KR20230016180A - Axl 억제제와 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료할 환자를 선택하는 방법 - Google Patents

Axl 억제제와 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료할 환자를 선택하는 방법 Download PDF

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제임스 로렌스
데이비드 미클렘
휘유 리
지다 리우
존 민나
롤프 브레켄
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베르겐바이오 에이에스에이
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Abstract

본 발명은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 AXL 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)에 관한 것이다.

Description

AXL 억제제와 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료할 환자를 선택하는 방법
본 개시내용은 AXL-키나제 억제제 및 면역 조절제를 포함하는 조합 요법으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다. 개시내용은 또한 이러한 방법에 의해 선택된 대상체를 치료하는 방법, 및 신생물성 장애를 갖는 대상체의 정의된 하위군을 AXL-키나제 억제제 및 면역 조절제를 포함하는 조합 요법으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
AXL
현재까지 인간 게놈에서 식별된 모든 단백질 키나제는 약 300개 아미노산의 고도로 보존된 촉매 도메인을 공유한다. 이 도메인은 ATP-결합 및 촉매 부위에 존재하는 이엽 구조로 접힌다. 단백질 키나제 조절의 복잡성은 활성화 리간드와의 경쟁, 양성 및 음성 조절자의 조절, 단백질 이량체화의 방해, 및 기질 또는 ATP 결합 부위에서 알로스테릭 또는 경쟁적 억제를 포함하는 많은 잠재적인 억제 메커니즘을 허용한다.
AXL(UFO, ARK, 및 Tyro7로도 알려져 있음; 뉴클레오티드 수탁 번호 NM_021913 및 NM_001699; 단백질 수탁 번호 NP_068713 및 NP_001690)은 C-말단 세포외 리간드 결합 도메인 및 촉매 도메인을 함유하는 N-말단 세포질 영역을 포함하는 수용체 단백질 티로신 키나제(RTK)이다. AXL의 세포외 도메인은 면역글로불린 및 피브로넥틴 유형 III 반복부를 병치하는 독특한 구조를 가지며 신경 세포 접착 분자의 구조를 연상시킨다. AXL 및 이와 가까운 2가지 동족인 Mer /Nyk 및 Sky(Tyro3 / Rse / Dtk)는 집합적으로 RTK의 Tyro3 패밀리로 알려져 있으며, 모두 응고 캐스케이드 조절자인 단백질 S에 대한 유의한 상동성을 갖는 ~76kDa 분비된 단백질인 GAS6(성장 정지 특이적-6)에 결합하고 동일한 리간드에 의해 다양한 정도로 자극된다. 리간드에 대한 결합에 더하여, AXL 세포외 도메인은 세포 응집을 매개하는 특이항체의 상호작용을 겪는 것으로 보여졌으며, 이는 AXL의 한가지 중요한 기능이 세포-세포 접착을 매개하는 것일 수 있음을 시사한다.
AXL은 내피 세포(EC) 및 혈관 평활근 세포(VSMC) 둘 다의 혈관계 및 골수 계통의 세포에서 대부분 발현되고 또한 유방 상피 세포, 연골세포, 세르톨리 세포 및 뉴런에서 검출된다. 혈청 기아, TNF-α 또는 바이러스 단백질 E1A에 의해 유도된 세포자멸사로부터의 보호, 뿐만 아니라 이동 및 세포 분화를 포함한 여러 기능은 세포 배양에서 AXL 신호전달에 기인하였다. AXL은 인터페론(IFN) 신호전달에 대한 핵심 체크포인트로서 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며(Rothlin 등, 2007; Huang 등, 2015); 바이러스 반응의 맥락에서, 지카(Zika) 바이러스는 AXL과의 상호작용에 의해 IFN 작용을 길항하는 것으로 밝혀졌다(Chen 등, 2018). 그러나, Axl-/- 마우스는 명백한 발달 표현형을 나타내지 않고 생체내에서 AXL의 생리학적 기능은 문헌에서 명확하게 확립되어 있지 않다.
AXL 병리학
AXL 및/또는 그의 리간드의 과발현은 또한 유방, 신장, 자궁내막, 난소, 갑상선, 비소세포 폐 암종, 및 포도막 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 매우 다양한 고형 종양 유형 뿐만 아니라 골수성 백혈병에서 보고되었다. 또한, NIH3T3 및 32D 세포에서 변형 활성을 보유한다. 종양 세포에서 Axl 발현의 손실은 생체내 MDA-MB-231 유방 암종 이종이식편 모델에서 고형 인간 신생물의 성장을 차단함이 입증되었다. 종합해 보면, 이들 데이터는 AXL 신호전달이 EC 혈관형성 및 종양 성장을 독립적으로 조절할 수 있고 따라서 종양 치료제 개발에 대한 신규한 표적 부류를 나타낼 수 있다는 것을 시사한다.
AXL 및 GAS6 단백질의 발현은 자궁내막증, 혈관 손상 및 신장 질환을 포함한 다양한 다른 질환 상태에서 상향조절되고 AXL 신호전달은 후자의 2가지 적응증에 기능적으로 연루되어 있다. AXL-GAS6 신호전달은 혈소판 반응을 증폭시키고 혈전 형성에 연루되어 있다. 따라서 AXL은 잠재적으로 유방, 신장, 자궁내막, 난소, 갑상선, 비소세포 폐 암종 및 포도막 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 고형 종양; 백혈병(특히 골수성 백혈병) 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 액체 종양; 자궁내막증, 혈관 질환 / 손상(재발협착증, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 건선; 황반 변성으로 인한 시각 장애; 당뇨병성 망막증 및 미숙아 망막증; 신장 질환(사구체신염, 당뇨병성 신장증 및 신장 이식 거부를 포함하나 이에 제한되지 않음), 류마티스성 관절염; 골다공증, 골관절염 및 백내장을 포함한 다수의 다양한 병리학적 상태에 대한 치료 표적을 나타낼 수 있다.
AXL 억제제
수많은 병리학적 상태에서 AXL에 의해 수행되는 역할의 관점에서, 안전하고 효과적인 AXL 억제제의 개발은 최근 몇 년 동안 관심 주제였다. AXL 억제제의 상이한 그룹은 특히, US20070213375, US 20080153815, US20080188454, US20080176847, US20080188455, US20080182862, US20080188474, US20080117789, US20090111816, WO2007/0030680, WO2008/045978, WO2008/083353, WO2008/0083357, WO2008/083354, WO2008/083356, WO2008/080134, WO2009/054864, 및 WO/2008/083367에서 논의되고 있다.
AXL 억제제를 사용한 조합 요법
상기 인용된 AXL 억제제 중 하나 이상과 하나 이상의 다른 제제의 조합은 예를 들어, WO/2010/083465 및 WO/2016/193680에서 논의되고 있으며, WO/2016/193680은 AXL 억제제와 면역-조절 또는 조절 활성을 갖는 제제의 조합에 초점을 맞추고 있다. 예를 들어, 소분자 벰센티닙(Bemcentinib)(BGB324 / R428)을 사용한 AXL의 억제는 항 PD1 및/또는 항 CTLA4를 사용한 면역 체크포인트 억제제 치료의 효능을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
면역 체크포인트 조절제를 사용한 조합 요법
통상적인 세포독성 화학요법 치료의 효과는 종양 및 숙주 면역 반응과의 상호 작용을 통해 적어도 부분적으로 매개된다는 것이 점점 더 인식되고 있다. 상이한 부류의 세포독성 약물은 면역학적 세포 사멸을 유도하고 억제 및 효과기 면역 세포에 영향을 미치는 다양한 능력에 따라, 면역 구조에 특이적 영향을 미친다(Galluzzi 등, 2015; Yan 등, 2018). PD1/PDL1- 축의 억제와 세포독성 화학요법의 조합은 현재 삼중 음성 유방암(TNBC)의 3상 임상 시험을 포함한 여러 임상 시험에서 탐구되고 있으며(Emens 등, 2016), 비소세포 폐암(NSCLC)의 3상 임상 시험에서 화학요법 단독과 비교하여 증가된 전체 생존 중앙값을 보고하였다(Gandhi 등, 2018).
KRAS
KRAS(커스틴 래트 육종 2 바이러스 종양유전자 상동체) 유전자는 RAS/MAPK(MAPK/ERK) 경로의 일부인 KRAS라고 불리는 작은 GTPase 변환기 단백질을 암호화하는 원종양 유전자이다. KRAS는 외부 신호를 세포 핵에 전달하는 능력의 결과로서 세포 분열 조절에서 역할을 한다. KRAS 유전자의 활성화 돌연변이는 KRAS 단백질이 활성 상태와 비활성 상태 사이를 전환하는 능력을 손상시켜, 단백질 및 하류 신호전달 캐스케이드의 구성적 활성화를 초래하고, 따라서 제어되지 않은 세포 증식 및 생존을 초래하는 것으로 알려져 있다. KRAS 돌연변이는 많은 암에서 높은 비율로 발견되고, 표피 성장 인자 수용체를 표적화하는 화학요법 및 생물학적 요법에 대한 증가된 내성과 연관되어 있다(Yang 등, 2019; Jancik 등, 2010). KRAS 돌연변이는 NSCLC에서 가장 널리 퍼져있는 원종양 동인이며, 폐 선암종의 대략 25%를 차지한다(Skoulidis 등, 2018).
STK11
세린/트레오닌 키나제 11(STK11; 간 키나제 B1, LKB1; 신장 암종 항원 NY-REN-19로도 알려져 있음)은 인간에서 STK11 유전자에 의해 암호화된 단백질 키나제이다. STK11은 세포 에너지 항상성에서 역할을 하는 효소인 아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제(AMPK), 및 12개의 AMPK 관련 키나제의 인산화를 통해 세포 에너지 항상성, 성장, 및 세포 극성을 조절하는 것으로 알려져 있다. STK11은 AMPK를 활성화시켜, 에너지 및 영양소 수준이 부족할 때 성장 및 증식의 억제를 초래한다. AMPK 관련 키나제의 STK11 활성화는 세포 극성을 유지하여 종양 세포의 부적절한 확장을 억제하는 데 중요한 역할을 한다(Shackelford 등, 2009). STK11은 종양 억제인자로서 기능하는 것으로 알려져 있으며, STK11 돌연변이는 수많은 암과 연관되어 있다(Zhao & Xu, 2014). STK11 변경은 KRAS -돌연변이체 폐 선암종, 뿐만 아니라 KRAS 상태와 무관하게 PD-L1-양성 NSCLC, 및 KRAS-돌연변이체 NSCLC 환자에서 PD-1 축 억제제에 대한 1차 내성의 가장 보편적인 게놈 동인으로서 식별되었다(Skoulidis 등, 2018). STK11IP(STK11 상호작용 단백질; 세린/트레오닌 키나제 11 상호작용 단백질)는 STK11의 알려진 상호작용 파트너이다(Moren 등, 2011). 이는 STK11에 직접 결합하고 STK11의 세포하 국소화(핵보다는 세포질에서 격리)에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
P53
p53(종양 단백질 p53; 세포 종양 항원; 게놈의 수호자; 인단백질 p53; 종양 억제인자 p53; 항원 NY-CO-13; 형질전환 관련 단백질 53, TRP53으로도 알려져 있음)은 인간의 TP53 및 마우스의 Trp53과 같이, 다양한 유기체의 상동 유전자에 의해 암호화된 단백질의 임의의 이소형이다. 인간에서, TP53 유전자는 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된 유전자(>50%)이며, 이는 TP53 유전자가 암 형성을 예방하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. p53은 DNA 복구 활성화, 세포 성장 정지, 및 세포자멸사 억제를 포함한 여러 메커니즘에 의해 세포 주기, 세포자멸사, 및 게놈 안정성을 통한 조절 및 진행에 역할을 한다. TP53 유전자가 손상되면, 종양 억제가 심각하게 손상된다(Joerger & Fersht, 2016).
줄기-유사 T 세포 인자 1
줄기-유사 T 세포 인자 1(TCF1, Tcf7에 의해 암호화됨)을 발현하는 PD-1+ CD8+ T 세포는 PD-1/PD-L1 차단에 반응하는 핵심 세포 집단이다. 항-PD-1/PD-L1 요법에 대한 반응으로 분화된 TCF1- PD-1+ CD8+ T 세포의 확장은 종양 세포 성장의 제어로 이어진다. TME에서 TCF1+ T 세포의 기원은 불명확하고 TCF1+ PD-1+ CD8+ T 세포를 효과적으로 확장시키는 약리학제는 나타나지 않았다.
항-PD-1/PD-L1 치료는 종양에서 CD8+ T 세포의 고갈 상태를 역전시킬 수 있지만, 종양 특이적 CD8+ T 세포의 활성화 및 분화는 항원 제시 세포(APC)에 의한 항원 제시를 필요로 한다. 수용체 티로신 키나제인 Axl은 APC 활성화를 조절하는 선천적 체크포인트이다. 선천적 면역 세포 상에서 Axl의 활성화는 항-종양 연관 CD8+ T 세포를 프라이밍하고 활성화하기 위한 중요한 신호전달 경로인 유형 I 인터페론 생산을 억제한다.
종양 생물학의 복잡성 및 면역계와의 상호작용은, 이러한 강력한 요법에 내재된 심각한 부작용에 대한 잠재력과 함께, 효과적인 조합 요법, 및 이러한 치료로부터 가장 이익을 얻을 특정 장애 및/또는 대상체를 식별하기 위한 연구가 진행중임을 의미한다.
본 개시내용은 AXL 억제제(예컨대 벰센티닙, BGB324) 및 면역 체크포인트 조절제(예컨대 PD1 억제제 펨브롤리주맙(Pembrolizumab))를 포함하는 조합 요법이 STK11 돌연변이가 있는 환자를 포함한 비소세포 폐암 환자에서 효과적이라는 발견에 기초한다. 이는 STK11 돌연변이가 있는 대상체가 PD1 억제제로의 치료에 내성이 있다는 문헌 보고를 고려하여 예상치 못한 일이었다(예를 들어, Skoulidis 등, 2018 참조).
따라서, 제1 측면에서 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
제2 측면에서 본 개시내용은 또한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못한 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
제3 측면에서 본 개시내용 또한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
대상체가 선택되는 치료는 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합을 포함할 수 있다.
상기 방법은 AXL 관련 질환이 i) 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; ii) 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; 및 / 또는; iii) 증가된 AXL 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계를 포함할 수 있다.
증가 또는 감소된 발현은 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 유전자의 카피 수를 결정; 및 / 또는 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53 단백질 또는 mRNA의 수준을 결정함으로써 평가될 수 있다. 변형된 STK11 활성 또는 발현은 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가될 수 있다.
TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 증가 또는 감소된 존재는 대조군 샘플에 비해 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 수를 비교함으로써 평가될 수 있다.
STK11 돌연변이 또는 STK11IP 돌연변이는 STK11 또는 STK11IP를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 돌연변이; STK11 또는 STK11IP를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 조절 서열의 돌연변이; STK11 또는 STK11IP 유전자의 전사 산물과 상호작용하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드의 돌연변이; STK11 또는 STK11IP 유전자의 번역 산물의 돌연변이; 및 / 또는 STK11 또는 STK11IP 유전자의 전사 산물의 돌연변이일 수 있다. STK11 돌연변이는 비활성화 돌연변이일 수 있고 / 있거나 STK11IP 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있다. 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정될 수 있다. 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대조군에 비해 결정될 수 있다.
AXL 관련 질환은 증식성 질환, 고형 종양, 또는 암일 수 있다. 암은 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종으로 이루어진 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 암은 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암일 수 있다.
상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
AXL 억제제는 본원의 다른 곳에 보다 상세히 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00001
AXL 억제제는 벰센티닙일 수 있다. AXL 억제제는 또한 항체; 예를 들어, 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개의 CDR, 또는 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 항체일 수 있다.
면역 체크포인트 조절제(ICM)는 면역 체크포인트 억제제(ICI), 또는 T 세포 공동 자극 작용제일 수 있다. 예를 들어, ICM은 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD40 항체, 항-LAG3 항체, 항-ICOS 항체, 항-TWEAKR 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM-1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-VISTA 항체, 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 조절 항체일 수 있다. 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 면역 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙; 이필리무맙(ipilimumab); 이필리무맙 및 니볼루맙(nivolumab); 이필리무맙 및 펨브롤리주맙; 트레멜리루맙(tremelilumab) 및 두르발루맙(durvalumab)일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다.
화학요법제는 암 세포의 면역원성 세포 사멸을 유도하고 / 하거나 대상체에서 면역 반응을 유도하는 화학요법제일 수 있다. 화학요법제는 대상체에서 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 화학요법제일 수 있다. 화학요법제는 안트라사이클린, 예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 또는 발루비신일 수 있다. 화학요법제는 독소루비신일 수 있다.
제4 측면에서 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; 및 / 또는 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다. 상기 방법은 (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는 (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함할 수 있다.
대상체는 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료될 수 있다. 대상체는 본 개시내용의 제1, 제2 또는 제3 측면에 따른 방법을 사용하여 치료를 위해 선택되었을 수 있다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 제1 또는 제2 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 STK11, 또는 STK11IP의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 시약을 제공한다. 또한 본 개시내용의 제1 또는 제2 측면에 따른 방법에 사용하기 위한, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 중 하나 이상의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약을 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 제5 측면에는 제4 측면에 따른 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 /또는 화학요법제가 포함된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재, 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 감소된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타낸다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 대상체에서 원하는 T 세포의 집단을 증가시키는 방법을 제공한다.
구현예에서, 원하는 T 세포는 TCF1+ T 세포, PD-1+ T 세포, CD8+ T 세포, TCF1+ PD-1+ T 세포, 또는 TCF1+ PD-1+ CD8+ T 세포, 또는 이러한 마커의 임의의 다른 조합을 갖는 T 세포일 수 있다.
제8 측면에서, 본 개시내용은 AXL 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 AXLi 및 ICM은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있다. AXL 관련 질환은 암(예를 들어 본원에 기재된 바와 같음)과 같은 신생물 질환일 수 있다. ICM은 예시적 구현예에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 제제일 수 있다. 유사하게는, 본 개시내용은 대상체에서 AXL 관련 질환의 치료에서 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 제공하며, 여기서 AXLi 및 ICM은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있다.
제8 측면의 특정 구현예에서, AXLi는 단일 ICM과 조합하여 사용된다.
본 개시내용은 이러한 조합이 명백하게 허용될 수 없거나 또는 명시적으로 회피되는 경우를 제외하고 기재된 측면 및 바람직한 특징의 조합을 포함한다.
도 1은 cAXL에 대해 평가가능한 환자에서 질환 상태 및 치료 시간을 나타낸다. PD-L1의 수준은 cAXL 상태(+ 또는 -)와 마찬가지로 각 환자에 대해 표시된다. 반응 기준은 고형 종양에 대한 RECIST v1.1 기준에 기반한다. 이는 RECIST v1.1 기준(고형 종양의 경우)에 기반하고 조사자에 의해 eCRF에 할당된다. 부분 반응(PR)은 기준선 이후 TL의 직경 합계의 적어도 30% 감소를 나타낸다. 안정 질환(SD)은 PR의 자격을 얻기에 충분한 수축도 아니고 PD의 자격을 얻기에 충분한 증가도 아님을 나타낸다. 진행 질환(PD)은 연구에서 최소 합계를 참조로 간주하여(이는 연구에서 최소이면 기준선 합계를 포함함), TL 직경의 합계에서 적어도 20% 감소 및 적어도 5 mm의 절대 증가이다
도 2는 벰센티닙 및 펨브롤리주맙으로 치료중인 환자의 무진행 생존(PFS)에 대한 생존 그래프를 나타낸다. PFS는 치료 동안 및 후의 기간이이며, 여기서 환자는 질환을 가지고 살아가지만 악화되지 않는다.
도 3은 위약 또는 항-PD-1 요법으로 치료된 마우스에서 KP9-1 종양의 일별 종양 부피를 나타낸다.
도 4는 위약 또는 항-PD-1 요법으로 치료된 마우스에서 KP9-3 종양의 일별 종양 부피를 나타낸다.
도 5는 위약, 항-PD-1 요법, 벰센티닙 요법, 또는 항-PD-1 요법 및 벰센티닙의 조합으로 치료된 마우스에서 KP9-3 종양의 일별 종양 부피를 나타낸다.
도 6은 위약, 항-PD-1 요법, 벰센티닙 요법, 또는 항-PD-1 요법 및 벰센티닙의 조합으로 치료된 인간화 마우스에서 A549 이종이식편의 일별 종양 부피를 나타낸다.
도 7 (a) 1 x 106 KP9-3(왼쪽) 또는 KPL9-3-1(오른쪽) 종양 세포를 접종받고 PD-1(10 mg/kg, 7, 10, 14일)로 치료된 C57BL/6J 마우스(n = 5)의 종양 성장을 나타낸다. 종양 성장은 3일마다 측정하였다 (b) 종양 접종 후 14일째에 게이트된 CD8+ 종양 침윤 림프구(TIL)(종양 mm3 당) 중 TCF1+PD-1+ 세포의 풍부도를 나타낸다. (b) 화산 플롯(왼쪽)을 나타낸다: Tcf7이 있는 중심 기억 T 세포 클러스터에서 상향-(적색) 및 하향-(청색) 조절된 유전자에 대한 점이 강조 표시된다. KP9-3(청색) 및 KPL9-3-1(적색)의 CD8+ T 세포에서 Tcf7의 발현 수준을 비교하고 바이올린 플롯(오른쪽)을 통해 시각화한다. (c-d) 종양 접종 후 14일째에 게이트된 CD8+ 종양 침윤 림프구(TIL)(종양 mm3 당) 중 TCF1+PD-1+ 세포의 풍부도.
도 8 (a) 1 x 106 KPL9-3-1 종양 세포를 접종 받고 종양 접종 후 7일째에 시작된 BGB324(50 mg/kg, 1일 2회), PD-1(10 mg/kg, 7, 10, 14일), 또는 조합으로 치료된 C57BL/6J 마우스(n = 5)의 종양 성장을 나타낸다. 대조군 그룹은 대조군 IgG(10 mg/kg) 및 비히클(50 mg/kg)로 처리하였다. 종양 성장은 3일마다 측정하였다. (b) 치료가 시작된 후 7일째(종양 접종 후 14일째)에 게이트된 CD8+ TIL(종양 mm3 당) 중 TCF1+PD-1+ 세포의 풍부도를 나타낸다. (c) KPL9-3-1 종양의 각 치료 그룹에서 TCF1+(주황색) 발현 CD8+(녹색) T 세포의 염색을 나타낸다. (d) 줄기, 클론 확장 및 완전 효과기 CD8+ T 세포의 치료 선호도를 나타낸다. 무작위 기대치에 대한 관찰된 세포의 비율은 카이 제곱 검정을 통해 Ro/e 지수에 의해 추정되었다. +++ (Ro/e≥3, P<0.05)는 고도로 풍부함을 나타내고, ++ (1.2≤Ro/e<3, P<0.05)는 풍부함을 나타내고, + (0.8≤Ro/e<1.2, P<0.05)는 약하게 풍부함을 나타내고, - (0<Ro/e<0.8, P<0.05)는 유의하지 않거나 또는 감소됨을 나타낸다. (e) sc-TCRseq(상단)에 의해 검출된 CD8+ T 세포의 클러스터 사이에 TCR의 공유된 클론형을 나타낸다.
도 9 (a) 24시간 동안 BGB324(40 nM)로 처리된 KPL9-3-1 종양 세포(40g)의 종양 성장을 나타낸다.
(b) 종양 접종 후 7일째에 시작된 BGB324(50 mg/kg, 1일 2회), 및 PD-1(10 mg/kg, 7, 10, 14일), 또는 상응하는 IgG 및 비히클로 처리된 인터페론 알파 수용체 결합 항체가 있는 1 x 106 KPL9-3-1 종양 세포를 접종받은 C57BL/6J 마우스(n = 5)의 종양 성장을 나타낸다. 종양 성장은 3일마다 측정하였다. (c-d) 처리 시작 후 7일째에 게이트된 CD8+ TIL(종양 mm3 당) 중 TCF1+PD-1+ 세포의 풍부도를 나타낸다. (e) 게이트된 CD8+ OT-1 세포 중 TCF1+ 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. 골수 수지상 세포(BMDC)를 오브알부민으로 자극된 단리된 CD8+ T 세포와 공동 배양하였다. (f) 게이트된 CD8+ OT-1 세포 중 TCF1+ 세포의 MFI를 나타낸다. (h) IFNα(200 ng) 종양내 주사가 있거나 없이 48시간 후에 게이트된 CD8+ TIL(종양 mm3 당) 중 TCF1+PD-1+ 세포의 풍부도를 나타낸다.
본 개시내용의 측면 및 구현예는 이제 첨부된 도면을 참조하여 논의될 것이다. 추가 측면 및 구현예는 당업자에게 자명할 것이다. 이 텍스트에 언급된 모든 문서는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 AXL-키나제 억제제 및 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법, 및 이러한 방법에 의해 선택된 대상체를 AXL-키나제 억제제 및 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 하나 이상의 관심 단백질의 변경된 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계, 및 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계에 의해 AXL-키나제 억제제 및 면역 체크포인트 조절제의 조합으로 치료할 환자를 선택하는 방법에 관한 것이다.
이전에 단일요법 또는 조합 요법으로 치료되었지만 질환 진행이 있었던 환자를 위한 치료 옵션에 대한 심각한 미충족 의학적 요구가 있다. 표준 단일 및 조합 요법은 단클론 항체와 다른 항체, 또는 다른 화학요법제의 조합을 포함한다. 예를 들어 페메트렉세드 및 백금 화학요법과 조합된 펨브롤리주맙, 또는 이필리무맙과 조합된 니볼루맙.
비소세포 폐암에 대한 AXL 키나제 억제제(벰센티닙; BGB324) 및 면역 체크포인트 억제제(항-PD-1; 펨브롤리주맙)를 포함하는 조합 요법의 효능을 조사하는 II 상 임상 연구에서, 본 발명자들은 다수의 "반응자" 대상체에서 항-종양 효과 및 무진행 생존 증가를 관찰하였다. 반응자 환자로부터 수집된 생검의 후속 전체 엑솜 서열 분석은 3명의 반응자 대상체에서, STK11, 또는 STK11 연관 단백질 STK11IP(세린/트레오닌 키나제 11 상호작용 단백질)을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 식별하였다. 이는 PD-1 억제에 좋지 않게 반응하는 STK11 돌연변이가 있는 대상체에 대한 문헌 보고의 관점에서 예상치 못한 일이었다.
STK11 대상체 하위 그룹의 뚜렷한 반응은 특히 PD-1 억제제로의 치료 효능에 대한 STK11 돌연변이의 효과의 우세한 이해의 관점에서 예상치 못한 일이었으며, 돌연변이된 STK11, KRAS, 및 p53은 PD-1 억제제에 좋지 않게 반응하는 폐 선암종에서 별개의 환자 하위 그룹을 정의하는 것으로 보고되었다. 예를 들어 Skoulidis 등(2018, 2019a, 2019b)은 KRAS-돌연변이체 폐 선암종의 3개의 독립적인 후향적 코호트에서 PD-1 축 차단에 대한 1차 내성의 종양 세포-고유 결정인자로서 STK11의 게놈 변경을 보고하였다. PD-1 억제제로의 임상 결과에 대한 STK11 변경의 영향은 또한 PD-L1-양성 비소세포 폐암까지 확장되는 것으로 보고되었다.
따라서 STK11 대상체 하위 그룹에서 PD-1 차단 효능에 대한 저자들의 관찰은 해당 분야에서 용인된 교시와 상반되고 이들 대상체 하위 그룹에서 PD-1 차단의 효능을 회복하고 향상시키는 데 있어서 AXL 키나제 억제제의 공동 투여에 대한 역할을 입증하였다. STK11/PD-1에서 AXL의 관여는 STK11 및 PD-1 차단에 관한 이전 간행물에서 제안된 EMT와 같은 AXL 또는 AXL 관련 과정에 대한 역할의 제안이 없는 새로운 발견이다.
본 저자들의 임상 시험 데이터의 추가 분석은 STK11 돌연변이된 종양에서 AXL 상향조절을 확인하였다. 따라서 본 저자들은 AXL이 STK11 돌연변이체 대상체에서 항-PD-1 체크포인트 조절에 대한 내성 메커니즘에서 역할을 하며, AXL의 억제가 이 내성을 극복하는 수단이라고 추론한다.
텍사스 사우스웨스턴 대학 의료 센터(University Texas Southwestern Medical Center)의 John D. Minna 및 Rolf A. Brekken 박사 실험실은 KrasG12D, p53-/- STK11-/- 돌연변이체(KPL9-3) 마우스 폐암 유래 세포를 포함하는 종양이 항-PD1 요법 및 단일요법으로서 AXL 억제제에 대한 내성이 있었지만, 면역 체크포인트 억제제 및 AXL 억제제를 포함하는 조합 치료에 민감하였음을 입증하는 데이터를 제시하였다. 이 발표의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 또한, Axl 억제제는 인간화 마우스의 STK11-돌연변이체 인간 NSCLC KrasG12D, p53 WT STK11-/- 종양을 항-PD1로의 치료에 민감하게 한다.
본 발명자들은 또한 KL 돌연변이에 의해 매개되는 종양 미세환경(TME)에서 CD8+ T 세포 상태 변화를 체계적으로 평가하여, KL 돌연변이된 종양에서 PD-1/PD-L1 내성에 대한 핵심 인자를 발견하였다. 이들은 또한 KL 돌연변이된 종양의 성장 패턴 차이가 면역계에 의해 매개될 가능성이 있었음을 나타내었다. 이는 BGB324로의 Axl 억제를 통해 KL 돌연변이된 NSCLC 환자를 PD-1/PD-L1 치료에 민감할 수 있는 가능성이 있음을 입증하였다. 이러한 결과는 또한 TME에서 TCF1+PD-1+CD8+ T 세포를 확장하는 방식을 제공할 가능성이 있음을 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, STK11의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 시약을 제공한다. 선택 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는, ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 본원에 개시된 바와 같이 대상체를 선택하는 방법을 사용하여 치료를 위해 선택되었다.
본 개시내용은 또한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.　
본 개시내용은 또한 AXL 억제제(AXLi)로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 대상체에서 원하는 T 세포의 집단을 증가시키는 방법을 제공한다.
치료할 대상체를 선택하는 방법
본 개시내용의 방법은 본 개시내용의 조합 요법으로의 치료에 적합한 대상체를 선택하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 치료에 적합한 것으로 간주되는 대상체는 조합 치료로부터 이익을 얻거나, 또는 이에 반응할 것으로 예상되는 그러한 대상체이다.
"로부터 이익을 얻다" 또는 "에 반응하다"란 치료가 투여된 대상체에서 관찰된 임의의 유익한 치료 효과를 지칭할 수 있다. 이는 치료로부터 유래된 임의의 전반적인 임상 이익, 예를 들어, 생존 연장, 부분적 또는 완전한 질환 관해, 질환 진행의 둔화 또는 부재, 종양 수축(예를 들어, 5, 10, 20, 30, 40% 이상의 종양 부피 감소), 종양 부담 감소(예를 들어, 5, 10, 20, 30, 40% 이상의 종양 부담 감소), 종양 확대의 둔화 또는 부재, 종양 부담 증가의 둔화 또는 부재, 또는 삶의 질 개선일 수 있다. "로부터 이익을 얻지 않는다" 또는 "에 반응하지 않는다"란 치료로부터 유래된 전반적인 임상 이익의 이러한 조치의 부재를 지칭한다. "추가 이익"은 조합하여 투여될 때 추가 치료제로부터 유래된 추가의 전반적인 임상 이익(예를 들어, 상기 기재된 결과 중 임의의 것에 의해 평가되는 바와 같음)을 지칭할 수 있다(그리고 누적되거나 또는 상승적일 수 있다).
일부 경우에, 대상체는 관심 마커 단백질, 예를 들어 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53의 발현 또는 활성의 양 또는 패턴에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 이전에 투여된 치료, 예를 들어 면역 체크포인트 조절제, 또는 화학요법제 및 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 조합 치료로부터 유래된 반응 / 이익 (또는 이의 결여)에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 경우에 대상체는 관심 마커 단백질의 발현 또는 활성의 양 또는 패턴; 및, 이전에 투여된 치료로부터 유래된 반응 / 이익 (또는 이의 결여) 둘 다에 기초하여 선택될 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았던 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았던 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다 일부 구현예에서, 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되; 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며; 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되; 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
본 개시내용의 이러한 측면의 구현예는 하기를 포함한다:
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 화학요법제; 및, 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및 화학요법제의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되; 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제의 조합으로의 치료는 화학요법제 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되; 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 방사선요법의 조합으로의 치료는 방사선요법 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
AXL 억제제(AXLi); 면역 체크포인트 조절제(ICM); 화학요법제; 및, 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서; 상기 방법은 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM); 화학요법제; 및, 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되; 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM), 화학요법제, 및 방사선요법의 조합으로의 치료는 ICM 없이 화학요법제 및 방사선요법의 조합으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
상기 개략된 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계 ; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 AXL 관련 질환이 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 AXL 관련 질환이 증가된 AXL 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
ICM으로의 치료에 "반응하지 않았던" 대상체는 ICM으로의 치료(이는 단독으로 또는 치료 레지멘, 예를 들어 AXLi를 포함하지 않는 치료 레지멘의 하나의 구성요소로서 투여될 수 있음)로부터 임의의 임상 이익을 유도하지 않았던 대상체이다. 일부 구현예에서, 이는 ICM으로 치료 후 질환 진행의 둔화 또는 부재가 관찰되지 않았거나, 또는 ICM에 기인한 질환 진행의 둔화 또는 부재가 없는 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM으로 치료 후 종양 부피의 감소가 관찰되지 않았거나, 또는 ICM에 기인한 종양 부피의 감소가 없는 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 종양 부피의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소가 ICM으로 치료 후 관찰되었거나, 또는 종양 부피의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소가 ICM에 기인한 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM으로 치료 후 종양 부담 감소가 관찰되지 않았거나, 또는 ICM에 기인한 종양 부담 감소가 없는 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 종양 부담의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소가 ICM으로 치료 후 관찰되었거나, 또는 종양 부담의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소가 ICM에 기인한 대상체일 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, ICM 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료가 ICM이 없는 치료와 비교하여 "임의의 추가 이익을 제공하지 않았던" 대상체는 치료 레지멘에 ICM의 첨가가 ICM이 없는 치료 레지멘으로 관찰된 임의의 임상 이익에 임의의 추가 임상 이익(누적이든 상승적이든)을 제공하지 않은 대상체이다. 일부 구현예에서, 이는 ICM을 포함한 조합 치료로 치료 후 질환 진행의 추가 둔화 또는 부재가 관찰되지 않은 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM를 포함한 조합 치료로 치료 후 종양 부피의 추가 감소가 관찰되지 않은 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM을 포함한 조합 치료로 치료 후 종양 부피의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 추가 감소가 관찰된 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM를 포함한 조합 치료로 치료 후 종양 부담의 추가 감소가 관찰되지 않은 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 이는 ICM을 포함한 조합 치료로 치료 후 종양 부담의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 추가 감소가 관찰된 대상체일 수 있다.
증가된 / 감소된 발현 평가
본원에 사용된 바와 같은 용어 "발현"은 상응하는 mRNA를 생산하기 위한 유전자의 DNA 주형의 전사 및 상응하는 유전자 산물(즉, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질)을 생산하기 위한 이 mRNA의 번역뿐만 아니라 번역 후 변형되었을 수 있는 하나 이상의 형태의 단백질의 "발현"을 지칭한다.
유전자 발현을 포함한 발현의 수준 및 패턴을 결정하거나 또는 검출하기에 적합한 수단은 예를 들어, 마이크로어레이 분석, 웨스턴 블롯팅에 의해 또는 QPCR과 같은 PCR 기술에 의해 당업자에게 용이하게 알려져 있다. 변경된 발현은 또한 ELISA, PET 또는 SELDI-TOF MS와 같은 방법을 사용하여 샘플의 단백질 함량을 분석함으로써, 또는 2D겔 전기영동과 같은 분석 기술에 의해 검출될 수 있다. 이와 같은 기술은 단백질의 번역후 변형된 형태를 대체하는 형태로 변경된 발현을 검출하는 데 특히 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 실시예에 기재된 실험 방법(종양 생검 물질의 전체 엑솜 서열 분석)을 사용하여 평가될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 감소된 STK11 활성 또는 발현은 STK11IP의 활성 또는 발현의 수준을 결정함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 대조군에 비해 STK11IP의 증가된 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대조군에 비해 STK11IP의 감소된 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현을 나타낼 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 증가된 STK11 활성 또는 발현은 STK11IP의 활성 또는 발현의 수준을 결정함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 대조군에 비해 STK11IP의 증가된 활성 또는 발현은 증가된 STK11 활성 또는 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대조군에 비해 STK11IP의 감소된 활성 또는 발현은 증가된 STK11 활성 또는 발현을 나타낼 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 변형된(증가 또는 감소된) 발현은 대조군 샘플에 비해 관심 단백질, 예를 들어, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 유전자의 카피 수를 결정함으로써 평가될 수 있으며, 여기서 카피 수의 증가는 증가된 발현 수준을 나타내고 카피 수의 감소는 감소된 수준의 발현을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형된(증가 또는 감소된) 발현은 대조군 샘플에 비해 관심 단백질 또는 mRNA, 예를 들어, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 단백질 또는 mRNA의 수준을 결정함으로써 평가된다.
일부 구현예에서, 변형된(증가 또는 감소된) 활성 또는 발현은 관심 단백질의 뉴클레오티드, mRNA, 또는 아미노산 단백질 서열에서 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가될 수 있다. 이러한 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하거나 또는 검출하는 데 적합한 수단, 예를 들어, 뉴클레오티드 서열분석, DNA 혼성화, 제한 효소 소화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
따라서, 본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 증가된 KRAS 활성 또는 발현은 KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 감소된 p53 활성 또는 발현은 p53 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이는 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 돌연변이; STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 조절 서열의 돌연변이; 또는, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물과 상호작용하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드의 돌연변이로부터 선택된 돌연변이일 수 있다.
일부 구현예에서, STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이는 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 번역 산물의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이는 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물의 돌연변이이다. 일부 구현예에서, STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이는 STK11, STK11IP, KRAS, 및 / 또는 p53의 발현을 조절하는 miRNA의 돌연변이이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, STK11 돌연변이는 비활성화 돌연변이일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, STK11 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서 STK11IP 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서 STK11IP 돌연변이는 비활성화 돌연변이일 수 있다. 일부 구현예에서, KRAS 돌연변이는 활성화 돌연변이일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, KRAS 돌연변이는 위치 G12에서의 돌연변이, 바람직하게는 G12D 돌연변이일 수 있다. 일부 구현예에서, p53 돌연변이는 비활성화 돌연변이일 수 있다. 일부 구현예에서 STK11 돌연변이는 L160P, LD140PY, 또는 D115V일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, STK11P 돌연변이는 E30V, LG334FW, W162C, 또는 R1065Q일 수 있다.
일부 구현예에서, STK11 돌연변이는 STK11 단백질의 활성 또는 발현의 감소된 수준을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, STK11 돌연변이는 STK11 단백질의 활성 또는 발현의 증가된 수준을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, STK11IP 돌연변이는 STK11IP 단백질의 활성 또는 발현의 증가된 수준을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, STK11IP 돌연변이는 STK11IP 단백질의 활성 또는 발현의 감소된 수준을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서 STK11IP 돌연변이는 STK11 단백질의 활성 또는 발현의 변경된 패턴, 및 / 또는 STK11 단백질의 변경된 세포하 국소화를 초래할 수 있다. 예를 들어, STK11 단백질의 증가된 세포질 격리 및 / 또는 핵에 대한 STK11 단백질의 감소된 국소화. 일부 구현예에서, KRAS 돌연변이는 KRAS 단백질의 활성 또는 발현의 증가된 수준을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, p53 돌연변이는 p53 단백질의 활성 또는 발현의 감소된 수준을 초래할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "활성화" 돌연변이는 기능이 증가된(이는 활성 또는 발현이 증가될 수 있음) 유전자의 전사 및 / 또는 번역 산물을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "비활성화" 돌연변이는 기능이 감소되거나 또는 없는(이는 활성 또는 발현이 감소될 수 있음) 유전자의 전사 및 / 또는 번역 산물을 초래하는 돌연변이이다. 돌연변이는 뉴클레오티드, mRNA, 또는 단백질 서열의 돌연변이일 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정된다. 즉, 본 개시내용의 방법은 대상체로부터 단리된 샘플에 대해 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 샘플은 혈액의 양; 피브린 응고 및 혈액 세포의 제거 후 수득된 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 대상체의 혈액으로부터 유래된 혈청의 양; 췌액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 샘플은 임의의 조직 또는 체액에서 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 신생물 종양 조직과 같은 종양 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득되는 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체를 통해 순환하는 것으로부터 취할 수 있다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다. 일부 다른 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액 유래 샘플이다. 혈액 유래 샘플은 대상체의 혈액의 선택된 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 마커 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 신선하거나 또는 보관할 수 있다. 예를 들어, 보관 조직은 대상체의 첫번째 진단에서 유래하거나, 또는 재발 시 생검에서 유래할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 신선한 생검일 수 있다.
관심 마커 단백질의 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대조군에 비해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 표적 발현 또는 활성은 대조군에서의 표적 발현 또는 활성과 비교된다. 일부 경우에, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 이전에 적합성 정도가 알려진 개인 또는 개인들로부터, 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법에 반응성인 것으로 알려진 개인 또는 개인들로부터 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플을 분석하여 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 존재하거나, 또는 높은 수준에서 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군일 수 있거나, 또는 표적 분자가 부재하거나 또는 낮은 수준에서 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다. 대조군은 치료에서 이익을 얻는 것으로 알려진 개인으로부터의 조직 샘플일 수 있다. 조직은 테스트 중인 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 개인으로부터의 종양 조직 샘플은 이전에 치료에 반응했던 개인과 같이, 치료에 적합한 것으로 알려진 개인으로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에 대조군은 테스트 샘플과 동일한 개인으로부터 수득된 샘플일 수 있지만, 건강한 것으로 알려진 조직으로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개인으로부터의 암성 조직의 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에, 대조군은 STK11, STK11IP, KRAS, 및 / 또는 p53의 변형된 활성 또는 발현을 특징으로 하지 않는 필적할만한 AXL 관련 질환의 샘플일 수 있다. 일부 다른 경우에, 대조군은 건간한 조직의 샘플일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 대조군은 테스트 샘플과 동일한 샘플 유형, 예를 들어, AXL 관련 질환과 동일한 조직 유형의 샘플이다. 일부 다른 바람직한 구현예에서, 대조군은 본원에 개시된 조합 요법에 반응성인 것으로 알려진 개인 또는 개인들로부터 수득된 참조 샘플 또는 데이터세트이다.
TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 증가된 / 감소된 존재 평가
본원에 사용된 바와 같은 용어 "존재"는 대상체에서 CD8+ 세포 집단을 지칭한다.
CD8+ 세포의 존재를 결정하거나 또는 검출하기에 적합한 수단은 당업자에게 용이하게 알려져 있다. 예를 들어, 유세포 분석, 면역조직화학, 단일 세포 RNA 서열분석 및/또는 동일 반응계(in situ) PCR. 일부 구현예에서, TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재는 실시예에 기재된 실험 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재는 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정된다. 즉, 본 개시내용의 방법은 대상체로부터 단리된 샘플에 대해 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 샘플은 혈액의 양; 피브린 응고 및 혈액 세포의 제거 후 수득된 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 대상체의 혈액으로부터 유래된 혈청의 양; 췌액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 신생물 종양 조직과 같은 종양 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체를 통해 순환하는 것으로부터 취할 수 있다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다. 일부 다른 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액 유래 샘플이다. 혈액 유래 샘플은 대상체의 혈액의 선택된 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 마커 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 신선하거나 또는 보관할 수 있다. 예를 들어, 보관 조직은 대상체의 첫번째 진단에서 유래하거나, 또는 재발 시 생검에서 유래할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 신선한 생검일 수 있다.
관심 마커 단백질의 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대조군에 비해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 표적 발현 또는 활성은 대조군에서의 표적 발현 또는 활성과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 이전에 적합성 정도가 알려진 개인 또는 개인들, 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법에 반응성인 것으로 알려진 개인 또는 개인들로부터 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플을 분석하여 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 존재하거나, 또는 높은 수준에서 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군일 수 있거나, 또는 표적 분자가 부재하거나 또는 낮은 수준에서 발현하는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다. 대조군은 치료에서 이익을 얻는 것으로 알려진 개인으로부터의 조직 샘플이다. 조직은 테스트 중인 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 개인으로부터의 종양 조직 샘플은 이전에 치료에 반응한 개인과 같이, 치료에 적합한 것으로 알려진 개인으로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에 대조군은 테스트 샘플과 동일한 개인으로부터 수득된 샘플일 수 있지만, 건강한 것으로 알려진 조직으로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개인으로부터의 암성 조직의 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
일부 경우에, 대조군은 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하지 않는 필적할만한 AXL 관련 질환으로부터의 샘플일 수 있다. 일부 다른 경우에, 대조군은 건강한 조직의 샘플일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 대조군은 테스트 샘플과 동일한 샘플 유형, 예를 들어, AXL 관련 질환과 동일한 조직 유형의 샘플이다. 일부 다른 바람직한 구현예에서, 대조군은 본원에 대시된 조합 요법에 반응성인 것으로 알려진 개인 또는 개인들로부터 수득된 참조 샘플 또는 데이터세트이다.
대상체에서 원하는 T 세포 집단 평가
대상체에서 원하는 T 세포 집단(예를 들어, TCF1+ T 세포, PD-1+ T 세포, CD8+ T 세포, TCF1+ PD-1+ T 세포, 또는 TCF1+ PD-1+ CD8+ T 세포, 또는 이들 마커의 임의의 다른 조합을 갖는 T 세포)을 결정하기에 적합한 수단은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 예를 들어, 유세포 분석, 면역조직화학, 단일 세포 RNA 서열분석 및/또는 동일 반응계 PCR.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 원하는 T 세포 집단은 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정된다. 즉, 본 개시내용의 방법은 대상체로부터 단리된 샘플에 대해 시험관내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 샘플은 혈액의 양; 피브린 응고 및 혈액 세포의 제거 후 수득된 혈액의 유체 부분을 포함할 수 있는 대상체의 혈액으로부터 유래된 혈청의 양; 췌액의 양; 조직 샘플 또는 생검; 또는 상기 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 샘플은 임의의 조직 또는 체액으로부터 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 조직 샘플, 생검, 절제 또는 대상체로부터 단리된 세포를 포함할 수 있거나 또는 이로부터 유래될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 신생물 종양 조직과 같은 종양 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 종양 생검에 의해 수득된 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 체액, 보다 바람직하게는 신체를 통해 순환하는 것으로부터 취할 수 있다. 따라서, 샘플은 혈액 샘플 또는 림프 샘플일 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 소변 샘플 또는 타액 샘플이다. 일부 다른 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플 또는 혈액 유래 샘플이다. 혈액 유래 샘플은 대상체의 혈액의 선택된 분획, 예를 들어 선택된 세포-함유 분획 또는 혈장 또는 혈청 분획일 수 있다.
선택된 세포-함유 분획은 백혈구(WBC), 특히 말초 혈액 단핵 세포(PBC) 및/또는 과립구, 및/또는 적혈구(RBC)를 포함할 수 있는 관심 세포 유형을 함유할 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 방법은 혈액, 백혈구, 말초 혈액 단핵 세포, 과립구 및/또는 적혈구에서 마커 폴리펩티드 또는 핵산의 검출을 수반할 수 있다.
샘플은 신선하거나 또는 보관할 수 있다. 예를 들어, 보관 조직은 대상체의 첫번째 진단에서 유래하거나, 또는 재발 시 생검에서 유래할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 샘플은 신선한 생검일 수 있다.
관심 마커 단백질의 증가 또는 감소된 활성 또는 발현은 대조군에 비해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 표적 발현 또는 활성은 대조군에서의 표적 발현 또는 활성과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 대조군은 참조 샘플 또는 참조 데이터세트일 수 있다. 참조는 이전에 적합성 정도가 알려진 개인 또는 개인들, 예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법에 반응성인 것으로 알려진 개인 또는 개인들로부터 수득된 샘플일 수 있다. 참조는 참조 샘플을 분석하여 수득된 데이터세트일 수 있다.
대조군은 표적 분자가 존재하거나, 또는 높은 수준에서 발현되는 것으로 알려진 양성 대조군일 수 있거나, 또는 표적 분자가 부재하거나 또는 낮은 수준에서 발현되는 것으로 알려진 음성 대조군일 수 있다. 대조군은 치료에서 이익을 얻는 것으로 알려진 개인으로부터의 조직 샘플일 수 있다. 조직은 테스트 중인 샘플과 동일한 유형의 것일 수 있다. 예를 들어, 개인으로부터의 종양 조직 샘플은 이전에 치료에 방응한 개인과 같이, 치료에 적합한 것으로 알려진 개인으로부터의 종양 조직의 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에 대조군은 테스트 샘플과 동일한 개인으로부터 수득된 샘플일 수 있지만, 건강한 것으로 알려진 조직으로부터 수득된 샘플일 수 있다. 따라서, 개인으로부터의 암성 조직의 샘플은 비-암성 조직 샘플과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 대조군은 세포 배양 샘플이다.
AXL 관련 질환
본원에서 언급된 바와 같이, AXL 관련 질환은 Axl 발현 또는 활성의 기능장애가 기여 인자인 질환이다. 예를 들어, AXL 관련 질환은 AXL의 과발현이 기여 인자인 질환일 수 있다. AXL 및/또는 그의 리간드의 과발현은 매우 다양한 고형 종양 유형, 뿐만 아니라 혈관 손상 및 신장 질환을 포함한 다른 질환 상태에서 보고되었다 [인용, 참조로 포함됨].
본 개시내용의 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 증식성 질환이다. 세포의 과도한 증식이 질환의 발병에 기여하는 증식성 질환. 예시적인 증식성 질환은 암, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 특발성 폐 섬유증, 경피증, 및 간경변을 포함한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 신생물 질환이다. 세포 / 조직의 비정상적이고 과도한 성장(신생물 형성이라고 함)이 발생하는 신생물 질환. 신생물 형성은 비정상적인 세포 또는 비정상적인 양의 세포의 비정상적인 성장 및 증식이며, 양성 또는 악성 과정으로 인해 발생할 수 있다. 예시적인 신생물 질환은 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군(MDS), 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 암이다.
일부 구현예에서, 암은 다음 암 중 하나 이상일 수 있다: 급성 골수구성 백혈병(AML) 예컨대 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병과 같으나 이에 제한되지 않는 만성 백혈병과 같으나 이에 제한되지 않는 백혈병; 진성다혈구증; 호지킨병, 비호지킨병과 같으나 이에 제한되지 않는 림프종; 무증상 다발성 골수종, 비분비 골수종, 골경화 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외 형질세포종과 같으나 이에 제한되지 않는 다발성 골수종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 의미 미결정 단클론 감마글로불린병증; 양성 단클론 감마글로불린병증; 중쇄병; 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척색종, 골막육종, 연조직 육종, 맥관육종(혈관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경초종, 횡문근육종, 윤활막 육종과 같으나 이에 제한되지 않는 뼈 및 결합 조직 육종; 교종, 성상세포종, 뇌 줄기 교종, 뇌실막세포종, 희돌기교종, 비교질 종양, 청각신경집종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 원발성 뇌 림프종과 같으나 이에 제한되지 않는 뇌 종양; 선암종, 소엽 (소세포) 암종, 관내 암종, 수질 유방암, 점액 유방암, 관내 유방암, 유듀 유방암, 원발암, 파제트병, 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 제한되지 않는 유방암; 크롬친화세포종 및 부신 피질 암종과 같으나 이에 제한되지 않는 부신암; 유두 또는 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암과 같으나 이에 제한되지 않는 갑상선암; 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, vip종, 소마토스사틴-분비 종양, 및 암양종 또는 섬 세포 종양과 같으나 이에 제한되지 않는 췌장암; 쿠싱병, 프롤락틴-분비 종양, 말단비대증, 및 요붕증과 같으나 이에 제한되지 않는 뇌하수체암; 눈 흑색종 예컨대 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 및 섬모체 흑색종, 및 망막아종과 같으나 이에 제한되지 않는 안암; 편평상피 세포 암종, 선암종, 및 흑색종과 같은 질암; 편평상피 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종, 및 파제트병과 같은 외음부암; 편평상피 세포 암종, 및 선암종과 같으나 이에 제한되지 않는 자궁경부암; 자궁내막 암종 및 자궁 육종과 같으나 이에 제한되지 않는 자궁암; 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식 세포 종양, 및 간질 종양과 같으나 이에 제한되지 않는 난소암; 편평상피암, 선암종, 선낭포성 암종, 점막표피양 암종, 선편평상피 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 연맥 세포(소세포) 암종과 같으나 이에 제한되지 않는 식도암; 선암종, 융기형(폴립형), 궤양성, 표재 확장성, 미만 확장성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종, 및 암육종과 같으나 이에 제한되지 않는 위암; 결장암; 직장암; 간세포 암종 및 간모세포종, 담낭암 예컨대 선암종과 같으나 이에 제한되지 않는 간암; 유두성, 결절성, 및 미만성과 같으나 이에 제한되지 않는 담관암종; 비소세포 폐암, 편평상피 세포 암종(표피모양 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암과 같은 폐암; 생식기 종양, 정상피종, 역형성, 원형(전형적), 정모세포성, 비정상피종, 태생성 암종, 기형종 암종, 융모막암종(난황낭 종양)과 같으나 이에 제한되지 않는 고환암, 선암종, 평활근육종, 및 횡문근육종과 같으나 이에 제한되지 않는 전립선암; 음경암과 같은 생식기 암; 편평상피 세포 암종과 같으나 이에 제한되지 않는 구강암; 기저암; 선암종, 점막표피양 암종, 및 선낭포성 암종과 같으나 이에 제한되지 않는 침샘암; 편평상피 세포암, 및 사마귀모양과 같으나 이에 제한되지 않는 인두암; 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종 및 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 검은사마귀 악성 흑색종, 말단 흑자 흑색종과 같으나 이에 제한되지 않는 피부암; 신장 세포암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이행 세포암(신우 및/또는 수뇨관)과 같으나 이에 제한되지 않는 신장암; 윌름스 종양; 이행 세포 암종, 편평상피 세포암, 선암종, 암육종과 같으나 이에 제한되지 않는 방광암. 또한, 암은 점액육종, 골형성 육종, 혈관내피육종, 림프관내 혈관육종, 중피종, 윤활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두 암종 및 유두 선암종을 포함한다. 바람직하게는, 암은 폐, 유방, 흑색종, 전립선, 난소, 결장직장, 또는 교종 암으로부터 선택될 수 있다. 암은 전이성일 수 있다. 가장 바람직하게는 암은 폐암이다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 비소세포 폐 암종, 유방, 신장, 자궁내막, 난소, 갑상선, 및, 흑색종, 전립선 암종, 육종, 위의 암 및 포도막 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 고형 암 종양; 백혈병(특히 골수성 백혈병) 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는 액체 종양일 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 예컨대 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병; 진성다혈구증과 같으나 이에 제한되지 않는 만성 백혈병과 같으나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 백혈병일 수 있다;
일부 구현예에서, 암은 호지킨병, 비호지킨병과 같으나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 림프종일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 고형 종양일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 조직구종, 교종, 성상세포종, 골종, 위장관암, 장암, 결장암, 유방암, 난소 암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 뇌암, 교아세포종, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종, 중피종, 림프종, 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암일 수 있다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 폐암일 수 있다. 일부 가장 바람직한 구현예에서, AXL 관련 질환은 폐 선암종과 같은 비소세포 폐암일 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 자궁내막증, 혈관 질환 / 손상(재발협착증, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 건선; 황반 변성으로 인한 시각 장애; 당뇨병성 망막증 및 미숙아 망막증; 신장 질환(사구체신염, 당뇨병성 신장증 및 신장 이식 거부를 포함하나 이에 제한되지 않음), 류마티스성 관절염; 골관절염, 골다공증 및 백내장으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 면역 장애, 심혈관 장애, 혈전증, 당뇨병, 면역 체크포인트 장애, 섬유성 장애(섬유증), 또는 암, 특히 전이성 암과 같은 증식성 질환으로부터 선택될 수 있다. 또한, Axl은 상피 기원의 많은 암에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 섬유증(폐 섬유증 및 간 섬유증을 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 섬유성 장애일 수 있다. 관심 섬유성 장애는 사시증, 경피증, 켈로이드, 신성 전신성 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 낭포성 섬유증 (CF), 전신성 경화증, 심장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 및 다른 유형의 간 섬유증, 원발성 담즙 간경변, 신장 섬유증, 암, 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한다. 이러한 질환에서, 조직 내 섬유증의 만성 발달은 이환된 기관의 구조에 현저한 변경을 야기하고 후속적으로 결함성 기관 기능을 유발한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 면역 체크포인트 장애일 수 있다. 관심 면역 체크포인트 장애는 만성 바이러스 감염, 흑색종, 결장직장암, 유방암, 난소암, 비소세포 폐암(NSCLC), 전립선암, 신장 세포암, 췌장암, 식도암, 방광암, 골수종, 신장암, 방광암, 뇌 종양, 및 림프종을 포함한다.
일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 단독으로 또는 AXLi을 포함하지 않는 치료 레지멘의 일부로서 투여될 때 면역 체크포인트 조절제(ICM)로의 치료에 반응하지 않거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못할 수 있다. "에 반응하지 않는" / "로부터 이익을 얻지 못하는"이란 치료가 투여된 대상체에서 관찰된 유익한 치료 결과의 부재를 지칭한다. 이는 본원의 다른 곳에서 보다 완전히 기재된 임상 이익의 조치 중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, AXL 관련 질환이 암인 구현예에서, "에 반응하지 않는" / "이로부터 이익을 얻지 못하는" 치료란 암 진행의 둔화 또는 부재 없음; 종양 부피 감소 없음; 종양 부피의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소; 종양 부담 감소 없음; 및 / 또는 종양 부담의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 미만의 감소를 의미할 수 있으며; 단독으로 또는 AXLi를 포함하지 않는 치료 레지멘의 일부로서 투여될 때 ICM으로 치료 후 관찰된다.
일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 관심 마커 단백질, 예를 들어 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53의 발현 또는 활성의 양 또는 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 관심 마커 단백질을 암호화하는 하나 이상의 유전자, 예를 들어 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서 AXL 관련 질환은 증가된 AXL 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 AXL 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현, 바람직하게는 감소된 STK11 활성 또는 발현, 증가된 KRAS 활성 또는 발현, 및 / 또는 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현, 바람직하게는 감소된 STK11 활성 또는 발현, 증가된 KRAS 활성 또는 발현, 및 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 다른 구현예에서, AXL 관련 질환은 STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 할 수 있다.
일부 경우에, AXL 관련 질환은 증가된 KRAS 활성 또는 발현, 및 야생형 STK11 및 / 또는 p53 활성 또는 발현을 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닐 수 있다. 일부 경우에, AXL 관련 질환은 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재; 및, STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖는 세포의 부재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닐 수 있다. 일부 경우에, AXL 관련 질환은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닐 수 있다. 일부 경우에, AXL 관련 질환은 STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖지 않는 세포를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닐 수 있다. 일부 경우에, AXL 관련 질환은 루이스 폐 암종(LLC) 또는 루이스 폐 모델 종양이 아니다.
상기 기재된 구현예에서, STK11, STK11IP, KRAS, 및 / 또는 p53의 증가된 / 감소된 활성은 본원의 다른 곳에 상세히 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 유사하게는, 상기 기재된 구현예에서 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이는 본원의 다른 곳에 상세히 기재된 바와 같을 수 있다.
치료 방법
상기 개략된 바와 같이, 본 개시내용은 AXL-키나제 억제제 및 면역 조절제를 포함하는 조합 요법으로 개시된 "대상체를 선택하는 방법"에 의해 선택된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 상기 기재된 대상체를 선택하는 방법은 본원에 개시된 조합 요법으로 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 일부 구현예에서, 상기 기재된 대상체를 선택하는 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용의 조합 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조합 요법은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합; AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제의 조합; AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 방사선요법의 조합; 및, AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 화학요법제, 및 방사선요법의 조합을 포함한다.
따라서 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 조합 요법으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. AXL 관련 질환은 본원의 다른 곳에 상세히 정의된 바와 같을 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 치료 방법은 다음을 포함한다:
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는 (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며; 여기서 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는 (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며; 여기서 AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다.
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는 (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 AXL 관련 질환이 변형된 STK11 활성 또는 발현, 바람직하게는 감소된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다는 것에 기초하여 치료를 위해 선택되었다.
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계; (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는 (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며; 여기서 대상체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 대상체를 선택하는 방법을 사용하여 치료를 위해 선택되었다.
대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 조합하여 투여되고; 여기서 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 조합하여 투여되고; 여기서 AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다.
대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 조합하여 투여되고; 여기서 대상체는 AXL 관련 질환이 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다는 것에 기초하여 치료를 위해 선택되었다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM); 및, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 조합하여 투여되고; 여기서 대상체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 대상체를 선택하는 방법을 사용하여 치료를 위해 선택되었다.
본 저자들은 이러한 조합 요법와 연관된 향상된 효능을 달성하기 위해 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 동시에 대상체에게 투여하는 것이 요구되지 않을 수 있다고 여긴다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, "조합하여 투여"는 동시 투여를 의미할 수 있거나 또는 어떤 순서든 개별적 및/또는 순착적 투여를 의미할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 화학요법제와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 방사선요법과 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 ICM, 화학요법제, 및 / 또는 방사선요법과 동시에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 화학요법제에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 방사선요법에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 ICM, 화학요법제, 및 / 또는 방사선요법에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ICM은 AXL 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, ICM은 AXL 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제는 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제는 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 방사선요법은 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 방사선요법은 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 방사선요법과 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제 및 방사선요법과 동시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 및 / 또는 화학요법제의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 및 / 또는 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 및 / 또는 화학요법제 및 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, AXL 억제제는 화학요법제의 투여 이후에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 화학요법제의 투여 전에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 억제제는 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 전에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있고, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 AXL 억제제의 투여 전에 투여될 수 있고, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학요법제 및 / 방사선요법은 AXL 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 AXL 억제제의 투여 전에 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 AXL 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 AXL 억제제의 투여 전에 투여될 수 있고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 전에 투여될 수 있다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, AXL 억제제를 대상체에게 투여하는 단계; 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, AXL 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 AXL 억제제가 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하는 단계; 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 AXL 억제제가 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계; 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 때, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 동시에 투여되지 않은 구현예에서, 바람직하게는 AXL 억제제 및 ICM은 3주 이하의 간격, 예컨대 1주 이하의 간격, 48시간 이하의 간격, 또는 24시간 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다. 이러한 구현예에서, 바람직하게는 AXL 억제제 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 4주 이하의 간격, 예컨대 3주 이하의 간격, 1주 이하의 간격, 48시간 이하의 간격, 또는 24시간 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다.
유사하게는, 하나의 제제만이 기재된 방법의 일부로서 투여되는 구현예에서(예를 들어, ICM이 대상체에게 투여되었거나 또는 투여될 것이고 / 이거나, 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 대상체에게 투여되었거나 또는 투여될 것인 AXL 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 수반하는 방법) 상기 방법은 전형적으로 ICM 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 투여되었거나 또는 투여될 예정의 전 / 후 3주 이하, 예컨대 전/후 1주 이하, 전/후 48시간 이하, 또는 전/후 24시간 이하로 AXL 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 수반한다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, Axl 억제제는 매일, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일마다 대상체에게 투여될 수 있다. Axl 억제제가 벰센티닙인 일부 구현예에서, Axl 억제제는 바람직하게는 매일 대상체에게 투여된다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7주마다 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 3 또는 4주마다 대상체에게 투여될 수 있다. 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 펨브롤리주맙인 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 바람직하게는 3주마다 대상체에게 투여된다. 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 두르발루맙인 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 바람직하게는 4주마다 대상체에게 투여된다. 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 두르발루맙 및 트레멜리무맙(tremelimumab)인 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 바람직하게는 4주마다 대상체에게 투여된다. 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 이필리루맙(ipililumab) 및 니볼루맙인 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 바람직하게는 2, 3, 또는 4주마다 대상체에게 투여된다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 구현예에서, 화학요법제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7주마다 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서 화학요법제는 3 또는 4주마다 대상체에게 투여될 수 있다. 화학요법제가 독소루비신인 일부 구현예에서, 화학요법제는 바람직하게는 3주마다 대상체에게 투여된다. 화학요법제가 페길화된 리포솜 형태의 독소루비신인 일부 구현예에서, 화학요법제는 바람직하게는 4주마다 대상체에게 투여된다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법의 일부 바람직한 구현예에서, Axl 억제제는 매일 대상체에게 투여되고, 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 4주마다 대상체에게 투여되고, 화학요법제는 3주마다 대상체에게 투여된다.
또한 AXL 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 AXL 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 면역 체크포인트 조절제 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 투여받았거나 또는 투여받을 것이다.
또한 AXL 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 AXL 억제제 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 투여받았거나 또는 투여받을 것이다.
또한 AXL 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 AXL 억제제 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 투여받았거나 또는 투여받을 것이다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, AXL 억제제 및 ICM은 4주 이하의 간격, 예컨대 3주 이하, 1주 이하의 간격, 48시간 이하의 간격, 또는 24시간 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다. 즉, 일부 구현예에서 AXL 억제제는 ICM이 대상체에게 투여되고 4주 이내에, 3주 이내에, 1주 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 AXL 억제제는 ICM을 투여하고 4주, 3주, 또는 1주 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, AXL 억제제는 ICM을 투여하기 4주, 3주, 또는 1주 전에 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, AXL 억제제 및 화학요법제는 4주 이하의 간격, 예컨대 3주 이하, 1주 이하의 간격, 48시간 이하의 간격, 또는 24시간 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다. 즉, 일부 구현예에서 AXL 억제제는 화학요법제가 대상체에게 투여되고 4주 이내에, 3주 이내에, 1주 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 AXL 억제제는 화학요법제를 투여하고 4주, 3주, 또는 1후 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, AXL 억제제는 화학요법제를 투여하기 4주, 3주, 또는 1주 전에 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, ICM 및 화학요법제는 4주 이하의 간격, 예컨대 3주 이하, 1주 이하의 간격, 48시간 이하의 간격, 또는 24시간 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다. 즉, 일부 구현예에서 ICM은 화학요법제가 대상체에게 투여되고 4주 이내에, 3주 이내에, 1주 이내에 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 ICM은 화학요법제를 투여하고 4주, 3주, 또는 1주 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, ICM은 화학요법제를 투여하기 4주, 3주, 또는 1주 전에 대상체에게 투여될 수 있다.
병태를 치료하는 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 일반적으로 인간이든 동물이든(예를 들어, 수의학 적용에서) 치료 및 요법에 관한 것이며, 여기서 일부 원하는 치료 효과, 예를 들어, 병태의 진행 억제가 달성되고, 진행률 감소, 진행률 정지, 병태 퇴행, 병태 개선, 및 병태 치유를 포함한다. 예방적 조치(즉, 예방, 보호)로서 치료가 또한 포함된다.
전형적으로, 본원에 기재된 치료 방법에서 제제(AXL 억제제, ICM, 화학요법제)는 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은, 원하는 치료 레니멘에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 일부 원하는 치료적 효과를 생산하는 데 효과적인 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 해당 양에 관한 것이다.
유사하게는, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방적 유효량"은, 원하는 치료 레지멘에 따라 투여될 때, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 일부 원하는 예방적 효과를 생산하는 데 효과적인 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 해당 양에 관한 것이다.
전형적으로, 치료된 대상체는 기재된 치료를 필요로 한다.
"치료적 유효량"은 대상체에게 이익을 나타내기에 충분한 양이다. 이러한 이익은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양, 및 투여 속도 및 시간 과정은 치료되는 것의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 치료 처방, 예를 들어 투여량 결정은 일반 의사 및 다른 의사의 책임 내에 있다.
개시된 치료 방법은 치료될 병태에 따라 단독으로 또는 다른 치료와 추가로 조합하여 동시에 또는 순차적으로 상기 기재된 조합 요법의 투여를 수반할 수 있다. 치료 및 요법의 예는 화학요법(예를 들어 화학요법제와 같은 약물을 포함하는 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
AXL 억제제(AXLi)
소분자 AXL 억제제
일반식
일부 구현예에서 AXL 억제제는 단리된 입체이성질체 또는 이의 혼합물로서 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이다:
Figure pct00002
상기 식에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, -C(O)R8, -C(O)N(R6)R7, 및 -C(=NR6)N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이거나;
R2는 상기 기재된 바와 같은 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고 R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되거나;
R3은 상기 기재된 바와 같은 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R12는 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단리된 입체이성질체 또는 이의 혼합물로서 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합물로서 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이다:
Figure pct00003
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11 및 R12는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
다른 구현예에서, 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 화학식 (Ia)의 화합물은 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(5',5'-디메틸-6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서, R2는 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7,　-R9-N(R6)C(O)OR12,　-R9-N(R6)C(O)R8,　-R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R12는 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
다른 구현예에서, 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
R2는 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R12는 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고;
R3은 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임),　-R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임),　-R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 피리디닐,　피리미디닐,　4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일,　벤조[d]이미다졸릴,　6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-N 3 -(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(2-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(5',5'-디메틸-6,8,9,10-9테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서, R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12,　-R13-N(R12)C(O)OR12,　-R13-N(R12)C(O)R12,　-R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고; R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임),　-R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임),　-R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R12는 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12,　-R13-N(R12)C(O)OR12,　-R13-N(R12)C(O)R12,　-R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이며 여기서 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R3은 각각이 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N 3 -(4-(4-사이클로헥사닐피페라진-1-일)페닐)-1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-메틸-3-페닐피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-(4-(4-피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(인돌린-2-온-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-사이클로펜틸-2-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-시아노페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페르딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페르딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(사이클로헥실)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(사이클로헥실)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-클로로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-트리플루오로메틸-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9,10-디메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9,10, 11-트리메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일-아제판-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리딘-4-일-피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(5-프로필옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(데카하이드로피라지노[1,2-a]아제핀-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(5-사이클로펜틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일-아제판-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(1-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(N-메틸사이클로펜틸아미노)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(디프로필아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(1-프로필옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(N-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(5-사이클로헥실옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)피페리딘-1-일)페닐) -1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-메틸-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-사이클로펜틸피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리딘-4-일피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(N-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일아제티디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-메틸-4-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-((S)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐메틸)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-((4aR,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-(4-(3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(5-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-9-클로로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-9-클로로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(N-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-요오도페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(3-(3R)-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N 3 -(3-메틸-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N 3 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(1-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(1-사이클로프로필메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(1-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(4-페닐-6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 할로,　알킬,　헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)N(R12)2, 및 -R13-N(R12)C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고;
R3은 각각이 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-(사이클로펜틸)피페라진-1-일카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((2-(메톡시)에틸)아미노카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-클로로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-10-플루오로벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-9-메톡시벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2-(N-메틸사이클로펜틸아미노)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(N-메틸피페리딘-4-일-N-메틸아미노)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((N-부틸-N-아세토아미노)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-메틸피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-이소프로필피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(모르폴린-4-일프로프-1-에닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(1-메틸피페리딘-3-일-옥시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이며 여기서 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R3은 각각이 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(4-(4-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N 3 -(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N 3-(4-(4-(2S)-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-피페라지닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 할로,　알킬,　헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)N(R12)2, 및 -R13-N(R12)C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고;
R3은 각각이 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일)-N 3 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이며 여기서 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각 독립적으로 -R9-OR8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)OR6, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)R7, -R9-N(R6)C(O)OR7, 알킬, 할로, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R3은 각각이 알킬, 아릴, 할로 및 -R9-OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-사이클로헥실피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N 3 -(4-(4-N-메틸피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-디에틸아미노피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(4-(피롤리디닐메틸)피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-((4aR,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는　할로,　알킬,　헤테로사이클릴알케닐, -R13-OR12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2,　-R13-C(O)R12,　-R13-C(O)N(R12)2, 및 -R13-N(R12)C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임),　-R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임),　-R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-((Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일)-N 3 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((5-플루오로인돌린-2-온-3-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((4-피롤리딘-1-일피페리디닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((4-사이클로펜틸피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-((4-이소프로필피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3-플루오로-4-(iso인돌린-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)아미노) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-디에틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-사이클로펜틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(2-(S)-메틸옥시카르보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(2-(S)-카르복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(8-디에틸아미노에틸-9하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(2-(S)-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(2-(R)-메틸피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-사이클로헥실아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-사이클로프로필아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-사이클로부틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(사이클로프로필메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(2-(디에틸아미노)에틸)메틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(2-(디메틸아미노)에틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(카르복시메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(아세트아미도)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((2R)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((메톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((2R)-2-(카르복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-(카르복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-((카르복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((2-카르복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11, 각각의 R12, 각각의 R13 및 각각의 R14는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일,　3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
또 다른 구현예는 용도이며, 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-사이클로펜틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(6-아미노피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-아미노페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-( 벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-메틸술폰아미딜페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(2-디에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일피리딘-3-일) -1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-피페리딘-1-일-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-(비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-피페리딘-1-일)-프로파닐피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-(4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(3-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-(E)-프로페닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(4-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-((4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(3-(S)-메틸-4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(디메틸아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(7-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 화합물 #31, 1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(피롤리딘-1-일메틸)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2-디메틸아미노에틸)-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일))-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2-디메틸아미노에틸)-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일))-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(1-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)옥소메틸)벤조[b]티오펜-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일) -1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-(피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(6-사이클로펜틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((S)-7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(2-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 단리된 입체이성질체 또는 이의 혼합물로서 화학식 (Ia1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00004
상기 식에서:
A는 =C(H)- 또는 =N-이고;
각각의 R2a는 독립적으로 -N(R12a)2 및 -N(R12a)C(O)R12a로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a는 할로 및 -R21-C(O)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴이고,
각각의 R12a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 독립적으로 직접 결합 또는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 단리된 입체이성질체 또는 이의 혼합물로서 또는 호변이성질체 또는 이의 혼합물로서 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-산화물이다:
Figure pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이고; R1, R4, R5, 각각의 R6, 각각의 R7, 각각의 R8, 각각의 R9, 각각의 R10, 각각의 R11 및 R12는 화학식 (I)과 관련하여 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물은 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'[1,3]디옥솔란]-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -R10-OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 및 -R10-C(O)N(R8)2로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 니트로 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R12는 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R13은 독립적으로 직접 결합 및 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아릴이고;
R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된　아르알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴,　임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 페닐 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(4-(인돌린-2-온-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(7-메틸-6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-(N-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-((5-플루오로인돌린-2-온-3-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-((4-피롤리딘-1-일피페리디닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-((4-사이클로펜틸피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-((4-이소프로필피페라지닐)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(4-N-메틸피페리드-4-일피페라지닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일아제티디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-메틸-4-(4-(N-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-(4-피롤리딘-1-일피페리디닐)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-(4-(3-피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(3-플루오로-4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(7-((비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7,　-R9-O-R10-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), -R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물에서:
R2는 각각이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알케닐, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13-N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14-OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)tOR12(여기서 t는 1 또는 2임), -R13-S(O)pR12(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R13-S(O)tN(R12)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온-8-일, 벤조[d]이미다졸릴, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-d]아제핀-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제핀-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-7-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일, 벤조[d]옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 벤조[b]티오페닐, 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R3은 각각이 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된　헤테로사이클릴, -R9-OR8, -R9-OC(O)-R8, -R9-N(R6)R7, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR12, -R9-N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)tOR8(여기서 t는 1 또는 2임), -R9-S(O)pR8(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R9-S(O)tN(R6)R7(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(4-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 5 -(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
일부 구현예에서 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ib)의 화합물은 단리된 입체이성질체 또는 이의 혼합물로서 화학식 (Ib1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00006
상기 식에서:
A는 =C(H)- 또는 =N-이고;
각각의 R2a는 독립적으로 -N(R12a)2 및 -N(R12a)C(O)R12a로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2a는 할로 및 -R21-C(O)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴이고,
각각의 R12a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 독립적으로 직접 결합 또는 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예
바람직하게는, AXL 억제제는 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민이다.
가장 바람직한 AXL 억제제는 벰센티닙(CAS No. 1037624-75-1; UNII　0ICW2LX8AS)이다. 벰센티닙은 BGB324 또는 R428로 지칭될 수 있다.
다른 구현예
일부 다른 구현예에서 AXL 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 두베르마티닙(Dubermatinib) (CAS No.1341200-45-0 ; UNII　14D65TV20J);
- 길테리티닙(Gilteritinib)(CAS No. 1254053-43-4 ; UNII　66D92MGC8M);
- 카보잔티닙(Cabozantinib)(CAS No. 849217-68-1 ; UNII　1C39JW444G);
- SGI7079(CAS No. 1239875-86-5);
- 메레스티닙(Merestinib)(CAS No. 1206799-15-6 ; UNII　5OGS5K699E);
- 아무바티닙(Amuvatinib)(CAS No. 850879-09-3 ; UNII　SO9S6QZB4R);
- 보수티닙(Bosutinib)(CAS No. 380843-75-4 ; UNII　5018V4AEZ0);
- 글레사티닙(Glesatinib)(CAS No. 936694-12-1; UNII　7Q29OXD98N); 및
- 포레티닙(foretinib)(CAS No. 849217-64-7; UNII　81FH7VK1C4).
- TP0903(CAS No. 1341200-45-0).
일부 다른 구현예에서 AXL 억제제는 다음 참고문헌 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 AXL 억제제이다: WO2008/083367, WO2010/083465, 및 WO2012/028332(이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다).
정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 반대로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다.
"임의적으로 치환된 알킬"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소,　트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 구으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 및 펜타-1,4-디에닐을 지칭한다.
"임의적으로 치환된 알케닐"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소,　트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고, 임의적으로 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 지칭한다.
"임의적으로 치환된 알키닐"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소,　트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 n-부틸렌을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 알킬렌 쇄의 하나의 탄소를 통해 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬렌 쇄"는 할로,　시아노,　니트로,　아릴,　사이클로알킬,　헤테로사이클릴,　헤테로아릴,　옥소,　티옥소,　트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄를 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 n-부테닐렌을 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알케닐렌 쇄"는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄를 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄"는 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어, 프로피닐렌, 및 n-부티닐렌을 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알키닐렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지형 알키닐렌 쇄"는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소,　트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄를 지칭하며 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 일환형, 이환형, 또는 삼환형 시스템일 수 있고 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 일반적으로 아릴 라디칼의 방향족 고리를 통해 모 분자에 부착되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 본 개시내용의 목적을 위해, 본원에 정의된 바와 같은 "아릴" 라디칼은 7개 초과의 구성원을 갖는 고리를 함유할 수 없고 이의 2개의 비인접한 고리 원자가 원자 또는 원자의 기를 통해 연결되는 고리(즉, 가교된 고리 시스템)를 함유할 수 없다. 아릴 라디칼은 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 및 페난트렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로 치환된 아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20 , -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R22는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼, 예를 들어, 벤질 및 디페닐메틸을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 아르알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬렌 쇄이고, 아르알킬 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 아릴 라디칼이다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-Rc의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 아르알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 아르알케닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 아르알케닐 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 아릴 라디칼이다.
"아르알키닐"은 화학식 -ReRc의 라디칼을 지칭하며 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 아르알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 아르알키닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 아르알키닐 라디칼의 각각의 아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 아릴 라디칼이다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 융합, 스피로, 또는 가교된 고리 시스템을 포함하고 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 안정한 비-방향족 일환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 가교된 고리 시스템은 이의 2개의 비-인접한 고리 원자가 원자 또는 원자의 기를 통해 연결되는 시스템이며, 여기서 원자 또는 원자의 기는 가교 요소이다. 가교된 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 노르보르나닐(비사이클로[2.2.1]헵타닐이라고도 함)이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 비-가교된 고리 시스템은 상기 기재된 바와 같이, 가교 요소를 함유하지 않는 시스템이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 융합된 고리 시스템은 이의 2개의 인접한 고리 원자가 원자 또는 원자의 기를 통해 연결된 시스템이다. 융합된 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 데카하이드로나프탈레닐(데칼리닐이라고도 함)이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 스피로 고리 시스템은 2개의 고리가 단일 탄소(4차) 원자를 통해 연결된 시스템이다. 스피로 사이클로알킬(1가) 라디칼의 예는 스피로[5.5]운데카닐이다. 일환형 사이클로알킬 라디칼은 스피로, 융합 또는 가교된 사이클로알킬 라디칼을 포함하지 않지만, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환형 라디칼은 융합, 스피로 또는 가교된 사이클로알킬 라디칼, 예를 들어, 아다만타닐(가교) 및 데칼리닐(융합)과 같은 C10 라디칼, 및 비사이클로[3.2.0]헵타닐(융합), 노르보르나닐 및 노르보르네닐(가교)와 같은 C7 라디칼, 뿐만 아니라 치환된 다환형 라디칼, 예를 들어, 7,7-디메틸비사이클로[2.2.1]헵타닐(가교)과 같은 치환된 C7 라디칼을 포함한다.
"임의적으로 치환된 사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RbRg의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rg는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬렌 쇄이고, 사이클로알킬알킬 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"사이클로알킬알케닐"은 화학식 -RdRg의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고 Rg는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬알케닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 사이클로알킬알케닐 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"사이클로알킬알키닐"은 화학식 -ReRg의 라디칼을 지칭하며 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 라디칼이고 Rg는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다.
"임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬알키닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 사이클로알킬알키닐 라디칼의 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼이다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 지칭한다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다.
"할로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있으며, 이는 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 가교된　헤테로사이클릴의 예는　 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 디아자비사이클로[3.3.1]노나닐, 디아자비사이클로[3.2.2]노나닐 및 옥사자비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "가교된 N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하지만, 임의적으로 O, N 및 S로부터 선택된 최대 4개의 추가 헤테로원자를 함유하는 가교된 헤테로사이클릴이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 비-가교된 고리 시스템은 이의 2개의 비인접한 고리 원자가 원자 또는 원자의 기를 통해 연결되지 않는 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 1,4-디아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 데카하이드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 아제파닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R 21 -C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭하고 여기서 분자의 나머지에 대한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점은 N-헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통하거나 또는 N-헤테로사이클릴 라디칼의 탄소를 통할 수 있다.
"임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴"은 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 N-헤테로사이클릴을 지칭한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RbRh의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 화학식 -RdRh의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고 Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알케닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알케닐 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 화학식 -ReRh의 라디칼을 지칭하며 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고 Rh는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴일 때, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 일키닐렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴알키닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 헤테로사이클릴알키닐 라디칼의 헤테로사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 라디칼이다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 일반적으로 헤테로아릴 라디칼의 방향족 고리를 통해 모 분자에 부착되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템일 수 있으며, 이는 스피로 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼의 방향족 고리는, 헤테로아릴 라디칼의 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하는 한, 헤테로원자를 함유할 필요가 없다. 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일과 같은 벤조-융합된 헤테로사이클릴은 본 개시내용의 목적을 위한 "헤테로아릴"로 간주된다. 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴을 제외하고, 하기 정의된 바와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 라디칼은 7개 초과의 구성원을 갖는 고리를 함유할 수 없고 이의 2개의 비인접한 구성원이 원자 또는 원자의 기를 통해 연결된 고리(즉, 가교된 고리 시스템)를 함유할 수 없다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐 예컨대 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐,　5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐,　7',8'-디하이드로-5'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,6'-퀴놀린]-3'-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 3',4'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디하이드로피리도옥사지닐 예컨대 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디하이드로피리도티아지닐 예컨대 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피리다지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]일, 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 페난트리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐(피리딜), 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐(피리다질), 피롤릴, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피롤로피라지닐, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지노닐, 1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지노닐, 피롤로피리디닐 예컨대 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-c]아제피닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐,　6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 티아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노피리미디닐(예를 들어, 티에노[3,2-d]피리미디닐), 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노피리다지닐, 티에노피라지닐, 및 티오페닐(티에닐)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R202, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R21-S(O)2N(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고 여기서 분자의 나머지에 대한 N-헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 N-헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통하거나 또는 N-헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통할 수 있다.
"임의적으로 치환된 N-헤테로아릴"은 임의적으로 치환된 헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 N-헤테로아릴을 지칭한다.
"14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 14개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 15- 내지 20-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼은 일반적으로 "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼의 방향족 고리를 통해 모 분자에 부착되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 본 개시내용의 목적을 위해, "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼은 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있고; "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고 질소 원자는 또한 임의적으로 4차화될 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼의 방향족 고리는, "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼의 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하는 한, 헤테로원자를 함유할 필요가 없다. "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼의 예는 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-4-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]아제피노[4,5-c]피리다진-3-일, (Z)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[4,5-c]피리다진-2-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피리다진-3-일, 스피로[크로메노[4,3-c]피리다진-5,1'-사이클로펜탄]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[벤조[7]아눌렌-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 5,7,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[2,3]티에피노[4,5-c]피리다진-3-일, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-d]피리미딘-2-일, 5,6,8,9-테트라하이드로스피로[사이클로헵타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일, 6,8,9,10-테트라하이드로-5H-스피로[사이클로옥타[b]피리딘-7,2'-[1,3]디옥산]-3-일 및 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로 치환된 14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알케닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알키닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐,　임의적으로 치환된　헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)tOR20(여기서 t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20(여기서 p는 0, 1 또는 2임), 및 -R21-S(O)tN(R20)2(여기서 t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 "14개 초과의 고리 원자를 함유하는 다환형 헤테로아릴" 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 둘 다 부착된 공통 질소와 함께, 임의적으로 치환된 N-헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 N-헤테로아릴을 임의적으로 형성할 수 있고, 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고 Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴일 때, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬렌 쇄이고, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -RdRi의 라디칼을 지칭하며 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고 Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴일 때, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴알케닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알케닐렌 쇄이고, 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"헤테로아릴알키닐"은 화학식 -ReRi의 라디칼을 지칭하며 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고 Ri는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴일 때, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알키닐렌 쇄에 부착될 수 있다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴알키닐 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알키닐렌 쇄이고, 헤테로아릴알키닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 라디칼(-OH)에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 명명된 특정 화학 기는 나타낸 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 수를 나타내는 약칭 표기법에 의해 선행될 수 있다. 예를 들어; C7-C12 알킬은 총　7　내지　12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기재하고　, C4-C12사이클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 기를 기재한다. 약칭 표기법에서 총 탄소의 수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)- 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태가 생길 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 키랄 칼럼을 사용한 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고 분자가 서로의 중첩할 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"회전장애이성질체"는 회전 장벽이 이형태체의 단리를 허용할 만큼 충분히 높은 단일 결합에 관한 회전 장애로 비롯한 입체이성질체이다(Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994; 14장). 회전장애이성질체는 입체 원자의 부재 하에 키랄성 요소를 도입하기 때문에 중요하다. 본 개시내용은 회전장애이성질체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어 코어 트리아졸 구조로부터 나오는 단일 결합 주위의 제한된 회전의 경우, 회전장애이성질체가 또한 가능하고 또한 본 개시내용의 화합물에 구체적으로 포함된다.
본원에 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 IUPAC 명명법 시스템의 변형된 형태이며 여기서 화학식 (I)의 화합물은 중심 코어 구조, 즉, 트리아졸 구조의 유도체로서 본원에서 명명된다. 본원에서 이용되는 복잡한 화학명의 경우, 치환기는 부착되는 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기가 있는 에틸 백본을 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 완성하기 위해 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 가정되는 일부 탄소 원자를 제외하고, 모든 결합이 식별된다.
본 개시내용의 목적을 위해, 하기 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)에서 모 트리아졸 모이어티에 R3 치환기를 부착하는 결합의 묘사는
Figure pct00007
하기 제시된 2개의 위치이성질체, 즉, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물만을 포함하는 것으로 의도된다:
Figure pct00008
화학식 (Ia)의 화합물에서 고리 원자의 넘버링 시스템은 하기에 제시되어 있다:
Figure pct00009
예를 들어, R1, R4 및 R5가 각각 수소이고, R2가 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐이고 R3이 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일인, 화학식 (Ia)의 화합물; 즉, 하기 화학식의 화합물은
Figure pct00010
본원에서 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민으로 명명된다.
화학식 (Ib)의 화합물에서 고리 원자의 넘버링 시스템은 하기에 제시되어 있다:
Figure pct00011
화학식 (Ib)의 화합물은 본원에서 유사하게 명명된다.
항체 AXL 억제제
일부 구현예에서 AXL 억제제는 항체이다. 바람직하게는 항체는 AXL 억제 활성을 갖는다. 일부 경우에 항체는 GAS6 리간드에 대한 AXL의 결합을 억제한다.
일부 구현예에서, 항-AXL 항체는 하기 참고문헌 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 항체이다: WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2015/193428, WO/2016/166296, WO/2015/193430, EP2267454, WO/2009/063965, WO/2011/159980, WO/2012/175691, WO/2012/175692, WO/2013/064685, WO/2014/068139, WO/2009/062690, 및 WO/2010/130751(각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다).
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2015/193428에 기재된, 특히 82-83 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2016/166296에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 개시된 인간화 1H12 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 출원 WO/2015/193430에 기재된, 특히 72-73 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 유럽 특허 공개 EP2267454에 기재된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 유럽 특허 공개 WO/2009/063965에 기재된, 특히 31-33 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 미국 특허 공개 US 2012/0121587 A1에 기재된, 특히 26-61 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2011/159980에 기재된 바와 같은 항체, 특히 도 2, 도면 6 페이지(24 페이지 중)에 제시된 바와 같은 YW327.6S2 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2012/175691에 기재된, 특히 5 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2012/175692에 기재된, 특히 4-5 페이지에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2009/062690에 기재된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2010/130751에 기재된, 특히 1-17 페이지(78 페이지 중)에 제시된 바와 같은 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2013/064685에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 기재된 예를 들어, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같은 1613F12 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2014/068139에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 기재된 예를 들어, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같은 110D7, 1003A2, 및 1024G11 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2016/097370에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 기재된 예를 들어, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같은 뮤린 10G5 및 10C9 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 구현예에서, 항-AXL 항체는 국제 특허 공개 WO/2017/220695에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 기재된 예를 들어, 서열번호 1 내지 10에 제시된 바와 같은 인간화 10G5 항체이며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
적절한 경우, 항-AXL 항체는 상기 기재된 항체의 키메라 또는 인간화 버전일 수 있다.
바람직한 구현예
바람직하게는, 항-AXL 항체는 WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2015/193428, WO/2016/166296, WO/2015/193430, WO/2011/159980, WO/2013/064685, 또는 WO/2014/068139(이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항체, 또는 적절한 경우 이러한 항체의 키메라 또는 인간화 버전이다.
보다 바람직하게는, 항-AXL 항체는 WO/2016/097370, WO/2017/220695, WO/2011/159980, WO/2013/064685, 또는 WO/2014/068139(이들의 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 바와 같은 항체이다.
가장 바람직하게는 항-AXL 항체는 WO/2017/220695에 기재된 바와 같은 항체, 특히 그 안에 기재된 예를 들어, 실시예 6 내지 8에 제시된 바와 같은 인간화 10G5 항체이다.
일부 구현예에서, 항-AXL 항체는 서열번호 1 내지 6으로 본원에 제시된 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-AXL 항체는 서열번호 7 내지 12로 본원에 제시된 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-AXL 항체는 서열번호 13 또는 14 중 어느 하나로 본원에 제시된 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서 항체는 서열번호 15 또는 16 중 어느 하나로 본원에 제시된 서열을 갖는 VL 도메인을 추가로 포함한다.
면역 체크포인트 조절제(ICM)
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법에서, 면역 체크포인트 억제제는 AXL 관련 질환에 대한 면역 반응을 조절하는 기능을 한다. 이는 자극 경로의 활성을 증가시키고 억제 경로의 활성을 감소시키는 것과 같은 다수의 방식으로 달성될 수 있다.
암과 같은 AXL 관련 질환에 대한 면역 반응은 종양 성장을 제어할 수 있는 것으로 알려져 있고 일부 경우에 종양의 제거로 이어진다. 종양 면역 조절제의 치료 표적화는 암 치료를 위한 성공적인 면역요법 접근법, 예를 들어 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4) 및 프로그램화 사멸 수용체-1(PD-1)과 같은 T 세포 면역의 음성 조절제의 활성을 차단하는 제제의 개발을 초래하였다.
일부 구현예에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 면역 체크포인트 억제제(ICI)일 수 있다. 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, TIM-3, VISTA, LAG-3, 및 TIGIT와 같은 T 세포 공동 억제 수용체에서 작용하는 제제.
일부 구현예에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 세포 공동 자극 작용제일 수 있다. 예를 들어, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, GITR, CD27, TWEAKR, HVEM, 및 TIM-1과 같은 T-세포 공동 자극 수용체의 작용제.
일부 구현예에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 CD40 및 4-1BB와 같은 수지상 세포 공동 자극 수용체에서 작용할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제는 면역 체크포인트 조절 항체일 수 있다. 일부 구현예에서 면역 체크포인트 조절제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD40 항체, 항-LAG3 항체, 항-ICOS 항체, 항-TWEAKR 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM-1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-VISTA 항체, 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서 면역 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD40 항체, 및 항-LAG3 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 특히 바람직한 구현예에서 면역 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 및 항-CTLA-4 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 가장 바람직한 구현예에서, 면역 체크포인트 조절제는 항-PD-1 항체일 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 ICM의 예는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 및 우렐루맙, 및 약물 후보 식별자 AMP-514/MEDI0680(MedImmune/AstraZeneca), MPDL3280A(Genentech/Roche), MEDI4736(MedImmune/AstraZeneca), MSB0010718C(EMD Serono), BMS-936559(Bristol-Myers Squibb), PF-05082566(Pfizer), MEDI6469(MedImmune/AstraZeneca), MEDI6383(rOX40L; MedImmune / AstraZeneca), MOXR0916(Genentech/Roche), TRX518(Tolerx), CDX-1127(Celldex), CP-870,893(Genentech/Roche), 및 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)에 의해 식별될 수 있는 것들(바람직하게는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 펨브롤리주맙, 및 니볼루맙)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-GITR 항체 또는 GITR 작용제는 MEDI1873, TRX518, GWN323, MK-1248, MK 4166, BMS-986156 및 INCAGN1876으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-OX40 항체 또는 OX40 작용제는 MEDI0562, MEDI6383, MOXR0916, RG7888, OX40mAb24, INCAGN1949, GSK3174998, 및 PF-04518600으로부터 선택된다.
개시된 방법의 일부 바람직한 구현예에서, 2개 이상의 면역 체크포인트 조절제가 투여될 수 있다. 결과는 적어도 2개의 상이한 면역 체크포인트(활성) 조절제가 이용될 때, 특히 이러한 면역 체크포인트(활성) 조절제가 상이한 세포 수용체 하위 유형에서 작용할 때 개선된 상승 효과가 수득될 수 있음을 나타내었다. 예를 들어, 적어도 하나의 면역 체크포인트 억제제 및 적어도 하나의 T 세포 공동 자극 수용체 작용제 또는 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제의 조합.
바람직하게는, 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제 중 적어도 하나는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-L1 항체이다. 특히, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체의 조합이 특히 효과적인 것으로 입증되었다.
일부 바람직한 구현예에서 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제는 (i) 면역 체크포인트 억제제, 및 (ii) T 세포 공동 자극 수용체 작용제 또는 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제는 (i) 항-CTLA-4 항체; 및/또는 (ii) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다.
일부 바람직한 구현예에서 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 스파르탈리주맙 캄렐리주맙, 피딜리주맙, 또는 세미플리맙이다. 바람직하게는 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙이다.
일부 구현예에서 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙(CAS 번호 1380723-44-3), 아벨루맙(CAS 번호 1537032-82-8), 또는 두르발루맙(CAS 번호 1428935-60-7)이다.
일부 구현예에서 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제는 동시에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제는 임의의 순서로 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서 2개 이상의 면역 체크포인트(활성) 조절제는 이필리무맙 및 펨브롤리주맙일 수 있다.
화학요법제
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법은 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제의 조합으로의 치료를 포함할 수 있다. AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법에서, 화학요법제는 작용 메커니즘에 상관없이, 암의 치료에 유용한 임의의 화학적 화합물일 수 있다. 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 방추 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 감광제, 및 키나제 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 화학요법제는 "표적화된 요법" 및 통상적인 화학요법에서 사용되는 화합물을 포함한다.
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법에서, 화학요법제는 암 세포의 세포 사멸(예를 들어 국부화된 종양 세포 사멸), 종양 항원 방출, 및 후속 면역 반응을 야기하는 기능을 한다. 이론에 얽매이기를 바라지 않고, 저자들은 화학요법제가 세포 사멸(세포자멸사) 및 종양 항원 방출을 유도하고, IFN 방출을 상향조절하고 유형 I IFN 방출을 야기하여, 결과적으로 AXL을 활성화시킨다고 여긴다. 활성 AXL은 IFN 반응을 하향조절하고 면역 반응을 억제한다. 따라서 AXL 억제는 면역 반응의 억제를 방지하고, 결과적으로 ICM의 효과를 강력하게 할 것이다. 따라서, 화학요법제는 암 세포의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법제일 수 있다.
개시된 방법에 사용될 수 있는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 레날리도미드(REVLIMID®, Celgene), 보리노스타트(ZOLINZA®, Merck), 파노비노스타트(FARYDAK®, Novartis), 모세티노스타트(MGCD0103), 에베롤리무스(ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), 벤다무스틴(TREAKISYM®, RIBOMUSTIN®, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로플래티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카르보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, 뉴저지주 프린스턴), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소- 2,3,4,6,8-펜트아자비사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔- 9-카르복사미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학요법제의 더 많은 예는 다음을 포함한다: 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518(Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K 억제제, Novartis), XL-147(PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙(SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파르닙(ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™(클레모포르-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, 일리노이주 샴버그), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로스포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄포테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제(예를 들어 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네미신, 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 화학단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테세네스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
항문암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 가르다실, 가르다실 9, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신.
방광암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아테졸리주맙, 아벨루맙, 발베르사(에르다피티닙), 바벤시오(아벨루맙), 시스플라틴, 독소루비신 하이드로클로라이드, 두르발루맙, 에르다피티닙, 임핀지(두르발루맙), 키트루다(펨브롤리주맙), 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 펨브롤리주맙, 테센트리크(아테졸리주맙), 티오테파, 발루비신, 및 발스타르(발루비신).
골암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 코스메겐(닥티노마이신), 닥티노마이신, 데노수맙, 독소루비신 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 트렉살(메토트렉세이트), 및 엑스지바(데노수맙).
뇌 종양의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아피니토르(에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈(에베롤리무스), 아바스틴(베바시주맙), 베바시주맙, BiCNU(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 에베롤리무스, 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 로무스틴, 엠바시(베바시주맙), 테모달(테모졸로미드), 및 테모졸로미드.
유방암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아베마시클립, 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아피니토르(에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈(에베롤리무스), 알펠리십, 아나스트로졸, 아레디아(파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아테졸리주맙, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 엘렌스(에피루비신 하이드로클로라이드), 엔허투(Fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki), 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), Fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki, 파레스톤(토레미펜), 파슬로덱스(풀베스트란트), 페마라(레트로졸), 플루오로우라실 주사, 풀베스트란트, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 겜자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 허셉틴 하이렉타(트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk), 허셉틴(트라스투주맙), 이브란스(팔보시클립), 익사베필론, 익셈프라(익사베필론), 카드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 키스콸리(리보시클립), 라파티닙 디토실레이트, 레트로졸, 린파르자(올라파립), 메게스트롤 아세테이트, 메토트렉세이트, 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 올라파립, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 팔보시클립, 파미드로네이트 이나트륨, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 피크레이(알펠리십), 리보시클립, 탈라조파립 토실레이트, 탈젠나(탈라조파립 토실레이트), 타목시펜 시트레이트, 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트리크(아테졸리주맙), 티오테파, 토레미펜, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk, 트렉살(메토트렉세이트), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 버제니오(아베마시클립), 빈블라스틴 술페이트, 젤로다(카페시타빈), 및 졸라덱스(고세렐린 아세테이트).
자궁경부암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아바스틴(베바시주맙), 베바시주맙, 블레오마이신 술페이트, 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드), 키트루다(펨브롤리주맙), 엠바시(베바시주맙), 펨브롤리주맙, 토포테칸 하이드로클로라이드.
결장 및 직장 암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아바스틴(베바시주맙), 베바시주맙, 캄프토사르(이리노테칸 하이드로클로라이드), 카페시타빈, 세툭시맙, 사이람자(라무시루맙), 엘록사틴(옥살리플라틴), 얼비툭스(세툭시맙), 5-FU(플루오로우라실 주사), 플루오로우라실 주사, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 키트루다(펨브롤리주맙), 류코보린 칼슘, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드), 엠바시(베바시주맙), 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 옥살리플라틴, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 레고라페닙, 스티바가(레고라페닙), 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 벡티빅스(파니투무맙), 젤로다(카페시타빈), 여보이(이필리무맙), 잘트랩(Ziv-아플리버셉트), Ziv-아플리버셉트.
난소, 나팔관, 또는 원발성 복막 암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 알케란(멜팔란), 아바스틴(베바시주맙), 베바시주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독실(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 겜자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드), 린파르자(올라파립),멜팔란, 니라파립 토실레이트 일수화물, 올라파립, 파클리탁셀, 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 탁솔(파클리탁셀), 티오테파, 토포테칸 하이드로클로라이드, 제줄라(니라파립 토실레이트 일수화물).
비소세포 폐암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈(에베롤리무스), 알레센자(알렉티닙), 알렉티닙, 알림타(페메트렉세드 이나트륨), 알룬브릭(브리가티닙), 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 베바시주맙, 브리가티닙, 카르보플라틴, 세리티닙, 크리조티닙, 사이람자(라무시루맙), 다브라페닙 메실레이트, 다코미티닙, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 두르발루맙, 엔트렉티닙, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에베롤리무스, 게피티닙, 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 젬시타빈 하이드로클로라이드, 겜자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 임핀지(두르발루맙), 이레사(게피티닙), 키트루다(펨브롤리주맙), 로브레나(롤라티닙), 롤라티닙, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메키니스트(트라메티닙), 메토트렉세이트, 무스타르겐(메클로레타민 하이드로클로라이드), 엠바시(베바시주맙), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 오시메르티닙 메실레이트, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 이나트륨, 포트라자(네시투무맙), 라무시루맙, 로즐리트렉(엔트렉티닙), 타핀라르(다브라페닙 메실레이트), 타그리소(오시메르티닙 메실레이트), 타르세바(에를로티닙 하이드로클로라이드), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트리크(아테졸리주맙), 트라메티닙, 트렉살(메토트렉세이트), 비짐프로(다코미티닙), 비노렐빈 타르트레이트, 잴코리(크리조티닙), 자이카디아(세리티닙).
소세포 폐암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아피니토르(에베롤리무스), 아테졸리주맙, 독소루비신 하이드로클로라이드, 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베롤리무스, 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드), 키트루다(펨브롤리주맙), 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 무스타르겐(메클로레타민 하이드로클로라이드), 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 펨브롤리주맙, 테센트리크(아테졸리주맙), 토포테칸 하이드로클로라이드, 트렉살(메토트렉세이트).
흑색종의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 알데스류킨, 비니메티닙, 브라프토비 (엔코라페닙), 코비메티닙, 코텔릭 (코비메티닙), 다브라페닙 메실레이트, 다카르바진, 엔코라페닙, IL-2(알데스류킨), 임리직(탈리모겐 라허파렙벡), 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 Alfa-2b), 이필리무맙, 키트루다(펨브롤리주맙), 메키니스트(트라메티닙), 멕토비(비니메티닙), 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 페그인터페론 Alfa-2b, PEG-인트론(페그인터페론 Alfa-2b), 펨브롤리주맙, 프로류킨(알데스류킨), 재조합 인터페론 Alfa-2b, 실라트론(페크인터페론 Alfa-2b), 타핀라르(다브라페닙 메실레이트), 탈리모겐 라허파렙벡, 트라메티닙, 베무라페닙, 여보이(이필리무맙), 젤보라프(베무라페닙).
중피종의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 알림타(페메트렉세드 이나트륨), 및 페메트렉세드 이나트륨.
AML의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아르세닉 트리옥사이드, 세루비딘(다우노루비신 하이드로클로라이드), 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 사이타라빈 리포솜, 다우리스모(글라스데깁 말레에이트), 덱사메타손, 독소루비신 하이드로클로라이드, 에나시데닙 메실레이트, 겜투주맙 오조가미신, 길테리티닙 푸마레이트, 글라스데깁 말레에이트, 이다마이신 PFS(이다루비신 하이드로클로라이드), 이다루비신 하이드로클로라이드, 아이드히파(에나시데닙 메실레이트), 이보시데닙, 미도스타우린, 미토잔트론 하이드로클로라이드, 마일로탁(겜투주맙 오조가미신), 루비도마이신(다우노루비신 하이드로클로라이드), 라이답(미도스타우린), 타블로이드(티오구아닌), 티오구아닌, 팁소보(이보시데닙), 트리세녹스(아르세닉 트리옥사이드), 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 빈크리스틴 술페이트, 바이제오스(다우노루비신 하이드로클로라이드 및 사이타라빈 리포솜), 및 조스파타(길테리티닙 푸마레이트).
췌장암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 아피니토르(에베롤리무스), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에베롤리무스, 5-FU(플루오로우라실 주사), 플루오로우라실 주사, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 겜자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜, 린파르자(올라파립), 미토마이신 C, 올라파립, 오니바이드(이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, 수니티닙 말레에이트, 수텐트(수니티닙 말레에이트), 및 타르세바(에를로티닙 하이드로클로라이드).
신장암의 치료에 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 아피니토르(에베롤리무스), 아피니토르 디스페르즈(에베롤리무스), 알데스류킨, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시티닙, 바벤시오(아벨루맙), 베바시주맙, 카보메틱스(카보잔티닙-S-말레에이트), 카보잔티닙-S-말레에이트, 에베롤리무스, IL-2(알데스류킨), 인라이타(악시티닙), 인터류킨-2(알데스류킨), 이필리무맙, 키트루다(펨브롤리주맙), 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 엠바시(베바시주맙), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 니볼루맙, 옵디보(니볼루맙), 파조파닙 하이드로클로라이드, 펨브롤리주맙, 프로류킨(알데스류킨), 소라페닙 토실레이트, 수니티닙 말레에이트, 수텐트(수니티닙 말레에이트), 템시롤리무스, 토리셀 (템시롤리무스), 보트리엔트(파조파닙 하이드로클로라이드), 및 여보이 (이필리무맙).
신체의 어느 곳에 있는 고형 종양을 치료하는 데 사용되는 화학요법제의 예는 다음을 포함한다: 엔트렉티닙, 키트루다(펨브롤리주맙), 라로트렉티닙 술페이트, 로즐리트렉(엔트렉티닙), 및 비트락비(라로트렉티닙 술페이트).
조합 치료는 또한 본원에 사용된 "화학요법제"의 정의에 포함된다. 화학요법제의 조합 치료의 예는 다음을 포함한다: 젬시타빈-시스플라틴, MVAC(메토트렉세이트, 빈블라스틴 술페이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 시스플라틴), PCV(프로카르바진 하이드로클로라이드, 로무스틴, 빈크리스틴 술페이트), AC(독소루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), AC-T(독소루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀), CAF(사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 플루오로우라실), CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실), FEC(플루오로우라실, 에피루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), TAC(도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드), CAPOX(카페시타빈, 옥살리플라틴), FOLFIRI(류코보린 칼슘, 플루오로우라실, 이리노테칸 하이드로클로라이드), FOLFIRI-베바시주맙, FOLFIRI-세툭시맙, FOLFOX(류코보린 칼슘, 플루오로우라실, 옥살리플라틴), FU-LV(플루오로우라실, 류코보린 칼슘), XELIRI(카페시타빈, 이리노테칸 하이드로클로라이드), XELOX(카페시타빈, 옥살리플라틴), TPF (도세탁셀름, 시스플라틴, 플루오로우라실), ABVD(독소루비신 하이드로클로라이드, 블레오마이신, 빈블라스틴 술페이트, 다카르바진), ABVE(독소루비신 하이드로클로라이드, 블레오마이신, 빈크리스틴 술페이트, 에토포시드 포스페이트), ABVE-PC(독소루비신 하이드로클로라이드, 블레오마이신, 빈크리스틴 술페이트, 에토포시드 포스페이트, 프레드니손, 사이클로포스파미드), BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드 포스페이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프레드니손), COPDAC(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프레드니손, 다카르바진), COPP 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프레드니손), COPP-ABV 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프레드니손, 독소루비신 하이드로클로라이드, 블레오마이신, 빈블라스틴 술페이트), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트), MOPP(메클로레타민 하이드로클로라이드, 빈크리스틴 술페이트, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프레드니손), OEPA(빈크리스틴 술페이트, 에토포시드 포스페이트, 프레드니손, 독소루비신 하이드로클로라이드), OPPA(빈크리스틴 술페이트, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프레드니손, 독소루비신 하이드로클로라이드), STANFORD V(메클로레타민 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 블레오마이신, 에토포시드 포스페이트, 프레드니손), VAMP(빈크리스틴 술페이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 프레드니손), 하이퍼-CVAD(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 덱사메타손), ADE(사이타라빈, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 에토포시드 포스페이트), 클로람부실-프레드니손, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프레드니손), 카르보플라틴-탁솔, PAD(보르테조밉, 독소루비신 하이드로클로라이드, 덱사메타손), BuMel(부술판, 멜팔란 하이드로클로라이드), CEM(카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트, 멜팔란 하이드로클로라이드), CHP(독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드), CHOP(독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴), EPOCH(에토포시드 포스페이트, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드) ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트) R-CHOP(리툭시맙, 독소루비신, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴), R-CVP(리툭시맙, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 술페이트, 프레드니손) R-EPOCH(리툭시맙, 에토포시드 포스페이트, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 사이클로포스파미드, 독소루비신 하이드로클로라이드), R-ICE(리툭시맙, 이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트), BEP(블레오마이신, 에토포시드 포스페이트, 시스플라틴), JEB(카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트, 블레오마이신), PEB(시스플라틴, 에토포시드 포스페이트, 블레오마이신) VAC(빈크리스틴 술페이트, 닥티노마이신, 사이클로포스파미드), VeIP(빈블라스틴 술페이트, 이포스파미드, 시스플라틴), 카르보플라틴/독실, 카르보플라틴/젬시타빈, 카르보플라틴/토포테칸, 탁솔/아바스틴, FOLFIRINOX(류코보린 칼슘, 플루오로우라실, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴), 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈 옥살리플라틴, OFF(옥살리플라틴, 플루오로우라실, 류코보린 칼슘), CEV(카르보플라틴, 에토포시드 포스페이트, 빈크리스틴 술페이트), 및 VIP(에토포시드, 이포스파미드, 시스플라틴).
또한 "화학요법제"의 정의에는 다음이 포함된다: (i) 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트)을 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같은 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca)와 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체)과 같은 항-안드로겐; (iv) MEK 억제제(WO 2007/044515)와 같은 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) VEGF 발현 억제제(예를 들어, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 요법 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN®과 같은 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech)과 같은 항-신생혈관제; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 오파투무맙(ARZERRA®, GSK), 퍼투주맙(PERJETATM, OMNITARG™, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), MDX-060(Medarex)과 같은 치료 항체가 "화학요법제"의 정의에 포함된다.
또한 항체 약물 접합체, 특히 AXL 항체 약물 접합체가 "화학요법제"의 정의에 포함된다. 예를 들어, 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth), 에나포타맙 베도틴(HuMax®AXL-ADC, Genmab), CAB-AXL-ADC(BioAtla).
본 개시내용의 접합체와 조합하여 화학요법제로서 치료 잠재력이 있는 인간화 단클론 항체는 다음을 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주납, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오클렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 퍽투시투주맙, 퍽투주맙, 퍼투투맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙, 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙.
특정 화학요법제는 면역 반응에 수반되는 경로에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 안트라사이클린이라고 불리는 세포독성 화학요법제의 부류는 바이러스에 대한 면역 반응을 모방하는 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 것으로 알려져 있고, 안트라사이클린 요법에 대한 임상 반응은 유형 I IFN 유전자 서명과 상관관계가 있다(Sistigue 등 2014; Zitvogel 등, 2015). AXL이 인터페론(IFN) 신호전달에 대한 핵심 체크포인트로서 역할을 하므로, AXL- 억제의 맥락에서 IFN 신호전달을 자극하면 면역 체크포인트 억제 동안 향상된 항암 T 세포 반응으로 이어질 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서 화학요법제는 대상체에서 면역 반응을 유도하는 화학요법제일 수 있다. 일부 구현예에서 화학요법제는 대상체에서 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 화학요법제일 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 화학요법제는 안트라사이클린일 수 있다. 일부 이러한 구현예에서 화학요법제는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 화학요법제는 독소루비신일 수 있다.
방사선요법
AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법은 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 방사선요법의 조합으로의 치료를 포함할 수 있다. AXL 관련 질환을 치료하는 개시된 방법에서, 용어 "방사선 요법" 또는 "방사선요법"은 악성 세포를 제어하거나 또는 근절하기 위한 암 치료의 일부로서 이온화 방사선의 의학적 사용을 지칭할 수 있다. 방사선요법은 치유적, 보조적, 또는 완화적 치료에 사용될 수 있다. 방사선요법의 적합한 유형은 통상적인 외부 빔 방사선요법, 정위 방사선 요법(예를 들어, Axesse, Cyberknife, Gamma Knife, Novalis, Primatom, Synergy, X-Knife, TomoTherapy 또는 Trilogy), 강도 조절 방사선 요법, 입자 요법(예를 들어, 양성자 요법), 근접요법, 방사선 동위원소의 전달, 수술중 방사선요법, 오거 요법, 체적 조절 아크 요법(VMAT), 가상 모의, 3차원 등각 방사선 요법, 및 강도 조절 방사선 요법을 포함한다.
일부 구현예에서, 방사선요법은 고에너지 방사선을 사용하여 종양을 수축시키고 암 세포를 사멸시킨다. 방사선은 예를 들어, X선, 감마선, 또는 하전된 입자일 수 있다. 방사선을 통한 세포 사멸 모드는 직접적으로 DNA 손상 또는 세포 내에서 유리 라디칼을 생성하여 결과적으로 DNA를 손상시키는 것을 포함한다.
방사선은 기계에 의해 신체 외부에 전달될 수 있거나(외부-빔 방사선 요법), 또는 암 세포 근처에 있는 체내에 위치한 방사성 물질로부터 나올 수 있다(내부 방사선 요법, 근접 요법이라고도 불림). 전신 방사선 요법의 일 예에서, 혈액에서 이동하여 암 세포를 사멸시키는 방사성 요오드와 같은 방사성 물질이 사용된다.
바람직하게는, 방사선요법은 방사선의 임의의 면역억제 효과를 최소화하도록 설계된 레지멘으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 전임상 증거는 12-18 Gy 초과의 높은 방사선량이 종양 면역원성의 약화를 초래한다는 것을 나타낸다(Vanpouille-Box C., 등., Nat Commun 2017; 8: 15618). 또한, 순환 림프구가 특히 방사선 민감성인 것으로 알려져 있으며(Yovino S., 등., Cancer Invest 2013; 31: 140-144 참조); 이는 항-종양 면역 반응을 자극하는 것을 목표로 하는 방사선요법 레지멘이 (1) 각 치료에서 노출된 혈관계의 양, 및 (2) 치료 레지멘에서 노출의 수를 둘 다 최소화하는 것을 목표로 해야 함을 나타낸다.
방사선 투여량은 분획화되고 순서대로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 원하는 총 방사선량이 전달될 때까지 연속 일에 투여될 수 있다.
예측 방법
본 개시내용은 AXL 억제제(예컨대 벰센티닙, BGB324) 및 면역 체크포인트 조절제(예컨대 PD1 억제제 펨브롤리주맙)를 포함하는 조합 요법이 STK11 돌연변이가 있는 환자를 포함한 비소세포 폐암 환자에서 효과적이라는 발견에 기초한다. 이는 STK11 돌연변이가 있는 대상체가 PD1 억제제로의 치료에 내성이 있다는 문헌 보고를 고려할 때 예상치 못한 일이었다(예를 들어, Skoulidis 등, 2018 참조).
따라서, 본원의 다른 곳에 기재된 대상체를 선택하는 방법 및 대상체를 치료하는 방법에 더하여, 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 조합 요법으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법을 제공한다. 이러한 방법을 다음을 포함한다:
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며; 여기서 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
본 개시내용의 치료 방법에서 치료할 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며; 여기서 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 본 개시내용의 치료 방법에서 치료에 대한 감수성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; ii) STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재; iii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준; 및 / 또는 iv) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11IP 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며; 여기서 STK11 돌연변이의 존재; STK11IP 돌연변이의 존재; STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준; 및 / 또는 STK11IP 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타낸다.
AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; ii) STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재; iii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준; 및 / 또는 iv) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11IP 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며; 여기서 STK11 돌연변이의 존재; STK11IP 돌연변이의 존재; STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준; 및 / 또는 STK11IP 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
본 개시내용의 치료 방법에서 치료할 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 상기 방법은 i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; ii) STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재; iii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준; 및 / 또는 iv) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11IP 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며; 여기서 STK11 돌연변이의 존재; STK11IP 돌연변이의 존재; STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준; 및 / 또는 STK11IP 활성 또는 발현의 증가된 수준은 본 개시내용의 치료 방법에서 치료에 대한 감수성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 감소된 STK11 활성 또는 발현이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 예측 방법은 i) KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 KRAS 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 KRAS 돌연변이의 존재 및 / 또는 KRAS 활성 또는 발현의 증가된 수준은 치료에 대한 감수성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 i) p53 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 p53 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 p53 돌연변이의 존재 및 / 또는 p53 활성 또는 발현의 감소된 수준은 치료에 대한 감수성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 AXL 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며; 여기서 AXL 활성 또는 발현의 증가된 수준은 치료에 대한 감수성을 나타낸다.
본 개시내용의 조합 치료로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 개시된 방법은 본원의 다른 곳에 상세히 기재된 바와 같은 치료할 대상체를 선택하는 방법에서 대상체를 테스트하는 것을 포함할 수 있다. 치료에 민감한 것으로 결정된 대상체는 후속적으로 본 개시내용에 따른 치료 방법으로 치료될 수 있다.
조성물, 용도, 및 키트
치료할 대상체를 선택하는 방법, 및 상기 상세히 기재된 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 더하여, 본 개시내용은 개시된 방법에 사용하기 위한, 제제 및 시약, 뿐만 아니라 이러한 제제 및 시약을 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다.
따라서, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제를 제공한다. 또한 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제; 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절제(ICM); 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 화학요법제; 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM); 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제 및 화학요법제; 및, 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제가 제공된다.
따라서, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제를 제공한다. 또한 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제; 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절제(ICM); 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 화학요법제; 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM); 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제 및 화학요법제; 및, 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제가 제공된다. 또한 본 개시내용에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 방사선요법이 제공된다.
또한 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함한다. 또한 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함하고; 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함하고; 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학요법제의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함하고; 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함하고; 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제 및 화학요법제의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함하고; 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제의 용도가 제공되며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 / 또는 화학요법제를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 시약; 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 중 하나 이상의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약을 포함하는 키트; 및, 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 키트 또는 테스트의 제조에서 이러한 시약 및 키트의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 각각의 검출 시약은 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53에 대해 선택적인 특이적 결합 구성원일 수 있다. 일부 구현예에서, 검출 시약은 항체, 핵산 프로브, 또는 QPCR 프라이머일 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, TCF` 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포를 검출하기 위한 시약; 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포를 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약을 포함하는 키트; 및, 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 키트 또는 테스트의 제조에서 이러한 시약 및 키트의 용도를 제공한다. 시약은 예를 들어, CD8 또는 TCF1에 대한 항체(또는 다른 친화성 시약)를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, 대상체에서 원하는 T 세포 집단을 검출하기 위한 시약; 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포를 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약을 포함하는 키트; 및, 본 개시내용에 따라 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 키트 또는 테스트의 제조에서 이러한 시약 및 키트의 용도를 제공한다.. 시약은 CD8 또는 TCF1과 같은 원하는 T 세포에 의해 발현된 마커에 대한 항체(또는 다른 친화성 시약)를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 약제학적 조성물이다. 본 개시내용에 따르고, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은, 활성 성분(들), (즉 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 / 또는 화학요법제)에 더하여, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 무독성이어야 하며 활성 성분(들)의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 투여 경로에 따라 다를 것이며, 이는 경구로, 또는 주사, 예를 들어 피부, 피하, 또는 정맥내 주사에 의해 이루어질 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성유와 같은 액체 담체를 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고체 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통 부위에 주사하는 경우, 활성 성분은 발열원이 없고 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용되는 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 예를 들어, 나트륨 클로라이드 주사, 링거 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 방부제, 안정화제, 완충제, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 개시된 AXL 억제제, ICM, 화학요법제, AXL 억제제 + ICM 조합, ICM + 화학요법제 조합, 또는 AXL 억제제 + ICM + 화학요법제 조합은 임의적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 개시내용은 또한 AXL 관련 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 이러한 조성물, 및 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이러한 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 치료는 본 개시내용에 따른 치료 방법을 포함한다.
대상체
용어 "대상체", "환자" 및 "개인"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 대상체는 동물, 포유동물, 태반이 있는 포유동물, 유대류(예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 단공류(예를 들어, 오리 너구리), 설치류(예를 들어, 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린(예를 들어, 마우스), 토끼류(예를 들어, 토끼), 조류(예를 들어, 새), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 돼지과(예를 들어, 돼지), 양과(예를 들어, 양), 소과(예를 들어, 소), 영장류, 시미안(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어, 마모셋, 비비), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다. 대상체는 임의의 발달 형태, 예를 들어, 태아일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
투여량
AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 화학요법제, 및 이들 활성 요소를 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 대상체마다 다를 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것을 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 이익 수준을 균형있게 수반할 것이다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 지속기간, 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물, 및/또는 물질, 병태의 중증도, 대상체의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강, 및 이전 병력을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 다를 것이다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사, 또는 임상의의 재량에 따를 것이지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 해롭거나 또는 유해한 부작용을 유발하지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
일부 경우에, AXL 억제제의 투여량은 대상체로부터 수득된 샘플에서 관찰된 첫번째 마커의 발현에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 샘플에서 첫번째 마커의 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 또는 더 낮은 용량의 AXL 억제제가 필요하다는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 첫번째 마커의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 AXL 억제제가 적합할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 첫번째 마커의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
일부 경우에, ICM의 투여량은 대상체로부터 수득된 샘플에서 관찰된 두번째 마커의 발현에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 샘플에서 두번째 마커의 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 또는 더 낮은 용량의 ICM이 필요하다는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 두번째 마커의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 ICM이 적할할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 두번째 마커의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
일부 경우에, 화학요법제의 투여량은 대상체로부터 수득된 샘플에서 관찰된 세번째 마커의 발현에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 샘플에서 세번째 마커의 발현 수준 또는 국소화는 더 높거나 또는 더 낮은 용량의 화학요법제가 필요하다는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 세번째 마커의 높은 발현 수준은 더 높은 용량의 화학요법제가 적합할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 세번째 마커의 높은 발현 수준은 보다 공격적인 요법을 나타낼 수 있다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격의 분할 용량으로) 1회 용량으로 실행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고 요법에 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상체에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사, 수의사, 또는 임상의에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 각 활성 화합물의 적합한 용량은 하루에 대상체 체중 kg당 약 100 ng 내지 약 25 mg(보다 전형적으로 약 1 μg 내지 약 10 mg)의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물을 기준으로 계산되어 사용될 실제 중량은 비례하여 증가된다.
일부 구현예에서, 각 활성 화합물은 다음 투여량 레지멘에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100 mg, 1일 3회. 다른 구현예에서, 각 활성 화합물은 다음 투여량 레지멘에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 150 mg, 1일 2회. 다른 구현예에서, 각 활성 화합물은 다음 투여량 레지멘에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 200 mg, 1일 2회. 또한 다른 구현예에서, 각 활성 화합물은 다음 투여량 레지멘에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 50 또는 약 75 mg, 1일 3 또는 4회. 다른 구현예에서, 각 활성 화합물은 다음 투여량 레지멘에 따라 인간 대상체에게 투여된다: 약 100 또는 약 125 mg, 1일 2회.
항체
본원의 용어 "항체"는 광범위한 의미로 사용되고 원하는 생물학적 활성, 예를 들어, 첫번째 표적 단백질에 결합하는 능력을 나타내는 한, 단클론 항체, 다클론 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 온전한 항체("전장" 항체로도 기재됨) 및 항체 단편을 구체적으로 포괄한다(Miller 등 (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체는 뮤린, 인간, 인간화, 키메라일 수 있거나, 또는 토끼, 염소, 양, 말 또는 낙타와 같은 다른 종으로부터 유래될 수 있다.
항체는 특이적 항원을 인식하고 이에 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성된 단백질이다. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 인식된 에피토프라고도 불리는 수많은 결합 부위를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나 초과의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉, 관심 표적 또는 이의 일부의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함할 수 있으며, 이러한 표적은 암 세포 또는 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항원을 생산하는 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류, 또는 동종이인자형(예를 들어 인간 G1m1, G1m2, G1m3, non-G1m1 [즉, G1m1 이외의 임의의 동종이인자형임], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 및 Km3)일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 뮤린, 또는 토끼 기원을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다.
"항체 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scFv 단편; 디아바디(diabody); 선형 항체; Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 항-이디오타입(항-Id) 항체, CDR(상보적 결정 영역), 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편, 단일 쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단클론 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원성 부위에 대해 지시된다. 또한, 상이한 결정기(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 각 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대해 지시된다. 이들의 특이성에 더하여, 단클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 이점이 있다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용될 단클론 항체는 Kohler 등 (1975) Nature 256:495에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법(US 4816567 참조)에 의해 제조될 수 있다. 단클론 항체는 또한 Clackson 등 (1991) Nature, 352:624-628; Marks 등 (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 또는 완전한 인간 면역글로불린 시스템을 수행하는 유전자이식 마우스로부터 단리될 수 있다(Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
본원에서 단클론 항체는 구체적으로, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이에 상동성인 반면, 쇄(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 상응하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성인 "키메라" 항체, 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편을 포함한다(US 4816567; 및 Morrison 등 (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). 키메라 항체는 비인간 영장류(예를 들어 구대륙 원숭이 또는 유인원)로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화" 항체를 포함한다.
본원에서 "온전한 항체"는 VL 및 VH 도메인, 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들어 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 온전한 항체는 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인할 수 있는 생물학적 활성을 지칭하는 하나 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균작용; 및 B 세포 수용체 및 BCR과 같은 세포 표면 수용체의 하향 조절을 포함한다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "부류"에 할당될 수 있다. 온전한 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM의 5가지 주요 부류가 있고, 이들 중 몇몇은 "하위부류"(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 나눠질 수 있다. 항체의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 명명된다. 면역글로불린의 상이한 부류의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다.
본 개시내용의 구현예
본 개시내용의 특정한 구체적으로 고려되는 구현예는 다음과 같다:
일부 바람직한 구현예에서 대상체는 본 개시내용에 따라 대상체를 선택하는 방법(예컨대 하기 진술 101-194 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 치료하기 위해 선택되고 후속적으로 본 개시내용의 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법(예컨대 하기 진술 201-285 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 치료된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 개시내용에 따라 대상체를 선택하는 방법(예컨대 하기 진술 101-194 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 치료하기 위해 선택된 대상체는 본 개시내용에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법(예컨대 하기 진술 201-285 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 치료된다.
일부 바람직한 구현예에서, AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성은 본 개시내용의 예측 방법(예컨대 하기 진술 601-608 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 결정되고, 치료에 민감한 것으로 결정된 대상체는 본 개시내용에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법(예컨대 하기 진술 201-285 중 임의의 하나에 따른 방법)으로 치료된다.
일부 바람직한 구현예에서 AXL 관련 질환은 유방암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종과 같은 암이다. 일부 특히 바람직한 구현예에서 암은 폐암, 보다 바람직하게는 비소세포 폐암이다.
일부 바람직한 구현예에서, 변형된 STK11 활성 또는 발현은 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가된다.
일부 바람직한 구현예에서 AXLi는 벰센티닙이고, ICM은 PD-1/PD-L1 억제제(예컨대 펨브롤리주맙 또는 두르발루맙) 및 / 또는 CTLA-4 억제제(예컨대 이필리무맙 또는 트레멜리무맙)이다. 일부 바람직한 구현예에서 화학요법제는 안트라사이클린(예컨대 독소루비신)이다.
일부 바람직한 구현예에서: AXLi는 벰센티닙이고, ICM은 PD-1/PD-L1 억제제(예컨대 펨브롤리주맙 또는 두르발루맙) 및 / 또는 CTLA-4 억제제(예컨대 이필리무맙 또는 트레멜리무맙)이고; AXL 관련 질환은 암(예컨대 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암)이다. 일부 이러한 구현예에서, 화학요법제는 안트라사이클린(예컨대 독소루비신)이다.
일부 바람직한 구현예에서: AXLi는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서: AXLi는 화학요법제의 투여 전 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여되고; 화학요법제는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 전에 투여된다.
일부 바람직한 구현예에서: AXLi 및 ICM은 3주 이하의 간격, 바람직하게는 1주 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서: AXLi 및 화학요법제는 3주 이하의 간격, 바람직하게는 1주 이하의 간격으로 대상체에게 투여되고; AXLi 및 ICM은 3주 이하의 간격, 바람직하게는 1주 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다.
일부 바람직한 구현예에서: 벰센티닙 및 독소루비신은 3주 이하의 간격, 바람직하게는 1주 이하의 간격으로 대상체에게 투여되고; 벰센티닙 및 PD-1/PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제는 3주 이하의 간격, 바람직하게는 1주 이하의 간격으로 대상체에게 투여된다.
일부 바람직한 구현예에서: AXLi는 매일 대상체에게 투여되고; ICM은 3주마다 대상체에게 투여되고; 화학요법제는 3주마다 대상체에게 투여된다.
일부 바람직한 구현예에서: 벰센티닙은 매일 대상체에게 투여되고; PD-1/PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제는 3주마다 대상체에게 투여되고; 독소루비신은 3주마다 대상체에게 투여된다.
특이적 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 수득하기 위한 방법 또는 과정 측면에서 표현된, 전술한 설명, 또는 하기 청구범위, 또는 첨부된 도면에 개시된 특징은, 적절하다면, 개별적으로, 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로, 본 발명을 이의 다양한 형태로 실현하는 데 활용될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 예시적인 구현예와 함께 기재되었지만, 본 개시내용이 주어질 때 많은 동등한 변형 및 변경이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 제시된 본 발명의 예시적인 구현예는 예시로 간주되며 제한하려는 것이 아니다. 기재된 구현예에 대한 다양한 변화는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본원에 제공된 임의의 이론적 설명은 독자의 이해를 개선하려는 목적으로 제공된다. 본 발명자들은 임의의 이러한 이론적 설명에 얽매이기를 원하지 않는다.
본원에 사용되는 임의의 섹션 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이어지는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다", 및 "포함한다", "포함하는", 및 "포함한"과 같은 변경은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 주목해야 한다. 범위는 "약" 하나의 특정 값 내지 "약" 또 다른 특정 값으로 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값 내지 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용함으로써, 특정 값이 또 다른 구현예를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 용어 "약"은 수치 값과 관련하여 임의적이며 예를 들어 +/- 10%를 의미한다.
서열
서열번호 1 [10C9 중쇄 CDR1]
Figure pct00012
서열번호 2 [10C9 중쇄 CDR2]
Figure pct00013
서열번호 3 [10C9 중쇄 CDR3]
Figure pct00014
서열번호 4 [10C9 경쇄 CDR1]
Figure pct00015
서열번호 5 [10C9 경쇄 CDR2]
Figure pct00016
서열번호 6 [10C9 경쇄 CDR3]
Figure pct00017
서열번호 7 [10G5 중쇄 CDR1]
Figure pct00018
서열번호 8 [10G5 중쇄 CDR2]
Figure pct00019
서열번호 9 [10G5 중쇄 CDR3]
Figure pct00020
서열번호 10 [10G5 경쇄 CDR1]
Figure pct00021
서열번호 11 [10G5 경쇄 CDR2]
Figure pct00022
서열번호 12 [10G5 경쇄 CDR3]
Figure pct00023
서열번호 13 [hu10G5 VH(GH1)]
Figure pct00024
서열번호 14 [hu10G5 VH(GH2)]
Figure pct00025
서열번호 15 [hu10G5 VL(GL1)]
Figure pct00026
서열번호 16 [hu10G5 VL(GL2)]
Figure pct00027
서열번호 17 [10G5 GH1 중쇄]
Figure pct00028
Figure pct00029
서열번호 18 [10G5 GH2 중쇄]
Figure pct00030
서열번호 19 [10G5 GL1 경쇄]
Figure pct00031
서열번호 20 [10G5 GL2 경쇄]
Figure pct00032
실시예
하기 생물학적 실시예는 제한이 아니라 예시로 제공된다. 하기 생물학적 실시예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물인 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N 3 -((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민은 하기 실시예 및 도면에서 "BGB324" 또는 벰센티닙으로서 지정된다. 하기 실시예에서 면역 체크포인트 조절제는 관련 실시예에서 명칭으로 표시된 바와 같이 항-PD-1 항체이다.
STK11 / p53 / KRAS 돌연변이 프로파일은 인간 NSCLC 환자에서 AXLi + ICM 조합 요법에 대한 반응을 나타낸다
ICM(펨브롤리주맙)과 조합된 AXLi(벰센티닙; BGB324)의 II 상 비소세포 폐암 시험에서 반응자 대상체로부터 수집된 생검의 전체 게놈 서열 분석은 STK11 및 / 또는 STK11IP(STK11 상호작용 단백질)에 돌연변이가 있는 5명의 대상체를 식별하였다. 각 경우에, 이들 반응자 대상체는 또한 KRAS 및 / 또는 p53에 돌연변이를 가졌다. 조합 요법에 대한 반응은 PDL1 상태와 무관하였다. 이러한 발견은 STK11 돌연변이가 있는 대상체가 PD-1 억제에 좋지 않게 반응한다는 문헌 보고의 관점에서 예상치 못한 것이었다.
20명의 환자로부터의 포르말린 고정된 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직을 전체 엑솜 서열분석에 적용하였으며, Pisces 5.2.5.20(Illumina) 변이체 호출 제품군을 사용하여 변이체를 식별하였다(Dunn 등, 2019). 하기 대상체는 STK11 또는 STK11IP에서 변이체가 식별되었다:
Figure pct00033
변이체 STK11 서열이 있는 여섯번째 대상체(대상체 번호 211003)가 또한 식별되었지만, 이 대상체는 반응에 대해 평가할 수 없었다. 식별된 돌연변이의 예측된 심각도는 정렬된 세트(패밀리 및 서브패밀리)로 그룹화된 다수의 상동 서열의 단백질 패밀리 정렬 및 서열 상동체의 3D 구조로부터 추출된 정보의 현상학적 분석을 기반으로 단백질 미스센스 돌연변이의 기능적 영향을 예측하기 위한 컴퓨터 시스템인 mutationassessor.org(폴리펜-2)를 사용하여 평가하였다(Reva 등, 2011). 식별된 돌연변이 및 예측된 기능적 영향은 다음과 같았다:
Figure pct00034
환자 결과
79세 남성인 환자 234008은 폐 및 부신 전이 뿐만 아니라 골수 전이의 진행이 발생하고 연구에 등록하기 전에 처음에 22개월 동안 카르보플라틴 및 파클리탁셀 1차 요법에 대한 부분 반응을 달성하였다. 환자의 종양 생검은 PD-L1 발현에 대해 음성이었지만 종양 및 면역 세포 둘 다에서 AXL 발현을 보였다. 환자는 50.6%의 최대 표적 병변 수축과 함께 치료 시작으로부터 11개월 지속된 벰센티닙 / 펨브롤리주맙 조합에 대한 부분 반응을 계속해서 달성하였다. 환자는 치료를 시작하고 2년 후에도 여전히 살아있었다.
73세 남성인 환자 211105는 1차 페메트렉세드 및 시스플라틴으로 치료 받았고 8개월 후 펨브롤리주맙 단일요법으로 진행하였으며, 림프절 및 흉벽 전이의 진행이 발생하기 전에 18개월 동안 임상 이익을 경험하였다. 스크리닝 시, 환자의 종양 생검은 PD-L1 약한 양성이었고 종양-침윤 면역 세포에서 AXL의 강한 발현을 보였다. 환자는 연구 약물 조합으로부터 임상적 이익을 경험하여, 5.4개월 동안 안정 질환을 달성하였다.
이전에 항-PD(L)1 단클론 항체를 단일요법 또는 조합 요법으로 받은 환자의 치료
AXL 억제제 및 항-PD1/L1 mAb 요법의 조합 치료에 대한 II 상 시험을 위해 환자를 모집하였다. 환자는 이전에 단일 요법 PD-L1 또는 PD-1 억제제로 치료 받았고 이전에 이 치료에 대한 질환 제어를 입증하였다.
이전 요법은 다음과 같은 표준 투약 레지멘을 포함한다:
ㆍ펨브롤리주맙(30-분 주입에 걸쳐 3주마다 200 mg 투여, 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성, 또는 질환 진행 없이 최대 24개월까지;
ㆍ 페메트렉세드 및 백금 화학요법과 조합된 펨브롤리주맙(200 mg IV q3주 또는 400 mg q6주, 질환 진행, 허용할 수 없는 독성, 또는 질환 진행 없이 최대 24개월까지);
ㆍ 아테졸리주맙(840 mg IV q2주 또는 1200 mg IV q3주 또는 1680 mg IV q4주, 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성까지);
ㆍ 1) 베바시주맙, 파클리탁셀, 및 카르보플라틴 또는 2) 파클리탁셀 단백질-결합 및 카르보플라틴과 조합된 아테졸리주맙을 동일한 투여량으로 사용;
ㆍ 니볼루맙(240 mg IV q2주 또는 480 mg IV q4주, 질환 진행 또 허용할 수 없는 독성까지 계속)
ㆍ 이필리무맙과 조합된 니볼루맙(니볼루맙 3 mg/kg IV q2주 + 이필리무맙 1 mg/kg IV q6주, 질환 진행, 허용할 수 없는 독성, 또는 질환 진행 없이 최대 24개월까지 계속; 또는
이필리무맙 및 백금 화학요법과 조합된 니볼루맙(2 주기 동안 니볼루맙 360 mg/kg IV q3주 + 이필리무맙 1 mg/kg IV q6주 + 조직학-기반 백금 이중항 화학요법 q3주, 질환 진행, 허용할 수 없는 독성, 또는 질환 진행 없이 최대 24개월까지 계속.
환자는 모두 스크리닝 시 질행 질환이 있었다. 21명의 환자를 스크리닝하였고 16명의 환자가 시험에 등록하였다. 환자 인구 통계는 하기에 제시되어 있다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
시험에 등록된 환자의 25%는 PD-L1 음성(종양 비율 점수(TPS) <1%), 42%는 PD-L1 양성(TPS 1-49%) 그리고 33%는 PD-L1 강한 양성(TPS >50%)이었다.
결과는 도 1a에 제시되어 있다. 15명의 환자 중, 6명은 안정 질환을 보였고 2명은 부분 반응을 보였다. 도 1b의 결과는 cAXL 양성 그룹 환자의 71%가 안정 질환을 보였고 14 %가 부분 반응을 보였음을 입증한다.
도 2는 환자에 대한 무진행 생존(PFS)을 나타낸다. cAXL 양성 환자의 mPFS는 4.73개월이었고, cAXL 음성 환자의 mPFS는 1.87개월이었다.
결과
이는 AXL 억제제 및 항-PD1 항체 요법의 조합이 이전에 단일 면역요법으로 치료 받았지만 이후에 질환 진행을 겪은 환자에서 놀라운 결과를 가졌음을 입증한다.
STK11 돌연변이는 항-PD-1 효능을 폐지한다
세포 배양
KrasG12D, p53-/- 돌연변이체(KP9-1) 또는 KrasG12D, p53-/- STK11-/- 돌연변이체(KPL9-3) 마우스 폐암-유래 세포주를 당업계에 알려진 표준 기술을 사용하여 제조하였다. KP9-1 또는 KPL9-3 세포는 하위-합류점에서 전파되었고 정기적으로 분할되었다.
피하 종양 접종
세포 이식 전에 각 동물을 칭량하였다. 마우스를 마취시킨 후 세포 주사를 수행하였다. 상기 논의된 세포주를 면역-적격 마우스(C57Bl/6 균주)에 피하로 주사하였다.
마우스를 위약 또는 항-PD1 치료제(200μg/마우스, 복강내, 2주 동안 주 2회)로 치료하였다. 소형 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 평가하였고 마우스 무게를 추적하였다.
KrasG12D, p53-/- STK11-/- 돌연변이체 세포로부터 유래된 종양은 항-PD1 요법에 대해 내성이 있었다. 반면에, P53 -/- mic로부터 유래된 종양은 항-PD-1 요법에 대해 민감하였다. 결과는 도 3(P53 -/-) 및 4(STK11 -/-)에 제시되어 있다.
결과
이러한 결과는 STK11 돌연변이가 항-PD-1 치료의 효능을 감소시킨다는 것을 보여준다.
AXL 억제는 STK11 돌연변이체 세포를 면역요법에 민감하게 한다
상기 기재된 KrasG12D, p53-/- STK11-/- 돌연변이체(KPL9-3) 마우스 폐암-유래 세포를 상기 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 면역 적격 마우스(C57Bl/6 균주)에 피하로 이식하였다.
마우스를 위약, 항-PD1 치료제(10mg/kg, 복강내, 2주 동안 주 2회), BGB324(50mg/kg, 경구 섭식, 1일 2회) 또는 두 약물의 조합으로 치료하였다. 종양 부피를 측정하였다.
종양은 항-PD1 요법 및 단일요법으로서 BGB324에 대해 내성이 있었지만, 조합 치료에 반응하였다. 종양 부피는 도 5에 제시되어 있다.
결과
이러한 결과는 놀랍게도 AXL 억제제가 STK11 돌연변이체 세포를 면역 체크포인트 억제제로의 치료에 민감하게 할 수 있다는 것을 보여준다.
인간 비소세포 폐암에서 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합 치료.
세포 배양
인간 비소세포 폐암(NSCLC) 세포 KrasG12D, p53 WT STK11-/- 돌연변이체 인간 A549 폐암 세포를 표준 프로토콜을 사용하여 배양하였다.
피하 이식
세포 이식 전에 각 동물을 칭량하였다. 마우스를 마취시킨 후 세포 주사를 수행하였다. KrasG12D, p53 WT STK11-/- 돌연변이체 인간 A549 폐암 세포를 인간화 면역-결핍 마우스에 피하로 이식하였다.
마우스를 위약, 항-PD1 요법(10mg/kg, 복강내, 3회 투여량), BGB324(50mg/kg, 경구 섭식, 3주 동안 1일 2회) 또는 두 약물의 조합으로 치료하였다.
종양 부피를 측정하였고 결과는 도 6에 제시되어 있다. 다시 한 번, 종양은 항-PD1 요법 및 단일요법으로서 BGB324에 대해 내성이 있었지만, 조합 치료에 민감하였다.
결과
이러한 결과는 AXL 억제제가 STK11 돌연변이체 세포를 면역 체크포인트 억제제로의 치료에 민감하게 할 수 있다는 것을 확인한다.
상기 실시예의 결과는 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절의 조합으로 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 대상체를 치료하면 이 치료하기 어려운 환자 그룹에서 놀라운 우수한 반응을 초래할 것임을 입증한다.
STK11/LKB1 돌연변이된 NSCLC는 TME에서 항-PD-1 치료 반응성 T 세포가 결여되어 있다.
방법
피하 동종이식편의 경우, 100ul 포스페이트 완충 염수(PBS) 중 1x106 세포를 6-8주령 마우스의 오른쪽 등 측면에 주사하였다. 인간화 마우스에서 성장하는 이종이식편의 경우, 100ul 포스페이트 완충 염수(PBS) 중 1.5x106 세포를 재구성된 인간화 마우스의 오른쪽 등 측면에 주사하였다.
종양이 약 100-150 mm3로 성장할 때 종양 보유 마우스를 치료 그룹으로 무작위로 할당하였다. 각 치료 그룹에 대해, 5마리 마우스를 할당하였다. 10mg/kg 항- PD-1(BioXCell, Cat# BE0146) 치료를 접종 후 0일, 4일 및 7일째에 복강내로 제공하였다. 대조군 그룹은 PD-1 치료 당일에 10mg/kg 래트 IgG2a 이소형 대조군(BioX Cell, Cat# BE0089)으로 복강내로 처리하였다. 종양 성장 측정 실험을 위해, 마우스를 3주 동안 치료하였다. 종양 미세환경(TME) 분석을 위해, 각 치료 그룹의 종양 크기가 2-배 차이 이내일 때 마우스를 7일 동안 치료하였다. 종양 부피를 3일마다 길이(a), 너비(b) 및 높이(h)로 측정하고 종양 부피 = abh로 계산하였다.
KP9-3 및 KPL9-3-1 동종이식편을 피하 이식 후 14일에 수확하였다(평균 종양 크기 ~200 mm3). 동일한 그룹 내의 각 개별 마우스로부터 수확된 10개의 종양을 하나의 샘플로서 함께 풀링하였다. LKB1 돌연변이에 의해 유발된 CD8+ T 세포 상태 및 조성 차이는 KP9-3 및 KPL9-3-1 종양으로부터 CD8+ T 세포를 집계한 다음 적절한 마커로 주석이 달린 4개 클러스터로 클러스터링하여 분석하였다.
결과
피하 KP9-3 종양은 NSG 마우스에서 KPL9-3-1 종양보다 더 빠르게 성장한 반면, KPL9-3-1은 C57BL/6J 마우스에 주사했을 때 KP9-3보다 더 빠르게 성장하였다. 도 7a의 결과는 KPL9-3-1 종양이 항-PD-1 요법에 좋지 않게 반응성이었던 반면 KP9-3 종양은 반응성이었음을 보여준다.
각 클러스터로부터의 CD8+ T 세포의 백분율을 기준으로, STK11/LKB1의 손실은 보다 억제성인 CD8+ T 세포 조성을 초래하였다. 도 7b에서, 화산 플롯이 제시되어 있다(왼쪽 패널). Tcf7이 있는 중심 기억 T 세포 클러스터에서 상향-(적색) 및 하향-(청색) 조절된 유전자에 대한 점이 강조 표시된다. 적색 또는 청색으로 표지된 모든 점은 수평 점선 위에 있으며, 이는 p<0.05로 차등적으로 발현됨을 나타낸다. 청색 점은 왼쪽 파선의 왼쪽에 있으며, 이는 적어도 1.15-배 하향조절됨음을 나타낸다. 적색 점은 오른쪽 파선의 오른쪽에 있으며, 이는 적어도 1.15-배 상향조절됨을 나타낸다. KP9-3 및 KPL9-3-1의 CD8+ T에서 Tcf7의 발현 수준을 비교하고 바이올린 플롯을 통해 시각화한다(도 7b, 오른쪽 패널; 왼쪽 KP9-3, 오른쪽 KPL9-3-1). 도 7b의 결과는 KP9-3 종양이 KPL9-3-1 종양과 비교하여 TCF1/7 발현을 갖는 중심 기억 T 세포에 대한 풍부화를 보였음을 나타낸다. 이 결과는 STK11/LKB1을 손실한 종양에서 TCF1 발현 CD8+ T 세포의 결여를 시사한다.
결과는 KP9-3 및 KPL9-3-1 종양에서 TCF1+PD-1+ CD8+ T 세포를 through 유세포 분석 및 IHC를 통해 비교함으로써 확인하였다. 결과는 도 7 c 및 d에 제시되어 있다.
벰센티닙 매개 Axl 억제는 LKB1 돌연변이체 종양을 항-PD-1 요법에 민감하게 한다.
방법
KPL9-3-1 동종이식편을 상기 기재된 바와 같은 마우스에 이식하였다. 5마리 마우스를 각 치료 그룹에 할당하였다. 10mg/kg 항- PD-1(BioXCell, Cat# BE0146) 치료를 치료 후 0일, 4일 및 7일째에 복강내로 제공하였다. PD-1 치료의 대조군 그룹은 PD-1 치료 당일에 10mg/kg 래트 IgG2a 이소형 대조군(BioX Cell, Cat# BE0089)으로 복강내로 처리하였다. BGB324를 경구 섭식을 통해 1일 2회, 50 mg/kg의 용량으로 제공하였다.
종양 성장 측정 실험을 위해, 마우스를 3주 동안 치료하였다. 종양 미세환경 분석을 위해, 각 치료 그룹에서 종양 크기가 2-배 차이 이내가 될 때까지, 마우스를 7일 동안 치료하였다. 종양 접종 후 7일에, 마우스를 BGB324 또는 항- PD-1 단독, 또는 조합으로 치료하였다.
각 치료 그룹으로부터의 종양의 면역 환경을 면역 세포의 scRNAseq를 사용하여 평가하였다. 서열분석된 scRNA-seq 샘플을 Cellranger 파이프라인(v3.1.0)을 통해 처리하였다. Cellranger 계수를 사용하여 판독물을 마우스 참조 게놈(mm10, 2020-A, 10x Genomics로부터 공급)에 정렬하고 단일 라이브러리에 대한 단일 세포 특징 계수를 생성하였다.
scTCR-seq 데이터의 경우, TCR 판독물을 참조 게놈에 정렬하고 TCR 주석을 제공된 참조와 함께 10x cellranger 파이프라인을 사용하여 수행하였다(cellranger-vdj-GRCm38-alts-ensembl-4.0.0). 전반적으로, scRNA-seq 데이터에서 T 세포의 94%가 TCR로 할당되었고 70% 초과가 TRA 및 TRB 둘 다에 대해 적어도 하나의 전장 생산적 CDR3을 가졌다. 각 T 세포의 클론형은 베타 CDR3 서열에 의해 나타내었고, 클론 크기는 1 세포 내지 580 세포 범위였다. Cellranger aggr을 적용한 다음 동일한 유효 서열분석 깊이로 그룹화된 분석을 위해 각 샘플 라이브러리를 집계하였다. Seurat(3.2.1) 패키지를 하류 분석에 사용하였다.
TCR 공유가 높은 이러한 T 세포 집단 사이의 잠재적 계통 분화를 결정한다. Monocle(버전 2.0)(PMID: 24658644)을 사용하여 상이한 CD8+ 또는 CD4+ T 세포 클러스터에 관한 전사 및 발달 궤적을 조사하였다. 클러스터 주석과 함께 원시 계수 데이터를 monocle에 대한 입력로 취하고, 기본 매개변수를 설정하여 데이터 정규화 및 차원 축소를 실행하였다. 다음으로, Monocle은 역 그래프 임베딩 접근법을 사용하여 유전자 발현의 동역학을 기울였고 추론된 허위시간 궤적을 따라 각 세포를 배치한다. 궤적이 트리 구조라는 가정에 따라, 기능적 "상태"를 트리-유사 구조의 세그먼트에 기반하여 식별한다.
결과
단일 치료는 종양 성장 제어를 초래하지 않았다. 그러나, BGB324와 항-PD-1 치료의 조합은 종양 진행의 지속된 제어와 함께 상승 효과를 보였다(도 8a).
BGB324 치료는 단독으로 또는 항-PD-1과 조합하여 TCF1+PD-1+ CD8+ T 세포의 침윤을 증가시켰다(도 8b).
면역조직화학(IHC) 분석은 Axl 억제만이 종양에서 TCF1+PD-1+ CD8+ T 세포 존재를 향상시켰지만, 항-PD-1과의 조합은 종양 섬으로부터 TCF1+CD8+ T 세포의 제외를 깨트리는 데 필요하였음을 입증하였다(도 8c). 도 8c의 왼쪽 패널에서, CD8+ 세포는 거의 보이지 않는다. BGB324의 첨가는 CD8+ 세포의 거대 집단을 초래하지만, 종양 섬으로부터 제외된 이들은 함께 그룹화된다. 조합 치료 후, CD8+ 세포는 종양 전반에 걸쳐 분산되어 존재한다.
치료 후 KPL9-3-1 TME에서 역학 변화를 추가로 분석하기 위해, 대표적인 마커로 주석이 달린 각 치료 그룹으로부터 4개의 풀링된 샘플에 대해 쌍을 이룬 TCR 서열분석에 따른 scRNAseq를 수행하였다. CD8+ T 세포의 하위 클러스터링은 8개의 정의된 주석이 달린 하위 집단을 밝혔다.
각 클러스터에서 치료 풍부화된 세포는 관찰된 세포 수를 각 클러스터에서 예상된 세포 수로 나눈 값에 기반하여 계산하고 비교하였다(도 8d).
BGB324로 처리된 종양은 고유한 TCR(클론 확장)을 유의하게 발현하는 CD8+ T 세포가 풍부화되었으며, 줄기 유사 T 세포 및 완전 효과기 T 세포가 또한 풍부화되었다. 조합 요법은 클론 확장 및 완전 효과기 CD8+ T 세포의 풍부화 경향을 보였다.
이 분석은 줄기 유사 T 세포가 직접 종양 세포 사멸을 수행할 수 있는 증식 및 완전 효과기 T 세포로 발달하는 클론 확장된 T 세포와 가장 상관관계가 있다는 것을 입증한다(도 8e).
벰센티닙-유도된 유형 I 인터페론 분비는 TCF1 + PD-1 + CD8 + T 세포를 확장한다
방법
골수 유래 BMDC(2x105)를 BGB324 처리가 있거나 없이(40 nM), 40g 방사선 조사된 KPL9-3-1 종양 세포(2x106)와 공동 배양하였다. 24시간 후, 분석을 위해 세포 상청액을 수집하였다. IFNβ의 농도를 VeriKine-HS 마우스 IFN 베타 혈청 ELISA 키트(PBL Assay Science, Cat# 42410), 또는 VerKine 인간 IFN 베타 ELISA 키트(PBL Assay Science, Cat# 414101)에 의해 제조업체의 지침에 따라 측정하였다. 플레이트를 100 μL의 TMB 용액을 첨가하여 시각화하고 SPECTROstarNano(BMG LABTECH)를 사용하여 450 nm에서 판독하였다.
세포를 BGB324 또는 DMSO로 처리하였다.
항-PD-1 치료에 대한 KPL9-3-1 종양의 BGB324 감작화에 대한 유형 I 인터페론 분비의 기여를 결정하기 위해 IFNα 수용체를 약리학적으로 억제하였다.
결과
BGB324로 처리된 BMDC는 인터페론 유형 1β(IFNβ)의 증가된 분비를 보였다(도 9a). 또한 Axl-결핍 BMDC를 방사선 조사된 종양 세포, 뿐만 아니라 종양 용해물과괴 공동 배양을 통해 IFNβ의 증가된 분비를 관찰하였다.
IFNα 수용체를 종양내로 차단하면 조합된 Axl 및 PD-1 억제의 효능이 폐지되었다(도 9b).
IFNα 수용체 차단은 TME에서 TCF1+PD-1+CD8+ T 세포의 침윤을 감소시켰다(도 9c-d). IFNα 수용체를 추가로 차단하면 오브알부민에 의해 자극된 OT-1 CD8+ T 세포와 BMDC의 공동 배양에서 CD8+ T 세포 상의 BGB324 유도된 TCF1+ 발현에 대응하였으며, BGB324 처리에 의한 CD8+ T 세포 상의 증가된 TCF1+ 발현이 유형 I 인터페론 IFNαR 축 의존적임을 시사한다(도 9e).
벰센티닙-유도된 유형 I 인터페론 분비는 Axl -결핍 BMDC에서 TCF1 + PD-1 + CD8 + T 세포를 확장한다
방법
유형 I IFN 반응의 중요성을 입증하기 위해, OVA로 자극되고 BMDC +/- IFNα와 함께 배양된 OT-1 CD8 T 세포에서 TCF1 발현 수준을 유세포 분석에 의해 결정하였다. 종양 조직을 절제하고 45 분 동안 37℃, 150 rpm 진탕 속도 하에 2mg/mL 콜라게나제 A(Sigma, Cat# SCR136) 및 1 mg/ml DNase I(Roche, Cat#11284932001)로 소화시켰다. 그런 다음 소화된 물질을 70 μm 세포 스트레이너로 옮겨 응집된 세포를 제거하였다. 소화된 세포를 FAC 완충액으로 2회 세척하고 유세포 분석을 위해 준비하였다.
결과
결과는 도 9f에 제시되어 있다. IFNα에 의한 자극은 T 세포 상에서 TCF1 발현을 증가시켰다(도 9g). 이러한 결과는 IFNα의 종양내 주사에 의해 표현형 묘사되었다(도 9h).
결론
종합해 보면, 이들 결과는 Axl 억제의 결과로서 증가된 IFN I 분비가 KPL9-3-1 종양에서 TCF1+ PD-1+CD8+ T 세포 확장을 유도하여 항-PD-1/PD-L1 내성을 극복하는 데 중요함을 입증한다.
KRAS 및 STK11의 돌연변이는 종양 면역 세포에서 높은 AXL을 초래한다
방법
62명의 NSCLC 환자의 조직 마이크로어레이 분석을 수행하였다. 7명의 환자는 KRAS 및 STK11 둘 다의 돌연변이를 가졌다. 55명은 KL 야생형이었다.
조직 마이크로어레이(TMA)는 외과적으로 절개된 비소세포 폐 암종 종양 샘플(TMA3)로 생성되었다. IHC 염색은 Leica Bond RX 자동화 스트레이너(Leica Biosystems)에서 4-μm 두께 TMA 섹션으로 수행하였다. 항원 검색은 100℃에서 20분 동안 시트레이트 완충액, pH 9.0과 동등한 Bond ER Solution #1(Leica Biosystems)로 수행하였다. 그런 다음 섹션을 항-AXL 항체(토끼 단클론, Cell Signaling 클론 C89E7); 1:300 희석(1μg/ml)과 함께 인큐베이션하였다. 항체는 디아미노벤지딘(DAB)을 색소원으로서 함유하는 결합 중합체 정련 검출 키트(Leica Biosystems)를 사용하여 검출하였다. 모든 슬라이드를 헤마톡실린으로 대조 염색하고, 탈수하고, 커버로 덮었다. 편도선 및 정상 결장 섹션은 외부 양성 대조군으로서 사용하였다. 각 사례를 2명의 병리학자에 의해 표준 현미경을 사용하여 면역 세포에서 분석하고 세포질 및/또는 막 발현을 갖는 면역 세포가 차지하는 종양 면역의 백분율로 보고하였다.
결과
모든 KL 돌연변이체 환자는 종양 면역 세포에서 높은 AXL을 가졌던 반면; KL 야생형 환자에서는, 55명의 환자 중 20명만이 높은 AXL을 나타내었다.
결론
이들 결과는 KRAS 및 STK11 돌연변이가 AXL 활성의 우수한 예측인자임을 입증한다. KRAS 및/또는 STK11 돌연변이가 있는 환자는 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에서 이익을 얻을 것이다.
개시내용의 진술
본 개시내용의 측면을 개략하는 하기 넘버링된 진술은 설명의 일부이다.
치료할 대상체를 선택하는 방법
101. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
102. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
103. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았던 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
104. 진술 103에 있어서, 상기 방법이 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
105a. AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
105b. AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
106. 진술 105a 또는 진술 105b에 있어서, 상기 방법이 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
107. AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료할 대상체를 선택한 방법으로서, 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료된 대상체를 식별하되, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않았던 것인, 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
108. 진술 107에 있어서, 상기 방법이 감소된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계 ; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
환자 하위 그룹 정의
109. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
110. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
111. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 대조군과 비교하여 AXL의 증가된 활성 또는 발현을 추가로 특징으로 하는 대상체를 식별하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
증가된 / 감소된 발현 평가
112. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 발현이 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 유전자의 카피 수를 결정함으로써 평가되고, 상기 카피 수의 증가는 증가된 발현 수준을 나타내고 카피 수의 감소는 감소된 발현 수준을 나타내는 것인, 방법.
113. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 발현이 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53 단백질 또는 mRNA의 수준을 결정함으로써 평가되는 것인, 방법.
114. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 변형된 STK11 활성 또는 발현이 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가되는 것인, 방법.
115. 진술 110 내지 114 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 증가된 KRAS 활성 또는 발현이 KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가되는 것인, 방법.
116. 진술 111 내지 115 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 감소된 p53 활성 또는 발현이 p53 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가되는 것인, 방법.
117. 진술 114 내지 116 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 하기로부터 선택된 돌연변이인, 방법:
(i) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 돌연변이;
(ii) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 조절 서열의 돌연변이;
(iii) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물과 상호작용하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드의 돌연변이.
118. 진술 114 내지 117 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 번역 산물의 돌연변이인, 방법.
119. 진술 114 내지 118 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물의 돌연변이인, 방법.
120. 진술 114 내지 119 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이가 비활성화 돌연변이인, 방법.
121. 진술 114 내지 120 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 STK11IP 돌연변이가 활성화 돌연변이인, 방법.
122. 진술 115 내지 121 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 활성화 돌연변이인, 방법.
123. 진술 122에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 위치 G12에서의 돌연변이이며, 임의적으로 상기 KRAS 돌연변이가 G12D 돌연변이인, 방법.
124. 진술 116 내지 123 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 p53 돌연변이가 비활성화 돌연변이인, 방법.
125. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성 또는 발현이 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정되는 것인, 방법.
126. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성 또는 발현이 대조군에 비해 결정되는 것인, 방법.
127. 진술 126에 있어서, 상기 대조군이 건강한 조직, 바람직하게는 AXL 관련 질환과 동일한 조직 유형의 것인, 방법.
AXL 관련 질환
128. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증식성 질환인, 방법.
129. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 신생물 질환인, 방법.
130. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 고형 종양인, 방법.
131. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 암인, 방법.
132. 진술 131에 있어서, 상기 암이 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
133. 진술 131에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.
134. 진술 131에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
135. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 단독으로 또는 AXLi을 포함하지 않는 치료 레지멘의 일부로서 투여될 때 면역 체크포인트 조절제(ICM)로의 치료에 반응하지 않거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못하는 것인, 방법.
136. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포를 특징으로 하는 것인, 방법.
137. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS 돌연변이를 갖는 세포를 특징으로 하는 것인, 방법.
138. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
139. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
140. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
141. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현, 및 야생형 STK11 및 / 또는 p53 활성 또는 발현을 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
142. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재; 및, STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖는 세포의 부재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
143. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
144. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖지 않는 세포를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
145. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 루이스 폐 암종(LLC) 또는 루이스 폐 모델 종양이 아닌 것인, 방법.
치료 단계
146. 임의의 전술된 진술에 있어서, 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 치료 방법으로 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
147. 진술 101 내지 145 중 어느 한 진술에 있어서, 치료적 유효량의 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
148. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)와 동시에 투여되는 것인, 방법.
149. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 동시에 투여되는 것인, 방법.
150. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
151. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
152. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
153. 진술 147에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
154. 진술 147에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 Axl 억제제의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
155. 진술 147에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 Axl 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
156. 진술 147에 있어서, 상기 화학요법제 및/ 또는 방사선요법이 AXL 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
157. 진술 147에 있어서,
i) 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 AXL 억제제의 투여 이후에 투여되고;
ii) 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
158. 진술 147에 있어서, 상기 방법이
i) AXL 억제제를 대상체에게 투여하되, 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) AXL 억제제를 대상체에게 투여하되, 여기서 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
159. 진술 147에 있어서, 상기 방법이
i) 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하되, 여기서 AXL 억제제는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하되, 여기서 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
160. 진술 147에 있어서, 상기 방법이
i) 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXL 억제제는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하되, 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
AXLi
161. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 설명에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물인, 방법.
162. 진술 161에 있어서, 상기 AXL 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미도)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카르복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카르복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카르복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
163. 진술 161에 있어서, 상기 AXL 억제제가 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
164. 진술 161에 있어서, 상기 AXL 억제제가 벰센티닙(BGB324 / R428)인, 방법.
165. 진술 101 내지 160 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 두베르마티닙(CAS No.1341200-45-0; UNII 14D65TV20J); 길테리티닙(CAS No. 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M); 카보잔티닙(CAS No. 849217-68-1; UNII 1C39JW444G); SGI7079(CAS No. 1239875-86-5); 메레스티닙(CAS No. 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E); 아무바티닙(CAS No. 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R); 보수티닙(CAS No. 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0); 글레사티닙(CAS No. 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N); 포레티닙(CAS No. 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4); 및, TP0903(CAS No. 1341200-45-0)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
166. 진술 101 내지 160 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 WO2008/083367, WO2010/083465, 또는 WO2012/028332에 개시된 AXL 억제제인, 방법.
167. 진술 101 내지 160 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 항-AXL 항체인, 방법.
168. 진술 167에 있어서, 상기 항체가 WO2015/193428, WO2015/193430, WO2016/097370, 또는 WO2016/166296에 개시된 항-AXL 항체인, 방법.
169. 진술 167에 있어서, 상기 항체가 WO2013/064685에 개시된 1613F12 항체; WO2014/068139에 개시된 110D7 항체; WO2014/068139에 개시된 1003A2 항체; WO2014/068139에 개시된 1024G11 항체; WO2017/220695에 개시된 hu10G5 항체; 및, WO2011/159980에 개시된 YW327.6S2 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 항-AXL 항체인, 방법.
170. 진술 167에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 것인, 방법.
171. 진술 167에 있어서, 상기 항체가 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 것인, 방법.
172. 진술 167에 있어서, 상기 항체가 하기를 포함하는 것인, 방법:
서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인.
ICM
173. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 포함하는 것인, 방법.
174. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체를 포함하는 것인, 방법.
175. 진술 174에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD40 항체, 항-LAG3 항체, 항-ICOS 항체, 항-TWEAKR 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM-1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-VISTA 항체, 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
176. 진술 174에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD40 항체, 및 항-LAG3 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
177. 진술 174에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
178. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 T-세포 공동 자극 작용제; 및 / 또는 하나 이상의 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제를 포함하는 것인, 방법.
179. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 것인, 방법.
180. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 (i) 면역 체크포인트 억제제, 및 (ii) T 세포 공동 자극 수용체 작용제 또는 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제를 포함하는 것인, 방법.
181. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 (i) 항-CTLA-4 항체; 및, (ii) 항-PD-1 항체 및 / 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인, 방법.
182. 진술 181에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 방법.
183. 진술 181에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인, 방법.
184. 진술 181에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙(CAS 번호 1380723-44-3), 아벨루맙(CAS 번호 1537032-82-8), 또는 두르발루맙(CAS 번호 1428935-60-7)인, 방법.
185. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 펨브롤리주맙; 이필리무맙; 이필리무맙 및 니볼루맙; 이필리무맙 및 펨브롤리주맙; 트레멜리루맙 및 두르발루맙이거나, 또는 이를 포함하는 것인, 방법.
186. 진술 179 내지 185 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제가 동시에 투여되는 것인, 방법.
187. 진술 179 내지 185 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제가 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
화학요법제 / 방사선요법
188. 진술 101 내지 104 및 109 내지 187 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 치료가 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로의 치료를 포함하는 것인, 방법.
189. 진술 105 내지 188 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 암 세포의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법제인, 방법.
190. 진술 105 내지 188 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 대상체에서 면역 반응을 유도하는 화학요법제인, 방법.
191. 진술 105 내지 188 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 대상체에서 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 화학요법제인, 방법.
192. 진술 105 내지 188 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 안트라사이클린인, 방법.
193. 진술 192에 있어서, 상기 안트라사이클린이 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 또는 발루비신인, 방법.
194. 진술 192에 있어서, 상기 안트라사이클린이 독소루비신인, 방법.
치료 방법
201a. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
201b. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 AXL 관련 질환은 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
202a. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 AXL 관련 질환은 STK11 돌연변이 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
202b. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 AXL 관련 질환은 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
203a. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 대상체는 AXL 관련 질환이 감소된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다는 것에 기반하여 치료를 위해 선택된 것인, 방법.
203b. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 대상체는 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 한다는 것에 기반하여 치료를 위해 선택된 것인, 방법.
204. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
(i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
(iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
상기 대상체는 진술 101 내지 194 중 어느 한 진술에 따른 방법을 사용하여 치료를 위해 선택된 것인, 방법.
환자 하위 그룹 정의
202. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 것인, 방법.
203. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 것인, 방법.
204. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 AXL의 증가된 활성 또는 발현을 추가로 특징으로 하는 것인, 방법.
205 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 것인, 방법.
206. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 추가로 특징으로 하는 것인, 방법.
207. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
208. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 p53 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 것인, 방법.
209. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 하기로부터 선택된 돌연변이인, 방법:
(i) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 돌연변이;
(ii) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 조절 서열의 돌연변이; 또는
(iii) STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물과 상호작용하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드의 돌연변이.
210. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 번역 산물의 돌연변이인, 방법.
211. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이, STK11IP 돌연변이, KRAS 돌연변이, 및 / 또는 p53 돌연변이가 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 유전자의 전사 산물의 돌연변이인, 방법.
212. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이가 비활성화 돌연변이인, 방법.
213. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11IP 돌연변이가 활성화 돌연변이인, 방법.
214. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 활성화 돌연변이인, 방법.
215. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 p53 돌연변이가 비활성화 돌연변이인, 방법.
216. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11 돌연변이가 STK11 단백질의 활성 또는 발현의 감소된 수준을 초래하는 것인, 방법.
217. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11IP 돌연변이가 STK11IP 단백질의 활성 또는 발현의 증가된 수준을 초래하는 것인, 방법.
218. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 STK11IP 돌연변이가 STK11 단백질의 활성 또는 발현의 변경된 패턴, 및 / 또는 STK11 단백질의 변경된 세포하 국소화를 초래하는 것인, 방법.
219. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 KRAS 단백질의 활성 또는 발현의 증가된 수준을 초래하는 것인, 방법.
220. 진술 219에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 위치 G12에서의 돌연변이이며, 임의적으로 상기 KRAS 돌연변이가 G12D 돌연변이인, 방법.
221. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 p53 돌연변이가 p53 단백질의 활성 또는 발현의 감소된 수준을 초래하는 것인, 방법.
222. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성 또는 발현이 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정되는 것인, 방법.
223. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성 또는 발현이 대조군에 비해 결정되는 것인, 방법.
224. 진술 224에 있어서, 상기 대조군이 건강한 조직, 바람직하게는 AXL 관련 질환과 동일한 조직 유형의 것인, 방법.
AXL 관련 질환
225. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증식성 질환인, 방법.
226. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 신생물 질환인, 방법.
227. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 고형 종양인, 방법.
228. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 암인, 방법.
229. 진술 228에 있어서, 상기 암이 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
230. 진술 228에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.
231. 진술 228에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
232. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 증가된 KRAS 활성 또는 발현, 및 야생형 STK11 및 / 또는 p53 활성 또는 발현을 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
233. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재; 및, STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖는 세포의 부재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
234. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
235. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 STK11, STK11IP, 및 / 또는 p53 돌연변이를 갖지 않는 세포를 특징으로 하는 AXL 관련 질환이 아닌 것인, 방법.
236. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 루이스 폐 암종(LLC) 또는 루이스 폐 모델 종양이 아닌 것인, 방법.
237. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 단독으로 또는 AXLi를 포함하지 않는 치료 레지멘의 일부로서 투여될 때 면역 체크포인트 조절제(ICM)로의 치료에 반응하지 않거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못하는 것인, 방법.
AXLi
238. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 설명에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물인, 방법.
239. 진술 238에 있어서, 상기 AXL 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미도)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카르복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카르복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카르복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
240. 진술 238에 있어서, 상기 AXL 억제제가 1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
241. 진술 238에 있어서, 상기 AXL 억제제가 벰센티닙(BGB324 / R428)인, 방법.
242. 진술 201 내지 237 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 두베르마티닙 (CAS No.1341200-45-0; UNII 14D65TV20J); 길테리티닙(CAS No. 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M); 카보잔티닙(CAS No. 849217-68-1; UNII 1C39JW444G); SGI7079(CAS No. 1239875-86-5); 메레스티닙(CAS No. 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E); 아무바티닙(CAS No. 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R); 보수티닙(CAS No. 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0); 글레사티닙(CAS No. 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N); 포레티닙(CAS No. 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4); 및, TP0903(CAS No. 1341200-45-0)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
243. 진술 201 내지 237 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 WO2008/083367, WO2010/083465, 또는 WO2012/028332에 개시된 AXL 억제제인, 방법.
244. 진술 201 내지 237 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 항-AXL 항체인, 방법.
245. 진술 244에 있어서, 상기 항체가 WO2015/193428, WO2015/193430, WO2016/097370, 또는 WO2016/166296에 개시된 항-AXL 항체인, 방법.
246. 진술 244에 있어서, 상기 항체가 WO2013/064685에 개시된 1613F12 항체; WO2014/068139에 개시된 110D7 항체; WO2014/068139에 개시된 1003A2 항체; WO2014/068139에 개시된 1024G11 항체; WO2017/220695에 개시된 hu10G5 항체; 및, WO2011/159980에 개시된 YW327.6S2 항체로 이루어진 구으로부터 선택된 항-AXL 항체인, 방법.
247. 진술 244에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1 내지 6의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 것인, 방법.
248. 진술 244에 있어서, 상기 항체가 서열번호 7 내지 12의 서열을 갖는 6개의 CDR을 포함하는 것인, 방법.
249. 진술 244에 있어서, 상기 항체가 하기를 포함하는 것인, 방법:
서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인;
서열번호 13의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인;
서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 15의 서열을 갖는 VL 도메인; 또는
서열번호 14의 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호 16의 서열을 갖는 VL 도메인.
ICM
250. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 포함하는 것인, 방법.
251. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체를 포함하는 것인, 방법.
252. 진술 251에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD40 항체, 항-LAG3 항체, 항-ICOS 항체, 항-TWEAKR 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM-1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-VISTA 항체, 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
253. 진술 251에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD40 항체, 및 항-LAG3 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
254. 진술 251에 있어서, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 조절 항체가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
255. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 T-세포 공동 자극 작용제; 및 / 또는 하나 이상의 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제를 포함하는 것인, 방법.
256. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 것인, 방법.
257. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 (i) 면역 체크포인트 억제제, 및 (ii) T 세포 공동 자극 수용체 작용제 또는 수지상 세포 공동 자극 수용체 작용제를 포함하는 것인, 방법.
258. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 (i) 항-CTLA-4 항체; 및, (ii) 항-PD-1 항체 및 / 또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 것인, 방법.
259. 진술 258에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 방법.
260. 진술 258에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙인, 방법.
261. 진술 258에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙(CAS 번호 1380723-44-3), 아벨루맙(CAS 번호 1537032-82-8), 또는 두르발루맙(CAS 번호 1428935-60-7)인, 방법.
262. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 펨브롤리주맙; 이필리무맙; 이필리무맙 및 니볼루맙; 이필리무맙 및 펨브롤리주맙; 트레멜리루맙 및 두르발루맙이거나, 또는 이를 포함하는 것인, 방법.
263. 진술 256 내지 262 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제가 동시에 투여되는 것인, 방법.
264. 진술 256 내지 262 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 적어도 2개의 면역 체크포인트 조절제가 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
화학요법제 / 방사선요법과의 3중 조합
265. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 대상체가 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료되는 것인, 방법.
266. 진술 265에 있어서, 상기 화학요법제가 암 세포의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법제인, 방법.
267. 진술 265 내지 266 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 대상체에서 면역 반응을 유도하는 화학요법제인, 방법.
268. 진술 265 내지 267 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 대상체에서 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 화학요법제인, 방법.
269. 진술 265 내지 268 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제가 안트라사이클린인, 방법.
270. 진술 269에 있어서, 상기 안트라사이클린이 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 또는 발루비신인, 방법.
271. 진술 269에 있어서, 상기 안트라사이클린이 독소루비신인, 방법.
272. 진술 265 내지 271 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 화학요법제의 조합으로 AXL 관련 질환의 치료가 화학요법제 단독으로의 치료와 비교하여 임의의 추가 이익을 제공하지 않는 것인, 방법.
투여 일정 특징
273. 진술 201 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)와 동시에 투여되는 것인, 방법.
274. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법과 동시에 투여되는 것인, 방법.
275. 진술 201 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
276. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM) 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법에 개별적으로 및 / 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
277. 진술 201 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
278. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 AXL 억제제가 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
279. 진술 201 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 Axl 억제제의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
280. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제(ICM)가 Axl 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
281. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 AXL 억제제의 투여 이후에 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
282. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서,
상기 화학요법제 및 / 또는 방사선요법이 AXL 억제제의 투여 이후에 투여되고;
면역 체크포인트 조절제(ICM)가 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여 이후에 투여되는 것인, 방법.
283. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 방법이
i) AXL 억제제를 대상체에게 투여하되, 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) AXL 억제제를 대상체에게 투여하되, 여기서 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
284. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 방법이
i) 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하되, 여기서 AXL 억제제는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 대상체에게 투여하되, 여기서 화학요법제 및 / 또는 방사선요법은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
285. 진술 265 내지 272 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 방법이
i) 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXL 억제제는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 및 / 또는
ii) 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하되, 여기서 면역 체크포인트 조절제(ICM)는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하는, 방법.
두번째 의료 용도
301. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제.
302. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 조절제(ICM).
303. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM).
304. 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학요법제.
305. 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제.
306. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 시약.
307. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 중 하나 이상의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약을 포함하는 키트.
308. 진술 306 또는 307에 있어서, 상기 선택 방법이 진술 101 내지 194 중 어느 한 진술에 따른 방법인, 시약 또는 키트.
309. 진술 306 내지 308 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 각각의 검출 시약이 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53에 대해 선택적인 특이적 결합 구성원인, 시약 또는 키트.
310. 진술 306 내지 308 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 검출 시약이 항체, 핵산 프로브, 또는 QPCR 프라이머인, 시약 또는 키트.
스위스 형식
401. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제의 용도로서, 상기 치료는 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 포함하는 것인, 용도.
402. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 용도로서, 상기 치료는 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 포함하는 것인, 용도.
403. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 용도로서, 상기 치료는 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 포함하는 것인, 용도.
404. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학요법제의 용도로서, 상기 치료는 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 포함하는 것인, 용도.
405. 대상체에서 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제의 용도로서, 상기 치료는 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 AXL 관련 질환을 치료하는 방법을 포함하는 것인, 용도.
406. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 키트 또는 테스트의 제조에서, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 시약의 용도.
407. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 키트의 제조에서, STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53 중 하나 이상의 활성, 발현, 또는 양을 검출하기 위한 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 시약의 용도.
408. 진술 406 또는 407에 있어서, 상기 선택 방법이 진술 101 내지 194 중 어느 한 진술에 따른 방법인, 용도.
409. 진술 406 내지 408 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 각각의 검출 시약이 STK11, STK11IP, KRAS, 또는 p53에 대해 선택적인 특이적 결합 구성원인, 용도.
410. 진술 406 내지 408 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 검출 시약이 항체, 핵산 프로브, 또는 QPCR 프라이머인, 용도.
키트
501. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 Axl 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, AXL 억제제 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 포함하는 키트.
502. 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 Axl 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, AXL 억제제, 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제를 포함하는 키트.
503. 진술 265 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 Axl 관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학요법제 및 AXL 억제제 및 / 또는 면역 체크포인트 조절제(ICM)를 포함하는 키트.
예측 방법
601a. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
상기 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
601b. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
i) KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 KRAS 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
상기 KRAS 돌연변이의 존재 및 / 또는 KRAS 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
602a. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 방법에서 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
i) STK11 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
상기 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
602b. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 방법에서 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
i) KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 KRAS 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
상기 KRAS 돌연변이의 존재 및 / 또는 KRAS 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
603. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 방법이
i) KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 KRAS 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하며;
상기 KRAS 돌연변이의 존재 및 / 또는 KRAS 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
604. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 방법이
i) p53 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 p53 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하며;
상기 p53 돌연변이의 존재 및 / 또는 p53 활성 또는 발현의 감소된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
605. 임의의 전술된 진술에 있어서, 상기 방법이
대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 AXL 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
상기 AXL 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
606. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 진술 101 내지 194 중 어느 한 진술에 따른 방법으로 대상체를 테스트하는 단계를 포함하는, 방법.
607. 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 방법으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서, 진술 101 내지 194 중 어느 한 진술에 따른 방법으로 대상체를 테스트하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
608. 진술 601 내지 607 중 어느 한 진술에 있어서, 진술 201 내지 285 중 어느 한 진술에 따른 방법으로의 치료에 민감한 것으로 결정된 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
700. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
701. 진술 700에 있어서, 상기 방법이 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았던 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
702. 진술 700 또는 701에 있어서, 진술 109 내지 194 중 어느 한 진술의 방법을 추가로 포함하는, 방법.
800. AXL 억제제(AXLi)로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 대상체에서 원하는 T 세포의 집단을 증가시키는 방법.
801. 진술 800에 있어서, 상기 원하는 T 세포 집단이 CD8+ T 세포 집단인, 방법.
802. 800 또는 801에 있어서, 상기 원하는 T 세포 집단이 TCF1+PD-1+CD8+ T 세포 집단인, 방법.
803. 진술 800 내지 802 중 어느 한 진술에 있어서, 상기 대상체가 진술 250 내지 264 중 어느 한 진술에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 억제제로 추가로 치료되는 것인, 방법.
참고문헌
본 발명과 본 발명이 속하는 분야의 상태를 보다 완전히 설명하고 개시하기 위해 다수의 간행물이 상기에 인용된다. 이러한 참고문헌에 대한 전체 인용은 하기에 제공되어 있다. 이러한 참고문헌 각각의 전체 내용이 본원에 포함된다.
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표준 분자 생물학 기술에 대해, Sambrook, J., Russel, D.W. Molecular Cloning, A Laboratory Manual. 3 ed. 2001, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press를 참조한다

Claims (36)

  1. AXL 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)로서, 상기 AXL 관련 질환은 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하고/하거나; 상기 AXL 관련 질환은 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하고,
    상기 AXLi 및 ICM은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하기 위한 것인, AXLi 및 ICM.
  2. AXL 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)로서, 상기 치료는 이전에 ICM으로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못한 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하되,
    상기 AXLi 및 ICM은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하기 위한 것인, AXLi 및 ICM.
  3. AXL 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)로서, 상기 AXL 관련 질환은 TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하고,
    상기 AXLi 및 ICM은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하기 위한 것인, AXLi 및 ICM.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도가 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 투여를 추가로 포함하는 것인, AXLi 및 ICM.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이
    i) 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재;
    ii) 감소된 p53 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; 및 / 또는
    iii) 증가된 AXL 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재
    를 추가로 특징으로 하는 것인, AXLi 및 ICM.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증가 또는 감소된 발현이
    i) 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53을 암호화하는 유전자의 카피 수 결정; 및 / 또는
    ii) 대조군 샘플에 비해 STK11, KRAS, 또는 p53 단백질 또는 mRNA의 수준 결정
    에 의해 평가되는 것인, AXLi 및 ICM.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 STK11 활성 또는 발현이 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정함으로써 평가되는 것인, AXLi 및 ICM.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, STK11 활성 및/또는 발현이 대조군 샘플에 비해 감소되는 것인, AXLi 및 ICM.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 STK11 돌연변이 또는 STK11IP 돌연변이가
    i) STK11 또는 STK11IP를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 돌연변이;
    ii) STK11 또는 STK11IP를 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 조절 서열의 돌연변이;
    iii) STK11 또는 STK11IP 유전자의 전사 산물과 상호작용하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드의 돌연변이;
    iv) STK11 또는 STK11IP 유전자의 번역 산물의 돌연변이; 및 / 또는
    v) STK11 또는 STK11IP 유전자의 전사 산물의 돌연변이
    인, AXLi 및 ICM.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STK11 돌연변이가 비활성화 돌연변이이고 / 이거나, STK11IP 돌연변이가 활성화 돌연변이인, AXLi 및 ICM.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성, 발현, 또는 집단이 대상체로부터 유래된 샘플에서 결정되는 것인, AXLi 및 ICM.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가 또는 감소된 활성, 발현, 또는 집단이 대조군에 비해 결정되는 것인, AXLi 및 ICM.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXL 관련 질환이 암, 바람직하게는 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 흑색종, 중피종, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 췌장암, 신장암, 요로상피 암종, 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인, AXLi 및 ICM.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암이 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암인, AXLi 및 ICM.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 / 또는 화학요법제 및 / 또는 방사선요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, AXLi 및 ICM.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXL 억제제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, AXLi 및 ICM:
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(S)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7-(R)-피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(3-플루오로-4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-(7-(S)-피롤리딘-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(아세트아미도)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((메톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((2R)-2-(카르복시)피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시)피페리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-((카르복시메틸)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-(7-(피롤리딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7s)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((1-사이클로펜틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3,3-디메틸부트-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로헥실메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((5-클로로티엔-2-일)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2-카르복시페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((3-브로모페닐)메틸)아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((2,2-디메틸프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((사이클로펜틸메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(3-메틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-에틸부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부트-2-에닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(부틸(부트-2-에닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N5-((7S)-7-(t-부톡시카르보닐아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디메틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디에틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디프로필아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(사이클로프로필메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(디(3-메틸부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로헥실아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-((메틸에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민;
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(사이클로펜틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민; 및
    1-(6,7-디하이드로-5H-피리도[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진-3-일)-N3-((7S)-7-(2-부틸아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AXL 억제제가
    i) 벰센티닙(BGB324 / R428); 또는
    ii) 두베르마티닙(CAS No.1341200-45-0; UNII 14D65TV20J); 길테리티닙(CAS No. 1254053-43-4; UNII 66D92MGC8M); 카보잔티닙(CAS No. 849217-68-1; UNII 1C39JW444G); SGI7079(CAS No. 1239875-86-5); 메레스티닙(CAS No. 1206799-15-6; UNII 5OGS5K699E); 아무바티닙(CAS No. 850879-09-3; UNII SO9S6QZB4R); 보수티닙(CAS No. 380843-75-4; UNII 5018V4AEZ0); 글레사티닙(CAS No. 936694-12-1; UNII 7Q29OXD98N); 포레티닙(CAS No. 849217-64-7; UNII 81FH7VK1C4); 및, TP0903(CAS No. 1341200-45-0)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것; 또는
    iii) 항-AXL 항체
    인, AXLi 및 ICM.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 포함하며, 임의적으로 상기 면역 체크포인트 조절제가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-GITR 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD40 항체, 항-LAG3 항체, 항-ICOS 항체, 항-TWEAKR 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM-1 항체, 항-TIM-3 항체, 항-VISTA 항체, 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, AXLi 및 ICM.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, AXLi 및 ICM.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 펨브롤리주맙; 이필리무맙; 이필리무맙 및 니볼루맙; 이필리무맙 및 펨브롤리주맙; 트레멜리루맙 및 두르발루맙이거나, 또는 이를 포함하는 것인, AXLi 및 ICM.
  21. 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 암 세포의 면역원성 세포 사멸을 유도하는 화학요법제인, AXLi 및 ICM.
  22. 제4항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 대상체에서 면역 반응을 유도하는 화학요법제이며, 임의적으로 상기 화학요법제가 대상체에서 유형 I 인터페론 반응을 유도하는 화학요법제인, AXLi 및 ICM.
  23. 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 안트라사이클린이며, 임의적으로 상기 안트라사이클린이 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 또는 발루비신, 바람직하게는 독소루비신인, AXLi 및 ICM.
  24. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 변형된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, 이전에 면역 체크포인트 조절제(ICM)로 치료 받았고 ICM으로의 치료에 반응하지 않았거나 또는 이로부터 이익을 얻지 못한 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서, TCF1 활성 또는 발현을 갖는 CD8+ 세포의 감소된 존재를 특징으로 하는 AXL 관련 질환을 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및, 치료를 위해 이와 같이 식별된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. AXL 억제제(AXLi)로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 대상체에서 원하는 T 세포의 집단을 증가시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 원하는 T 세포 집단이 CD8+ T 세포 집단인, 방법.
  30. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
    (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
    (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
    (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
    상기 AXL 관련 질환은 감소된 STK11 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; 및 / 또는 STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하고;
    임의적으로 상기 대상체는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 사용하여 치료하기 위해 선택된 것인, 방법.
  31. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서,
    (i) AXLi 및 ICM의 조합을 대상체에게 투여하는 단계;
    (ii) AXLi를 대상체에게 투여하되, 여기서 ICM은 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계; 또는
    (iii) ICM을 대상체에게 투여하되, 여기서 AXLi는 대상체에게 투여되었거나, 투여되고 있거나, 또는 투여될 것인, 단계를 포함하며;
    상기 AXL 관련 질환은 증가된 KRAS 활성 또는 발현을 갖는 세포의 존재; 및 / 또는 KRAS 돌연변이를 갖는 세포의 존재를 특징으로 하고;
    임의적으로 상기 대상체는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 사용하여 치료하기 위해 선택된 것인, 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 대상체가 AXL 억제제(AXLi), 면역 체크포인트 조절제(ICM), 및 화학요법제 및 / 또는 방사선요법의 조합으로 치료되는 것인, 방법.
  33. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
    i) STK11 돌연변이 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
    상기 STK11 돌연변이의 존재 및 / 또는 STK11IP 돌연변이의 존재, 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내고, 바람직하게는 상기 STK11 활성 또는 발현의 변형된 수준은 STK11 활성 또는 발현의 감소된 수준인, 방법.
  34. AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 대상체의 감수성을 예측하는 방법으로서,
    i) KRAS 돌연변이의 존재 또는 부재; 및 / 또는 ii) 대상체 또는 대상체로부터 유래된 샘플에서 STK11 활성 또는 발현의 수준을 결정하는 단계를 포함하며;
    상기 KRAS 돌연변이의 존재, 및 / 또는 STK11 활성 또는 발현의 증가된 수준은 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합으로의 치료에 대한 감수성을 나타내는 것인, 방법.
  35. AXL 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 AXL 관련 질환을 치료하는 방법으로서, AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 AXLi 및 ICM은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있는 것인, 방법.
  36. 대상체에서 AXL 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 AXL 억제제(AXLi) 및 면역 체크포인트 조절제(ICM)로서, 상기 AXLi 및 ICM은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있는 것인, AXLi 및 ICM.
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