JP2023522741A - 併用療法による治療のための患者の選択方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法に関し、この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。本発明はまた、ＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）にも関する。【選択図】図１

Description

本開示は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び免疫調節剤を含む併用療法で治療する対象の選択方法に関する。本開示はまた、そのような方法によって選択された対象の治療方法、及び腫瘍性障害を有する対象の定義された部分群を、ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び免疫調節剤を含む併用療法で治療する方法に関する。
ＡＸＬ
これまでにヒトゲノムで同定されたすべてのプロテインキナーゼは、約３００アミノ酸の高度に保存された触媒ドメインを共有している。このドメインは、ＡＴＰ結合部位と触媒部位が存在する二葉構造に折り畳まれる。プロテインキナーゼ調節の複雑さにより、活性化リガンドとの競合、正及び負の調節因子の調節、タンパク質二量体化の干渉、ならびに基質またはＡＴＰ結合部位でのアロステリック阻害または競合阻害など、多くの潜在的な阻害メカニズムが可能となっている。
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、及びＴｙｒｏ７としても知られる；ヌクレオチド登録番号ＮＭ＿０２１９１３及びＮＭ＿００１６９９；タンパク質登録番号ＮＰ＿０６８７１３及びＮＰ＿００１６９０）は、Ｃ末端細胞外リガンド結合ドメイン、及び触媒ドメインを含むＮ末端細胞質領域を含む、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＸＬの細胞外ドメインは、免疫グロブリンとフィブロネクチンのＩＩＩ型リピートを並置したユニークな構造を有し、神経細胞接着分子の構造を連想させる。ＲＴＫのＴｙｒｏ３ファミリーとして総称される、ＡＸＬ及びその２つの近縁種Ｍｅｒ／Ｎｙｋ及びＳｋｙ（Ｔｙｒｏ３／Ｒｓｅ／Ｄｔｋ）はすべて、同じリガンドＧＡＳ６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ－６）（凝固カスケード調節因子であるプロテインＳに有意な相同性を有する約７６ｋＤａの分泌タンパク質）に結合し、様々な程度で刺激される。リガンドへの結合に加えて、ＡＸＬ細胞外ドメインは、細胞凝集を媒介する同種親和性相互作用を受けることが示されており、ＡＸＬの重要な機能の１つは、細胞間接着を媒介することである可能性がある。
ＡＸＬは、内皮細胞（ＥＣ）と血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の両方の血管系、及び骨髄系列の細胞で主に発現し、胸部上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞、及びニューロンでも検出される。血清飢餓、ＴＮＦ－αまたはウイルスタンパク質Ｅ１Ａによって誘導されるアポトーシスからの保護、ならびに移動及び細胞分化を含むいくつかの機能は、細胞培養物中のＡＸＬシグナル伝達に起因している。ＡＸＬは、インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達の重要なチェックポイントとして機能することが明らかとなっている（Ｒｏｔｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１５）。ウイルス応答に関して、ジカウイルスは、ＡＸＬと相互作用することによってＩＦＮ作用をアンタゴナイズすることが明らかとなっている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１８）。しかしながら、Ａｘｌ－／－マウスは、明白な発生表現型を示さず、ｉｎ ｖｉｖｏでのＡＸＬの生理学的機能は、文献において明確に確立されてはいない。
ＡＸＬ病理学
ＡＸＬの過剰発現及び／またはそのリガンドは、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌、及びブドウ膜黒色腫、ならびに骨髄性白血病など、様々な種類の固形腫瘍でも報告されている。さらに、ＡＸＬは、ＮＩＨ３Ｔ３及び３２Ｄ細胞で形質転換活性を有する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現の喪失が、ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌異種移植モデルにおける固形ヒト新生物の増殖をブロックすることが示されている。まとめると、これらのデータは、ＡＸＬシグナル伝達がＥＣ血管新生及び腫瘍成長を独立して調節することができることを示唆しており、したがって腫瘍治療開発の新規標的クラスを表す。
ＡＸＬ及びＧＡＳ６タンパク質の発現は、子宮内膜症、血管損傷、及び腎臓病などの様々な他の疾患状態で上方制御されており、ＡＸＬシグナル伝達は、後者の２つの適応症に機能的に関与している。ＡＸＬ－ＧＡＳ６シグナル伝達は、血小板応答を増幅し、血栓形成に関与している。したがって、ＡＸＬは、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌及びブドウ膜黒色腫；白血病（特に骨髄性白血病）及びリンパ腫を含むがこれらに限定されない液体腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性症による視覚障害；糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症；腎臓病（糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；骨粗鬆症、変形性関節症、白内障を含むがこれらに限定されない固形腫瘍を含む、多数の多様な病理学的状態の治療標的となる可能性がある。
ＡＸＬ阻害剤
多数の病理学的状態においてＡＸＬが果たす役割を考慮して、安全で効果的なＡＸＬ阻害剤の開発は、近年関心のあるトピックとなっている。ＡＸＬ阻害剤の異なる群は、特に、ＵＳ２００７０２１３３７５、ＵＳ２００８０１５３８１５、ＵＳ２００８０１８８４５４、ＵＳ２００８０１７６８４７、ＵＳ２００８０１８８４５５、ＵＳ２００８０１８２８６２、ＵＳ２００８０１８８４７４、ＵＳ２００８０１１７７８９、ＵＳ２００９０１１１８１６、ＷＯ２００７／００３０６８０、ＷＯ２００８／０４５９７８、ＷＯ２００８／０８３３５３、ＷＯ２００８／００８３３５７、ＷＯ２００８／０８３３５４、ＷＯ２００８／０８３３５６、ＷＯ２００８／０８０１３４、ＷＯ２００９／０５４８６４、及びＷＯ／２００８／０８３３６７において論じられている。
ＡＸＬ阻害剤を用いた併用療法
上記のＡＸＬ阻害剤の１つ以上と、１つ以上の他の薬剤との併用は、例えば、ＷＯ／２０１０／０８３４６５及びＷＯ／２０１６／１９３６８０に述べられており、ＷＯ／２０１６／１９３６８０では、ＡＸＬ阻害剤と、免疫制御活性または免疫調節活性を有する薬剤との併用に焦点が当てられている。例えば、小分子ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８）は、抗ＰＤ１及び／または抗ＣＴＬＡ４による免疫チェックポイント阻害剤治療の有効性を高めることが明らかとなった。
免疫チェックポイント調節剤を用いた併用療法
従来の細胞傷害性化学療法の有効性は、腫瘍及び宿主の免疫応答との相互作用によって少なくとも部分的に媒介されることが、ますます認識されている。様々なクラスの細胞毒性薬は、免疫の状況に特定の影響を及ぼし、免疫原性細胞死を誘導し、抑制性免疫細胞及びエフェクター免疫細胞に影響を与える様々な能力を有する（Ｇａｌｌｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ，２０１５；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８）。細胞毒性化学療法によるＰＤ１／ＰＤＬ１系の阻害の併用は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）の第３相臨床試験（Ｅｍｅｎｓ ｅｔ ａｌ，２０１６）を含むいくつかの臨床試験で現在調査されており、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における第３相臨床試験での化学療法単独と比較して全生存期間中央値の増加が報告されている（Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ，２０１８）。
ＫＲＡＳ
ＫＲＡＳ（Ｋｉｒｓｔｅｎ ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ ２ ｖｉｒａｌ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇ）遺伝子は、ＫＲＡＳと呼ばれるＲＡＳ／ＭＡＰＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）経路の一部である小型ＧＴＰａｓｅトランスダクタータンパク質をコードするがん原遺伝子である。ＫＲＡＳは、外部シグナルを細胞核に中継する能力の結果として、細胞分裂の調節に役割を果たす。ＫＲＡＳ遺伝子の活性化変異は、ＫＲＡＳタンパク質の活性状態と不活性状態を切り替える能力を損なわせることが知られており、その結果、タンパク質と下流のシグナル伝達カスケードが構成的に活性化され、細胞の増殖と生存が無秩序になる。ＫＲＡＳ変異は、多くのがんで高率に見られ、上皮成長因子受容体を標的とする化学療法及び生物学的療法に対する耐性の増加と関連している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｊａｎｃｉｋ ｅｔ ａｌ，２０１０）。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣで最も一般的な発がんドライバーであり、肺腺癌のおよそ２５％を占めている（Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１８）。
ＳＴＫ１１
セリン／スレオニンキナーゼ１１（ＳＴＫ１１；肝臓キナーゼＢ１、ＬＫＢ１；腎癌抗原ＮＹ－ＲＥＮ－１９としても知られる）は、ヒトではＳＴＫ１１遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼである。ＳＴＫ１１は、細胞エネルギー恒常性に関与する酵素であるアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）、及び１２のＡＭＰＫ関連キナーゼのリン酸化を通じて、細胞エネルギー恒常性、増殖、及び細胞極性を調節することが知られている。ＳＴＫ１１は、ＡＭＰＫを活性化し、エネルギー及び栄養レベルが不足している場合に、成長及び増殖を抑制する。ＡＭＰＫ関連キナーゼのＳＴＫ１１活性化は、細胞の極性を維持する上で重要な役割を果たし、それによって腫瘍細胞の不適切な増殖を阻害する（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ，２００９）。ＳＴＫ１１は、腫瘍抑制因子として機能することが知られており、ＳＴＫ１１変異は、多くのがんに関連している（Ｚｈａｏ ＆ Ｘｕ，２０１４）。ＳＴＫ１１変異は、ＫＲＡＳ変異肺腺癌において、ならびにＫＲＡＳ状態に関係なくＰＤ－Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣにおいて、及びＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ患者において、ＰＤ－１系阻害剤に対する一次耐性の最も一般的なゲノムドライバーとして同定されている（Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１８）。ＳＴＫ１１ＩＰ（ＳＴＫ１１相互作用タンパク質；セリン／スレオニンキナーゼ１１相互作用タンパク質）は、ＳＴＫ１１の既知の相互作用パートナーである（Ｍｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１１）。ＳＴＫ１１ＩＰは、ＳＴＫ１１に直接結合し、ＳＴＫ１１の細胞内局在に影響を与える（核ではなく細胞質に隔離させる）ことが示されている。
Ｐ５３
ｐ５３（腫瘍タンパク質ｐ５３；細胞性腫瘍抗原；ゲノムの守護神；リンタンパク質ｐ５３；腫瘍抑制因子ｐ５３；抗原ＮＹ－ＣＯ－１３；形質転換関連タンパク質５３、ＴＲＰ５３としても知られる）は、ヒトのＴＰ５３やマウスのＴｒｐ５３など、様々な生物の相同遺伝子によってコードされるタンパク質の任意のアイソフォームである。ヒトでは、ＴＰ５３遺伝子は、がんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子であり（＞５０％）、これは、ＴＰ５３遺伝子ががんの形成を防ぐ上で重要な役割を果たしていることを示している。ｐ５３は、ＤＮＡ修復の活性化、細胞増殖の停止、及びアポトーシスの開始などのいくつかのメカニズムによって、細胞周期、アポトーシス、及びゲノムの安定性を通じて調節または進行に役割を果たす。ＴＰ５３遺伝子が損傷すると、腫瘍抑制が著しく損なわれる（Ｊｏｅｒｇｅｒ ＆ Ｆｅｒｓｈｔ，２０１６）。
幹様Ｔ細胞因子１
幹様Ｔ細胞因子１（Ｔｃｆ７によってコードされるＴＣＦ１）を発現するＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断に応答する重要な細胞集団である。抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療に応答した示差的ＴＣＦ１－ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖は、腫瘍細胞増殖の制御をもたらす。ＴＭＥにおけるＴＣＦ１＋Ｔ細胞の起源は不明であり、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を効果的に増殖させる薬剤は示されていない。
抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療は、腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇状態を逆転させることができるものの、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び分化は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による抗原提示を必要とする。受容体型チロシンキナーゼであるＡｘｌは、ＡＰＣ活性化の調節における先天的なチェックポイントである。自然免疫細胞上のＡｘｌの活性化は、抗腫瘍関連ＣＤ８＋Ｔ細胞のプライミングと活性化に重要なシグナル伝達経路であるＩ型インターフェロンの産生を抑制する。
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腫瘍生物学とその免疫系との相互作用が複雑であり、それに加えてそのような強力な治療法に固有の深刻な副作用の可能性があることは、有効な併用療法と特定の疾患及び／またはそのような治療から最も恩恵を受ける対象を特定するための研究が進行中であることを意味している。
本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ベムセンチニブ、ＢＧＢ３２４など）及び免疫チェックポイント調節因子（ＰＤ１阻害剤ペムブロリズマブなど）を含む併用療法が、ＳＴＫ１１変異を有する非小細胞肺癌患者において有効であるという発見に基づいている。これは、ＳＴＫ１１変異を有する対象がＰＤ１阻害剤による治療に耐性があるという文献報告を考慮すると、予想外であった（例えば、Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１８を参照のこと）。
したがって、第１の態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療の対象の選択方法を提供し、この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。
第２の態様では、本開示はまた、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用により治療する対象の選択方法を提供し、この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療されているが、ＩＣＭによる治療に応答しなかったか、または恩恵を受けなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。
第３の態様では、本開示はまた、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療の対象の選択方法を提供し、この方法は：ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在が減少していることを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そして、そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。
対象を選択する治療は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用を含み得る。
この方法は、ＡＸＬ関連疾患が：ｉ）ＫＲＡＳ活性または発現の増加を有する細胞の存在；ｉｉ）ｐ５３の活性または発現が低下した細胞の存在；及び／または；ｉｉｉ）ＡＸＬ活性または発現が増加した細胞の存在をさらに特徴とする、対象を特定することを含み得る。
発現の増加または減少は：ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードする遺伝子のコピー数を対照試料と比較して測定し、及び／またはＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３タンパク質またはｍＲＮＡのレベルを対照試料と比較して測定することによって評価することができる。ＳＴＫ１１活性または発現の変化を、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無を判定することによって評価してもよい。
ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の増加または減少は、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の数を対照試料と比較することによって評価してもよい。
ＳＴＫ１１変異またはＳＴＫ１１ＩＰ変異は：ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰをコードするヌクレオチド配列における変異；ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰをコードするヌクレオチド配列の発現を制御する調節配列における変異；ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の転写産物と相互作用するタンパク質をコードするヌクレオチドの変異；ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の翻訳産物における変異；及び／またはＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の転写産物の変異であってもよい。ＳＴＫ１１変異は不活化変異であってもよく、及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異は活性化変異であってもよい。活性または発現の増加または減少を、対象に由来する試料において測定してもよい。活性または発現の増加または減少を、対照と比較して測定してもよい。
ＡＸＬ関連疾患は、増殖性疾患、固形腫瘍、またはがんであってもよい。がんは、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫からなる群から選択され得る。がんは、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌であってもよい。
この方法は、治療有効量のＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与することをさらに含み得る。
ＡＸＬ阻害剤は、本明細書の別の場所でより詳細に記載されるように、式（Ｉ）の化合物であってもよい：
Figure 2023522741000002
ＡＸＬ阻害剤は、ベムセンチニブであってもよい。ＡＸＬ阻害剤は、抗体；例えば、配列番号１～６の配列を有する６つのＣＤＲ、または配列番号７～１２の配列を有する６つのＣＤＲを含む抗体であってもよい。
免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）、またはＴ細胞共刺激アゴニストであってもよい。例えば、ＩＣＭは：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される免疫チェックポイント調節抗体であってもよい。免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択され得る。免疫チェックポイント調節因子は：ペムブロリズマブ；イピリムマブ；イピリムマブ及びニボルマブ；イピリムマブ及びペムブロリズマブ；トレメリルマブ及びデュルバルマブを含むか、またはそれらであってもよい。
化学療法剤は、がん細胞の免疫原性細胞死を誘導し、及び／または対象において免疫応答を誘導する化学療法剤であってもよい。化学療法剤は、対象においてＩ型インターフェロン応答を誘導する化学療法剤であってもよい。化学療法剤は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンであってもよい。化学療法剤はドキソルビシンであってもよい。
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第４の態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象のＡＸＬ関連疾患の治療方法を提供し、ＡＸＬ関連疾患は：ＳＴＫ１１の活性または発現が変化した細胞が存在すること；及び／またはＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とする。この方法は：（ｉ）ＡＸＬｉとＩＣＭを併用して対象に投与するか、（ｉｉ）対象にＡＸＬｉを投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または（ｉｉｉ）ＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み得る。
対象を、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用によって治療してもよい。対象は、本開示の第１、第２または第３の態様による方法を使用する治療のために選択されていてもよい。
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第５の態様では、本開示は、本開示の第１または第２の態様による方法で使用するための、ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰの活性、発現、または量を検出するための試薬を提供する。本開示の第１または第２の態様による方法で使用するための、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３のうちの１つ以上の活性、発現、または量を検出するための１、２、３、４つ、またはそれ以上の試薬を含むキットも提供する。
さらに、第５の態様は：第４の態様による方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤を含む。
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第６の態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法を提供し、この方法は：ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無；及び／またはｉｉ）対象または対象に由来する試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを測定することを含み；
その場合、ＳＴＫ１１変異の存在及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在、及び／またはＳＴＫ１１の活性または発現レベルの低下は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す。
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第７の態様では、本開示は、対象をＡＸＬ阻害剤で治療することを含む、対象における所望のＴ細胞集団の増加方法を提供する。
実施形態では、所望のＴ細胞はＴＣＦ１＋Ｔ細胞、ＰＤ－１＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋Ｔ細胞、またはＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはこれらのマーカーの他の組み合わせを有するＴ細胞であってもよい。
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第８の態様では、本開示は、ＡＸＬ関連疾患の治療を必要とする対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法を提供し、この方法は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を併用して対象に投与することを含み、その場合、ＡＸＬｉとＩＣＭを、同時に、別々に、または連続して対象に投与してもよい。ＡＸＬ関連疾患は、がん（例えば、本明細書に記載するような）などの腫瘍性疾患であってもよい。ＩＣＭは、例示的な実施形態では、抗ＰＤ－１剤または抗ＰＤ－Ｌ１剤であってもよい。同様に、本開示は、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を提供し、その場合、ＡＸＬｉとＩＣＭを、同時に、別々に、または連続して対象に投与してもよい。
第８の態様の特定の実施形態では、ＡＸＬｉを、単一のＩＣＭと併用する。
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態様及び記載する好ましい特徴の組み合わせが、明らかに容認できないかまたは明らかに避けられる場合を除き、本開示は、そのような組み合わせを含む。
本開示の態様及び実施形態を、添付の図面を参照して説明する。さらなる態様及び実施形態は当業者には明らかであろう。本テキスト中で言及されるすべての文書は、参照により本明細書に援用される。
本開示は、ＡＸＬキナーゼ阻害剤と免疫チェックポイント調節因子との併用による治療の対象の選択方法、及びそのような方法によって選択された対象の、ＡＸＬキナーゼ阻害剤と免疫チェックポイント調節因子との併用による治療方法に関する。より具体的には、本開示は、１つ以上の目的のタンパク質の活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し、そのように特定した対象を治療のために選択することによる、ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子の併用による治療のための患者の選択方法に関する。
以前に単剤療法または併用療法で治療されたが、疾患が進行した患者の治療オプションに対する満たされていない深刻な医学的ニーズが存在する。標準的な単剤療法及び併用療法には、モノクローナル抗体と他の抗体または他の化学療法剤との併用が含まれる。例えば、ペムブロリズマブとペメトレキセド及びプラチナ化学療法の併用、またはニボルマブとイピリムマブとの併用である。
非小細胞肺癌に対するＡＸＬキナーゼ阻害剤（ベムセンチニブ；ＢＧＢ３２４）及び免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ－１；ペムブロリズマブ）を含む併用療法の有効性を調べる第ＩＩ相臨床研究において、多くの「レスポンダー」対象における抗腫瘍効果及び無増悪生存期間の増加が観察された。レスポンダー患者から回収した生検のその後の全エクソーム配列分析により、３人のレスポンダー対象において、ＳＴＫ１１、またはＳＴＫ１１関連タンパク質ＳＴＫ１１ＩＰ（セリン／スレオニンキナーゼ１１相互作用タンパク質）をコードする遺伝子の変異が同定された。これは、ＳＴＫ１１変異を有する対象がＰＤ－１阻害にあまり応答しないという文献報告を考慮すると予想外であった。
ＳＴＫ１１対象部分群の顕著な応答は、ＰＤ－１阻害剤による治療の有効性に対するＳＴＫ１１変異の影響に関する一般的な理解と、肺腺癌における別個の患者部分群を定義するものとして報告されている変異ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、及びｐ５３が、ＰＤ－１阻害剤にあまり応答しないことを考慮すると、特に予想外であった。例えば、Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ（２０１８，２０１９ａ，２０１９ｂ）は、ＫＲＡＳ変異肺腺癌の３つの独立した後向きコホートにおいて、ＰＤ－１系遮断に対する一次耐性の腫瘍細胞固有の決定因子として、ＳＴＫ１１のゲノム変化を報告した。ＰＤ－１阻害剤による臨床転帰に対するＳＴＫ１１の変化の影響は、ＰＤ－Ｌ１陽性の非小細胞肺癌にも及ぶことも報告された。
したがって、ＳＴＫ１１対象部分群におけるＰＤ－１遮断効果に関する著者の観察は、この分野で受け入れられている教えに反し、これらの対象部分群におけるＰＤ－１遮断の効力の回復及び増強におけるＡＸＬキナーゼ阻害剤の共投与の役割を示すものであった。ＳＴＫ１１／ＰＤ－１におけるＡＸＬの関与は新しい発見であり、ＳＴＫ１１及びＰＤ－１遮断に関して以前の刊行物で示唆されたＥＭＴのように、ＡＸＬまたはＡＸＬ関連プロセスの役割を示唆する文献は存在しない。
本著者による臨床試験データのさらなる分析により、ＳＴＫ１１変異腫瘍において、ＡＸＬの上方制御が確認された。したがって、本著者は、ＳＴＫ１１変異対象における抗ＰＤ－１チェックポイント調節に対する耐性のメカニズムにおいて、ＡＸＬが役割を果たしており、ＡＸＬの阻害がこの耐性を克服する手段であると推測している。
テキサス大学サウスウェスタン医療センターのＪｏｈｎ Ｄ．Ｍｉｎｎａ及びＲｏｌｆ Ａ．Ｂｒｅｋｋｅｎ博士の研究室は、ＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３－／－ＳＴＫ１１－／－変異型（ＫＰＬ９－３）マウス肺癌由来細胞を含む腫瘍が、抗ＰＤ１療法及び単剤療法としてのＡＸＬ阻害剤に耐性があり、免疫チェックポイント阻害剤とＡＸＬ阻害剤を含む併用療法には感受性があることを示すデータを発表した。この出願の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、Ａｘｌ阻害剤は、ヒト化マウスにおける抗ＰＤ１治療に対するＳＴＫ１１変異ヒトＮＳＣＬＣ ＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３ ＷＴ ＳＴＫ１１－／－腫瘍を感作させる。
本発明者らはまた、ＫＬ変異によって媒介される腫瘍微小環境（ＴＭＥ）におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の状態変化を体系的に評価することにより、ＫＬ変異腫瘍におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１耐性の重要な因子を発見することに成功した。彼らはまた、ＫＬ変異腫瘍の成長パターンの違いは免疫系によって媒介される可能性が高いことを示した。これにより、ＢＧＢ３２４によるＡｘｌ阻害によって、ＫＬ変異ＮＳＣＬＣ患者をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療に感作させることが可能であることが示された。これらの結果は、ＴＭＥにおけるＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖方法を提供することが可能であることも示している。
したがって、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療の対象の選択方法を提供し、この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定された対象を治療のために選択することを含む。
本開示はまた、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための、対象の選択方法において使用するための、ＳＴＫ１１の活性、発現、または量を検出するための試薬を提供する。選択方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
本開示はまた、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法を提供し、この方法は：ＡＸＬｉ及びＩＣＭを併用して対象に投与するか；ＡＸＬｉを対象に投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；またはＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；その場合、対象は、本明細書に開示する対象の選択方法を使用して、治療のために選択されている。
本開示はまた、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療の対象の選択方法を提供し、この方法は：ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在が減少していることを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そして、そのように特定された対象を治療のために選択することを含む。
本開示はまた、対象をＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）で治療することを含む、対象における所望のＴ細胞集団の増加方法を提供する。
治療対象の選択方法
本開示の方法は、本開示の併用療法による治療に適した対象の選択方法を含む。本明細書中で使用する場合、治療に適していると考えられる対象は、併用治療から恩恵を受けるか、またはそれに応答すると予想される対象である。
「恩恵を受ける」または「応答する」とは、治療が施された対象において観察される任意の有益な治療効果を指し得る。これは、治療から得られる全体的な臨床的有用性、例えば、生存期間の延長、疾患の部分寛解もしくは完全寛解、疾患の進行の遅延もしくは欠如、腫瘍の縮小（例えば、５、１０、２０、３０、４０％以上の腫瘍体積の減少）、腫瘍量の減少（例えば、５、１０、２０、３０、４０％以上の腫瘍量の減少）、腫瘍拡大の減速もしくは欠如、腫瘍量の増加の減速もしくは欠如、または生活の質の向上であってもよい。「恩恵を受けない」または「応答しない」とは、治療から得られる全体的な臨床的有用性のこれらの測定値がないことを指す。「追加の利点」とは、併用して投与した場合の追加の治療薬から得られる追加の全体的な臨床的有用性（例えば、上記の結果のいずれかによって評価されるような）を指し得る（累積的または相乗的であり得る）。
いくつかの場合では、目的のマーカータンパク質、例えば、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の発現または活性の量またはパターンに基づいて対象を選択してもよい。いくつかの場合では、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少に基づいて、対象を選択してもよい。いくつかの場合では、以前に投与された治療、例えば、免疫チェックポイント調節因子、または化学療法剤と免疫チェックポイント調節因子を含む併用療法に由来する応答／有用性（またはその欠如）に基づいて、対象を選択してもよい。いくつかの場合では：対象のマーカータンパク質の発現または活性の量またはパターン；及び以前に投与された治療に由来する応答／有用性（またはその欠如）の両方に基づいて対象を選択してもよい。
したがって、一態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療のための対象の選択方法を提供し、この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。いくつかの実施形態では、この方法は、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療され、ＩＣＭによる治療に応答しなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することをさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用により治療する対象の選択方法を提供し、この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療されているが、ＩＣＭによる治療に応答しなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む。いくつかの実施形態では、方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
さらなる態様では、本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び、化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療のための対象の選択方法を提供する。方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。いくつかの実施形態では、この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法を併用して以前に治療された対象を特定し（免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療は、化学療法剤及び／または放射線療法のみによる治療と比較して、追加の利点を提供しなかった）；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
別の態様では、本開示は：ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び、化学療法剤及び／または放射線療法を併用して治療する対象の選択方法を提供し；この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用により、以前に治療された対象を特定し（免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤及び／または放射線療法との併用による治療は、化学療法剤及び／または放射線療法のみによる治療と比較して、追加の利点を提供しなかった）；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
本開示のこれらの態様の実施形態は、以下を含む：
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤の併用による治療のための対象の選択方法（この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び放射線療法の併用による治療のための対象の選択方法（この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；化学療法剤；及び、放射線療法の併用による治療のための対象の選択方法（この方法は：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤を併用して治療する対象の選択方法（この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤の併用により、以前に治療された対象を特定し（免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤との併用による治療は、化学療法剤のみによる治療と比較して、追加の利点を提供しなかった）；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び放射線療法を併用して治療する対象の選択方法（この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び放射線療法の併用により、以前に治療された対象を特定し（免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と放射線療法との併用による治療は、放射線療法のみによる治療と比較して、追加の利点を提供しなかった）；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）；免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；化学療法剤；及び放射線療法を併用して治療する対象の選択方法（この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；化学療法剤；及び放射線療法の併用により、以前に治療された対象を特定し（免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；化学療法剤；及び放射線療法の併用による治療は、ＩＣＭを含まない化学療法剤と放射線療法の併用による治療と比較して、追加の利点を提供しなかった）；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む）。
上記で概説した本開示の方法のいくつかの実施形態では、この方法は：ＡＸＬ関連疾患が、増加したＫＲＡＳ活性または発現を有する細胞の存在をさらに特徴とする対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は：ｐ５３活性または発現が減少した細胞の存在をさらに特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は：ＡＸＬ活性または発現が増加した細胞の存在をさらに特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、方法は、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み得る。
ＩＣＭによる治療に「応答しなかった」対象は、ＩＣＭによる治療から臨床的有用性を得られなかった対象である（単独で、または治療レジメン、例えば、ＡＸＬｉを含まない治療レジメンの１つの構成要素として投与された可能性がある）。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭによる治療後に疾患進行の遅延もしくは欠如が観察されなかったか、または疾患進行の遅延もしくは欠如がＩＣＭに起因しない対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭによる治療後に腫瘍体積の減少が観察されなかったか、または腫瘍体積の減少がＩＣＭに起因しなかった対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭでの治療後に腫瘍体積の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少が観察されたか、または腫瘍体積の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少がＩＣＭに起因していた対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭによる治療後に腫瘍量の減少が観察されなかったか、または腫瘍量の減少がＩＣＭに起因しなかった対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭでの治療後に腫瘍量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少が観察されたか、または腫瘍量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少がＩＣＭに起因していた対象であり得る。
本開示のいくつかの実施形態では、ＩＣＭと化学療法剤及び／または放射線療法との併用による治療がＩＣＭなしの治療と比較して「追加の利点をもたらさなかった」対象とは、ＩＣＭを治療レジメンに追加しても、ＩＣＭなしの治療レジメンで観察された臨床的有用性に追加的な臨床的有用性（累積的または相乗的な）を提供しない対象である。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭを含む併用治療による治療後に疾患進行のさらなる遅延または不在が観察されなかった対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭを含む併用治療による治療後に腫瘍体積のさらなる減少が観察されなかった対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭを含む併用治療による治療後に腫瘍体積の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少が観察された対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭを含む併用治療による治療後に腫瘍量のさらなる減少が観察されなかった対象であり得る。いくつかの実施形態では、これは、ＩＣＭを含む併用治療による治療後に腫瘍量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％未満の減少が観察された対象であり得る。
発現の増加／減少の評価
本明細書で使用する用語「発現」とは、遺伝子のＤＮＡ鋳型の、対応するｍＲＮＡを生成するための転写、及びこのｍＲＮＡの、対応する遺伝子産物（すなわち、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質）を生成するための翻訳、ならびに翻訳後に修飾され得る１つ以上の形態のタンパク質の「発現」を指す。
遺伝子発現を含む発現のレベル及びパターンを決定または検出するための好適な手段は、例えば、マイクロアレイ分析、ウェスタンブロッティング、またはＱＰＣＲなどのＰＣＲ技術によって、当業者に容易に知られている。発現の変化は、ＥＬＩＳＡ、ＰＥＴ、もしくはＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳなどの方法を使用して試料のタンパク質含有量を分析することによって、または２Ｄゲル電気泳動などの分析技術によって検出してもよい。そのような技術は、別の翻訳後修飾されたタンパク質の形態で変化した発現を検出するのに特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化を、実施例に記載の実験方法（腫瘍生検材料の全エクソーム配列分析）を使用して評価してもよい。
本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の減少を、ＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現レベルを測定することによって評価してもよい。いくつかの実施形態では、対照と比較したＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現の増加は、ＳＴＫ１１の活性または発現の減少を示している。いくつかの実施形態では、対照と比較したＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現の減少は、ＳＴＫ１１の活性または発現の減少を示している場合がある。
本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の増加を、ＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現レベルを測定することによって評価してもよい。いくつかの実施形態では、対照と比較したＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現の増加は、ＳＴＫ１１の活性または発現の増加を示している。いくつかの実施形態では、対照と比較したＳＴＫ１１ＩＰの活性または発現の減少は、ＳＴＫ１１の活性または発現の増加を示している場合がある。
本開示のいくつかの実施形態では、調節された（増加または減少した）発現を、目的のタンパク質（例えば、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３）をコードする遺伝子のコピー数を対照試料と比較して測定することによって評価してもよく、その場合、コピー数の増加は発現レベルの上昇を示し、コピー数の減少は発現レベルの低下を示す。いくつかの実施形態では、発現の変化（増加または減少）を、目的のタンパク質またはｍＲＮＡ（例えば、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３タンパク質またはｍＲＮＡ）のレベルを対照試料と比較して測定することによって評価する。
いくつかの実施形態では、活性または発現の変化（増加または減少）を、目的のタンパク質のヌクレオチド、ｍＲＮＡ、またはアミノ酸タンパク質配列における変異の存在の有無を判定することによって評価してもよい。そのような変異の存在の有無を判定または検出するための好適な手段は、当業者に周知であり、例えば、ヌクレオチド配列決定、ＤＮＡハイブリダイゼーション、制限酵素消化法である。
したがって、本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化を、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在の有無を判定することによって評価してもよい。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ活性または発現の増加を、ＫＲＡＳ変異の存在の有無を判定することによって評価してもよい。いくつかの実施形態では、ｐ５３活性または発現の減少を、ｐ５３変異の存在の有無を判定することによって評価してもよい。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異は：ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、もしくはｐ５３をコードするヌクレオチド配列における変異；ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、もしくはｐ５３をコードするヌクレオチド配列の発現を制御する調節配列における変異；または、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、もしくはｐ５３遺伝子の転写産物と相互作用するタンパク質をコードするヌクレオチドの変異から選択される変異であり得る。
いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の翻訳産物の変異である。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の転写産物の変異である。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の発現を調節するｍｉＲＮＡの変異である。
本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異は、不活化変異であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異は、活性化変異であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１ＩＰ変異は、活性化変異であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１ＩＰ変異は、不活化変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、活性化変異であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、Ｇ１２位での変異、好ましくはＧ１２Ｄ変異であり得る。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、不活化変異であり得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異は、Ｌ１６０Ｐ、ＬＤ１４０ＰＹ、またはＤ１１５Ｖであり得る。本開示のいくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１Ｐ変異は、Ｅ３０Ｖ、ＬＧ３３４ＦＷ、Ｗ１６２Ｃ、またはＲ１０６５Ｑであり得る。
いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の活性または発現のレベルの低下をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の活性または発現のレベルの上昇をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１ＩＰ変異は、ＳＴＫ１１ＩＰタンパク質の活性または発現のレベルの上昇をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１ＩＰ変異は、ＳＴＫ１１ＩＰタンパク質の活性または発現のレベルの低下をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１ＩＰ変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の活性または発現パターンの変化、及び／またはＳＴＫ１１タンパク質の細胞内局在の変化をもたらし得る。例えば、ＳＴＫ１１タンパク質のサイトゾル隔離の増加及び／またはＳＴＫ１１タンパク質の核への局在化の減少である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳタンパク質の活性または発現のレベルの上昇をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ｐ５３変異は、ｐ５３タンパク質の活性または発現のレベルの低下をもたらし得る。
本明細書で使用する場合、「活性化」変異とは、機能が向上した（活性または発現の増加のいずれかであり得る）遺伝子の転写及び／または翻訳産物をもたらす変異である。本明細書で使用する場合、「不活化」変異とは、機能が低下したか、または失われた（活性または発現の減少のいずれかであり得る）遺伝子の転写及び／または翻訳産物をもたらす変異である。変異は、ヌクレオチド、ｍＲＮＡ、またはタンパク質配列における変異であり得る。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、活性または発現の増加または減少を、対象由来の試料中で測定する。すなわち、本開示の方法を、対象から単離された試料に対してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実施し得る。試料は：一定量の血液；フィブリン塊及び血球の除去後に得られる血液の液体部分を含み得る、一定量の対象の血液由来血清；一定量の膵液；組織試料もしくは生検；または前記対象から単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。試料は、任意の組織または体液から採取してもよい。いくつかの実施形態では、試料は、対象由来の組織試料、生検、切除物または単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、組織試料であってもよい。試料は、新生物腫瘍組織などの腫瘍組織の試料であってもよい。試料は、腫瘍生検によって得られた試料であってもよい。
いくつかの実施形態では、試料を、体液、より好ましくは体内を循環する体液から採取してもよい。したがって、試料は、血液試料またはリンパ試料であってもよい。いくつかの実施形態では、試料は、尿試料または唾液試料である。いくつかの他の実施形態では、試料は、血液試料または血液由来試料である。血液由来試料は、対象の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分または血漿画分もしくは血清画分であってもよい。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／または顆粒球、及び／または赤血球（ＲＢＣ）が含まれ得る目的の細胞型を含有し得る。したがって、本開示による方法は、血液中、白血球細胞、末梢血単核球、顆粒球及び／または赤血球中のマーカーポリペプチドまたは核酸の検出を含み得る。
試料は、新鮮またはアーカイブであってもよい。例えば、アーカイブ組織は、対象の最初の診断に由来するか、または再発時の生検由来であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、新鮮な生検であってもよい。
目的のマーカータンパク質の活性または発現の増加または減少を、対照と比較して測定してもよい。いくつかの実施形態では、対象における標的の発現または活性を、対照における標的の発現または活性と比較する。いくつかの場合では、対照は、参照試料または参照データセットであってもよい。参照は、既知の程度の適合性を有する個体または複数の個体から、例えば、本明細書に開示する併用療法に応答することが知られている個体または複数の個体から以前に採取した試料であってもよい。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであってもよい。
対照は、標的分子が存在するかまたは高レベルで発現することが既知である陽性対照、または標的分子が存在しないかまたは低レベルで発現することが既知である陰性対照であってもよい。対照は、治療の恩恵を受けることが知られている個体由来の組織試料であってもよい。組織は、試験する試料と同じ種類の組織であってもよい。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料を、以前に治療に応答した個体など、治療に適していることが知られている個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較してもよい。いくつかの場合では、対照は、被験試料と同じ個体から得られた試料であるが、健康であることが知られている組織から得られた試料であってもよい。したがって、個体由来のがん性組織の試料を非がん性組織試料と比較してもよい。いくつかの場合では、対照は細胞培養試料である。
いくつかの場合では、対照は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、及び／またはｐ５３の活性または発現の変化を特徴としない同等のＡＸＬ関連疾患由来の試料であってもよい。他の場合では、対照は、健康な組織の試料であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、対照は、被験試料と同じ試料タイプの試料であり、例えば、ＡＸＬ関連疾患と同じ組織型の試料である。いくつかの他の好ましい実施形態では、対照は、本明細書に開示する併用療法に応答することが知られている個体または個体から得られた参照試料もしくはデータセットである。
ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の増加／減少の評価
本明細書で使用する用語「存在」とは、対象におけるＣＤ８＋細胞の集団を指す。
ＣＤ８＋細胞の存在を判定または検出するための好適な手段は、当業者に容易に知られている。例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、単一細胞ＲＮＡ配列決定及び／またはｉｎ ｓｉｔｕ ＰＣＲである。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を、実施例に記載の実験方法を使用して評価してもよい。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を、対象由来の試料において測定する。すなわち、本開示の方法を、対象から単離された試料に対してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実施することができる。試料は：一定量の血液；フィブリン塊及び血球の除去後に得られる血液の液体部分を含み得る、一定量の対象の血液由来血清；一定量の膵液；組織試料もしくは生検；または対象から単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。試料は、任意の組織または体液から採取することができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象由来の組織試料、生検、切除物または単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、組織試料であり得る。試料は、新生物腫瘍組織などの腫瘍組織の試料であり得る。試料は、腫瘍生検によって得られた試料であり得る。
いくつかの実施形態では、試料を、体液、より好ましくは体内を循環する体液から採取することができる。したがって、試料は、血液試料またはリンパ試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、尿試料または唾液試料である。いくつかの他の実施形態では、試料は、血液試料または血液由来試料である。血液由来試料は、対象の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分または血漿画分もしくは血清画分であり得る。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／または顆粒球、及び／または赤血球（ＲＢＣ）が含まれ得る目的の細胞型を含有し得る。したがって、本開示による方法は、血液中、白血球細胞、末梢血単核球、顆粒球及び／または赤血球中のマーカーポリペプチドまたは核酸の検出を含み得る。
試料は、新鮮またはアーカイブであってもよい。例えば、アーカイブ組織は、対象の最初の診断に由来するか、または再発時の生検由来であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、新鮮な生検であり得る。
目的のマーカータンパク質の活性または発現の増加または減少を、対照と比較して測定することができる。いくつかの実施形態では、対象における標的の発現または活性を、対照における標的の発現または活性と比較する。いくつかの場合では、対照は、参照試料または参照データセットであり得る。参照は、既知の程度の適合性を有する個体または複数の個体から、例えば、本明細書に開示する併用療法に応答することが知られている個体または複数の個体から以前に採取した試料であり得る。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであり得る。
対照は、標的分子が存在するかまたは高レベルで発現することが既知である陽性対照であり得るか、または標的分子が存在しないかまたは低レベルで発現することが既知である陰性対照であり得る。対照は、治療の恩恵を受けることが知られている個体由来の組織試料であり得る。組織は、試験する試料と同じ種類の組織であり得る。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料を、以前に治療に応答した個体など、治療に適していることが知られている個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較することができる。いくつかの場合では、対照は、被験試料と同じ個体から得られた試料であるが、健康であることが知られている組織から得られた試料であり得る。したがって、個体由来のがん性組織の試料を非がん性組織試料と比較することができる。いくつかの場合では、対照は細胞培養試料である。
いくつかの場合では、対照は、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を特徴としない同等のＡＸＬ関連疾患由来の試料であり得る。いくつかの他の場合では、対照は、健康な組織の試料であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、対照は、被験試料と同じ試料タイプの試料であり、例えば、ＡＸＬ関連疾患と同じ組織型の試料である。いくつかの他の好ましい実施形態では、対照は、本明細書に開示する併用療法に応答することが知られている個体または個体から得られた参照試料もしくはデータセットである。
対象における所望のＴ細胞集団の評価
対象における所望のＴ細胞集団を測定するための好適な手段（例えば、ＴＣＦ１＋Ｔ細胞、ＰＤ－１＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋Ｔ細胞、またはＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはこれらのマーカーの任意の他の組み合わせを有するＴ細胞）は、当業者に公知である。例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、単一細胞ＲＮＡ配列分析及び／またはｉｎ ｓｉｔｕ ＰＣＲである。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、所望のＴ細胞集団を、対象由来の試料中で測定する。すなわち、本開示の方法を、対象から単離された試料に対してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで実施することができる。試料は：一定量の血液；フィブリン塊及び血球の除去後に得られる血液の液体部分を含み得る、一定量の対象の血液由来血清；一定量の膵液；組織試料もしくは生検；または前記対象から単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。試料は、任意の組織または体液から採取することができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象由来の組織試料、生検、切除物または単離された細胞を含み得るか、またはそれに由来し得る。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、組織試料であり得る。試料は、新生物腫瘍組織などの腫瘍組織の試料であり得る。試料は、腫瘍生検によって得られた試料であり得る。
いくつかの実施形態では、試料を、体液、より好ましくは体内を循環する体液から採取することができる。したがって、試料は、血液試料またはリンパ試料であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、尿試料または唾液試料である。いくつかの他の実施形態では、試料は、血液試料または血液由来試料である。血液由来試料は、対象の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分または血漿画分もしくは血清画分であり得る。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／または顆粒球、及び／または赤血球（ＲＢＣ）が含まれ得る目的の細胞型を含有し得る。したがって、本開示による方法は、血液中、白血球細胞、末梢血単核球、顆粒球及び／または赤血球中のマーカーポリペプチドまたは核酸の検出を含み得る。
試料は、新鮮またはアーカイブであり得る。例えば、アーカイブ組織は、対象の最初の診断に由来するか、または再発時の生検由来であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、試料は、新鮮な生検であり得る。
目的のマーカータンパク質の活性または発現の増加または減少を、対照と比較して測定することができる。いくつかの実施形態では、対象における標的の発現または活性を、対照における標的の発現または活性と比較する。いくつかの場合では、対照は、参照試料または参照データセットであり得る。参照は、既知の程度の適合性を有する個体または複数の個体から、例えば、本明細書に開示する併用療法に応答することが知られている個体または複数の個体から以前に採取した試料であり得る。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであり得る。
対照は、標的分子が存在するかまたは高レベルで発現することが既知である陽性対照であり得るか、または標的分子が存在しないかまたは低レベルで発現することが既知である陰性対照であり得る。対照は、治療の恩恵を受けることが知られている個体由来の組織試料であり得る。組織は、試験する試料と同じ種類の組織であり得る。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料を、以前に治療に応答した個体など、治療に適していることが知られている個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較することができる。いくつかの場合では、対照は、被験試料と同じ個体から得られた試料であるが、健康であることが知られている組織から得られた試料であり得る。したがって、個体由来のがん性組織の試料を非がん性組織試料と比較することができる。いくつかの場合では、対照は細胞培養試料である。
ＡＸＬ関連疾患
本明細書で言及する場合、ＡＸＬ関連疾患は、Ａｘｌの発現または活性の機能障害が寄与因子である疾患である。例えば、ＡＸＬ関連疾患は、ＡＸＬの過剰発現が寄与因子である疾患であり得る。ＡＸＬの過剰発現及び／またはそのリガンドは、様々な種類の固形腫瘍、ならびに血管損傷及び腎臓病などの他の疾患状態でも報告されている［引用文献、参照により援用される］。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は増殖性疾患である。増殖性疾患とは、細胞の過剰な増殖が疾患の病因に寄与する疾患である。例示的な増殖性疾患として：がん、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、及び肝硬変が挙げられる。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は腫瘍性疾患である。腫瘍性疾患とは、細胞／組織の異常かつ過剰な増殖（腫瘍形成と呼ばれる）が生じる疾患である。腫瘍形成は、異常な細胞または異常な量の細胞の異常な成長及び増殖であり、良性または悪性のプロセスが原因であり得る。例示的な腫瘍性疾患として：骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
本開示のいくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患はがんである。
いくつかの実施形態では、がんは、以下のがんのうちの１つ以上であり得る：白血病、例えば、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群、急性白血病、急性リンパ性白血病、慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン血症；良性Ｍ蛋白血症；重鎖疾患；骨及び結合組織肉腫、例えば、限定されないが、骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫瘍、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性がん、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば、限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫；乳癌、例えば、限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、乳管内癌、乳腺髄様癌、乳腺粘液癌、乳腺管状癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病、及び炎症性乳癌；副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫及び副腎皮質癌；甲状腺癌、例えば、限定されないが、乳頭様甲状腺癌または濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び組織非形成性甲状腺癌；膵臓癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、及び尿崩症；眼癌、例えば、限定されないが、眼内黒色腫、例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫、及び毛様体黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫；膣癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌、及び黒色腫；外陰癌、例えば、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病；子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌及び腺癌；子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌及び子宮肉腫；卵巣癌、例えば、限定されないが、卵巣上皮癌、境界腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質腫瘍；食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌、及びオートムギ細胞（小細胞）癌；胃癌、例えば、限定されないが、腺癌、真菌性（ポリープ状）、潰瘍形成性、表層拡散性、びまん性拡散性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫；結腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌及び肝芽腫、腺癌などの胆嚢癌；限定されないが、乳頭状、結節状、及びびまん性などの胆管癌；肺癌、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌；精巣癌、例えば、限定されないが、胚性腫瘍、セミノーマ、退形成性、古典的（典型的）、精母細胞、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫；陰茎癌などの性器癌；限定されないが、扁平上皮癌などの口腔癌；基底癌；唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌、粘表皮癌、及び腺様嚢胞癌；咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌及び疣状癌；皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌及び黒色腫、表在性黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫；腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂及び／または尿管）；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫。さらに、がんには、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌が含まれる。好ましくは、がんは、肺癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、または神経膠腫癌から選択され得る。がんは転移性であってもよい。最も好ましくは、がんは肺癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、非小細胞肺癌、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、及び黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌及びブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない１つ以上の固形癌腫瘍；白血病（特に骨髄性白血病）及びリンパ腫を含むがこれらに限定されない液体腫瘍であってもよい。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群；慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病；真性赤血球増加症であり得る。
いくつかの実施形態では、がんは、ホジキン病、非ホジキン病などであるがこれらに限定されない１つ以上のリンパ腫であり得る。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、固形腫瘍であり得る。他の好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は：肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、神経膠芽腫、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択されるがんであり得る。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は：肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫からなる群から選択されるがんであり得る。
いくつかの特に好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は肺癌であり得る。いくつかの最も好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、肺腺癌などの非小細胞肺癌であり得る。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は：子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症及び血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性症による視覚障害；糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症；腎臓病（糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；変形性関節症、骨粗しょう症ならびに白内障から選択され得る。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は：免疫障害、心血管障害、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、線維性障害（線維症）、またはがん、特に転移性がんなどの増殖性疾患から選択され得る。さらに、Ａｘｌは、上皮起源の多くのがんで役割を果たすことが知られている。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、線維症（肺線維症及び肝線維症を含むがこれらに限定されない）または線維性障害であり得る。目的の線維性疾患には、斜視、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び他のタイプの肝臓線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症、がん、ならびにアテローム性動脈硬化症が含まれる。これらの疾患では、組織の線維症が慢性的に進行することにより、影響を受けた臓器の構造が著しく変化し、臓器機能の障害が引き起こされる。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、免疫チェックポイント障害であり得る。目的の免疫チェックポイント障害には：慢性ウイルス感染症、黒色腫、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、腎細胞癌、膵臓癌、食道癌、膀胱癌、骨髄腫、腎臓癌、膀胱癌、脳腫瘍、及びリンパ腫が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を単独で、またはＡＸＬｉを含まない治療レジメンの一部として投与した場合、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）による治療に応答しないか、または治療から恩恵を受けない可能性がある。「応答しない」／「恩恵を受けない」とは、治療を受けた対象において有用な治療効果が観察されないことを指す。これは、本明細書の他の箇所でより十分に説明されている臨床的有用性の尺度の１つ以上によって評価され得る。例えば、ＡＸＬ関連疾患ががんである実施形態では、治療に「応答しない」／「恩恵を受けない」とは：単独で、またはＡＸＬｉを含まない治療レジメンの一部として投与された場合、ＩＣＭによる治療後に、がんの進行の遅延もしくは欠如がまったくなく；腫瘍体積の減少がなく；腫瘍体積の減少が１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％未満であり；腫瘍量の減少がなく；及び／または腫瘍量の減少が１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％未満であることが観察されることを意味し得る。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、目的のマーカータンパク質、例えば、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の発現または活性の量またはパターンを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、目的のマーカータンパク質をコードする１つ以上の遺伝子、例えば、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードする遺伝子に変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。
したがって、いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＫＲＡＳ変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ｐ５３活性または発現が減少した細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＡＸＬ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＡＸＬ変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１活性または発現の変化、好ましくはＳＴＫ１１活性または発現の減少、ＫＲＡＳ活性または発現の増加、及び／またはｐ５３活性または発現の減少を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１活性または発現の変化、好ましくはＳＴＫ１１活性または発現の減少、ＫＲＡＳ活性または発現の増加、及びｐ５３活性または発現の減少を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。他の実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とし得る。
いくつかの場合では、ＡＸＬ関連疾患は：ＫＲＡＳ活性または発現の増加、及び野生型ＳＴＫ１１及び／またはｐ５３の活性または発現を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない場合がある。いくつかの場合では、ＡＸＬ関連疾患は：ＫＲＡＳ変異を有する細胞の存在；ならびにＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有する細胞の非存在を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない場合がある。いくつかの場合では、ＡＸＬ関連疾患は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない場合がある。いくつかの場合では、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有さない細胞を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない場合がある。いくつかの場合では、ＡＸＬ関連疾患は、ルイス肺癌（ＬＬＣ）またはルイス肺モデル腫瘍ではない。
上記の実施形態では、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、及び／またはｐ５３の活性の増加／減少を、本明細書の別の箇所で詳細に記載されているように測定してもよい。同様に、上記の実施形態では、ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異は、本明細書の別の箇所で詳細に記載されている通りであり得る。
治療方法
上記で概説したように、本開示は、開示する「対象の選択方法」によって選択された対象を、ＡＸＬキナーゼ阻害剤及び免疫調節剤を含む併用療法で治療する方法を提供する。
したがって、上記の対象の選択方法は、本明細書に開示する併用療法で対象を治療するステップをさらに含み得る。すなわち、いくつかの実施形態では、上記の対象の選択方法は、治療有効量の本開示の併用療法を対象に投与するステップをさらに含み得る。そのような併用療法として：ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用；ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤の併用；ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び放射線療法の併用；ならびにＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、化学療法剤、及び放射線療法の併用が挙げられる。
したがって、本開示はまた、本明細書に開示する併用療法を用いて対象におけるＡＸＬ関連疾患を治療する方法も提供する。ＡＸＬ関連疾患は、本明細書の別の箇所で詳細に定義された通りであり得る。したがって、本開示の治療方法は、以下を含む：
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は：（ｉ）ＡＸＬｉ及びＩＣＭを併用して対象に投与するか；（ｉｉ）ＡＸＬｉを対象に投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または（ｉｉｉ）ＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；その場合、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は：（ｉ）ＡＸＬｉ及びＩＣＭを併用して対象に投与するか；（ｉｉ）ＡＸＬｉを対象に投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または（ｉｉｉ）ＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；その場合、ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とする）。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は：（ｉ）ＡＸＬｉ及びＩＣＭを併用して対象に投与するか；（ｉｉ）ＡＸＬｉを対象に投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または（ｉｉｉ）ＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；その場合、対象は、ＡＸＬ関連疾患がＳＴＫ１１活性または発現の変化、好ましくはＳＴＫ１１活性または発現の減少を有する細胞が存在することを特徴とすることに基づいて、治療のために選択されている）。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は：（ｉ）ＡＸＬｉ及びＩＣＭを併用して対象に投与するか；（ｉｉ）ＡＸＬｉを対象に投与し、ＩＣＭを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または（ｉｉｉ）ＩＣＭを対象に投与し、ＡＸＬｉを対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；その場合、対象は、本明細書の別の箇所に記載される対象の選択方法を使用して、治療のために選択されている）。
対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤を免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法と併用して投与し；ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤を免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法と併用して投与し；ＡＸＬ関連疾患は、ＳＴＫ１１変異またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とする）。
対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤を免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法と併用して投与し；対象は、ＡＸＬ関連疾患がＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とすることに基づいて治療のために選択されている）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法（この方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤を免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；及び化学療法剤及び／または放射線療法と併用して投与し；対象は、本明細書の他の箇所に記載されている対象の選択方法を使用して治療のために選択されている。
本発明の著者は、これらの併用療法に関連する効力の増強を達成するために、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法を同時に対象に投与する必要がない場合があると考えている。したがって、本明細書で使用する場合、「併用投与」とは、同時投与を意味する場合もあれば、任意の順序での別々の及び／または連続的な投与を意味する場合もある。
したがって、いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、放射線療法と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、ＩＣＭ、化学療法剤、及び／または放射線療法と同時に投与してもよい。
他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と別々に及び／または連続的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤と別々に及び／または連続的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、放射線療法と別々に及び／または連続的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、ＩＣＭ、化学療法剤、及び／または放射線療法と別々に及び／または連続的に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＩＣＭを、ＡＸＬ阻害剤の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＩＣＭを、ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与してもよい。
本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤を同時に投与してもよい。他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤を、別々に及び／または連続的に投与してもよい。本開示のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び放射線療法を同時に投与してもよい。他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び放射線療法を、別々に及び／または連続的に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法を同時に投与してもよい。他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法を、別々に及び／または連続的に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または化学療法剤と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または放射線療法と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または化学療法剤及び放射線療法と同時に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後、及び／または化学療法剤の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後、及び／または放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後、及び／または化学療法剤及び放射線療法の投与の後に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤及び放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前、及び／または化学療法剤の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前、及び／または放射線療法の投与の前に投与してもよい。いくつかの他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前、及び／または化学療法剤及び放射線療法の投与の前に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び放射線療法の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤及び放射線療法の投与の前に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤の投与の後に投与してもよく、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤の投与の前に投与してもよく、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、放射線療法の投与の後に投与してもよく、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、放射線療法の投与の前に投与してもよく、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの他の実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤及び／または放射線療法の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与してもよく、化学療法剤及び／または放射線療法を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前に投与してもよく、化学療法剤及び／または放射線療法を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、化学療法剤及び放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤及び／または放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与してもよい。いくつかの他の実施形態では、化学療法剤及び／または放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前、及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤及び／または放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤及び／または放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与してもよく、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与してもよい。いくつかの他の実施形態では、化学療法剤及び／または放射線療法を、ＡＸＬ阻害剤の投与の前に投与してもよく、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、化学療法剤及び／または放射線療法の投与の前に投与してもよい。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、この方法は：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である場合に、ＡＸＬ阻害剤を対象に投与し；及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である場合に、ＡＸＬ阻害剤を対象に投与することを含む。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、この方法は：ＡＸＬ阻害剤を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である場合に、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を対象に投与し；及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である場合に、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を対象に投与することを含む。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、この方法は：ＡＸＬ阻害剤を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である場合に、化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与し；及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与することを含み、その場合、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を対象に投与したか、投与するか、もしくは投与する予定である。
実施形態において、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法を同時に投与せず、好ましくは、ＡＸＬ阻害剤及びＩＣＭを、３週間以内、例えば、１週間以内、４８時間以内、または２４時間以内の間隔で対象に投与する。そのような実施形態では、好ましくは、ＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤及び／または放射線療法を、４週間以内、例えば、３週間以内、１週間以内、４８時間以内、または２４時間以内の間隔で対象に投与する。
同様に、記載する方法の一部として１つの薬剤のみを投与する実施形態（例えば、方法が、ＡＸＬ阻害剤を対象に投与することを含み、その場合、ＩＣＭを対象に投与したか、または投与する予定であり、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を対象に投与したか、または投与する予定である）において、この方法は、通常、ＩＣＭ及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を投与したか、または投与する予定の前／後３週間以内、例えば、前／後１週間以内、前／後４８時間以内、または前／後２４時間以内に、ＡＸＬ阻害剤を対象に投与することを含む。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、Ａｘｌ阻害剤を、毎日、または２、３、４、５、６、または７日ごとに対象に投与してもよい。Ａｘｌ阻害剤がベムセンチニブであるいくつかの実施形態では、Ａｘｌ阻害剤を、好ましくは毎日、対象に投与する。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、１、２、３、４、５、６、または７週間ごとに対象に投与してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、３または４週間ごとに対象に投与してもよい。免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）がペンブロリズマブであるいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、好ましくは３週間ごとに対象に投与する。免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）がデュバルマブであるいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、好ましくは４週間ごとに対象に投与する。免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）がデュバルマブ及びトレメリムマブであるいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、好ましくは４週間ごとに対象に投与する。免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）がイピリムマブ及びニボルマブであるいくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、好ましくは２、３、または４週間ごとに対象に投与する。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの実施形態では、化学療法剤を、１、２、３、４、５、６、または７週間ごとに対象に投与してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、化学療法剤を、３または４週間ごとに対象に投与してもよい。化学療法剤がドキソルビシンであるいくつかの実施形態では、化学療法剤を、好ましくは３週間ごとに対象に投与する。化学療法剤が、ペグ化リポソーム形態のドキソルビシンであるいくつかの実施形態では、化学療法剤を、好ましくは４週間ごとに対象に投与する。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示する方法のいくつかの好ましい実施形態では、Ａｘｌ阻害剤を毎日対象に投与し、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を４週間ごとに対象に投与し、化学療法剤を３週間ごとに対象に投与する。
また、ＡＸＬ関連疾患の治療方法も提供し、その方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＡＸＬ阻害剤を投与することを含み、その場合、免疫チェックポイント調節因子及び／または化学療法剤及び／または放射線療法は、対象に投与されているか、または投与される予定である。
また、ＡＸＬ関連疾患の治療方法も提供し、その方法は、治療を必要とする対象に治療有効量の免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤及び／または化学療法剤及び／または放射線療法は、対象に投与されているか、または投与される予定である。
また、ＡＸＬ関連疾患の治療方法も提供し、その方法は、治療を必要とする対象に治療有効量の化学療法剤及び／または放射線療法を投与することを含み、その場合、ＡＸＬ阻害剤及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は、対象に投与されているか、または投与される予定である。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤及びＩＣＭを、４週間以内の間隔で、例えば、３週間以内、１週間以内、４８時間以内、または２４時間以内の間隔で対象に投与する。すなわち、いくつかの実施形態では、ＩＣＭを対象に投与してから４週間以内、３週間以内、１週間以内にＡＸＬ阻害剤を対象に投与してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、ＩＣＭの投与の４週間後、３週間後、または１週間後に対象に投与してもよい。他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、ＩＣＭの投与の４週間前、３週間前、または１週間前に対象に投与してもよい。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤を、４週間以内の間隔で、例えば、３週間以内、１週間以内、４８時間以内、または２４時間以内の間隔で対象に投与する。すなわち、いくつかの実施形態では、化学療法剤を対象に投与してから４週間以内、３週間以内、１週間以内にＡＸＬ阻害剤を対象に投与してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤の投与の４週間後、３週間後、または１週間後に対象に投与してもよい。他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤を、化学療法剤の投与の４週間前、３週間前、または１週間前に対象に投与してもよい。
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＩＣＭ及び化学療法剤を、４週間以内の間隔で、例えば、３週間以内、１週間以内、４８時間以内、または２４時間以内の間隔で対象に投与する。すなわち、いくつかの実施形態では、化学療法剤を対象に投与してから４週間以内、３週間以内、１週間以内にＩＣＭを対象に投与してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＣＭを、化学療法剤の投与の４週間後、３週間後、または１週間後に対象に投与してもよい。他の実施形態では、ＩＣＭを、化学療法剤の投与の４週間前、３週間前、または１週間前に対象に投与してもよい。
用語「治療」は、病態の治療に関して本明細書で使用される場合、一般的に、いくつかの所望の治療効果、例えば、病態の進行の阻害が得られる、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途において）の治療及び療法に関するものであり、進行速度の低下、進行速度の停止、病態の退行、病態の寛解、及び病態の治癒が含まれる。予防手段（すなわち、予防、防止）としての治療も含まれる。
通常、本明細書に記載の治療方法において、薬剤（ＡＸＬ阻害剤、ＩＣＭ、化学療法剤）を、治療有効量または予防有効量で投与する。本明細書で使用する用語「治療有効量」または「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与する場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な活性化合物を含む、活性化合物、もしくは材料、組成物または剤形の量に関する。
同様に、用語「予防有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与する場合に、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、いくつかの所望の予防効果をもたらすのに有効な活性化合物を含む、活性化合物、もしくは材料、組成物または剤形の量に関する。
通常、治療対象は、記載する治療を必要としている。
「治療有効量」は、対象に利点を示すのに十分な量である。そのような利点は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であり得る。投与する実際の量、ならびに投与の速度及びタイムコースは、治療対象の性質及び重症度によって異なる。治療の処方、例えば、用量の決定は、担当医及び他の医師の責任の範囲内である。
開示する治療方法は、治療しようとする病態に応じて、同時または連続的に、単独で、または他の治療とさらに組み合わせて、上記の併用療法を投与することを含み得る。治療及び療法の例には、化学療法（例えば、化学療法剤などの薬物を含む活性薬剤の投与）；手術；及び放射線療法が含まれるが、これらに限定されない。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）
小分子ＡＸＬ阻害剤
一般式
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023522741000003
 式中：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、及び－Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；
またはＲ２は、上記の１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－ＯＲ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換され；
またはＲ３は、上記の１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－ＯＲ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換され；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、またはＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、及び任意置換のヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖、任意置換の直鎖または分岐アルケニレン鎖、及び任意置換の直鎖または分岐アルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖、任意置換の直鎖または分岐アルケニレン鎖、及び任意置換の直鎖または分岐アルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または２つのＲ１２’sが、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖、及び任意置換の直鎖または分岐アルケニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖、及び任意置換の直鎖または分岐アルケニレン鎖からなる群から選択され；
またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドである。
いくつかの実施形態
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり：
Figure 2023522741000004
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドについて上述した通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１及びＲ１２は、式（Ｉａ）の化合物について上述した通りである。
他の実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル，６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ）－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラジン－３－イル）－Ｎ３－（５’，５’－ジメチル－６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピラジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
上記の式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換され；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、式（Ｉａ）の化合物について上述された通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２’sが、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖である。
他の実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
Ｒ２は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル，６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖である。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル，６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－Ｎ３－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５’，５’－ジメチル－６，８，９，１０－９テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
上記の式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換され；Ｒ３は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、式（Ｉ）の化合物について上述された通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または２つのＲ１２が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖である。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、フェニル及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択されるアリールであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル，６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び任意置換のヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであり、任意置換のヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択され；それぞれ独立して、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換され；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アリール、ハロ、及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ３－（４－（４－シクロヘキサニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチル－３－フェニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－（４－（４－ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－シアノフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－クロロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－トリフルオロメチル－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０－ジメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０，１１－トリメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－プロピルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジプロピルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－プロピルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－アミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－シクロヘキシルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロペンチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）ピロリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－ヨードフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（３Ｒ）－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－シクロプロピルメチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（シクロペンチル）ピペラジン－１－イルカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－ピロリジン－１－イルエチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）エトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（メトキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－ピロリジン－１－イル）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）カルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－クロロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（Ｎ－ブチル－Ｎ－アセトアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピペリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピロリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジメチルアミノピロリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（モルホリン－４－イルプロパ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－メチルピペリジン－３－イル－オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び任意置換のヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであり、任意置換のヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択され；それぞれ独立して、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換され；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル（それぞれ、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（４－（４－（２Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペラジニルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル（それぞれ、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び任意置換のヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたフェニルであり、任意置換のヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択され；それぞれ独立して、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換され；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジエチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換基により任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択され；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（イソインドリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル（アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）であり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル，６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、式（Ｉａ）の化合物について上述した通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ジエチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－メチルオキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（８－ジエチルアミノエチル－９ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｓ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｒ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロヘキシルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロプロピルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロブチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（シクロプロピルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジエチルアミノ）エチル）メチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（カルボキシメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブタ－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、式（Ｉａ）の化合物について上述した通りであり；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、式（Ｉａ）の化合物について上述した通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
別の実施形態は、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ２は、ピリジニル及びピリミジニル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－シクロペンチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（６－アミノピリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－アミノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－シアノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－メチルスルホンアミドフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（２－ジエチルアミノメチル）ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル）－プロパニルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（（４－ピペリジン－１－イルピペリジン－１－イル）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（３－（Ｓ）－メチル－４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択され；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ジメチルアミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、化合物＃３１、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）オキソメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３（２－シクロペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての式（Ｉａ１）の化合物：
Figure 2023522741000005
 式中：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）－または＝Ｎ－であり；
各Ｒ２ａは、独立して、－Ｎ（Ｒ１２ａ）２及び－Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択されるか、
またはＲ２ａは、ハロ及び－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたＮ－ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、独立して、直接結合または任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単離された立体異性体もしくはその混合物として、または互変異性体もしくはその混合物としての式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2023522741000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の化合物について上述した通りである）、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１及びＲ１２は、式（Ｉ）に関して上述した通りである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換され；
Ｒ３は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ１０－ＮＯ２、－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２、－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択されるか、または任意のＲ６とＲ７が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロアリールまたは任意置換のＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖であり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及び－ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール、及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ１２’sが、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合及び任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖である。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるアリールであり；
Ｒ３は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、フェニル及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択されるアリールであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリド－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５＿－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル（アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）であり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５＿－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において：
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル（それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル（それぞれ、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される）からなる群から選択される１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン。
いくつかの実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての式（Ｉｂ１）の化合物：
Figure 2023522741000007
 式中：
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）－または＝Ｎ－であり；
各Ｒ２ａは、独立して、－Ｎ（Ｒ１２ａ）２及び－Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択されるか、
またはＲ２ａは、ハロ及び－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたＮ－ヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、任意置換のアラルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、独立して、直接結合または任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖からなる群から選択され；
またはその薬学的に許容される塩である。
好ましい実施形態
好ましくは、ＡＸＬ阻害剤は、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
最も好ましいＡＸＬ阻害剤は、ベムセンチニブ（ＣＡＳ番号１０３７６２４－７５－１；ＵＮＩＩ ０ＩＣＷ２ＬＸ８ＡＳ）である。ベムセンチニブは、ＢＧＢ３２４またはＲ４２８と呼ばれる場合がある。
他の実施形態
いくつかの他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は、以下からなる群から選択される：
－ デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ １４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；
－ ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；
－ カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ １Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；
－ ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号１２３９８７５－８６－５）；
－ メレスチニブ（ＣＡＳ番号１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；
－ アムバチニブ（ＣＡＳ番号８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩ ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；
－ ボスチニブ（ＣＡＳ番号３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；
－ グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；及び
－ フォレチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）。
－ ＴＰ０９０３（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０）。
いくつかの他の実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は、以下の参考文献のいずれかに記載されているＡＸＬ阻害剤である：ＷＯ２００８／０８３３６７、ＷＯ２０１０／０８３４６５、及びＷＯ２０１２／０２８３３２（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）。
定義
本明細書中で使用する場合、相反する指定がなされない限り、以下の用語は、下記の意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどの、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有し、また、単結合により分子の残りの部分に結合する、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。本開示の目的のために、用語「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルラジカルを指す。
「任意置換のアルキル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルキルラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「アルケニル」は、例えば、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、及びペンタ－１，４－ジエニルなどの、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する、直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを指す。
「任意置換のアルケニル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルケニルラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「アルキニル」は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどの、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、任意選択で少なくとも１つの二重結合を含み、２～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する、直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを指す。
「任意置換のアルキニル」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルキニルラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「直鎖または分岐アルキレン鎖」とは、メチレン、エチレン、プロピレン、及びｎ－ブチレンなどの、分子の残りの部分をラジカル基に結合し、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介していてもよい。
「任意置換の直鎖または分岐アルキレン鎖」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルキレン鎖を指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「直鎖または分岐アルケニレン鎖」とは、エテニレン、プロペニレン、及びｎ－ブテニレンなどの、分子の残りの部分をラジカル基に結合し、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介していてもよい。
「任意置換の直鎖または分岐アルケニレン鎖」とは、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルケニレン鎖を指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「直鎖または分岐アルキニレン鎖」とは、プロピニレン、及びｎ－ブチニレンなどの、分子の残りの部分をラジカル基に結合し、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介していてもよい。
「任意置換の直鎖または分岐アルキニレン鎖」とは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、－ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されたアルキニレン鎖を指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合する共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成する）。
「アリール」とは、水素、６～１４個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本開示の目的のために、アリールラジカルは、単環系、二環系、または三環系であってもよく、スピロ環系を含み得る。アリールラジカルは、一般的にアリールラジカルの芳香環を介して親分子に結合するが、必ずしもそうである必要はない。本開示の目的のために、本明細書で定義する「アリール」ラジカルは、７員を上回る環を含むことはできず、隣接していない２つの環原子は、原子または原子群を介して結合する（すなわち、架橋環系）。アリールラジカルには、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、及びフェナントレンに由来するアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
「任意置換のアリール」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－ＯＲ２２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたアリールラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり、Ｒ２２は、直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である）。
「アラルキル」とは、式－Ｒｂ－Ｒｃのラジカルを指し（式中、Ｒｂは、上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義された１つ以上のアリールラジカルである）、例えば、ベンジル及びジフェニルメチルである。
「任意置換のアラルキル」は、上記で定義されたアラルキルラジカルを指し、アラルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキレン鎖であり、アラルキルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定義された任意置換のアリールラジカルである。
「アラルケニル」とは、式－Ｒｄ－Ｒｃのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義された１つ以上のアリールラジカルである。
「任意置換のアラルケニル」は、上記で定義されたアラルケニルラジカルを指し、アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルケニレン鎖であり、アラルケニルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定義された任意置換のアリールラジカルである。
「アラルキニル」とは、式－Ｒｅ－Ｒｃのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレン鎖であり、Ｒｃは、上記で定義された１つ以上のアリールラジカルである。
「任意置換のアラルキニル」は、上記で定義されたアラルキニルラジカルを指し、アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキニレン鎖であり、アラルキニルラジカルの各アリールラジカルは、上記で定義された任意置換のアリールラジカルである。
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、これは、縮合環、スピロ環、または架橋環系を含み、３～１５個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは５～７個の炭素を有し、飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りの部分に結合する。本開示の目的のために、架橋環系とは、その隣接しない２つの環原子が原子または原子群を介して結合している系であり、その場合、原子または原子群は架橋エレメントである。架橋シクロアルキル（一価）ラジカルの例は、ノルボルナニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルとも呼ばれる）である。本開示の目的のために、非架橋環系は、上記の架橋エレメントを含まない系である。本開示の目的のために、縮合環系は、その２つの隣接する環原子が原子または原子群を介して結合している系である。縮合シクロアルキル（一価）ラジカルの例は、デカヒドロナフタレニル（デカリニルとも呼ばれる）である。本開示の目的のために、スピロ環系は、２つの環が単一の炭素（四級）原子を介して結合している系である。スピロシクロアルキル（一価）ラジカルの例は、スピロ［５．５］ウンデカニルである。単環式シクロアルキルラジカルには、スピロ、縮合または架橋シクロアルキルラジカルは含まれないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルは含まれる。多環式ラジカルには、縮合、スピロ、または架橋シクロアルキルラジカル、例えば、Ｃ１０ラジカル、例えば、アダマンタニル（架橋）及びデカリニル（縮合）、及びＣ７ラジカル、例えば、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル（縮合）、ノルボルナニル及びノルボルネニル（架橋）、ならびに置換多環式ラジカル、例えば、置換Ｃ７ラジカル、例えば、７，７－ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（架橋）が含まれる。
「任意置換のシクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたシクロアルキルラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である）。
「シクロアルキルアルキル」とは、式－ＲｂＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義されたシクロアルキルラジカルである。
「任意置換のシクロアルキルアルキル」とは、上記で定義されたシクロアルキルアルキルラジカルを指し、シクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキレン鎖であり、シクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定義された任意置換のシクロアルキルラジカルである。
「シクロアルキルアルケニル」とは、式－ＲｄＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義されたシクロアルキルラジカルである。
「任意置換のシクロアルキルアルケニル」とは、上記で定義されたシクロアルキルアルケニルラジカルを指し、シクロアルキルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルケニレン鎖であり、シクロアルキルアルケニルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定義された任意置換のシクロアルキルラジカルである。
「シクロアルキルアルキニル」とは、式－ＲｅＲｇのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレンラジカルであり、Ｒｇは、上記で定義されたシクロアルキルラジカルである。
「任意置換のシクロアルキルアルキニル」とは、上記で定義されたシクロアルキルアルキニルラジカルを指し、シクロアルキルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキニレン鎖であり、シクロアルキルアルキニルラジカルのシクロアルキルラジカルは、上記で定義された任意置換のシクロアルキルラジカルである。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」とは、上記で定義された１つ以上のハロラジカルによって置換された、上記で定義されたアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、及び１－ブロモメチル－２－ブロモエチルである。
「ハロアルケニル」とは、上記で定義された１つ以上のハロラジカルによって置換された、上記で定義されたアルケニルラジカルを指す。
「ハロアルキニル」とは、上記で定義された１つ以上のハロラジカルによって置換された、上記で定義されたアルキニルラジカルを指す。
「ヘテロシクリル」とは、１～１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む安定な３～１８員の非芳香族環系ラジカルを指す。本明細書で特に断りのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、スピロまたは架橋環系を含み得；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく；窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和していてもよい。架橋ヘテロシクリルの例として、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル及びオキサザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。「架橋Ｎ－ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む架橋ヘテロシクリルであるが、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される最大４個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。本開示の目的のために、非架橋環系は、その隣接しない環原子が原子または原子群を介して結合されていない系である。ヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、１，４－ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、デカヒドロプラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、アゼパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「任意置換のヘテロシクリル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたヘテロシクリルラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である）。
「Ｎ－ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含む、上記で定義されたヘテロシクリルラジカルを指し、その場合、Ｎ－ヘテロシクリルラジカルの分子の残りの部分への結合点は、Ｎ－ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介して、またはＮ－ヘテロシクリルラジカルの炭素を介していてもよい。
「任意置換のＮ－ヘテロシクリル」とは、任意置換のヘテロシクリルについて上記で定義された１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたＮ－ヘテロシクリルを指す。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式－ＲｂＲｈのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロシクリルアルキル」とは、上記で定義されたヘテロシクリルアルキルラジカルを指し、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロシクリルラジカルである。
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、式－ＲｄＲｈのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルケニレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロシクリルアルケニル」とは、上記で定義されたヘテロシクリルアルケニルラジカルを指し、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルケニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルケニルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロシクリルラジカルである。
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、式－ＲｅＲｈのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレン鎖であり、Ｒｈは、上記で定義されたヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキニレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロシクリルアルキニル」とは、上記で定義されたヘテロシクリルアルキニルラジカルを指し、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキニルラジカルのヘテロシクリルラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロシクリルラジカルである。
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む５～１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、一般に、ヘテロアリールラジカルの芳香環を介して親分子に結合するが、必ずしも必要ではない。本開示の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、または三環式環系であってもよく、スピロまたは架橋環系を含んでいてもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。本開示の目的のために、ヘテロアリールラジカルの芳香族環は、ヘテロアリールラジカルの１つの環がヘテロ原子を含有する限り、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルなどのベンゾ縮合ヘテロシクリルは、本開示の目的では「ヘテロアリール」とみなされる。以下に定義するように、１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリールを除いて、本明細書で定義する「ヘテロアリール」ラジカルは、７員を上回る環を含むことはできず、隣接していない２つの員が原子または原子群を介して結合している環（すなわち、架橋環系）を含むこともできない。ヘテロアリールラジカルの例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキソピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル ６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，６’－キノリン］－３’－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジニル、３’，４’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，２’－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドチアジニル、例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］チアジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロピリミジニル、フロピリダジニル、フロピラジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル（イソキノリル）、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３’－オキソ－３’，４’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，２’－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン］イル、７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フェナントリジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル（ピリダジル）、ピロリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジノニル、１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジノニル、ピロロピリジニル、例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノピリミジニル（例えば、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル）、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノピリダジニル、チエノピラジニル、及びチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「任意置換のヘテロアリール」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０２、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたヘテロアリールラジカルを指す（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを形成し、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である）。
「Ｎ－ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含む、上記で定義されたヘテロアリールラジカルを指し、その場合、Ｎ－ヘテロアリールラジカルの分子の残りの部分への結合点は、Ｎ－ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介して、またはＮ－ヘテロアリールラジカルの炭素原子を介していてもよい。
「任意置換のＮ－ヘテロアリール」とは、任意置換のヘテロアリールについて上記で定義された１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義されたＮ－ヘテロアリールを指す。
「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１４個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む、１５～２０員の環系ラジカルを指す。「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルは、一般に、「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香環を介して親分子に結合するが、必ずしも必要ではない。本開示の目的のために、「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルは、縮合環系またはスピロ環系を含み得る二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子はまた、任意選択で四級化されていてもよい。本開示の目的のために、「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルの芳香環は、「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルの１つの環がヘテロ原子を含む限り、ヘテロ原子を含む必要はない。「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルの例として、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「１４個超の環原子を含む任意置換の多環式ヘテロアリール」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のアラルケニル、任意置換のアラルキニル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のシクロアルキルアルケニル、任意置換のシクロアルキルアルキニル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロシクリルアルケニル、任意置換のヘテロシクリルアルキニル、任意置換のヘテロアリール、任意置換のヘテロアリールアルキル、任意置換のヘテロアリールアルケニル、任意置換のヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（式中、ｐは、０、１または２である）、及び－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換された、上記で定義された「１４個超の環原子を含む多環式ヘテロアリール」ラジカルを含むことを意味する（各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換のシクロアルキルアルキル、任意置換のアリール、任意置換のアラルキル、任意置換のヘテロシクリル、任意置換のヘテロシクリルアルキル、任意置換のヘテロアリール及び任意置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、または２つのＲ２０が、それらが両方とも結合している共通の窒素と一緒になって、任意置換のＮ－ヘテロシクリルまたは任意置換のＮ－ヘテロアリールを任意選択で形成してもよく、各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖である）。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式－ＲｂＲｉのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定義されたヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロアリールアルキル」とは、上記で定義されたヘテロアリールアルキルラジカルを指し、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキレン鎖であり、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロアリールラジカルである。
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式－ＲｄＲｉのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定義されたヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルケニレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロアリールアルケニル」とは、上記で定義されたヘテロアリールアルケニルラジカルを指し、ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルケニレン鎖であり、ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロアリールラジカルである。
「ヘテロアリールアルキニル」とは、式－ＲｅＲｉのラジカルを指し、式中、Ｒｅは、上記で定義されたアルキニレン鎖であり、Ｒｉは、上記で定義されたヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子でアルキニレン鎖に結合し得る。
「任意置換のヘテロアリールアルキニル」とは、上記で定義されたヘテロアリールアルキニルラジカルを指し、ヘテロアリールアルキ二ルラジカルのアルキニレン鎖は、上記で定義された任意置換のアルキニレン鎖であり、ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリールラジカルは、上記で定義された任意置換のヘテロアリールラジカルである。
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシラジカル（－ＯＨ）によって置換された、上記で定義されたアルキルラジカルを指す。
本明細書で名前を挙げる特定の化学基の前に、示された化学基に存在する炭素原子の総数を示す簡略表記を付してもよい。例えば；Ｃ７－Ｃ１２アルキルは、合計７～１２個の炭素原子を有する、以下に定義するアルキル基を表し、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４～１２個の炭素原子を有する、以下に定義するシクロアルキルアルキル基を表す。簡略表記における炭素の総数には、記載する基の置換基に存在し得る炭素は含まれない。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含む場合があり、したがって、絶対立体化学に関して、アミノ酸の場合、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－または、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－のように定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じさせ得る。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐、または（Ｄ）‐及び（Ｌ）‐異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術を使用して分離してもよい。本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に断りのない限り、化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図されている。
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を包含する。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
「アトロプ異性体」とは、配座異性体の分離を可能にするのに十分なほど回転に対する障壁が高い、単結合についての回転障害から生じる立体異性体である（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ １４）。アトロプ異性は、不斉原子の非存在下でキラリティーの要素を導入するため、重要である。本開示は、アトロプ異性体を包含することを意図し、例えば、コアトリアゾール構造から生じる単結合の周りの回転制限の場合も、アトロプ異性体が可能であり、本開示の化合物に具体的に含まれる。
本明細書で使用する化学命名プロトコル及び構造図は、ＩＵＰＡＣ命名法システムの修正形であり、式（Ｉ）の化合物は、中心コア構造、すなわち、トリアゾール構造の誘導体として本明細書で命名される。本明細書で使用する複雑な化学名については、置換基は、それが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合していると想定される一部の炭素原子を除いて、すべての結合が識別される。
本開示の目的のために、式（Ｉ）中の親トリアゾール部分にＲ３置換基を結合する結合の描写を、以下に示す：
Figure 2023522741000008
 は、以下に示す２つの位置異性体、すなわち、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のみを含むことを意図する：
Figure 2023522741000009
式（Ｉａ）の化合物における環原子の付番方式を以下に示す：
Figure 2023522741000010
例えば、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素であり、Ｒ２が、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニルであり、Ｒ３が、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イルである式（Ｉａ）の化合物；すなわち、以下の式の化合物：
Figure 2023522741000011
 は、本明細書では、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンと命名される。
式（Ｉｂ）の化合物における環原子の付番方式を以下に示す：
Figure 2023522741000012
式（Ｉｂ）の化合物は、本明細書において同様に命名される。
抗体ＡＸＬ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は抗体である。好ましくは、抗体は、ＡＸＬ阻害活性を有する。いくつかの場合では、抗体は、ＧＡＳ６リガンドへのＡＸＬの結合を阻害する。
いくつかの実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、以下の参考文献のいずれかに記載されている抗体である：ＷＯ／２０１６／０９７３７０、ＷＯ／２０１７／２２０６９５、ＷＯ／２０１５／１９３４２８、ＷＯ／２０１６／１６６２９６、ＷＯ／２０１５／１９３４３０、ＥＰ２２６７４５４、ＷＯ／２００９／０６３９６５、ＷＯ／２０１１／１５９９８０、ＷＯ／２０１２／１７５６９１、ＷＯ／２０１２／１７５６９２、ＷＯ／２０１３／０６４６８５、ＷＯ／２０１４／０６８１３９、ＷＯ／２００９／０６２６９０、及びＷＯ／２０１０／１３０７５１（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許出願ＷＯ／２０１５／１９３４２８に記載されている抗体であり、特に８２～８３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許出願ＷＯ／２０１６／１６６２９６に記載されている抗体、特に、そこに開示されているヒト化１Ｈ１２抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許出願ＷＯ／２０１５／１９３４３０に記載されている抗体であり、特に７２～７３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、欧州特許公開ＥＰ２２６７４５４に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、欧州特許公開ＷＯ／２００９／０６３９６５に記載されている抗体であり、特に３１～３３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、米国特許公開ＵＳ２０１２／０１２１５８７Ａ１に記載されている抗体であり、特に２６～６１ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１１／１５９９８０に記載されている抗体、特に、図面６ページ目の（全２４ページの）図２に示されるＹＷ３２７．６Ｓ２抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１２／１７５６９１に記載されている抗体であり、特に５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１２／１７５６９２に記載されている抗体であり、特に４～５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２００９／０６２６９０に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１０／１３０７５１に記載されている抗体であり、特に１～１７ページ（全７８ページの）に示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１３／０６４６８５に記載されている抗体、特に、例えば、実施例６～８に示されるように、そこに記載されている１６１３Ｆ１２抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１４／０６８１３９に記載されている抗体、特に、例えば、実施例６～８に示されているように、そこに記載されている１１０Ｄ７、１００３Ａ２、及び１０２４Ｇ１１抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１６／０９７３７０に記載されている抗体、特に、例えば、実施例６～８に示されているように、そこに記載されているマウス１０Ｇ５及び１０Ｃ９抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
別の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、国際特許公開ＷＯ／２０１７／２２０６９５に記載されている抗体、特に、例えば、配列番号１～１０に示されるように、そこに記載されているヒト化１０Ｇ５抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
適切な場合、抗ＡＸＬ抗体は、上記の抗体のキメラまたはヒト化バージョンであってもよい。
好ましい実施形態
好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、ＷＯ／２０１６／０９７３７０、ＷＯ／２０１７／２２０６９５、ＷＯ／２０１５／１９３４２８、ＷＯ／２０１６／１６６２９６、ＷＯ／２０１５／１９３４３０、ＷＯ／２０１１／１５９９８０、ＷＯ／２０１３／０６４６８５、もしくはＷＯ／２０１４／０６８１３９（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）に記載されている抗体、または適切な場合、これらの抗体のキメラもしくはヒト化バージョンである。
より好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、ＷＯ／２０１６／０９７３７０、ＷＯ／２０１７／２２０６９５、ＷＯ／２０１１／１５９９８０、ＷＯ／２０１３／０６４６８５、またはＷＯ／２０１４／０６８１３９（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）。
最も好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、ＷＯ／２０１７／２２０６９５、特に、例えば、実施例６～８に示されるように、そこに記載されているヒト化１０Ｇ５抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、配列番号１～６で本明細書に記載される配列を有する６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、配列番号７～１２で本明細書に記載される配列を有する６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、配列番号１３または１４のいずれか１つで本明細書に記載される配列を有するＶＨドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１５または１６のいずれか１つで本明細書に記載される配列を有するＶＬドメインをさらに含む。
免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）
ＡＸＬ関連疾患を治療する開示される方法において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＡＸＬ関連疾患に対する免疫応答を調節するように機能する。これは、刺激経路の活性を増加させ、抑制経路の活性を低下させるなど、多くの方法で達成し得る。
がんなどのＡＸＬ関連疾患に対する免疫応答は、腫瘍の増殖を制御することができることが知られており、いくつかの場合では腫瘍の排除につながる。腫瘍免疫調節因子の治療的標的化は、がん治療のための免疫療法アプローチ、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）及びプログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）などのＴ細胞免疫の負の調節因子の活性を遮断する薬剤の開発の成功をもたらした。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）であってもよい。例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、及びＴＩＧＩＴなどのＴ細胞共抑制受容体に作用する薬剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は、Ｔ細胞共刺激アゴニストであってもよい。例えば、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＴＷＥＡＫＲ、ＨＶＥＭ、及びＴＩＭ－１などのＴ細胞共刺激受容体のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）は、ＣＤ４０及び４－１ＢＢなどの樹状細胞共刺激受容体に作用し得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は、免疫チェックポイント調節抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択され得る。
いくつかの好ましい実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、及び抗ＬＡＧ３抗体からなる群から選択され得る。いくつかの特に好ましい実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択され得る。いくつかの最も好ましい実施形態では、免疫チェックポイント調節因子は抗ＰＤ－１抗体であり得る。
本明細書に記載の方法での使用に好適なＩＣＭの例として、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びウレルマブ、ならびに薬剤候補識別子ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＥＤＩ６３８３（ｒＯＸ４０Ｌ；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＯＸＲ０９１６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＴＲＸ５１８（Ｔｏｌｅｒｘ）、ＣＤＸ－１１２７（Ｃｅｌｌｄｅｘ）、ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、及びＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）によって識別され得るものが挙げられる（好ましくは、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペンブロリズマブ、及びニボルマブ）。
いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体またはＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ１８７３、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＭＫ－１２４８、ＭＫ４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６及びＩＮＣＡＧＮ１８７６から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８、ＯＸ４０ｍＡｂ２４、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＧＳＫ３１７４９９８、及びＰＦ－０４５１８６００から選択される。
開示される方法のいくつかの好ましい実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント調節因子を投与してもよい。結果は、少なくとも２つの異なる免疫チェックポイント（活性）調節因子を使用する場合、特にそのような免疫チェックポイント（活性）調節因子が異なる細胞受容体サブタイプで作用する場合に、相乗効果の向上が得られることを示している。例えば、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤と、少なくとも１つのＴ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストとの併用である。
好ましくは、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子のうちの少なくとも１つは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特に、抗ＣＴＬＡ－４抗体と抗ＰＤ－１抗体の併用が、特に効果的であることが示されている。
いくつかの好ましい実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子は：（ｉ）免疫チェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）Ｔ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストを含み得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子は：（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；及び／または（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかを含み得る。
いくつかの好ましい実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
いくつかの好ましい実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ピディリズマブ、またはセミプリマブである。好ましくは、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブまたはニボルマブである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ番号１３８０７２３－４４－３）、アベルマブ（ＣＡＳ番号１５３７０３２－８２－８）、またはデュルバルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５－６０－７）である。
いくつかの実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子を同時に投与してもよい。他の実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子を、別々に、及び／または任意の順序で連続的に投与してもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、２つ以上の免疫チェックポイント（活性）調節因子は、イピリムマブ及びペムブロリズマブであり得る。
化学療法剤
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示される方法は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤の併用による治療を含み得る。ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示される方法において、化学療法剤は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な任意の化合物であり得る。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、抗代謝剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的化療法」及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示される方法において、化学療法剤は、がん細胞の細胞死（例えば、局所腫瘍細胞死）、腫瘍抗原の放出、及びその後の免疫応答を引き起こすように機能する。理論に拘泥するつもりはないが、化学療法剤が細胞死（アポトーシス）及び腫瘍抗原の放出を誘導し、ＩＦＮ放出を上方制御して、Ｉ型ＩＦＮの放出をもたらし、これにより、ＡＸＬが活性化されると考えられる。活性ＡＸＬは、ＩＦＮ応答を下方制御し、免疫応答を阻害する。したがって、ＡＸＬ阻害は免疫応答の阻害を防止し、ＩＣＭの効果を増強する。したがって、化学療法剤は、がん細胞の免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤であり得る。
開示される方法で使用し得る化学療法剤の例として：レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標），Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標），ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標），ＬＥＶＡＣＴ（登録商標），ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標），Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、ならびにラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例として：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メチル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－５１８（ＭｅＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第ＷＯ２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；アルキルスルホン酸、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ－１０６５（そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド（２－ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤 ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；ならびに上述のものの任意のものの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。
肛門癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｇａｒｄａｓｉｌ９、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチンが挙げられる。
膀胱癌の治療に使用される化学療法剤の例として：アテゾリズマブ、アベルマブ、Ｂａｌｖｅｒｓａ（エルダフィチニブ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、シスプラチン、塩酸ドキソルビシン、デュルバルマブ、エルダフィチニブ、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、ペンブロリズマブ、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、チオテパ、バルルビシン、及びＶａｌｓｔａｒ（バルルビシン）が挙げられる。
骨癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（ダクチノマイシン）、ダクチノマイシン、デノスマブ、ドキソルビシン塩酸塩、メトトレキサート、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）、及びＸｇｅｖａ（デノスマブ）が挙げられる。
脳腫瘍の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ Ｄｉｓｐｅｒｚ（エベロリムス）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、エベロリムス、Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（カルムスチンインプラント）、ロムスチン、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、及びテモゾロミドが挙げられる。
乳癌の治療に使用される化学療法剤の例として：アベマシクリブ、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ａｄｏ－トラスツズマブ エムタンシン、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ Ｄｉｓｐｅｒｚ（エベロリムス）、アルペリシブ、アナストロゾール、Ａｒｅｄｉａ（パミドロネート二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、アテゾリズマブ、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン塩酸塩）、Ｅｎｈｅｒｔｕ（ファムトラスツズマブ デルクステカン－ｎｘｋｉ）、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、ファム－トラスツズマブ デルクステカン－ｎｘｋｉ、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、フルオロウラシル注射液、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、酢酸ゴセレリン、Ｈａｌａｖｅｎ（エリブリンメシル酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ Ｈｙｌｅｃｔａ（トラスツズマブ及びヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｉｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブ エムタンシン）、Ｋｉｓｑａｌｉ（リボシクリブ）、ジトシル酸ラパチニブ、レトロゾール、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、マレイン酸ネラチニブ、Ｎｅｒｌｙｎｘ（マレイン酸ネラチニブ）、オラパリブ、パクリタキセル、パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤、パルボシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、Ｐｉｑｒａｙ（アルペリシブ）、リボシクリブ、トシル酸タラゾパリブ、Ｔａｌｚｅｎｎａ（トシル酸タラゾパリブ）、クエン酸タモキシフェン、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、トラスツズマブ及びヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）、Ｔｙｋｅｒｂ（トシル酸ラパチニブ）、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（アベマシクリブ）、ビンブラスチン硫酸塩、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、及びＺｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン酢酸塩）が挙げられる。
子宮頸癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、ブレオマイシン硫酸塩、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、ペンブロリズマブ、トポテカン塩酸塩が挙げられる。
結腸及び直腸癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、セツキシマブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、フルオロウラシル注射液、イピリムマブ、イリノテカン塩酸塩、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、ロイコボリンカルシウム、Ｌｏｎｓｕｒｆ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、オキサリプラチン、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（ジブ－アフリベルセプト）、ジブ－アフリベルセプトが挙げられる。
卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｌｋｅｒａｎ（メルファラン）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、Ｄｏｘｉｌ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、メルファラン、ニラパリブトシル酸塩一水和物、オラパリブ、パクリタキセル、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブカンシル酸塩）、ルカパリブカンシル酸塩、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、チオテパ、トポテカン塩酸塩、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブトシル酸塩一水和物）が挙げられる。
非小細胞肺癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ジマレイン酸アファチニブ、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ Ｄｉｓｐｅｒｚ（エベロリムス）、Ａｌｅｃｅｎｓａ（アレクチニブ）、アレクチニブ、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｌｕｎｂｒｉｇ（ブリガチニブ）、アテゾリズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カルボプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、メシル酸ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、デュルバルマブ、エントレクチニブ、塩酸エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブジマレイン酸塩）、塩酸ゲムシタビン、Ｇｅｍｚａｒ（塩酸ゲムシタビン）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、Ｌｏｒｂｒｅｎａ（ロルラチニブ）、ロルラチニブ、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、メトトレキサート、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（塩酸メクロレタミン）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（酒石酸ビノレルビン）、ネシツムマブ、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、オシメシル酸メルチニブ、パクリタキセル、パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（ネシツムマブ）、ラムシルマブ、Ｒｏｚｌｙｔｒｅｋ（エントレクチニブ）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブメシル酸塩）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（オシメルチニブメシル酸塩）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、トラメチニブ、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）、Ｖｉｚｉｍｐｒｏ（ダコミチニブ）、酒石酸ビノレルビン、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）が挙げられる。
小細胞肺癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、アテゾリズマブ、塩酸ドキソルビシン、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、メクロレタミン塩酸塩、メトトレキサート、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、ペンブロリズマブ、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、トポテカン塩酸塩、Ｔｒｅｘａｌｌ（メトトレキサート）が挙げられる。
メラノーマの治療に使用される化学療法剤の例として：アルデスロイキン、ビニメチニブ、Ｂｒａｆｔｏｖｉ（エンコラフェニブ）、コビメチニブ、Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（コビメチニブ）、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、エンコラフェニブ、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、Ｉｍｌｙｇｉｃ（タリモジン ラヘルパレプベク）、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２（アルデスロイキン）、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、イピリムマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、Ｍｅｋｔｏｖｉ（ビニメチニブ）、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペンブロリズマブ、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、組換えインターフェロンα－２ｂ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンα－２ｂ）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（メシル酸ダブラフェニブ）、タリモジン ラヘルパレプベク、トラメチニブ、ベムラフェニブ、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）が挙げられる。
中皮腫の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、及びペメトレキセド二ナトリウムが挙げられる。
ＡＭＬの治療に使用される化学療法剤の例として：三酸化ヒ素、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（塩酸ダウノルビシン）、シクロホスファミド、シタラビン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン及びシタラビンリポソーム、Ｄａｕｒｉｓｍｏ（マレイン酸グラスデギブ）、デキサメタゾン、塩酸ドキソルビシン、メシル酸エナシデニブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、イダマイシンＰＦＳ（塩酸イダルビシン）、塩酸イダルビシン、Ｉｄｈｉｆａ（メシル酸エナシデニブ）、イボシデニブ、ミドスタウリン、塩酸ミトキサントロン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ オゾガマイシン）、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（塩酸ダウノルビシン）、Ｒｙｄａｐｔ（ミドスタウリン）、Ｔａｂｌｏｉｄ（チオグアニン）、チオグアニン、Ｔｉｂｓｏｖｏ（イボシデニブ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（ベネトクラックス）、ベネトクラックス、硫酸ビンクリスチン、Ｖｙｘｅｏｓ（塩酸ダウノルビシン及びシタラビンリポソーム）、ならびにＸｏｓｐａｔａ（フマル酸ギルテリチニブ）が挙げられる。
膵臓癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、塩酸エルロチニブ、エベロリムス、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、フルオロウラシル注射液、塩酸ゲムシタビン、Ｇｅｍｚａｒ（塩酸ゲムシタビン）、イリノテカン塩酸塩リポソーム、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、マイトマイシンＣ、オラパリブ、Ｏｎｉｖｙｄｅ（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、パクリタキセル アルブミン安定化ナノ粒子製剤、リンゴ酸スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（リンゴ酸スニチニブ）、及びＴａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）が挙げられる。
腎臓癌の治療に使用される化学療法剤の例として：Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ Ｄｉｓｐｅｒｚ（エベロリムス）、アルデスロイキン、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、アベルマブ、アキシチニブ、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、ベバシズマブ、Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩）、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩、エベロリムス、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２（アルデスロイキン）、イピリムマブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、レンバチニブメシル酸塩、Ｌｅｎｖｉｍａ（レンバチニブメシル酸塩）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（トシル酸ソラフェニブ）、ニボルマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、塩酸パゾパニブ、ペムブロリズマブ、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、トシル酸ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（リンゴ酸スニチニブ）、テムシロリムス、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）、及びＹｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）が挙げられる。
全身の固形腫瘍の治療に使用される化学療法剤の例として：エントレクチニブ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、ラロトレクチニブ硫酸塩、Ｒｏｚｌｙｔｒｅｋ（エントレクチニブ）、及びＶｉｔｒａｋｖｉ（ラロトレクチニブ硫酸塩）が挙げられる。
併用治療もまた、本明細書で使用する「化学療法剤」の定義に含まれる。化学療法剤の併用療法の例として：ゲムシタビン－シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、硫酸ビンブラスチン、塩酸ドキソルビシン、シスプラチン）、ＰＣＶ（塩酸プロカルバジン、ロムスチン、硫酸ビンクリスチン）、ＡＣ（塩酸ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＡＣ－Ｔ（ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド、パクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、フルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＴＡＣ（ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＣＡＰＯＸ（カペシタビン、オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩）、ＦＯＬＦＩＲＩ－ベバシズマブ、ＦＯＬＦＩＲＩ－セツキシマブ、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、ＦＵ－ＬＶ（フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム）、ＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン、イリノテカン塩酸塩）、ＸＥＬＯＸ（カペシタビン、オキサリプラチン）、ＴＰＦ（ドセタキセルム、シスプラチン、フルオロウラシル）、ＡＢＶＤ（塩酸ドキソルビシン、ブレオマイシン、硫酸ビンブラスチン、ダカルバジン）、ＡＢＶＥ（塩酸ドキソルビシン、ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチン、リン酸エトポシド）、ＡＢＶＥ－ＰＣ（塩酸ドキソルビシン、ブレオマイシン、硫酸ビンクリスチン、リン酸エトポシド、プレドニゾン、シクロホスファミド）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、リン酸エトポシド、ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン）、ＣＯＰＤＡＣ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン、ダカルバジン）、ＣＯＰＰ シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン）、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン、塩酸ドキソルビシン、ブレオマイシン、硫酸ビンブラスチン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、リン酸エトポシド）、ＭＯＰＰ（塩酸メクロレタミン、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン）、ＯＥＰＡ（硫酸ビンクリスチン、リン酸エトポシド、プレドニゾン、塩酸ドキソルビシン）、ＯＰＰＡ（硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン、塩酸ドキソルビシン）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ（塩酸メクロレタミン、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ブレオマイシン、リン酸エトポシド、プレドニゾン）、ＶＡＭＰ（硫酸ビンクリスチン、塩酸ドキソルビシン、メトトレキサート、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸ドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＡＤＥ（シタラビン、塩酸ダウノルビシン、リン酸エトポシド）、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）、カルボプラチン－タキソール、ＰＡＤ（ボルテゾミブ、塩酸ドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＢｕＭｅｌ（ブスルファン、塩酸メルファラン）、ＣＥＭ（カルボプラチン、リン酸エトポシド、塩酸メルファラン）、ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）、ＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）、ＥＰＯＣＨ（リン酸エトポシド、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩）ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、リン酸エトポシド）、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、プレドニゾン）Ｒ－ＥＰＯＣＨ（リツキシマブ、リン酸エトポシド、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、リン酸エトポシド）、ＢＥＰ（ブレオマイシン、リン酸エトポシド、シスプラチン）、ＪＥＢ（カルボプラチン、リン酸エトポシド、ブレオマイシン）、ＰＥＢ（シスプラチン、リン酸エトポシド、ブレオマイシン）ＶＡＣ（硫酸ビンクリスチン、ダクチノマイシン、シクロホスファミド）、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン硫酸塩、イホスファミド、シスプラチン）、カルボプラチン／Ｄｏｘｉｌ、カルボプラチン／ゲムシタビン、カルボプラチン／トポテカン、Ｔａｘｏｌ／Ａｖａｓｔｉｎ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、塩酸イリノテカン、オキサリプラチン）、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン オキサリプラチン、ＯＦＦ（オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリンカルシウム）、ＣＥＶ（カルボプラチン、リン酸エトポシド、硫酸ビンクリスチン）、及びＶＩＰ（エトポシド、イホスファミド、シスプラチン）が挙げられる。
「化学療法剤」の定義には：（ｉ）抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対してホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））を含む）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ酵素を阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体も含まれる。
同様に、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ－０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
また、「化学療法剤」の定義には、抗体薬物複合体、特にＡＸＬ抗体薬物複合体も含まれる。例えば、ゲムツズマブ オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、エナポタマブ ベドチン（ＨｕＭａｘ（登録商標）－ＡＸＬ－ＡＤＣ、Ｇｅｎｍａｂ）、ＣＡＢ－ＡＸＬ－ＡＤＣ（ＢｉｏＡｔｌａ）である。
本開示の複合体と併用する化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体として：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキンｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが挙げられる。
特定の化学療法剤は、免疫応答に関与する経路に影響を及ぼすことが知られている。例えば、アントラサイクリンと呼ばれる細胞傷害性化学療法剤のクラスは、ウイルスに対する免疫応答を模倣するＩ型インターフェロン応答を誘発することが知られており、アントラサイクリン療法に対する臨床応答は、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーと相関する（Ｓｉｓｔｉｇｕｅ ｅｔ ａｌ ２０１４；Ｚｉｔｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ，２０１５）。ＡＸＬは、インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達の重要なチェックポイントとして機能するため、ＡＸＬ阻害に関してＩＦＮシグナル伝達を刺激すると、免疫チェックポイント阻害中の抗がんＴ細胞応答が強化され得る。
したがって、いくつかの実施形態では、化学療法剤は、対象において免疫応答を誘導する化学療法剤であってもよい。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、対象においてＩ型インターフェロン応答を誘導する化学療法剤であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、化学治療剤はアントラサイクリンであってもよい。いくつかのそのような実施形態では、化学療法剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシンからなる群から選択され得る。いくつかの特に好ましい実施形態では、化学療法剤はドキソルビシンであってもよい。
放射線療法
ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示される方法は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び放射線療法の併用による治療を含み得る。ＡＸＬ関連疾患を治療する、開示される方法において、用語「放射線療法」または「放射線療法」とは、悪性細胞を制御または根絶するためのがん治療の一部として電離放射線を医学的に使用することを指し得る。放射線療法は、治癒的、補助的、または緩和治療に使用してもよい。好適なタイプの放射線療法として、従来の外照射療法、定位放射線療法（例えば、Ａｘｅｓｓｅ、Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ、Ｇａｍｍａ Ｋｎｉｆｅ、Ｎｏｖａｌｉｓ、Ｐｒｉｍａｔｏｍ、Ｓｙｎｅｒｇｙ、Ｘ－Ｋｎｉｆｅ、ＴｏｍｏＴｈｅｒａｐｙまたはＴｒｉｌｏｇｙ）、強度変調放射線療法、粒子療法（例えば、陽子線治療）、小線源治療、放射性同位元素の送達、術中放射線療法、オージェ療法、強度変調回転照射法（ＶＭＡＴ）、仮想シミュレーション、三次元原体照射療法、及び強度変調放射線療法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、放射線療法は、高エネルギー放射線を使用して腫瘍を縮小し、がん細胞を殺傷する。放射線は、例えば、Ｘ線、ガンマ線、または荷電粒子であってもよい。放射線による細胞殺傷の様式には、直接的な、または細胞内でフリーラジカルを生成してＤＮＡに損傷を与えることによるＤＮＡ損傷が含まれる。
放射線は、体外の機械によって照射され得る（外照射療法）か、または体内のがん細胞の近くに配置された放射性物質から照射され得る（内照射療法、小線源治療とも呼ばれる）。全身放射線療法の一例では、放射性ヨウ素などの放射性物質を使用し、血液中を移動してがん細胞を殺傷する。
好ましくは、放射線療法を、放射線の免疫抑制効果を最小限にするように設計されたレジメンで投与してもよい。例えば、前臨床のエビデンスは、１２～１８Ｇｙ超の高放射線量が腫瘍免疫原性の減衰をもたらすことを示している（Ｖａｎｐｏｕｉｌｌｅ－Ｂｏｘ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１７；８：１５６１８）。さらに、循環リンパ球は、特に放射線感受性であることが知られており（Ｙｏｖｉｎｏ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１３；３１：１４０－１４４を参照のこと）；これは、抗腫瘍免疫応答を刺激することを目的とした放射線療法レジメンは、（１）各治療で露出する血管系の量、及び（２）治療レジームでの露出回数の両方を最小限に抑えることを目指すべきであることを示している。
放射線量を、分割して順次；例えば、所望の総放射線量が照射されるまで連日、投与してもよい。
予測方法
本開示は、ＡＸＬ阻害剤（ベムセンチニブ、ＢＧＢ３２４など）及び免疫チェックポイント調節因子（ＰＤ１阻害剤ペムブロリズマブなど）を含む併用療法が、ＳＴＫ１１変異を有する非小細胞肺癌患者において有効であるという発見に基づいている。これは、ＳＴＫ１１変異を有する対象がＰＤ１阻害剤による治療に耐性があるという文献報告を考慮すると、予想外であった（例えば、Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１８を参照のこと）。
したがって、本明細書の他の箇所に記載される対象の選択方法及び対象の治療方法に加えて、本開示は、本明細書に開示する併用療法による治療に対する対象の感受性の予測方法も提供する。そのような方法は、以下を含む：
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法（この方法は：ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；及び／またはｉｉ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを測定することを含み；ＳＴＫ１１変異の存在及び／またはＳＴＫ１１活性または発現のレベルの変化は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
本開示の治療方法における治療に対する対象の感受性の予測方法（この方法は：ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；及び／またはｉｉ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを測定することを含み；ＳＴＫ１１変異の存在及び／またはＳＴＫ１１活性または発現のレベルの変化は、本開示の治療方法における治療に対する感受性を示す）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法（この方法は：ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；ｉｉ）ＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無；ｉｉｉ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベル；及び／またはｉｖ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現のレベルを測定することを含み；ＳＴＫ１１変異の存在；ＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在；ＳＴＫ１１の活性または発現のレベルの変化；及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現レベルの上昇は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す）。
ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療に対する対象の感受性の予測方法（この方法は：ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；ｉｉ）ＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無；ｉｉｉ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベル；及び／またはｉｖ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現のレベルを測定することを含み；ＳＴＫ１１変異の存在；ＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在；ＳＴＫ１１の活性または発現のレベルの変化；及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現レベルの上昇は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療に対する感受性を示す）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
本開示の治療方法における治療に対する対象の感受性の予測方法（この方法は：ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；ｉｉ）ＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無；ｉｉｉ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベル；及び／またはｉｖ）対象または対象由来試料におけるＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現のレベルを測定することを含み；ＳＴＫ１１変異の存在；ＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在；ＳＴＫ１１の活性または発現のレベルの変化；及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ活性または発現レベルの上昇は、本開示の治療方法における治療に対する感受性を示す）。いくつかの実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化は、ＳＴＫ１１活性または発現の減少である。
いくつかの実施形態では、本開示の予測方法は：ｉ）ＫＲＡＳ変異の有無；及び／またはｉｉ）対象または対象由来試料におけるＫＲＡＳ活性または発現のレベルを測定することをさらに含む場合があり；ＫＲＡＳ変異の存在及び／またはＫＲＡＳ活性または発現のレベルの上昇は、治療に対する感受性を示す。
いくつかの実施形態では、この方法は：ｉ）ｐ５３変異の有無；及び／またはｉｉ）対象または対象由来試料におけるｐ５３活性または発現のレベルを測定することをさらに含む場合があり；ｐ５３変異の存在及び／またはｐ５３活性または発現のレベルの低下は、治療に対する感受性を示す。
いくつかの実施形態では、この方法は：対象または対象由来試料におけるＡＸＬ活性または発現のレベルを測定することをさらに含む場合があり；ＡＸＬ活性または発現のレベルの上昇は、治療に対する感受性を示す。
本開示の併用治療による治療に対する対象の感受性を予測する、開示される方法は、本明細書の別の箇所で詳細に記載されるように、治療のための対象の選択方法において、対象を試験することを含み得る。治療に対する感受性が高いと判断された対象を、その後、本開示による治療方法で治療してもよい。
組成物、用途、及びキット
治療対象の選択方法、及び上記で詳細に説明したＡＸＬ関連疾患の治療方法に加えて、本開示は、開示された方法において使用するための薬剤及び試薬、ならびにこれらの薬剤及び試薬を含む組成物及びキットを提供する。
したがって、本開示は、本開示による治療方法で使用するための、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤を提供する。さらに：本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤；本開示による治療方法で使用するための免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；本開示による治療方法で使用するための化学療法剤；本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤；ならびに本開示による治療方法で使用するための免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤も提供する。
したがって、本開示は、本開示による治療方法で使用するための、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤を提供する。さらに：本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤；本開示による治療方法で使用するための免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；本開示による治療方法で使用するための化学療法剤；本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）；本開示による治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤；ならびに本開示による治療方法で使用するための免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤も提供する。さらに、本開示による治療方法で使用するための放射線療法も提供する。
対象の障害を治療するための薬剤の製造における、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤の使用も提供し、治療は、本開示による治療方法を含む。さらに：対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡｘｌ阻害剤の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）、対象の障害を治療するための薬剤の製造における免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）；対象の障害を治療するための薬剤の製造における化学療法剤の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）；対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）；対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡＸＬ阻害剤及び化学療法剤の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）；ならびに対象の障害を治療するための薬剤の製造における免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤の使用（治療は、本開示による治療方法を含む）も提供する。
本開示はまた、本明細書に開示されるＡｘｌ関連疾患の治療方法において使用するための、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤を含むキットも提供する。
本開示はまた、本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の活性、発現、または量を検出するための試薬；本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の活性、発現、または量を検出するための、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の試薬を含むキット；及び本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、キットの製造または試験におけるそのような試薬及びキットの使用も提供する。
いくつかの実施形態では、検出するための各試薬は、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３に対して選択的な特異的結合メンバーであり得る。いくつかの実施形態では、検出するための試薬は、抗体、核酸プローブ、またはＱＰＣＲプライマーであり得る。
本開示はまた、本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、ＴＣＦ｀活性または発現を有するＣＤ８＋細胞を検出するための試薬；本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞を検出するための、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の試薬を含むキット；及び本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、キットの製造または試験におけるそのような試薬及びキットの使用も提供する。試薬は、例えば、ＣＤ８またはＴＣＦ１に対する抗体（または他の親和性試薬）を含み得る。
本開示はまた、本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、対象における所望のＴ細胞集団を検出するための試薬；本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞を検出するための、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の試薬を含むキット；及び本開示による治療の対象の選択方法で使用するための、キットの製造または試験におけるそのような試薬及びキットの使用も提供する。試薬は、例えば、ＣＤ８またはＴＣＦ１などの所望のＴ細胞が発現するマーカーに対する抗体（または他の親和性試薬）を含み得る。
本開示による組成物は、好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示に従って使用するための医薬組成物は、活性成分（複数可）（すなわち、ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤）に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の物質を含み得る。そのような物質は非毒性であるべきであり、活性成分（複数可）の有効性を妨げるべきではない。担体または他の物質の正確な性質は、投与経路に依存し、それは経口であってもよいし、注射、例えば、皮膚、皮下、または静脈内であってもよい。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含んでもよい。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含んでもよい。
静脈内、皮膚もしくは皮下注射、または患部への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する、非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、及び乳酸リンゲル注射などの等張ビヒクルを使用して、好適な溶液を十分に調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／または他の添加剤を含めてもよい。
本開示のいくつかの実施形態では、開示されるＡＸＬ阻害剤、ＩＣＭ、化学療法剤、ＡＸＬ阻害剤＋ＩＣＭの併用、ＩＣＭ＋化学療法剤の併用、またはＡＸＬ阻害剤＋ＩＣＭ＋化学療法剤の併用を、任意選択で薬学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物に含めてもよい。
本開示はまた、Ａｘｌ関連疾患の治療方法において使用するためのそのような組成物、及び対象における障害を治療するための薬剤の製造におけるそのような組成物の使用を提供する（治療は、本開示による治療方法を含む）。
対象
用語「対象」、「患者」及び「個体」は、本明細書において同じ意味で使用される。対象は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、兎形目（例えば、ウサギ）、トリ（ａｖｉａｎ）（例えば、トリ（ｂｉｒｄ））、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（例えば、イヌ（ｄｏｇ））、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）（例えば、ネコ（ｃａｔ））、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ））、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、ウシ（ｃｏｗ））、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（ｍｏｎｋｅｙ）もしくは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。対象は、例えば胎児など、その発生形態のいずれであってもよい。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
用量
ＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、化学療法剤、及びこれらの活性エレメントを含む組成物の適切な用量が対象ごとに異なり得ることは、当業者には理解されるであろう。最適な用量を決定することは、一般に、任意のリスクまたは有害な副作用に対する治療効果のレベルを釣り合わせることを伴う。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療の持続時間、他の薬物、化合物、及び／または併用される物質、疾患の重症度、ならびに対象の種族、性別、年齢、体重、病態、全般的な健康状態、ならびに病歴を含むがこれらに限定されない、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、または臨床医の裁量に委ねられるが、一般に、用量は、実質的に有害（ｈａｒｍｆｕｌ）または有害（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を得られる作用部位で局所濃度を得られるように選択される。
いくつかの場合では、ＡＸＬ阻害剤の用量を、対象から採取した試料中に観察される第１のマーカーの発現によって決定してもよい。したがって、試料中の第１のマーカーの発現のレベルまたは局在化は、より高いまたはより低い用量のＡＸＬ阻害剤が必要であることを示し得る。例えば、第１のマーカーの高い発現レベルは、より高用量のＡＸＬ阻害剤が適切であることを示し得る。いくつかの場合では、第１のマーカーの高い発現レベルは、より積極的な治療を示し得る。
いくつかの場合では、ＩＣＭの用量を、対象から採取した試料中に観察される第２のマーカーの発現によって決定してもよい。したがって、試料中の第２のマーカーの発現のレベルまたは局在化は、より高いまたはより低い用量のＩＣＭが必要であることを示し得る。例えば、第２のマーカーの高い発現レベルは、より高用量のＩＣＭが適切であることを示し得る。いくつかの場合では、第２のマーカーの高い発現レベルは、より積極的な治療を示し得る。
いくつかの場合では、化学療法剤の用量を、対象から採取した試料中に観察される第３のマーカーの発現によって決定してもよい。したがって、試料中の第３のマーカーの発現のレベルまたは局在化は、より高いまたはより低い用量の化学療法剤が必要であることを示し得る。例えば、第３のマーカーの高い発現レベルは、より高用量の化学療法剤が適切であることを示し得る。いくつかの場合では、第３のマーカーの高い発現レベルは、より積極的な治療を示し得る。
投与は、治療の過程を通して、１用量、連続的または断続的に（例えば、適切な間隔において分割量で）行うことができる。投与の最も効果的な手段及び用量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用する製剤、療法の目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療しようとする対象によって様々に異なるであろう。単回または複数回の投与を実行することができ、用量レベル及びパターンは、治療する医師、獣医、または臨床医によって選択される。
一般に、各活性化合物の好適な用量は、１日あたり対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より一般的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、用量は親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は比例的に増加する。
いくつかの実施形態では、各活性化合物を、以下の投与レジメンに従ってヒト対象に投与する：約１００ｍｇ、１日３回。他の実施形態では、各活性化合物を、以下の投与レジメンに従ってヒト対象に投与する：約１５０ｍｇ、１日２回。他の実施形態では、各活性化合物を、以下の投与レジメンに従ってヒト対象に投与する：約２００ｍｇ、１日２回。さらに他の実施形態では、各活性化合物を、以下の投与レジメンに従ってヒト対象に投与する：約５０または約７５ｍｇ、１日３または４回。他の実施形態では、各活性化合物を、以下の投与レジメンに従ってヒト対象に投与する：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回。
抗体
本明細書における用語「抗体」は、最も広義に使用され、特に、所望の生体活性、例えば、第１の標的タンパク質に結合する能力を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、インタクト抗体 （「完全長」抗体とも呼ばれる）及び抗体断片が含まれる（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであり得るか、または他の種、例えば、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマまたはラクダに由来するものであり得る。
抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は一般に、複数の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識されるエピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、複数の対応する抗体を有し得る。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象となる標的抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み得、そのような標的としては、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生するがん細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）またはサブクラス、またはアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外の任意のアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２及びＫｍ３）の免疫グロブリン分子であり得る。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源を含む任意の種に由来し得る。
「抗体断片」は、完全長抗体の一部分、一般にはその抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；Ｆａｂ発現ライブラリによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫特異的に結合する上述のもののうちのいずれかのエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する変異の可能性を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体が混入することなく合成され得るという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体を、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製してもよく、または組み換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照のこと）によって作製してもよい。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載の技術を使用してファージ抗体ライブラリから、または完全なヒト免疫グロブリン系を保有するトランスジェニックマウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）から単離してもよい。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそのような抗体の断片を具体的に含む（それらが所望の生物活性を呈する限り）（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。キメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザルまたは類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が含まれる。
本明細書における「インタクト抗体」とは、ＶＬ及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。インタクト抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有し得、この機能は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントのＦｃ領域）に起因し得る生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなどの細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクト抗体には、異なる「クラス」が割り当てられ得る。インタクト抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分割され得る。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構成は、周知である。
本開示の実施形態
本開示の特定の具体的に企図される実施形態は、以下の通りである：
いくつかの好ましい実施形態では、対象を、本開示による対象の選択方法（例えば、以下の記述１０１～１９４のいずれか１項による方法）によって、治療のために選択し、その後、本開示によるＡＸＬ関連疾患の治療方法（例えば、以下の記述２０１～２８５のいずれか１項による方法）によって治療する。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示による対象の選択方法（例えば、以下の記述１０１～１９４のいずれか１項による方法）によって、治療のために選択した対象を、本開示によるＡＸＬ関連疾患の治療方法（例えば、以下の記述２０１～２８５のいずれか１項による方法）によって治療する。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性を、本開示の予測方法（例えば、以下の記述６０１～６０８のいずれか１項による方法）により測定し、治療に対する感受性が高いと判断された対象を、本開示によるＡＸＬ関連疾患の治療方法（例えば、以下の記述２０１～２８５のいずれか１項による方法）で治療する。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬ関連疾患は、がん、例えば、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫である。いくつかの特に好ましい実施形態では、がんは肺癌であり、より好ましくは非小細胞肺癌である。
いくつかの好ましい実施形態では、ＳＴＫ１１活性または発現の変化を、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在の有無を判定することによって評価する。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬｉはベムセンチニブであり、ＩＣＭは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ペムブロリズマブまたはデュルバルマブなど）及び／またはＣＴＬＡ－４阻害剤（イピリムマブまたはトレメリムマブなど）である。いくつかの好ましい実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリン（ドキソルビシンなど）である。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬｉはベムセンチニブであり、ＩＣＭはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ペムブロリズマブまたはデュルバルマブなど）及び／またはＣＴＬＡ－４阻害剤（イピリムマブまたはトレメリムマブなど）であり；ＡＸＬ関連疾患はがん（肺癌、好ましくは非小細胞肺癌など）である。いくつかのそのような実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリン（ドキソルビシンなど）である。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬｉを、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与前に投与する。いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬｉを、化学療法剤の投与前及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与前に投与し；化学療法剤を、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与前に投与する。
いくつかの好ましい実施形態では、ＡＸＬｉ及びＩＣＭを、３週間以内の間隔、好ましくは１週間以内の間隔で対象に投与する。いくつかの好ましい実施形態では：ＡＸＬｉ及び化学療法剤を、３週間以内の間隔で、好ましくは１週間以内の間隔で対象に投与し；ＡＸＬｉ及びＩＣＭを、３週間以内の間隔、好ましくは１週間以内の間隔で対象に投与する。
いくつかの好ましい実施形態では：ベムセンチニブ及びドキソルビシンを、３週間以内の間隔で、好ましくは１週間以内の間隔で対象に投与し；ベムセンチニブ及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を、３週間以内の間隔で、好ましくは１週間以内の間隔で対象に投与する。
いくつかの好ましい実施形態では：ＡＸＬｉを対象に毎日投与し；ＩＣＭを３週間ごとに対象に投与し；化学療法剤を３週間ごとに対象に投与する。
いくつかの好ましい実施形態では：ベムセンチニブを対象に毎日投与し；ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＣＴＬＡ－４阻害剤を３週間ごとに対象に投与し；ドキソルビシンを３週間ごとに対象に投与する。
＊ ＊ ＊
前述の説明、もしくは以下の特許請求の範囲、もしくは添付の図面で開示し、その具体的な形態でもしくは開示した機能を行うための手段の形で表した特徴、または開示した結果を得るための方法もしくはプロセスを、必要に応じて、別個に、またはこのような特徴の任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用してもよい。
本発明を、上記の例示的な実施形態と併せて説明してきたが、本開示が与えられた場合、多くの均等の修正及び変形が当業者には明らかであろう。したがって、上記の本発明の例示的な実施形態は、例示的であり限定的でないと判断される。記載される実施形態への様々な変更を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに行ってもよい。
疑義を避けるために、本明細書に提供される理論的説明は、読者の理解を向上させる目的で提供される。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望むものではない。
本明細書で使用される任意のセクションの見出しは構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。
以下の特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈が特別に要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という単語、ならびに変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、明示された整数値もしくはステップ、または整数値もしくはステップの群を包含するが、他の整数値もしくはステップ、または整数値もしくはステップの群を除外しないことを示唆すると理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明確にそうでないと示されない限り、複数の指示物を包含することに留意されたい。範囲は、「約」ある特定値から、及び／または「約」別の特定値までとして、本明細書では表され得る。このような範囲が表される場合に、別の実施形態は、ある特定値から及び／または別の特定値までを含む。同様に、値が近似として表現される場合に、先行詞「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。数値に関連する用語「約」は、任意であり、例えば、±１０％を意味する。
ｃＡＸＬで評価可能な患者の疾患状態及び治療期間を示す。各患者のＰＤ－Ｌ１レベルとｃＡＸＬステータスを示す（＋または－）。奏効基準は、固形腫瘍のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に基づいている。これは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準（固形腫瘍用）に基づいており、研究者によってｅＣＲＦに割り当てられる。部分奏効（ＰＲ）は、ＴＬの直径の合計がベースラインから少なくとも３０％縮小したことを示す。不変（ＳＤ）は、ＰＲに該当する十分な収縮も、ＰＤに該当する十分な増加もないことを示す。進行性疾患（ＰＤ）では、ＴＬの直径の合計が少なくとも２０％増加し、研究における合計の最小値（ベースラインが研究における最小値である場合にはベースラインの合計が含まれる）を基準として少なくとも５ｍｍの絶対増加がある。 ベムセンチニブとペムブロリズマブによる治療を受けている患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の生存率グラフを示す。ＰＦＳは、治療中及び治療後、患者が病気を抱えながらも悪化しない期間の長さである。 プラセボまたは抗ＰＤ－１療法で治療したマウスのＫＰ９－１腫瘍における日別の腫瘍体積を示す。 プラセボまたは抗ＰＤ－１療法で治療したマウスのＫＰ９－３腫瘍における日別の腫瘍体積を示す。 プラセボ、抗ＰＤ－１療法、ベムセンチニブ療法、または抗ＰＤ－１療法とベムセンチニブの併用で治療したマウスのＫＰ９－３腫瘍における日別の腫瘍体積を示す。 プラセボ、抗ＰＤ－１療法、ベムセンチニブ療法、または抗ＰＤ－１療法とベムセンチニブの併用で治療したヒト化マウスのＡ５４９異種移植片における日別の腫瘍体積を示す。 １×１０６個のＫＰ９－３（左）またはＫＰＬ９－３－１（右）腫瘍細胞を接種し、ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、７、１０、１４日目）で処理したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝５）における腫瘍の成長を示す。腫瘍の成長を３日ごとに測定した。 腫瘍接種後１４日目のゲートＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量を示す（腫瘍のｍｍ３あたり）。図７Ｂは、ボルケーノプロット（左）を示しており：中央記憶Ｔ細胞クラスター内の上方制御（赤）及び下方制御（青）遺伝子を示し、Ｔｃｆ７を強調表示している。ＫＰ９－３（青）及びＫＰＬ９－３－１（赤）のＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴｃｆ７の発現レベルを比較し、バイオリンプロット（右）で視覚化している。 腫瘍接種後１４日目のゲートＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量（腫瘍のｍｍ３あたり）。 腫瘍接種後１４日目のゲートＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量（腫瘍のｍｍ３あたり）。 １×１０６個のＫＰＬ９－３－１腫瘍細胞を接種し、腫瘍接種後７日目に開始される、ＢＧＢ３２４（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、７、１０、１４日目）のいずれか、または併用による処置後のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝５）における腫瘍の成長を示す。対照群は、対照ＩｇＧ（１０ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。腫瘍の成長を、３日ごとに測定した。 処置開始後７日目（腫瘍接種後１４日目）におけるゲートＣＤ８＋ＴＩＬ内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量を示す（腫瘍のｍｍ３あたり）。 ＫＰＬ９－３－１腫瘍の各処置群におけるＴＣＦ１＋（オレンジ）を発現するＣＤ８＋（緑）Ｔ細胞の染色を示す。 幹性、クローン増殖及び疲弊エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の治療選好性を示す。カイ二乗検定によるＲｏ／ｅ指数によって推定されたランダムな期待値に対する観測された細胞数の比率。＋＋＋（Ｒｏ／ｅ≧３、Ｐ＜０．０５）は、高度に濃縮されていることを表し、＋＋（１．２≦Ｒｏ／ｅ＜３、Ｐ＜０．０５）は、濃縮を表し、＋（０．８≦Ｒｏ／ｅ＜１．２、Ｐ＜０．０５）は、弱い濃縮を表し、－（０＜Ｒｏ／ｅ＜０．８、Ｐ＜０．０５）は、有意でないか、減少していることを表す。 ｓｃ－ＴＣＲｓｅｑによって検出された、ＣＤ８＋Ｔ細胞のクラスター間で共有されるＴＣＲのクローン形質を示す（上）。 ＢＧＢ３２４（４０ｎＭ）で２４時間処置したＫＰＬ９－３－１腫瘍細胞（４０ｇ）の腫瘍成長を示す。 １×１０６個のＫＰＬ９－３－１腫瘍細胞を接種し、腫瘍接種後７日目に開始されるインターフェロンα受容体遮断抗体ならびにＢＧＢ３２４（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、及びＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、７、１０、１４日目）のいずれか、または対応するＩｇＧ及びビヒクルによる処置後のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝５）の腫瘍成長を示す。腫瘍の成長を３日ごとに測定した。 治療開始後７日目のゲートＣＤ８＋ＴＩＬ内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量を示す（腫瘍のｍｍ３あたり）。 治療開始後７日目のゲートＣＤ８＋ＴＩＬ内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量を示す（腫瘍のｍｍ３あたり）。 ゲートＣＤ８＋ＯＴ－１細胞内のＴＣＦ１＋細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。骨髄樹状細胞（ＢＭＤＣ）を、オボアルブミンで刺激し、分離したＣＤ８＋Ｔ細胞と共に共培養した。 ゲートＣＤ８＋ＯＴ－１細胞内のＴＣＦ１＋細胞のＭＦＩを示す。 ＩＦＮα（２００ｎｇ）の腫瘍内注射の存在下または非存在下での４８時間後のゲートＣＤ８＋ＴＩＬ内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋細胞の存在量を示す（腫瘍のｍｍ３あたり）。
配列
配列番号１ ［１０Ｃ９ 重鎖ＣＤＲ１］
ＤＹＮＦＴＲＹＹＩＨ
配列番号２ ［１０Ｃ９ 重鎖ＣＤＲ２］
ＷＩＹＰＧＴＧＤＳＫＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号３ ［１０Ｃ９ 重鎖ＣＤＲ３］
ＮＧＮＹＷＹＦＤＶ
配列番号４ ［１０Ｃ９ 軽鎖ＣＤＲ１］
ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹ
配列番号５ ［１０Ｃ９ 軽鎖ＣＤＲ２］
ＲＭＳＮＬＡＳ
配列番号６ ［１０Ｃ９ 軽鎖ＣＤＲ３］
ＭＱＨＲＥＹＰＦＴ
配列番号７ ［１０Ｇ５ 重鎖ＣＤＲ１］
ＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮ
配列番号８ ［１０Ｇ５ 重鎖ＣＤＲ２］
ＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号９ ［１０Ｇ５ 重鎖ＣＤＲ３］
ＲＧＬＹＹＡＭＤＹ
配列番号１０ ［１０Ｇ５ 軽鎖ＣＤＲ１］
ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨ
配列番号１１ ［１０Ｇ５ 軽鎖ＣＤＲ２］
ＲＶＳＮＲＦＳ
配列番号１２ ［１０Ｇ５ 軽鎖ＣＤＲ３］
ＳＱＧＴＨＶＰＰＴ
配列番号１３ ［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ１）］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１４ ［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ２）］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１５ ［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ１）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１６ ［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ２）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１７ ［１０Ｇ５ ＧＨ１重鎖］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１８ ［１０Ｇ５ ＧＨ２重鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１９ ［１０Ｇ５ ＧＬ１軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２０ ［１０Ｇ５ ＧＬ２軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
以下の生物学的実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。以下の生物学的実施例では、上記で定義された式（Ｉ）の化合物である１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンは、以下の実施例及び図面において「ＢＧＢ３２４」またはベムセンチニブとして指定される。以下の実施例では、免疫チェックポイント調節因子は、関連する実施例において名前で示されるように、抗ＰＤ－１抗体である。
ＳＴＫ１１／ｐ５３／ＫＲＡＳ変異特性は、ヒトＮＳＣＬＣ患者におけるＡＸＬｉ＋ＩＣＭ併用療法に対する応答を示す
ＡＸＬｉ（ベムセンチニブ；ＢＧＢ３２４）とＩＣＭ（ペムブロリズマブ）を併用した第ＩＩ相非小細胞肺癌試験でレスポンダー対象から回収した生検の全エクソーム配列解析により、ＳＴＫ１１及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ（ＳＴＫ１１相互作用タンパク質）に変異を有する５人の対象を特定した。いずれの場合も、これらのレスポンダー対象は、ＫＲＡＳ及び／またはｐ５３にも変異を有していた。併用療法に対する応答は、ＰＤＬ１の状態とは無関係であった。この発見は、ＳＴＫ１１変異を有する対象がＰＤ－１阻害にあまり応答しないという文献報告を考慮すると予想外であった。
２０名の患者に由来するホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織を、Ｐｉｓｃｅｓ５．２．５．２０（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）バリアントコールスイートを使用して識別されたバリアントと共に、全エクソーム配列解析に供した（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ，２０１９）。以下の対象について、ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰのいずれかでバリアントを特定した。
Figure 2023522741000013
バリアントＳＴＫ１１配列を有する第６の対象（対照番号２１１００３）も特定されたが、この対象は応答について評価することができなかった。同定された変異の予測される重症度を、ｍｕｔａｔｉｏｎａｓｓｅｓｓｏｒ．ｏｒｇ（ｐｏｌｙｐｈｅｎ－２）（アラインメントセット（ファミリー及びサブファミリー）にグループ化された多数の相同配列のタンパク質ファミリーアラインメント及び配列相同体の３Ｄ構造（Ｒｅｖａ ｅｔ ａｌ，２０１１）から抽出された情報の現象論的分析に基づいて、タンパク質ミスセンス変異の機能的影響を予測するための計算システム）を使用して評価した。同定された変異と予測される機能への影響は、以下の通りである：
Figure 2023522741000014
患者の結果
患者２３４００８は、７９歳の男性で、カルボプラチンとパクリタキセルの第一選択療法で２２か月間、部分奏効を達成した後、肺転移及び副腎転移、ならびに骨髄転移が進行し、研究に登録された。患者の腫瘍生検では、ＰＤ－Ｌ１発現は陰性であったが、腫瘍細胞と免疫細胞の両方でＡＸＬ発現が示された。患者は、ベムセンチニブ／ペムブロリズマブ併用療法に対して、治療開始から１１か月持続する部分奏効を達成し続け、標的病変の最大縮小率は５０．６％であった。患者は、治療開始から２年後も生存している。
患者２１１１０５は、７３歳の男性であり、第一選択としてペメトレキセドとシスプラチンで治療され、８か月後にペムブロリズマブ単剤療法に進み、リンパ節及び胸壁の転移が進行する前に、１８か月間の臨床的有用性を経験した。スクリーニングの時点で、患者の腫瘍生検は、ＰＤ－Ｌ１弱陽性であり、腫瘍浸潤免疫細胞においてＡＸＬの強い発現を示した。患者は、治験薬の併用による臨床的有用性を経験し、５．４か月間の不変を達成した。
以前に単剤療法または併用療法として抗ＰＤ（Ｌ）１モノクローナル抗体を受けた患者の治療
患者は、ＡＸＬ阻害剤と抗ＰＤ１／Ｌ１ ｍＡｂ療法の併用療法の第ＩＩ相試験に募集された。患者は、以前にＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１阻害剤による単剤療法の治療を受けており、この治療法で疾患の制御が示されていた。
以前の治療法は、以下のような標準的な投薬レジメンを含む：
・ ペムブロリズマブ（３週間ごとに２００ｍｇ、３０分間にわたる注入で投与、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、または疾患の進行がなければ最大２４か月まで；
・ ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と併用したペムブロリズマブ（２００ｍｇ ＩＶ 週３回または４００ｍｇ 週６回、疾患の進行、許容できない毒性、または疾患の進行がなければ最大２４か月まで）；
・ アテゾリズマブ（８４０ｍｇ，ＩＶ，週２回または１２００ｍｇ，ＩＶ，週３回または１６８０ｍｇ，ＩＶ，週４回、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで）；
・ アテゾリズマブと１）ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチン、または２）タンパク質結合型パクリタキセル及びカルボプラチンとの併用は、同じ用量を使用する；
・ ニボルマブ（２４０ｍｇ，ＩＶ，週２回または４８０ｍｇ，ＩＶ，週４回、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで継続）
・ ニボルマブとイピリムマブの併用（ニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ，週２回＋イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ，週６回、疾患の進行、許容できない毒性が生じるまで、または疾患の進行がなければ最大２４か月まで継続；あるいは
ニボルマブとイピリムマブ及びプラチナ化学療法の併用（ニボルマブ３６０ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ，週３回＋イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ，週６回＋組織学に基づいたプラチナダブレット化学療法，週３回を２サイクル、疾患の進行、許容できない毒性が生じるまで、または疾患の進行がなければ最大２４か月まで継続。
患者は全員、スクリーニング時に進行性疾患を有していた。２１人の患者をスクリーニングし、１６人の患者が試験に登録された。患者の人口統計を以下に示す。
Figure 2023522741000015
Figure 2023522741000016
Figure 2023522741000017
試験に登録された患者の２５％がＰＤ－Ｌ１陰性（腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）＜１％）、４２％がＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＰＳ １～４９％）、３３％がＰＤ－Ｌ１強陽性（ＴＰＳ＞５０％）であった。
結果を図１Ａに示す。１５人の患者のうち、６人は不変を示し、２人は部分奏効を示した。図１Ｂの結果は、ｃＡＸＬ陽性群の患者の７１％が不変を示し、１４％が％部分奏効を示した。
図２は、患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。ｃＡＸＬ陽性患者は、４．７３か月のｍＰＦＳ、ｃＡＸＬ陰性患者は、１．８７か月のｍＰＦＳを有していた。
結果
これは、ＡＸＬ阻害剤と抗ＰＤ１抗体療法の併用が、以前に単剤免疫療法で治療されたが、その後疾患の進行を被っている患者に驚くべき結果をもたらすことを示している。
ＳＴＫ１１変異は抗ＰＤ－１効果を無効にする
細胞培養
ＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３－／－変異型（ＫＰ９－１）またはＫｒａｓＧ１２Ｄ，ｐ５３－／－ＳＴＫ１１－／－変異型（ＫＰＬ９－３）マウス肺癌由来細胞株は、当技術分野で公知の標準的な技術を使用して調製した。ＫＰ９－１またはＫＰＬ９－３細胞をサブコンフルエンスで増殖させ、定期的に分割した。
皮下腫瘍接種
細胞移植前に各動物の体重を測定した。細胞の注入は、マウスの麻酔後に行った。上記の細胞株を、免疫適格マウスに皮下注射した（Ｃ５７Ｂｌ／６系統）。
マウスを、プラセボまたは抗ＰＤ１治療薬のいずれかで処置した（２００μｇ／マウス、腹腔内、週２回、２週間）。腫瘍の体積を、手持ちのキャリパーを使用して評価し、マウスの体重を追跡した。
ＫｒａｓＧ１２Ｄ由来の腫瘍、ｐ５３－／－ＳＴＫ１１－／－変異細胞は、抗ＰＤ１療法に耐性があった。一方、Ｐ５３－／－ｍｉｃ由来の腫瘍は、抗ＰＤ－１療法に感受性であった。結果を、図３（Ｐ５３－／－）及び図４（ＳＴＫ１１－／－）に示す。
結果
これらの結果は、ＳＴＫ１１変異が抗ＰＤ－１治療の効力を低下させることを示している。
ＡＸＬ阻害は、ＳＴＫ１１変異細胞を免疫療法に対して感受性にする
上記のＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３－／－ＳＴＫ１１－／－変異型（ＫＰＬ９－３）マウス肺癌由来細胞を、上記と同じプロトコルを使用して免疫適格マウス（Ｃ５７Ｂｌ／６系統）の皮下に移植した。
マウスを、プラセボ、抗ＰＤ１治療薬のいずれか（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、週２回、２週間）、ＢＧＢ３２４（５０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、１日２回）または両方の薬物の併用で処置した。腫瘍体積を測定した。
腫瘍は、抗ＰＤ１療法とＢＧＢ３２４の単剤療法には耐性があったが、併用療法には応答した。腫瘍体積を図５に示す。
結果
これらの結果は驚くべきことに、ＡＸＬ阻害剤が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対してＳＴＫ１１変異細胞を感作することができることを示している。
ヒト非小細胞肺癌におけるＡＸＬ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法。
細胞培養
ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞 ＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３ ＷＴ ＳＴＫ１１－／－変異型ヒトＡ５４９肺癌細胞を、標準的なプロトコルを使用して培養した。
皮下移植
細胞移植前に各動物の体重を測定した。マウスの麻酔後に細胞の注入を行った。ＫｒａｓＧ１２Ｄ、ｐ５３ ＷＴ ＳＴＫ１１－／－変異型ヒトＡ５４９肺癌細胞を、ヒト化免疫不全マウスの皮下に移植した。
マウスを、プラセボ、抗ＰＤ１治療薬のいずれか（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３回投与）、ＢＧＢ３２４（５０ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与、１日２回、３週間）または両方の薬物の併用で処置した。
腫瘍体積を測定し、その結果を図６に示す。ここでも、腫瘍は、抗ＰＤ１療法とＢＧＢ３２４の単剤療法には耐性があったが、併用療法には感受性であった。
結果
これらの結果から、ＡＸＬ阻害剤が免疫チェックポイント阻害剤による処置に対してＳＴＫ１１変異細胞を感作することができることが確認される。
上記の実施例の結果は、ＡＸＬ阻害剤と免疫チェックポイント調節因子との併用で対象を治療すると（対象は、ＳＴＫ１１活性または発現の変化を有する）、この治療困難な患者群において驚くほど良好な応答が得られることを示している。
ＳＴＫ１１／ＬＫＢ１変異型ＮＳＣＬＣは、ＴＭＥにおいて抗ＰＤ－１治療応答性Ｔ細胞を欠如する。
方法
皮下同種移植片については、１００ｕｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１×１０６個の細胞を、６～８週齢のマウスの右背側腹部に注射した。ヒト化マウス上で増殖させる異種移植片については、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１．５×１０６個の細胞を、再構成したヒト化マウスの右背側腹部に注射した。
腫瘍が約１００～１５０ｍｍ３に成長した時点で、腫瘍を有するマウスを無作為に処置群に割り当てた。各処置群に、５匹のマウスを割り当てた。接種後０日目、４日目及び７日目に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ０１４６）を腹腔内投与により処置した。対照群には、ＰＤ－１処置と同じ日に、１０ｍｇ／ｋｇラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（ＢｉｏＸ Ｃｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ００８９）を、腹腔内投与により処置した。腫瘍成長測定実験では、マウスを３週間処置した。腫瘍微小環境（ＴＭＥ）分析では、各処置群の腫瘍サイズの差が２倍以内の場合、マウスを７日間処置した。腫瘍体積は、３日ごとに長さ（ａ）、幅（ｂ）、及び高さ（ｈ）で測定し、腫瘍体積＝ａｂｈとして計算した。
ＫＰ９－３及びＫＰＬ９－３－１同種移植片を、皮下移植の１４日後に採取した（平均腫瘍サイズ約２００ｍｍ３）。同じ群内の各マウスから採取した１０個の腫瘍を１つの試料として一緒にプールした。ＬＫＢ１変異によって引き起こされるＣＤ８＋Ｔ細胞の状態と組成の差異は、ＫＰ９－３及びＫＰＬ９－３－１腫瘍由来のＣＤ８＋Ｔ細胞を集約し、次いで適切なマーカーで注釈が付けられた４つのクラスターへクラスター化することによって分析した。
結果
ＮＳＧマウスでは、皮下ＫＰ９－３腫瘍は、ＫＰＬ９－３－１腫瘍よりも速く成長した一方で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに注射した場合、ＫＰＬ９－３－１は、ＫＰ９－３よりも速く成長した。図７Ａの結果は、ＫＰＬ９－３－１腫瘍が抗ＰＤ－１療法にあまり応答しない一方で、ＫＰ９－３腫瘍が応答したことを示している。
各クラスター由来のＣＤ８＋Ｔ細胞の割合に基づくと、ＳＴＫ１１／ＬＫＢ１の損失は、より抑制的なＣＤ８＋Ｔ細胞組成をもたらした。図７Ｂでは、ボルケーノプロットを示す（左パネル）。中央記憶Ｔ細胞クラスター内の上方制御（赤）及び下方制御（青）遺伝子を示し、Ｔｃｆ７を強調表示している。赤または青のラベルが付けられたすべてのポイントは、水平の破線の上にあり、ｐ＜０．０５で示差的に表現されていることを示している。青の点は、左側の破線の左側にあり、少なくとも１．１５倍下方制御されていることを示している。赤の点は、右側の破線の右側にあり、少なくとも１．１５倍上方制御されていることを示している。ＫＰ９－３及びＫＰＬ９－３－１のＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＴｃｆ７の発現レベルを比較し、バイオリンプロットにより視覚化する（図７Ｂ、右パネル；左にＫＰ９－３、右にＫＰＬ９－３－１）。図７Ｂの結果は、ＫＰ９－３腫瘍が、ＫＰＬ９－３－１腫瘍と比較して、ＴＣＦ１／７発現を有する中央記憶Ｔ細胞の濃縮を示したことを示している。この結果は、ＳＴＫ１１／ＬＫＢ１を欠く腫瘍におけるＴＣＦ１発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の欠如を示唆している。
結果は、フローサイトメトリーとＩＨＣにより、ＫＰ９－３及びＫＰＬ９－３－１腫瘍のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を比較することによって確認した。結果を、図７Ｃ及びＤに示す。
ベムセンチニブを介したＡｘｌ阻害は、ＬＫＢ１変異腫瘍を抗ＰＤ－１療法に感作する。
方法
ＫＰＬ９－３－１同種移植片を上記のようにマウスに移植した。各処置群に５匹のマウスを割り当てた。処置後０日目、４日目、及び７日目に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１（ＢｉｏＸＣｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ０１４６）を、腹腔内投与により処置した。ＰＤ－１処置の対照群には、ＰＤ－１処置と同じ日に、１０ｍｇ／ｋｇラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照（ＢｉｏＸ Ｃｅｌｌ、カタログ番号ＢＥ００８９）を、腹腔内投与により処置した。ＢＧＢ３２４を、１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した。
腫瘍成長測定実験では、マウスを３週間処置した。腫瘍微小環境分析では、各処置群の腫瘍サイズの差が２倍以内の場合、マウスを７日間処置した。
各処置群に由来する腫瘍の免疫ランドスケープを、免疫細胞のｓｃＲＮＡｓｅｑを使用して評価した。配列解析したｓｃＲＮＡ－ｓｅｑサンプルを、Ｃｅｌｌｒａｎｇｅｒパイプライン（ｖ３．１．０）で処理した。Ｃｅｌｌｒａｎｇｅｒカウントを使用して、読み取り結果をマウス参照ゲノム（ｍｍ１０、２０２０－Ａ、１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓより）にアラインし、単一ライブラリの単一細胞フィーチャーカウントを生成した。
ｓｃＴＣＲ－ｓｅｑデータについては、ＴＣＲ読み取り結果を参照ゲノムにアラインし、提供された参照（ｃｅｌｌｒａｎｇｅｒ－ｖｄｊ－ＧＲＣｍ３８－ａｌｔｓ－ｅｎｓｅｍｂｌ－４．０．０）を使用して１０ｘ ｃｅｌｌｒａｎｇｅｒ ｖｄｊパイプラインを使用して、ＴＣＲアノテーションを実行した。全体として、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑデータのＴ細胞の９４％にＴＣＲが割り当てられ、７０％以上がＴＲＡとＴＲＢの両方で少なくとも１つの完全長の生産的ＣＤＲ３を有していた。各Ｔ細胞のクローン形質は、βＣＤＲ３配列によって表され、クローンのサイズは、１細胞～５８０細胞の範囲であった。次に、Ｃｅｌｌｒａｎｇｅｒ ａｇｇｒを適用して、同じ効果的なシーケンス深度でグループ化された分析のために、各サンプルライブラリを集約した。Ｓｅｕｒａｔ（３．２．１）パッケージをダウンストリーム分析に使用した。
高いＴＣＲ共有を有するＴ細胞集団間の系統分化の可能性を判定するために、Ｍｏｎｏｃｌｅ（バージョン２．０）（ＰＭＩＤ：２４６５８６４４）を使用して、様々なＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞クラスターに関する転写及び発生の軌跡を調査した。生カウントのデータとクラスターアノテーションをｍｏｎｏｃｌｅへの入力として取得し、データの正規化と次元削減を実行するようにデフォルトのパラメーターを設定した。次に、Ｍｏｎｏｃｌｅは、逆グラフ埋め込みアプローチを使用して遺伝子発現の動力学を学習し、推定された疑似時間軌跡に沿って各細胞を配置した。軌跡が木構造を有するという仮定に従って、機能的な「状態」を、木構造様のセグメントに基づいて識別する。
結果
いずれの単一の処置も、腫瘍成長制御をもたらさなかった。しかしながら、ＢＧＢ３２４と抗ＰＤ－１処置の併用は、相乗効果を示し、腫瘍の進行を持続的に制御した（図８Ａ）。
ＢＧＢ３２４処置単独または抗ＰＤ－１との併用は、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を増加させた（図８Ｂ）。
免疫組織化学（ＩＨＣ）分析により、Ａｘｌ阻害のみでは、腫瘍内のＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在が増強され、一方、腫瘍アイランドからのＴＣＦ１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の除外を打破するために抗ＰＤ－１との併用が必要であったことが示された（図８Ｃ）。図８Ｃの左側パネルでは、ＣＤ８＋細胞はほとんど認められない。ＢＧＢ３２４を追加すると、ＣＤ８＋細胞が大量に生じるが、これらは一緒にグループ化され、腫瘍アイランドから除外される。併用療法の後、ＣＤ８＋細胞は腫瘍全体に分散して存在する。
処置後のＫＰＬ９－３－１ ＴＭＥのダイナミクスの変化をさらに分析するために、代表的なマーカーでアノテーションが付けられた各処置群由来の４つのプールされたサンプルに対して、ペアＴＣＲ配列解析を使用したｓｃＲＮＡｓｅｑを実行した。ＣＤ８＋Ｔ細胞のサブクラスタリングは、８つの定義されたアノテーション付き部分集団を明らかにした。
各クラスター内の、処置により濃縮された細胞を計算し、観察された細胞数を各クラスター内の予想細胞数で割った値に基づいて、比較した（図８Ｄ）。
ＢＧＢ３２４処置した腫瘍では、ユニークなＴＣＲを有意に発現するＣＤ８＋Ｔ細胞（クローン増殖された）が濃縮され、幹様Ｔ細胞及び疲弊エフェクターＴ細胞も濃縮された。併用療法は、クローン増殖及び疲弊エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の濃縮の傾向を示した。
この分析は、幹様Ｔ細胞がクローン増殖Ｔ細胞と最も相関し、これが、腫瘍細胞を直接死滅させることができる増殖性及び疲弊エフェクターＴ細胞に進展することを示している（図８Ｅ）。
ベムセンチニブ誘発Ｉ型インターフェロン分泌は、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖させる。
方法
ＢＧＢ３２４処理（４０ｎＭ）の存在下または非存在下で、骨髄由来ＢＭＤＣ（２×１０５）を４０ｇの照射ＫＰＬ９－３－１腫瘍細胞（２×１０６）と共培養した。２４時間後、分析のために細胞上清を回収した。ＶｅｒｉＫｉｎｅ－ＨＳ Ｍｏｕｓｅ ＩＦＮβ Ｓｅｒｕｍ ＥＬＩＳＡキット（ＰＢＬ Ａｓｓａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号４２４１０）、またはＶｅｒＫｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＩＦＮβ ＥＬＩＳＡキット（ＰＢＬ Ａｓｓａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号４１４１０１）を使用し、製造元の指示に従ってＩＦＮβの濃度を測定した。１００μＬのＴＭＢ溶液を添加することによってプレートを視覚化し、ＳＰＥＣＴＲＯｓｔａｒＮａｎｏ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ）を使用して４５０ｎｍで読み取った。
細胞をＢＧＢ３２４またはＤＭＳＯで処理した。
抗ＰＤ－１処置に対するＫＰＬ９－３－１腫瘍のＢＧＢ３２４感作に対するＩ型インターフェロン分泌の寄与を判定するために、ＩＦＮα受容体を薬理学的に阻害した。
結果
ＢＧＢ３２４で処置したＢＭＤＣは、インターフェロン１β型（ＩＦＮβ）の分泌の増加を示した（図９Ａ）。ＩＦＮβの分泌の増加は、Ａｘｌ欠損ＢＭＤＣを、照射された腫瘍細胞と共培養することによっても観察され、腫瘍ライセートでも観察された。
ＩＦＮα受容体を腫瘍内で遮断すると、ＡｘｌとＰＤ－１を併用した阻害の効力が無効化された（図９Ｂ）。
ＩＦＮα受容体を遮断すると、ＴＭＥにおけるＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が減少した（図９Ｃ～Ｄ）。ＩＦＮα受容体をさらに遮断すると、ＢＭＤＣと、オボアルブミンによって刺激されたＯＴ－１ ＣＤ８＋Ｔ細胞との共培養物中の、ＢＧＢ３２４が誘発するＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴＣＦ１＋発現が打ち消されたことは、ＢＧＢ３２４処置によるＣＤ８＋Ｔ細胞上のＴＣＦ１＋発現の増加が、Ｉ型インターフェロンＩＦＮαＲ系に依存的であることを示唆している（図９Ｅ）。
ベムセンチニブ誘発Ｉ型インターフェロン分泌は、Ａｘｌ欠損ＢＭＤＣにおいて、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を増殖させる。
方法
Ｉ型ＩＦＮ応答の重要性を示すために、ＯＶＡで刺激し、ＢＭＤＣ±ＩＦＮαと共に培養したＯＴ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＴＣＦ１発現レベルを、フローサイトメトリーによって測定した。腫瘍組織を切除し、３７℃、１５０ｒｐｍ、４５分間の振盪下にて、２ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＳＣＲ１３６）及び１ｍｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１２８４９３２００１）で消化した。次いで、消化された材料を７０μｍのセルストレーナーに移して、凝集した細胞を除去した。消化した細胞をＦＡＣｓ緩衝液で２回洗浄し、フローサイトメトリー分析の準備をした。
結果
結果を図９Ｆに示す。ＩＦＮαによる刺激は、Ｔ細胞上のＴＣＦ１発現を増加させた（図９Ｇ）。これらの結果を、ＩＦＮαの腫瘍内注射によって表現型コピーした（図９Ｈ）。
結論
まとめると、これらの結果は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１耐性を克服するために、ＫＰＬ９－３－１腫瘍において、Ａｘｌ阻害の結果としてのＩＦＮ Ｉ分泌の増加が、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖の誘導に重要であることを示している。
ＫＲＡＳ及びＳＴＫ１１の変異は、腫瘍免疫細胞に高度のＡＸＬをもたらす
方法
６２人のＮＳＣＬＣ患者の組織マイクロアレイ分析を実施した。７人の患者は、ＫＲＡＳとＳＴＫ１１の両方に変異を有していた。５５人は、ＫＬ野生型であった。
外科的に切除された非小細胞肺癌腫瘍試料（ＴＭＡ３）を使用して、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）を生成した。Ｌｅｉｃａ Ｂｏｎｄ ＲＸ自動ストレーナー（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）において、厚さ４μｍのＴＭＡ切片上でＩＨＣ染色を実施した。ｐＨ９．０のクエン酸緩衝液に相当するＢｏｎｄ ＥＲ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＃１（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて抗原賦活化を１００℃、２０分間実施した。次いで、切片を抗ＡＸＬ抗体（ウサギモノクローナル、Ｃｅｌｌ ＳｉｇｎａｌｉｎｇクローンＣ８９Ｅ７）；１：３００希釈（１μｇ／ｍｌ）でインキュベートした。色素原としてジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を用いたＢｏｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｆｉｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて抗体を検出した。すべてのスライドをヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、カバーガラスをかけた。扁桃及び正常結腸切片を外部陽性対照として使用した。免疫細胞の２人の病理学者による標準的な顕微鏡検査を使用して各症例を分析し、細胞質発現及び／または膜発現を伴う免疫細胞で占められた腫瘍領域の割合として報告した。
結果
すべてのＫＬ変異患者は、腫瘍免疫細胞に高度ＡＸＬを有し；一方、ＫＬ野生型患者では、５５人の患者のうち２０人だけが高度ＡＸＬを示した。
結論
これらの結果は、ＫＲＡＳ及びＳＴＫ１１変異がＡＸＬ活性の優れた予測因子であることを示している。ＫＲＡＳ及び／またはＳＴＫ１１変異を有する患者は、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療の恩恵を受ける。
開示の記述
本開示の態様を概説する以下の付番された記述は、説明の一部である。
治療のための対象の選択方法
１０１．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０２．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０３．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用により治療する対象の選択方法であって、前記方法が：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療されているが、ＩＣＭによる治療に応答しなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０４．前記方法が：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、記述１０３に記載の方法。
１０５ａ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、化学療法剤、及び／または放射線療法の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０５ｂ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、化学療法剤、及び／または放射線療法の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０６．免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤及び／または放射線療法の併用で以前に治療され、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療が、前記化学療法剤及び／または放射線療法のみによる治療と比較して追加の利点を提供しなかった対象を特定し；そのように特定された対象を、治療のために選択することを含む、記述１０５ａまたは記述１０５ｂに記載の方法。
１０７．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法を併用して治療するための対象の選択方法であって、前記方法が：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用で以前に治療され、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤及び／または放射線療法との併用による治療が、前記化学療法剤及び／または放射線療法のみによる治療と比較して追加の利点を提供しなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
１０８．前記方法が：ＳＴＫ１１活性または発現が減少した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することをさらに含む、記述１０７に記載の方法。
患者部分群の定義
１０９．前記方法が：前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞の存在をさらに特徴とする対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１１０．前記方法が：前記ＡＸＬ関連疾患が、ｐ５３活性または発現が減少した細胞の存在をさらに特徴とする対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１１１．前記方法が：前記ＡＸＬ関連疾患が、対照と比較して増加したＡＸＬの活性または発現をさらに特徴とする対象を特定することを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
発現の増加／減少の評価
１１２．対照試料と比較した、ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードする遺伝子のコピー数を測定することによって発現の増加または減少を評価し、前記コピー数の増加が、発現レベルの上昇を示し、前記コピー数の減少が、発現レベルの低下を示す、先行記述のいずれかに記載の方法。
１１３．対照試料と比較したＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３タンパク質またはｍＲＮＡのレベルを測定することによって、発現の増加または減少を評価する、先行記述のいずれかに記載の方法。
１１４．ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在の有無を判定することによって、ＳＴＫ１１活性または発現の変化を評価する、先行記述のいずれかに記載の方法。
１１５．ＫＲＡＳ変異の有無を判定することによって、ＫＲＡＳ活性または発現の増加を評価する、記述１１０～１１４のいずれか１項に記載の方法。
１１６．ｐ５３変異の有無を判定することによって、ｐ５３活性または発現の減少を評価する、記述１１１～１１５のいずれか１項に記載の方法。
１１７．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が：
（ｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードするヌクレオチド配列における変異；
（ｉｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードするヌクレオチド配列の発現を制御する調節配列における変異；
（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の転写産物と相互作用するタンパク質をコードするヌクレオチドにおける変異から選択される変異である、記述１１４～１１６のいずれか１項に記載の方法。
１１８．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が、前記ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の翻訳産物における変異である、記述１１４～１１７のいずれか１項に記載の方法。
１１９．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が、前記ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の転写産物における変異である、記述１１４～１１８のいずれか１項に記載の方法。
１２０．前記ＳＴＫ１１変異が不活化変異である、記述１１４～１１９のいずれか１項に記載の方法。
１２１．前記ＳＴＫ１１ＩＰ変異が活性化変異である、記述１１４～１２０のいずれか１項に記載の方法。
１２２．前記ＫＲＡＳ変異が活性化変異である、記述１１５～１２１のいずれか１項に記載の方法。
１２３．前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２位の変異であり、任意選択で前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｄ変異である、記述１２２に記載の方法。
１２４．前記ｐ５３変異が不活化変異である、記述１１６～１２３のいずれか１項に記載の方法。
１２５．活性または発現の増加または減少を、対象に由来する試料において判定する、先行記述のいずれかに記載の方法。
１２６．活性または発現の増加または減少を、対照と比較して判定する、先行記述のいずれかに記載の方法。
１２７．前記対照が健康な組織であり、好ましくは前記ＡＸＬ関連疾患と同じ組織型である、記述１２６に記載の方法。
ＡＸＬ関連疾患
１２８．前記ＡＸＬ関連疾患が増殖性疾患である、先行記述のいずれかに記載の方法。
１２９．前記ＡＸＬ関連疾患が新生物疾患である、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３０．前記ＡＸＬ関連疾患が固形腫瘍である、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３１．前記ＡＸＬ関連疾患ががんである、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３２．前記がんが、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫からなる群から選択される、記述１３１に記載の方法。
１３３．前記がんが肺癌である、記述１３１に記載の方法。
１３４．前記がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、記述１３１に記載の方法。
１３５．前記ＡＸＬ関連疾患が、単独で、またはＡＸＬｉを含まない治療レジメンの一部として投与される場合に免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）による治療に応答しないか、または恩恵を受けない、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３６．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞を特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３７．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ変異を有する細胞を特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３８．前記ＡＸＬ関連疾患が、ｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１３９．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４０．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４１．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現の増加、及び野生型ＳＴＫ１１及び／またはｐ５３の活性または発現を特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４２．前記ＡＸＬ関連疾患が：ＫＲＡＳ変異を有する細胞の存在；ならびに、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有する細胞の非存在を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４３．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４４．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有さない細胞を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４５．前記ＡＸＬ関連疾患が、ルイス肺癌（ＬＬＣ）またはルイス肺モデル腫瘍ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
治療ステップ
１４６．前記対象を、記述２０１～２８５のいずれか１項による治療方法で治療することをさらに含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１４７．前記対象に、治療有効量のＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を投与することをさらに含む、記述１０１～１４５のいずれか１項に記載の方法。
１４８．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と同時に投与する、記述１４７に記載の方法。
１４９．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法と同時に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５０．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と別々に、及び／または連続的に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５１．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法と別々に及び／または連続的に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５２．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５３．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に、及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５４．前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記Ａｘｌ阻害剤の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５５．前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記Ａｘｌ阻害剤の投与の後に、及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５６．前記化学療法剤及び／または放射線療法を、前記ＡＸＬ阻害剤の投与の後に、及び／または前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５７．
ｉ）前記化学療法剤及び／または放射線療法を、前記ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与し；
ｉｉ）前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述１４７に記載の方法。
１５８．
ｉ）前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与し、前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与し、前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述１４７に記載の方法。
１５９．
ｉ）前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与し、前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与し、前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述１４７に記載の方法。
１６０．
ｉ）前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与し、前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与したか、投与するか、または投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与し、前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述１４７に記載の方法。
ＡＸＬｉ
１６１．前記ＡＸＬ阻害剤が、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である、先行記述のいずれかに記載の方法。
１６２．前記ＡＸＬ阻害剤が：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、記述１６１に記載の方法。
１６３．前記ＡＸＬ阻害剤が、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩である、記述１６１に記載の方法。
１６４．前記ＡＸＬ阻害剤がベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８）である、記述１６１に記載の方法。
１６５．前記ＡＸＬ阻害剤が：デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ１４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ１Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号１２３９８７５－８６－５）；メレスチニブ（ＣＡＳ番号１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；アムバチニブ（ＣＡＳ番号８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；ボスチニブ（ＣＡＳ番号３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；フォレチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）；及びＴＰ０９０３（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０）からなる群から選択される、記述１０１～１６０のいずれか１項に記載の方法。
１６６．前記ＡＸＬ阻害剤が、ＷＯ２００８／０８３３６７、ＷＯ２０１０／０８３４６５、またはＷＯ２０１２／０２８３３２に開示されているＡＸＬ阻害剤である、記述１０１～１６０のいずれか１項に記載の方法。
１６７．前記ＡＸＬ阻害剤が抗ＡＸＬ抗体である、記述１０１～１６０のいずれか１項に記載の方法。
１６８．前記抗体が、ＷＯ２０１５／１９３４２８、ＷＯ２０１５／１９３４３０、ＷＯ２０１６／０９７３７０、またはＷＯ２０１６／１６６２９６に開示されている抗ＡＸＬ抗体である、記述１６７に記載の方法。
１６９．前記抗体が：ＷＯ２０１３／０６４６８５に開示された１６１３Ｆ１２抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１１０Ｄ７抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１００３Ａ２抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１０２４Ｇ１１抗体；ＷＯ２０１７／２２０６９５に開示されたｈｕ１０Ｇ５抗体；及び、ＷＯ２０１１／１５９９８０に開示されたＹＷ３２７．６Ｓ２抗体からなる群から選択される抗ＡＸＬ抗体である、記述１６７に記載の方法。
１７０．前記抗体が、配列番号１～６の配列を有する６つのＣＤＲを含む、記述１６７に記載の方法。
１７１．前記抗体が、配列番号７～１２の配列を有する６つのＣＤＲを含む、記述１６７に記載の方法。
１７２．前記抗体が：
配列番号１３の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１５の配列を有するＶＬドメイン；
配列番号１３の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１６の配列を有するＶＬドメイン；
配列番号１４の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１５の配列を有するＶＬドメイン；または
配列番号１４の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１６の配列を有するＶＬドメインを含む、記述１６７に記載の方法。
ＩＣＭ
１７３．前記免疫チェックポイント調節因子が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１７４．前記免疫チェックポイント調節因子が、１つ以上の免疫チェックポイント調節抗体を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１７５．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される、記述１７４に記載の方法。
１７６．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、及び抗ＬＡＧ３抗体からなる群から選択される、記述１７４に記載の方法。
１７７．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、記述１７４に記載の方法。
１７８．前記免疫チェックポイント調節因子が：１つ以上のＴ細胞共刺激アゴニスト；及び／または１つ以上の樹状細胞共刺激受容体アゴニストを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１７９．前記免疫チェックポイント調節因子が、少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１８０．前記免疫チェックポイント調節因子が：（ｉ）免疫チェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）Ｔ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１８１．前記免疫チェックポイント調節因子が：（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；及び、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
１８２．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、記述１８１に記載の方法。
１８３．前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、記述１８１に記載の方法。
１８４．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＣＡＳ番号１３８０７２３－４４－３）、アベルマブ（ＣＡＳ番号１５３７０３２－８２－８）、またはデュルバルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５－６０－７）である、記述１８１に記載の方法。
１８５．前記免疫チェックポイント調節因子が、ペムブロリズマブ；イピリムマブ；イピリムマブとニボルマブ；イピリムマブとペムブロリズマブ；トレメリルマブとデュルバルマブを含むか、またはそれらである、先行記述のいずれかに記載の方法。
１８６．前記少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を、同時に投与する、記述１７９～１８５のいずれか１項に記載の方法。
１８７．前記少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を、別々に、及び／または連続的に投与する、記述１７９～１８５のいずれか１項に記載の方法。
化学療法剤／放射線療法
１８８．前記治療が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用による治療を含む、記述１０１～１０４及び１０９～１８７のいずれか１項に記載の方法。
１８９．前記化学療法剤が、がん細胞の免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤である、記述１０５～１８８のいずれか１項に記載の方法。
１９０．前記化学療法剤が、前記対象において免疫応答を誘導する化学療法剤である、記述１０５～１８８のいずれか１項に記載の方法。
１９１．前記化学療法剤が、前記対象においてＩ型インターフェロン応答を誘導する化学療法剤である、記述１０５～１８８のいずれか１項に記載の方法。
１９２．前記化学療法剤がアントラサイクリンである、記述１０５～１８８のいずれか１項に記載の方法。
１９３．前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである、記述１９２に記載の方法。
１９４．前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、記述１９２に記載の方法。
－ － － － －
治療方法
２０１ａ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、前記治療方法。
２０１ｂ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とする、前記治療方法。
２０２ａ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１変異またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とする、前記治療方法。
２０２ｂ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ変異を有する細胞が存在することを特徴とする、前記治療方法。
２０３ａ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１活性または発現が減少した細胞が存在することを特徴とすることに基づいて、前記対象が治療のために選択されている、前記治療方法。
２０３ｂ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とすることに基づいて、前記対象が治療のために選択されている、前記治療方法。
２０４．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
（ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
（ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
（ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
前記対象が、記述１０１～１９４のいずれか１項に記載の方法を用いて、治療のために選択されている、前記治療方法。
患者部分群の定義
２０２．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞の存在をさらに特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０３．前記ＡＸＬ関連疾患が、ｐ５３活性または発現が減少した細胞の存在をさらに特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０４．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＡＸＬの活性または発現の増加をさらに特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０５．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ変異を有する細胞が存在することをさらに特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０６．前記ＡＸＬ関連疾患が、ｐ５３変異を有する細胞が存在することをさらに特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０７．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０８．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及びｐ５３変異を有する細胞が存在することを特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２０９．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が：
（ｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードするヌクレオチド配列における変異；
（ｉｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードするヌクレオチド配列の発現を制御する調節配列における変異；あるいは
（ｉｉｉ）ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の転写産物と相互作用するタンパク質をコードするヌクレオチドにおける変異から選択される変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１０．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が、前記ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の翻訳産物における変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１１．前記ＳＴＫ１１変異、ＳＴＫ１１ＩＰ変異、ＫＲＡＳ変異、及び／またはｐ５３変異が、前記ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３遺伝子の転写産物における変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１２．前記ＳＴＫ１１変異が不活化変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１３．前記ＳＴＫ１１ＩＰ変異が活性化変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１４．前記ＫＲＡＳ変異が活性化変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１５．前記ｐ５３変異が不活化変異である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１６．前記ＳＴＫ１１変異が、ＳＴＫ１１タンパク質の活性または発現のレベルの低下をもたらす、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１７．前記ＳＴＫ１１ＩＰ変異が、ＳＴＫ１１ＩＰタンパク質の活性または発現のレベルの上昇をもたらす、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１８．前記ＳＴＫ１１ＩＰ変異が、ＳＴＫ１１タンパク質の活性または発現パターンの変化、及び／またはＳＴＫ１１タンパク質の細胞内局在の変化をもたらす、先行記述のいずれかに記載の方法。
２１９．前記ＫＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳタンパク質の活性または発現のレベルの上昇をもたらす、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２０．前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２位の変異であり、任意選択で前記ＫＲＡＳ変異がＧ１２Ｄ変異である、記述２１９に記載の方法。
２２１．前記ｐ５３変異が、ｐ５３タンパク質の活性または発現のレベルの低下をもたらす、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２２．活性または発現の増加または減少を、対象に由来する試料において判定する、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２３．活性または発現の増加または減少を、対照と比較して判定する、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２４．前記対照が健康な組織であり、好ましくは前記ＡＸＬ関連疾患と同じ組織型である、記述２２４に記載の方法。
ＡＸＬ関連疾患
２２５．前記ＡＸＬ関連疾患が増殖性疾患である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２６．前記ＡＸＬ関連疾患が新生物疾患である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２７．前記ＡＸＬ関連疾患が固形腫瘍である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２８．前記ＡＸＬ関連疾患ががんである、先行記述のいずれかに記載の方法。
２２９．前記がんが、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫からなる群から選択される、記述２２８に記載の方法。
２３０．前記がんが肺癌である、記述２２８に記載の方法。
２３１．前記がんが非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、記述２２８に記載の方法。
２３２．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現の増加、及び野生型ＳＴＫ１１及び／またはｐ５３の活性または発現を特徴とする、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３３．前記ＡＸＬ関連疾患が：ＫＲＡＳ変異を有する細胞の存在；ならびに、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有する細胞の非存在を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３４．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３５．前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、及び／またはｐ５３変異を有さない細胞を特徴とするＡＸＬ関連疾患ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３６．前記ＡＸＬ関連疾患が、ルイス肺癌（ＬＬＣ）またはルイス肺モデル腫瘍ではない、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３７．前記ＡＸＬ関連疾患が、単独で、またはＡＸＬｉを含まない治療レジメンの一部として投与される場合に免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）による治療に応答しないか、または恩恵を受けない、先行記述のいずれかに記載の方法。
ＡＸＬｉ
２３８．前記ＡＸＬ阻害剤が、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である、先行記述のいずれかに記載の方法。
２３９．前記ＡＸＬ阻害剤が：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、記述２３８に記載の方法。
２４０．前記ＡＸＬ阻害剤が、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、またはその薬学的に許容される塩である、記述２３８に記載の方法。
２４１．前記ＡＸＬ阻害剤がベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８）である、記述２３８に記載の方法。
２４２．前記ＡＸＬ阻害剤が：デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ１４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ１Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号１２３９８７５－８６－５）；メレスチニブ（ＣＡＳ番号１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；アムバチニブ（ＣＡＳ番号８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；ボスチニブ（ＣＡＳ番号３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；フォレチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）；及びＴＰ０９０３（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０）からなる群から選択される、記述２０１～２３７のいずれか１項に記載の方法。
２４３．前記ＡＸＬ阻害剤が、ＷＯ２００８／０８３３６７、ＷＯ２０１０／０８３４６５、またはＷＯ２０１２／０２８３３２に開示されているＡＸＬ阻害剤である、記述２０１～２３７のいずれか１項に記載の方法。
２４４．前記ＡＸＬ阻害剤が抗ＡＸＬ抗体である、記述２０１～２３７のいずれか１項に記載の方法。
２４５．前記抗体が、ＷＯ２０１５／１９３４２８、ＷＯ２０１５／１９３４３０、ＷＯ２０１６／０９７３７０、またはＷＯ２０１６／１６６２９６に開示されている抗ＡＸＬ抗体である、記述２４４に記載の方法。
２４６．前記抗体が：ＷＯ２０１３／０６４６８５に開示された１６１３Ｆ１２抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１１０Ｄ７抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１００３Ａ２抗体；ＷＯ２０１４／０６８１３９に開示された１０２４Ｇ１１抗体；ＷＯ２０１７／２２０６９５に開示されたｈｕ１０Ｇ５抗体；及び、ＷＯ２０１１／１５９９８０に開示されたＹＷ３２７．６Ｓ２抗体からなる群から選択される抗ＡＸＬ抗体である、記述２４４に記載の方法。
２４７．前記抗体が、配列番号１～６の配列を有する６つのＣＤＲを含む、記述２４４に記載の方法。
２４８．前記抗体が、配列番号７～１２の配列を有する６つのＣＤＲを含む、記述２４４に記載の方法。
２４９．前記抗体が：
配列番号１３の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１５の配列を有するＶＬドメイン；
配列番号１３の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１６の配列を有するＶＬドメイン；
配列番号１４の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１５の配列を有するＶＬドメイン；または
配列番号１４の配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１６の配列を有するＶＬドメインを含む、記述２４４に記載の方法。
ＩＣＭ
２５０．前記免疫チェックポイント調節因子が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５１．前記免疫チェックポイント調節因子が、１つ以上の免疫チェックポイント調節抗体を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５２．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される、記述２５１に記載の方法。
２５３．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ４０抗体、及び抗ＬＡＧ３抗体からなる群から選択される、記述２５１に記載の方法。
２５４．１つ以上の前記免疫チェックポイント調節抗体が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、記述２５１に記載の方法。
２５５．前記免疫チェックポイント調節因子が：１つ以上のＴ細胞共刺激アゴニスト；及び／または１つ以上の樹状細胞共刺激受容体アゴニストを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５６．前記免疫チェックポイント調節因子が、少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５７．前記免疫チェックポイント調節因子が：（ｉ）免疫チェックポイント阻害剤、及び（ｉｉ）Ｔ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストを含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５８．前記免疫チェックポイント調節因子が：（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体；及び、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、先行記述のいずれかに記載の方法。
２５９．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブまたはトレメリムマブである、記述２５８に記載の方法。
２６０． 前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、記述２５８に記載の方法。
２６１．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＣＡＳ番号１３８０７２３－４４－３）、アベルマブ（ＣＡＳ番号１５３７０３２－８２－８）、またはデュルバルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５－６０－７）である、記述２５８に記載の方法。
２６２．前記免疫チェックポイント調節因子が、ペムブロリズマブ；イピリムマブ；イピリムマブとニボルマブ；イピリムマブとペムブロリズマブ；トレメリルマブとデュルバルマブを含むか、またはそれらである、先行記述のいずれかに記載の方法。
２６３．前記少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を、同時に投与する、記述２５６～２６２のいずれか１項に記載の方法。
２６４．前記少なくとも２つの免疫チェックポイント調節因子を、別々に、及び／または連続的に投与する、記述２５６～２６２のいずれか１項に記載の方法。
化学療法剤／放射線療法との三剤併用
２６５．前記対象を、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用によって治療する、先行記述のいずれかに記載の方法。
２６６．前記化学療法剤が、がん細胞の免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤である、記述２６５に記載の方法。
２６７．前記化学療法剤が、前記対象において免疫応答を誘導する化学療法剤である、記述２６５～２６６のいずれか１項に記載の方法。
２６８．前記化学療法剤が、前記対象においてＩ型インターフェロン応答を誘導する化学療法剤である、記述２６５～２６７のいずれか１項に記載の方法。
２６９．前記化学療法剤がアントラサイクリンである、記述２６５～２６８のいずれか１項に記載の方法。
２７０．前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシンである、記述２６９に記載の方法。
２７１．前記アントラサイクリンがドキソルビシンである、記述２６９に記載の方法。
２７２．免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と化学療法剤の併用による前記ＡＸＬ関連疾患の治療が、前記化学療法剤のみによる治療と比較して、追加の利点をもたらさない、記述２６５～２７１のいずれか１項に記載の方法。
投与スケジュール特徴
２７３．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と同時に投与する、記述２０１～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７４．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法と同時に投与する、記述２５６～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７５．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）と別々に、及び／または連続的に投与する、記述２０１～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７６．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法と別々に及び／または連続的に投与する、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７７．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与する、記述２０１～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７８．前記ＡＸＬ阻害剤を、前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に、及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２７９．前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記Ａｘｌ阻害剤の投与の後に投与する、記述２０１～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８０．前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記Ａｘｌ阻害剤の投与の後に、及び／または前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８１．前記化学療法剤及び／または放射線療法を、前記ＡＸＬ阻害剤の投与の後に、及び／または前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の投与の後に投与する、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８２．
前記化学療法剤及び／または放射線療法を、前記ＡＸＬ阻害剤の投与の後に投与し；
前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を、前記化学療法剤及び／または放射線療法の投与の後に投与する、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８３．
ｉ）前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与し、前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与し、前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８４．
ｉ）前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与し、前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与し、前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
２８５．
ｉ）前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与し、前記対象に前記ＡＸＬ阻害剤を投与したか、投与するか、または投与する予定であり；及び／または
ｉｉ）前記対象に前記化学療法剤及び／または放射線療法を投与し、前記対象に前記免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を投与したか、投与するか、または投与する予定であることを含む、記述２６５～２７２のいずれか１項に記載の方法。
－ － － － －
二次医療用途
３０１．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤。
３０２．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法で使用するための免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）。
３０３．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）。
３０４．記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法で使用するための化学療法剤。
３０５．記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤。
３０６．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための、対象の選択方法において使用するための、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の活性、発現、または量を検出するための試薬。
３０７．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための、対象の選択方法において使用するための、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３のうちの１つ以上の活性、発現、または量を検出するための１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の試薬を含むキット。
３０８．前記選択方法が、記述１０１～１９４のいずれか１項に記載の方法である、記述３０６または３０７に記載の使用のための試薬またはキット。
３０９．検出用の各試薬が、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３に選択的な特異的結合メンバーである、記述３０６～３０８のいずれか１項に記載の使用のための試薬またはキット。
３１０．前記検出用の試薬が、抗体、核酸プローブ、またはＱＰＣＲプライマーである、記述３０６～３０８のいずれか１項に記載の使用のための試薬またはキット。
－ － － － －
Ｓｗｉｓｓ形式
４０１．対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡＸＬ阻害剤の使用であって、前記治療が、記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法を含む、前記使用。
４０２．対象の障害を治療するための薬剤の製造における免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の使用であって、前記治療が、記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法を含む、前記使用。
４０３．対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の使用であって、前記治療が、記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法を含む、前記使用。
４０４．対象の障害を治療するための薬剤の製造における化学療法剤の使用であって、前記治療が、記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法を含む、前記使用。
４０５．対象の障害を治療するための薬剤の製造におけるＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤の使用であって、前記治療が、記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡＸＬ関連疾患の治療方法を含む、前記使用。
４０６．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための、対象の選択方法において使用するためのキットの製造または試験における、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３の活性、発現、または量を検出するための試薬の使用。
４０７．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための、対象の選択方法において使用するためのキットの製造における、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３のうちの１つ以上の活性、発現、または量を検出するための１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の試薬の使用。
４０８．前記選択方法が、記述１０１～１９４のいずれか１項に記載の方法である、記述４０６または４０７に記載の使用。
４０９．検出用の各試薬が、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１１ＩＰ、ＫＲＡＳ、またはｐ５３に選択的な特異的結合メンバーである、記述４０６～４０８のいずれか１項に記載の使用。
４１０．前記検出用の試薬が、抗体、核酸プローブ、またはＱＰＣＲプライマーである、記述４０６～４０８のいずれか１項に記載の使用。
－ － － － －
キット
５０１．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載のＡｘｌ関連疾患の治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を含むキット。
５０２．記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡｘｌ関連疾患の治療方法で使用するためのＡＸＬ阻害剤、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤を含むキット。
５０３．記述２６５～２８５のいずれか１項に記載のＡｘｌ関連疾患の治療方法で使用するための化学療法剤及びＡＸＬ阻害剤及び／または免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を含むキット。
－ － － － －
予測方法
６０１ａ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを決定することを含み；
前記ＳＴＫ１１変異の存在、及び／またはＳＴＫ１１の活性または発現レベルの変化が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、前記予測方法。
６０１ｂ．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
ｉ）ＫＲＡＳ変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＫＲＡＳ活性または発現のレベルを決定することを含み；
前記ＫＲＡＳ変異の存在、及び／またはＫＲＡＳの活性または発現レベルの上昇が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、前記予測方法。
６０２ａ．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載の方法における治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
ｉ）ＳＴＫ１１変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを決定することを含み；
前記ＳＴＫ１１変異の存在、及び／またはＳＴＫ１１の活性または発現レベルの変化が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、前記予測方法。
６０２ｂ．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載の方法における治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
ｉ）ＫＲＡＳ変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＫＲＡＳ活性または発現のレベルを決定することを含み；
前記ＫＲＡＳ変異の存在、及び／またはＫＲＡＳの活性または発現レベルの上昇が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、前記予測方法。
６０３．
ｉ）ＫＲＡＳ変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＫＲＡＳ活性または発現のレベルを決定することをさらに含み；
前記ＫＲＡＳ変異の存在、及び／またはＫＲＡＳの活性または発現レベルの上昇が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、先行記述のいずれかに記載の方法。
６０４．
ｉ）ｐ５３変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるｐ５３活性または発現のレベルを決定することをさらに含み；
前記ｐ５３変異の存在、及び／またはｐ５３の活性または発現レベルの低下が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、先行記述のいずれかに記載の方法。
６０５．
前記対象または前記対象由来試料におけるＡＸＬ活性または発現のレベルを決定することを含み；
ＡＸＬ活性または発現レベルの上昇が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、先行記述のいずれかに記載の方法。
６０６．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が、記述１０１～１９４のいずれか１項に記載の方法で対象を試験することを含む、前記予測方法。
６０７．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載の方法における治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が、記述１０１～１９４のいずれか１項に記載の方法で対象を試験することを含む、前記予測方法。
６０８．記述２０１～２８５のいずれか１項に記載の方法において治療に対する感受性が高いと判断された対象を治療することをさらに含む、記述６０１～６０７のいずれか１項に記載の方法。
＊ ＊ ＊
７００．ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
７０１．前記方法が：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療され、前記ＩＣＭによる治療に応答しなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することをさらに含む、記述７００に記載の方法。
７０２．記述１０９～１９４のいずれか１項に記載の方法をさらに含む、記述７００または７０１に記載の方法。
＊ ＊ ＊
８００．対象をＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）で治療することを含む、前記対象における所望のＴ細胞集団の増加方法。
８０１．前記所望のＴ細胞集団が、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団である、記述８００に記載の方法。
８０２．前記所望のＴ細胞集団が、ＴＣＦ１＋ＰＤ－１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞集団である、記述８００または８０１に記載の方法。
８０３．前記対象を、記述２５０～２６４のいずれか１項に記載の免疫チェックポイント阻害剤でさらに治療する、記述８００～８０２のいずれか１項に記載の方法。
参考文献
本発明及び本発明が属する従来技術の水準をより完全に記載及び開示するために、多くの刊行物が上記で引用されている。これらの参考文献についての完全な引用を以下に提供する。これらの参照文献の各々の全体が、本明細書に援用される。
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Ｓｋｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．ＳＴＫ１１／ＬＫＢ１ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ＰＤ－１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＫＲＡＳ－Ｍｕｔａｎｔ Ｌｕｎｇ Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８ Ｊｕｌ；８（７）：８２２－８３５
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Ｓｉｓｔｉｇｕ Ａ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｔ，Ｖａｃｃｈｅｌｌｉ Ｅ，Ｃｈａｂａ Ｋ，Ｅｎｏｔ ＤＰ，Ａｄａｍ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ－ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１４；２０（１１）：１３０１－９．
Ｚｉｔｖｏｇｅｌ Ｌ，Ｇａｌｌｕｚｚｉ Ｌ，Ｋｅｐｐ Ｏ，Ｓｍｙｔｈ ＭＪ，Ｋｒｏｅｍｅｒ Ｇ．Ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ ｉｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１５；１５（７）：４０５－１４．
Ｚｈａｏ ａｎｄ Ｘｕ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＬＫＢ１ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４ Ｊａｎ；１５（１）：３２－５２．
Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ ＫＲＡＳ－Ｍｕｔａｎｔ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｄａｗｎ Ａｆｔｅｒ Ｄａｒｋｎｅｓｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；９：９５３．
Ｊａｎｃｉｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ＫＲＡＳ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０；２０１０：１５０９６０．
Ｊｏｅｒｇｅｒ ＆ Ｆｅｒｓｈｔ．Ｔｈｅ ｐ５３ Ｐａｔｈｗａｙ：Ｏｒｉｇｉｎｓ，Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１６ Ｊｕｎ ２；８５：３７５－４０４．
Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｉｓｃｅｓ：ａｎ ａｃｃｕｒａｔｅ ａｎｄ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｖａｒｉａｎｔ ｃａｌｌｅｒ ｆｏｒ ｓｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄａｔａ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２０１９ Ｍａｙ １；３５（９）：１５７９－１５８１．
Ｒｅｖａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１１ Ｓｅｐ １；３９（１７）：ｅ１１８．
Ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｓｅｅ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｒｕｓｓｅｌ，Ｄ．Ｗ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．３ ｅｄ．２００１，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ

Claims (36)

  1. ＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）であって、前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とし；及び／または
    前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とし、
    前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭが、別々に、連続して、または同時に投与するためのものである、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  2. ＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）であって、前記治療が：以前にＩＣＭで治療され、前記ＩＣＭによる治療に応答しなかったか、または恩恵を受けなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含み、
    前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭが、別々に、連続して、または同時に投与するためのものである、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  3. ＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）であって、前記ＡＸＬ関連疾患が、ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を特徴とし；
    前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭが、別々に、連続して、または同時に投与するためのものである、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  4. 前記使用が、化学療法剤及び／または放射線療法の投与をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  5. 前記ＡＸＬ関連疾患が：
    ｉ）ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞の存在；
    ｉｉ）ｐ５３活性または発現が減少した細胞の存在；及び／または
    ｉｉｉ）ＡＸＬ活性または発現が増加した細胞の存在をさらに特徴とする、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  6. 発現の増加または減少を：
    ｉ）対照試料と比較して、ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３をコードする遺伝子のコピー数を測定し；及び／または
    ｉｉ）対照試料と比較して、ＳＴＫ１１、ＫＲＡＳ、またはｐ５３タンパク質またはｍＲＮＡのレベルを測定することによって評価する、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  7. ＳＴＫ１１活性または発現の変化を、ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在の有無を判定することによって評価する、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  8. ＳＴＫ１１活性及び／または発現が、対照試料に比べて減少している、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  9. 前記ＳＴＫ１１変異またはＳＴＫ１１ＩＰ変異が：
    ｉ）ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰをコードするヌクレオチド配列における変異；
    ｉｉ）ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰをコードするヌクレオチド配列の発現を制御する調節配列における変異；
    ｉｉｉ）ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の転写産物と相互作用するタンパク質をコードするヌクレオチドにおける変異；
    ｉｖ）ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の翻訳産物における変異；及び／または
    ｖ）ＳＴＫ１１またはＳＴＫ１１ＩＰ遺伝子の転写産物における変異から選択される変異である、請求項７または８に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  10. 前記ＳＴＫ１１変異が不活化変異であり、及び／または前記ＳＴＫ１１ＩＰ変異が活性化変異である、請求項７～９のいずれか１項に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  11. 活性、発現、または集団の増加または減少を、対象に由来する試料において判定する、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  12. 活性、発現、または集団の増加または減少を、対照と比較して判定する、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  13. 前記ＡＸＬ関連疾患ががんであり、好ましくは、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、中皮腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膵臓癌、腎臓癌、尿路上皮癌、及び膠芽腫からなる群から選択されるがんである、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  14. 前記がんが、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌である、請求項１３に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  15. 前記対象に、治療有効量のＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び／または化学療法剤及び／または放射線療法を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  16. 前記ＡＸＬ阻害剤が：
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
    １－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
    またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  17. 前記ＡＸＬ阻害剤が：
    ｉ）ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８）；または
    ｉｉ）デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ１４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ１Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号１２３９８７５－８６－５）；メレスチニブ（ＣＡＳ番号１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；アムバチニブ（ＣＡＳ番号８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；ボスチニブ（ＣＡＳ番号３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；フォレチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）；及びＴＰ０９０３（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０）からなる群から選択されるか；または
    ｉｉｉ）抗ＡＸＬ抗体である、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  18. 前記免疫チェックポイント調節因子が、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）を含み、
    任意選択で、前記免疫チェックポイント調節因子が：抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗４－１ＢＢ抗体、抗ＯＸ－４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＷＥＡＫＲ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、及び抗ＴＩＧＩＴ抗体からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  19. 前記免疫チェックポイント調節因子が、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  20. 前記免疫チェックポイント調節因子が：ペムブロリズマブ；イピリムマブ；イピリムマブ及びニボルマブ；イピリムマブ及びペムブロリズマブ；トレメリルマブ及びデュルバルマブを含むか、またはそれらである、先行請求項のいずれかに記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  21. 前記化学療法剤が、がん細胞の免疫原性細胞死を誘導する化学療法剤である、請求項４～２０のいずれか１項に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  22. 前記化学療法剤が、前記対象において免疫応答を誘導する化学療法剤であり、任意選択で、前記化学療法剤が、前記対象においてＩ型インターフェロン応答を誘導する化学療法剤である、請求項４～２１のいずれか１項に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  23. 前記化学療法剤がアントラサイクリンであり、任意選択で、前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルルビシン、好ましくはドキソルビシンである、請求項４～２２のいずれか１項に記載の使用のためのＡＸＬｉ及びＩＣＭ。
  24. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＳＴＫ１１活性または発現が変化した細胞が存在することを特徴とする、ＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
  25. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞が存在することを特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
  26. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）で以前に治療されているが、前記ＩＣＭによる治療に応答しなかったか、または恩恵を受けなかった対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
  27. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）の併用による治療のための対象の選択方法であって、前記方法が：ＴＣＦ１活性または発現を有するＣＤ８＋細胞の存在の減少を特徴とするＡＸＬ関連疾患を有する対象を特定し；そのように特定した対象を治療のために選択することを含む、前記選択方法。
  28. 対象をＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）で治療することを含む、前記対象における所望のＴ細胞集団の増加方法。
  29. 前記所望のＴ細胞集団が、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団である、請求項２８に記載の方法。
  30. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
    （ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
    （ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
    （ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
    前記ＡＸＬ関連疾患が、ＳＴＫ１１活性または発現が減少した細胞の存在；及び／またはＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異を有する細胞が存在することを特徴とし；
    任意選択で、前記対象が、請求項１～２３のいずれか１項において定義される方法を用いて、治療のために選択されている、前記治療方法。
  31. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による、対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が：
    （ｉ）前記対象に、前記ＡＸＬｉ及び前記ＩＣＭを併用して投与するか；
    （ｉｉ）前記対象に前記ＡＸＬｉを投与し、前記対象に前記ＩＣＭを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であるか；または
    （ｉｉｉ）前記対象に前記ＩＣＭを投与し、前記対象に前記ＡＸＬｉを投与したか、投与するか、もしくは投与する予定であることを含み；
    前記ＡＸＬ関連疾患が、ＫＲＡＳ活性または発現が増加した細胞の存在；及び／またはＫＲＡＳ変異を有する細胞が存在することを特徴とし；
    任意選択で、前記対象が、請求項１～２３のいずれか１項において定義される方法を用いて、治療のために選択されている、前記治療方法。
  32. 前記対象を、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）、免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）、及び化学療法剤及び／または放射線療法の併用によって治療する、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
    ｉ）ＳＴＫ１１変異及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを決定することを含み；
    前記ＳＴＫ１１変異の存在及び／またはＳＴＫ１１ＩＰ変異の存在、及び／またはＳＴＫ１１の活性または発現レベルの低下が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示し、好ましくは、ＳＴＫ１１活性または発現のレベルの変化が、ＳＴＫ１１活性または表現のレベルの低下である、前記予測方法。
  34. ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する対象の感受性の予測方法であって、前記方法が：
    ｉ）ＫＲＡＳ変異の有無；及び／またはｉｉ）前記対象または前記対象由来試料におけるＳＴＫ１１活性または発現のレベルを決定することを含み；
    前記ＫＲＡＳ変異の存在、及び／またはＳＴＫ１１の活性または発現レベルの上昇が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）と免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）との併用による治療に対する感受性を示す、前記予測方法。
  35. ＡＸＬ関連疾患の治療を必要とする対象における前記ＡＸＬ関連疾患の治療方法であって、前記方法が、ＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）を併用して前記対象に投与することを含み、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭを、同時に、別々に、または連続して前記対象に投与してもよい、前記治療方法。
  36. 対象におけるＡＸＬ関連疾患の治療に使用するためのＡＸＬ阻害剤（ＡＸＬｉ）及び免疫チェックポイント調節因子（ＩＣＭ）であって、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭを、同時に、別々に、または連続して前記対象に投与してもよい、前記ＡＸＬｉ及びＩＣＭ。

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