%(1-5x107 CART19),第2天30%(3x107-1.5x108 CART19),第3天60%(6x107-3x108CART19)。经化合物A治疗达到部分反应或病情稳定的复发性或难治性CLL/SLL患者有资格接受CART-19疗法。
入组标准:
·有资料证明的CD19+CLL或SLL
·成功测试扩充了来自潜在患者的CAR-T细胞
·患者必须在化合物A之前至少有1次先前方案失败(不包括利妥昔单抗单药或皮质类固醇单药)
a.注意:先前的自体干细胞移植(SCT)后的任何复发都会使患者具有资格,而无论其他既往疗法如何。
·患者必须在加入本研究前至少六个月内正在接受化合物A,并且:
a.没有任何≥2级的非血液学化合物A相关毒性
b.对化合物A疗法的最佳反应不得超过部分反应或病情稳定(即,无CR或CRi)
c.注意:如果患者正在接受化合物A的一线治疗,则具有染色体17p缺失(即,del[17p])和/或TP53、BTK和PLCγ2基因座突变的患者具有资格
·ECOG体力状态为0或1
·18岁及以上
·充足的器官系统功能,包括:
a.1.肌酐<1.6mg/dl
b.2.ALT/AST<正常值上限的3倍
c.3.总胆红素<2.0mg/dl,Gilbert综合征患者除外;如果Gilbert综合征患者的总胆红素≥3.0x ULN且直接胆红素≤1.5x ULN,则可以包括该患者。
·先前的同种异体SCT(清髓性或非清髓性)后疾病复发的患者如果符合所有其他入组标准并且满足以下条件,则具有资格:
d.没有活动性GVHD,并且不需要免疫抑制
e.距离移植超过6个月
·没有白细胞分离术的禁忌症
·左心室射血分数>40%
·提供自愿知情同意
·具有生育能力的受试者必须同意使用可接受的节育方法。
排除标准:
·患有已知或疑似转化疾病(即,Richter转化)的CLL患者。
·妊娠或哺乳期女性。有生育能力的女性研究参与者在输注前48小时内进行的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。
·无法控制的活动性感染。
·活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染。
·同时使用全身性类固醇或长期使用免疫抑制药物。近期或目前正在使用吸入性类固醇不是排除性的。
·如所概述的将会禁止参与的任何无法控制的活动性医学病症。
·HIV感染。
·具有活动性CNS累及的恶性肿瘤患者。
·根据纽约心脏协会分类(New York Heart Association Classification)的III/IV级心血管失能。
·在入组两周内对药物治疗不稳定的具有临床上明显的心律不齐或心律失常的受试者。
·具有视神经炎或影响中枢神经系统的其他免疫疾病或炎性疾病的已知病史或先前诊断的患者。
实施例8:用于评价抗CD19 CAR-T疗法加化合物A在复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)受试者中的安全性和有效性的1/2阶段开放标签研究
研究类型:干预(临床试验)
分配:随机化
干预模式:平行分配
干预模式描述:阶段1:将受试者分配为接受抗CD19 CAR-T疗法,或CD19 CAR-T疗法+化合物A;
阶段2:将受试者随机分配为接受CD19 CAR-T疗法加化合物A或标准医护。如果疾病进展,则接受标准医护的患者可交叉接受化合物A加化合物A。
遮掩:无(开放标签)
主要目的:治疗
主要结果评价指标:
·阶段1联合治疗组:不良事件[时间范围:至治疗后第24个月]发生不良事件的受试者的比例
·阶段1联合治疗组:实验室异常[时间范围:至治疗后第24个月]具有实验室异常的受试者的比例
·阶段2:无进展生存期(PFS)[时间范围:至随机化后第24个月]PFS,
被定义为从随机化到疾病进展或死亡的时间
入组标准:
·以下诊断:
a.CLL,具有基于iwCLL指南的治疗的指征和临床可测量的疾病,或
b.SLL(在诊断出作为经活检证实的SLL的可测量疾病时,淋巴结病和/或脾肿大,并且外周血中有<5×10^9CD19+CD5+克隆B淋巴细胞/L[<5000/μL]
·受试者必须曾经接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗并且由于BTK或PLCγ2的突变而治疗失败,或者被认为不适合BTKi疗法。
·受试者必须曾经接受以下既往治疗:
a.患有CLL或SLL且具有高风险特征的受试者必须曾有至少两线既往治疗失败,包括BTKi。
b.患有CLL或SLL且具有标准风险特征的受试者必须曾有至少三线既往治疗失败,包括BTKi。
c.BTKi不耐受且接受BTKi治疗少于6个月或不符合BTKi治疗资格的CLL或SLL受试者必须曾有另外至少一线(高风险)或两线(标准风险)非BTKi治疗失败。
·联合疗法群组中的受试者必须:
a.接受依鲁替尼且在研究入组时进展
b.接受依鲁替尼至少6个月,且反应低于完全反应/缓解(CR)并具有入组标准5a中定义的高风险特征
c.根据当地实验室评估,具有BTK或PLCγ2突变,经依鲁替尼治疗有或没有进展
·东部肿瘤协作组体力状态≤1
·经研究者评估具有足以接受淋巴消耗性化疗的骨髓功能·充足的器官功能,其被定义为:
a.血清肌酐≤1.5×年龄调整后的正常值上限(ULN),或计算出的肌酐清除率>30mL/min
b.丙氨酸氨基转移酶≤5×ULN,且总胆红素<2.0mg/dL(或对于Gilbert综合征或肝脏白血病浸润的受试者<3.0mg/dL)
c.充足的肺功能,其被定义为≤不良事件通用术语标准(CTCAE)1级呼吸困难和饱和氧(SaO2)≥92%室内空气。
d.充足的心脏功能,其被定义为通过在确定资格性前30天内进行的超声心动图或多次吸收门控采集扫描所评估的,左心室射血分数≥40%
·受试者当前具有中心血管通路,或者是接受用于白细胞分离术的中心血管通路或外周血管通路的候选人。
·如果先前已进行过针对CD19的治疗,则从完成先前针对CD19的治疗以来,受试者必须通过免疫组织化学或流式细胞术确认患有CD19阳性疾病。
排除标准:
·已知恶性肿瘤活动性累及中枢神经系统(CNS)的受试者。如果在入组前至少3个月完成了治疗并且反复成像未见症状性疾病和稳定异常的证据,则已经得到有效治疗的先前患有CNS疾病的患者将具有资格。
·至少两年未缓解的另一原发性恶性肿瘤的病史。(以下情况不受2年期限的限制:非黑素瘤皮肤癌,完全切除的、具有低复发风险的1期实体瘤,经治愈性治疗的局限性前列腺癌,活检所见的原位宫颈癌或Pap涂片所见的鳞状上皮内病变,以及已完全切除的原位乳腺癌。)
·具有Richter转化的受试者
·先前采用任何基因治疗产品进行过治疗
·活动性乙型肝炎、活动性丙型肝炎或任何人类免疫缺陷病毒(HIV)感染
·无法控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染
·存在急性或广泛的慢性移植物抗宿主病(GVHD)
·在过去6个月内,具有任何一个下列心血管状况的病史:纽约心脏协会(NYHA)定义的III级或IV级心力衰竭,心脏血管成形术或支架植入,心肌梗死,不稳定型心绞痛,或其他有临床意义的心脏病
·临床相关CNS病理的历史或存在,如癫痫、全身性癫痫发作病症、轻瘫、失语症、当前有神经系统后遗症的中风、重度脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病或精神病
·妊娠或哺乳期女性
·在白细胞分离术之前的指定时间内,使用了任何以下药物或治疗:
a.白细胞分离术前6个月内的阿仑珠单抗
b.白细胞分离术前100天内的同种异体造血干细胞移植
c.白细胞分离术前3个月内的克拉屈滨
d.白细胞分离术前2个月内的供体淋巴细胞输注(DLI)
e.白细胞分离术前6周内的辐射,包括大骨髓场,如胸骨或骨盆
f.白细胞分离术前4周内的氟达拉滨
g.白细胞分离术前4周内的GVHD治疗,如钙依赖磷酸酶抑制剂、氨甲蝶呤或其他化疗剂、霉酚酸酯、雷帕霉素或免疫抑制抗体(如抗肿瘤坏死因子-α[TNFα]、抗白介素-6[IL-6]或抗白介素-6受体[IL6R])
h.白细胞分离术前2周内的环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥或美法仑
i.白细胞分离术前7天内的皮质类固醇的治疗剂量(定义为>20mg/天泼尼松或等效剂量)
j.白细胞分离术前7天内的抗CD20单克隆抗体
k.白细胞分离术前4天内的维奈托克(Venetoclax)
l.白细胞分离术前2天内的Idelalisib
m.白细胞分离术前1天内的来那度胺
n.白细胞分离术前4周内的实验药物,包括经批准药物的超说明书使用,除非在实验治疗中记录到进展,并且在白细胞分离术之前至少已经过去了3个半衰期
·根据研究者的判断,无法遵守协议的不受控制的医学、心理学、家族性、社会性或地理状况;或者不愿或无法遵循协议中规定的程序的受试者
实施例9:CAR-T与化合物A的组合在使用人Nalm-6细胞系的ALL鼠模型中的功效。
在第0天植入106个表达萤光素酶的Nalm-6细胞(来自美国典型组织保藏中心ATCC;JA Fraietta等人,Blood.2016;127(9):1117-27)的NOD scidγ(NSG)小鼠中进行CAR-T加化合物A联合疗法的测试。在第9天,根据肿瘤负荷将小鼠随机分组(每组n=5-12),以接受媒介物,每天单独的化合物A,106个CTL109 CAR-T细胞,或每天的化合物A 106个CTL109 CAR-T细胞。在动物实验的整个过程中,连续施用120mg/kg BID的化合物A或空媒介物。每周通过眶后采血和流式细胞检测监测过继转移的外周血T细胞的绝对数。通过以下方式评估功效:1)在CAR-T细胞输注后第20天获取小鼠肿瘤负荷的生物发光图像;以及2)评估总体存活率。通常跟踪动物的存活约45天。可以使用Kaplan-Meier方法绘制总体存活曲线,并使用对数秩(Mantel-Cox)检验进行比较。
实施例10:CAR-T与化合物A的组合在使用人CLL B细胞系OSU-CLL的CLL鼠模型中的功效。
在第0天植入5-10x 106个OSU-CLL细胞的小鼠中进行CAR-T加化合物A联合疗法的测试(Hertlein E,Beckwith KA,Lozanski G等人.PLoS One.2013,8(10):e76607.;JAFraietta等人,Blood.2016;127(9):1117-27)。在第7天,根据肿瘤负荷将小鼠随机分组(每组n=5-12),以接受媒介物,每天单独的化合物A,106个CTL109 CAR-T细胞,或每天的化合物A 106个CTL109 CAR-T细胞。在动物实验的整个过程中,连续施用以120mg/kg BID口服的化合物A或空媒介物。每周通过眶后采血和流式细胞检测监测过继转移的外周血T细胞的绝对数。每周通过眶后采血和流式细胞检测监测过继转移的外周血T细胞的绝对数。通过跟踪总体存活率来评估功效。通常跟踪动物的存活约90天。使用Kaplan-Meier方法绘制总体存活曲线,并使用对数秩(Mantel-Cox)检验进行比较。
Claims (44)
1.一种治疗有需要的受试者的血液系统恶性肿瘤的方法,其包括向该受试者施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述血液系统恶性肿瘤为淋巴瘤或白血病。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述淋巴瘤或白血病为典型霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、多毛细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)或慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBC)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤或血管内大B细胞淋巴瘤。
5.根据权利要求3所述的方法,其中所述边缘区B细胞淋巴瘤为结外边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区淋巴瘤或脾边缘区淋巴瘤。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述血液系统恶性肿瘤为复发性或难治性血液系统恶性肿瘤。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述复发性或难治性血液系统恶性肿瘤为复发性或难治性淋巴瘤或白血病。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述复发性或难治性淋巴瘤或白血病为复发性或难治性典型霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性边缘区B细胞淋巴瘤、复发性或难治性伯基特淋巴瘤、复发性或难治性淋巴浆细胞性淋巴瘤(瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、复发性或难治性多毛细胞白血病、复发性或难治性原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、复发性或难治性急性淋巴细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性急性髓样白血病(AML)、复发性或难治性慢性髓样白血病(CML)或者复发性或难治性慢性髓单核细胞性白血病(CMML)。
9.根据权利要求1所述的方法,其中依鲁替尼的使用是不合适的或在其他方面是禁忌的。
10.根据权利要求要求1-9中任一项所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
11.一种治疗有需要的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)具有特异性的抗原的抗原结合域。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述DLBCL为ABC-DLBCL。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法,其中所述抗原选自CD10、CD20、CD37、CD79和MUM-1。
15.一种治疗有需要的个体的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)所特有的或特异性的抗原的抗原结合域。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述DLBCL为ABC-DLBCL。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法,其中所述抗原选自CD10、CD20、CD37、CD79和MUM-1。
19.一种治疗有需要的个体的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述慢性淋巴细胞性白血病(CLL)具有特异性的抗原的抗原结合域。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法,其中所述抗原选自CD5、CD19、CD20和CD23。
22.一种治疗有需要的个体的复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述慢性淋巴细胞性白血病(CLL)具有特异性的抗原的抗原结合域。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法,其中所述抗原选自CD5、CD19、CD20和CD23。
25.一种治疗有需要的个体的急性髓样白血病(AML)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述急性髓样白血病(AML)具有特异性的抗原的抗原结合域。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法,其中所述抗原选自CD13、CD19、CD33或CD123。
28.一种治疗有需要的个体的复发性或难治性急性髓样白血病(AML)的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述急性髓样白血病(AML)具有特异性的抗原的抗原结合域。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法,其中所述抗原选自CD13、CD19、CD33或CD123。
31.根据权利要求7-8、15-18、22-24或28-30中任一项所述的方法,其中所述复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或白血病对于BTK抑制剂而言是难治性的。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
33.一种治疗有需要的个体的多发性骨髓瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述多发性骨髓瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述多发性骨髓瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述复发性或难治性多发性骨髓瘤对BTK抑制剂而言是难治性的。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
37.根据权利要求要求33-36中任一项所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法,其中所述抗原是B细胞成熟抗原(BCMA)。
39.一种治疗有需要的个体的尤因肉瘤的方法,其包括向该个体施用:(a)包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对所述尤因肉瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
41.一种诱导细胞凋亡的方法,其包括向所述细胞施用:(a)有效量的包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
43.一种降低细胞中的细胞增殖的方法,其包括向所述细胞施用:(a)有效量的包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物;和(b)包含人T细胞群体的组合物,其中所述T细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含靶向对血液系统恶性肿瘤具有特异性的抗原的抗原结合域。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述抗原选自CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD37、CD38、CD42b、CD43、CD45、CD64、CD68、CD79、CD103、CD123、B细胞成熟抗原(BCMA)、FMC7和MUM-1。
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