CN118234496A

CN118234496A - 检查点抑制剂耐药或耐药易感性的晚期/转移性癌症的改善治疗

Info

Publication number: CN118234496A
Application number: CN202280067965.5A
Authority: CN
Inventors: 安德鲁·毕雷恩; 拉叶许·库玛·马立克; 约翰·昇-勋·易
Original assignee: Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-08-30
Filing date: 2022-08-30
Publication date: 2024-06-21

Abstract

本发明涉及因对免疫检查点抑制剂的抑制作用产生耐药性而在接受免疫检查点抑制剂治疗时癌症已经进展或其癌症对免疫检查点抑制剂的作用易感而产生耐药性的患者中难以治疗的局部晚期和/或转移性癌症的改进治疗方法领域。本发明的方法特别适用于患有晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、复发性或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期或转移性和不可切除的结直肠癌和局部晚期或转移性尿路上皮癌的选定难以治疗的患者组，并且在这些患者人群中提供延长的无进展生存期(PFS)和/或增加的总生存期(OS)。

Description

检查点抑制剂耐药或耐药易感性的晚期/转移性癌症的改善治疗

相关申请交叉引用

本申请要求2021年8月30日提交的美国临时申请号63/238,739和2022年8月22日提交的美国临时申请号63/399,977的权益。出于所有目的，这些申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及因对免疫检查点抑制剂的抑制作用产生耐药性而在接受免疫检查点抑制剂治疗时癌症已经进展或其癌症对免疫检查点抑制剂的作用易感而产生耐药性的患者中难以治疗的局部晚期和/或转移性癌症的改进治疗方法领域。本发明的方法可能特别适用于一组选定的难治性晚期/转移性乳腺癌患者，包括三阴性乳腺癌(TNBC)、复发性或转移性结直肠癌、复发性或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和局部晚期或转移性尿路上皮癌等，并且可能在这些患者人群中提供延长的无进展生存期(PFS)和/或延长的总生存期(OS)。

发明背景

在过去十年中，癌症治疗的最重要成就无疑是引入T细胞靶向免疫调节剂，阻断免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)。CTLA-4和PD-1在无节制的细胞毒性T效应功能中起着生理刹车的作用。CTLA-4(CD 152)是一个B7/CD28家族，通过共刺激受体CD28间接减少信号介导免疫抑制。PD-1是一种抑制性跨膜蛋白，在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NKs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)上表达。PD-L1表达于多种组织类型的表面，包括许多肿瘤细胞和造血细胞。阻断PD-1/PDL-1通路可增强抗肿瘤T细胞反应性，促进对癌细胞的免疫控制。

2011年，美国(US)食品药品监督管理局(FDA)批准人IgG1 k抗CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗(商品名为)用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。伊匹单抗是第一个也是唯一一个获得美国食品药品监督管理局批准的CTLA-4抑制剂。

自2011年USFDA批准伊匹单抗以来，又有6种免疫检查点抑制剂(ICI)获批用于癌症治疗：PD-1抑制剂纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗/>和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗/>阿维单抗和德瓦鲁单抗/>免疫检查点抑制剂(ICI)已成为一些处方最广泛的抗癌治疗。这些在癌症治疗上的显着突破的重要性在2018年得到了认可，当时JamesAllison和Tasuku Honjo两位研究人员获得了诺贝尔医学奖(参见Ledford，Heidi等，Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize.Nature,vol.562,no.7725,Oct.2018,pp.20+)。

这些药物在癌症治疗中的有效性已将免疫治疗确立为癌症治疗的替代方式。在一些实体瘤(如转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌)中，免疫治疗是一线治疗。这些靶向免疫治疗为许多难以治疗的癌症提供了改善的结果。例如，2019年，美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)加速批准了PD-L1阻断抗体(免疫检查点抑制剂[ICI])阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1阳性局部晚期/转移性TNBC患者(见药品说明书)。USFDA加速批准是基于临床试验结果表明PD-L1阳性TNBC患者的无进展生存期(PFS)改善(风险比[HR]：0.60[0.48，0.77]；p<0.0001；中位数7.4个月vs.4.8个月)。此外，PD-L1阳性亚组接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗后的平均生存期为25个月，而接受安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗后的平均生存期为18个月。在白蛋白结合型紫杉醇基础上加用阿特珠单抗后观察到的疗效改善与免疫相关不良事件相关，免疫相关不良事件的发生频率相对较低，可导致显著的发病率和死亡率。

帕博利珠单抗单药治疗也显示改善PD-L1阳性TNBC肿瘤患者的客观缓解率(ORR)，范围为18.5％-21.4％，而PD-L1阴性肿瘤患者的缓解率范围为5.3％-9.6％。同样，当帕博利珠单抗联合化疗治疗TNBC时，在PD-L1阳性肿瘤患者中观察到PFS出现具有统计学意义和临床意义的改善(总体PFS：7.5vs 5.6个月；联合阳性评分[CPS]≥1PFS：7.6vs 5.6；CPS≥10PFS：9.7vs 5.6)(Cortes J等，KEYNOTE-355:Randomized,double-blind,phase III study of pembrolizumab+chemotherapy versus placebo+chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable ormetastatic triple-negative breast cancer.J Clin Oncol.2020；38(15))。根据这些数据，美国近期加速批准了帕博利珠单抗联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1(CPS≥10)的局部复发性不可切除或转移性TNBC患者(根据FDA批准的试验确定)(/>药品说明书)。

与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗改善了新诊断的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者的无进展生存期。最终分析时(中位随访44.5个月[IQR 39.7-49.8])，帕博利珠单抗组未达到中位总生存期(NR；95％CI 49.2-NR)，化疗组为36.7个月(27.6-NR)(风险比[HR]0.74；95％CI 0.53-1.03；p＝0.036)。由于未达到统计学显著性所需的预先规定的α0.025，因此未证实帕博利珠单抗与化疗相比在总生存期方面的优效性。在该更新分析中，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为16.5个月(95％CI 5.4–38.1)，化疗组为8.2个月(6.1–10.2)(HR 0.59，95％CI 0.45–0.79)(Diaz Jr.等，“Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high ormismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer(KEYNOTE-177):finalanalysis of a randomised,open-label,phase 3study”,The Lancet Oncology,VOLUME23,ISSUE 5,P659-670,MAY 01,2022.)。这些数据促使帕博利珠单抗最近在美国加速批准用于治疗局部复发性不可切除或转移性结肠癌患者，实验室检查显示为高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。(/>包装说明书)。例如，在非小细胞肺癌的鳞状和非鳞状组织学肿瘤患者中开展的多项随机试验表明，加用程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂可改善总生存期(OS)(Spigel,2019；Reck,2016；Gandhi,2018；Paz-Ares,2018)。PD-L1表达水平高的患者通常在一线治疗中接受帕博利珠单抗或阿特珠单抗单药治疗，然后接受铂类药物化疗，以最大化治疗反应并最小化毒性。疾病负荷较高且需要更积极初始治疗或PD-L1表达水平较低的患者通常接受免疫治疗联合含铂化疗双联治疗。

同样，德瓦鲁单抗和阿维单抗在尿路上皮癌的治疗中均显示出可喜的结果，目前尿路上皮癌的一线化疗治疗选择有限(参见Teets等，Avelumab:A novel anti-PD-L1agent in the treatment of Merkel cell carcinoma and urothelial cellcarcinoma.Crit Rev Immunol.2018；38(3):159–206；Wills等,Durvalumab:a newlyapproved checkpoint inhibitor for the treatment of urothelial carcinoma.CurrProbl Cancer.2018；43(3):181–194.)。

尽管ICI具有令人信服的临床疗效，但高达50％的PD-L1阳性肿瘤患者在ICI给药后表现出耐药性或复发(Herbst等，Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature.2014；515(7528):563–567)。对免疫检查点抑制剂产生初步反应后，大多数患者会出现获得性耐药(Bai等，Regulation ofPD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PD-L1 blockade.Oncotarget.2017；8(66):110693–110707)。导致耐药性的主要因素包括癌细胞中PD-L1的组成型表达、肿瘤抗原的缺乏、抗原呈递无效、致癌途径的激活、IFN-γ信号传导的突变以及肿瘤微环境中的因素，包括耗尽的T细胞、Treg细胞、骨髓细胞源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(Bai等，Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PD-L1blockade.Oncotarget.2017；8(66):110693–110707)。ICI耐药的其他机制包括遗传、表观遗传和细胞信号传导改变，这些改变会导致新抗原呈递/加工失调并破坏细胞毒性T细胞活性，以及非癌性基质或免疫细胞促进生长和对ICI耐药的机制(Liu等Mechanisms ofresistance to immune checkpoint blockade.Am J Clin Dermatol.2019；20(1):41-54；Barrueto等,Resistance to checkpoint inhibition in cancer immunotherapy.TranslOnc.2020；13:100738；Jenkins等,Mechanisms of resistance to immune checkpointinhibitors.Brit J Cancer.2018；118:9-16；Borcherding等,Keeping tumors in check:A mechanistic review of clinical response and resistance to immune checkpointblockade in cancer.J Mol Biol.2018；430:2014-29；Gide等，Primary and acquiredresistance to immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma.Clin CancerRes.2018；24(6))。

由于对免疫检查点抑制剂治疗进展或易产生耐药性的局部晚期或转移性癌症患者可用的治疗有限，因此需要能够广泛靶向这些ICI耐药机制并能够逆转或预防这种耐药的新疗法。

发明概述

本发明提供了用于治疗特定的局部晚期、复发性或转移性癌症患者的改进方法，这些患者的癌症已经进展、已经对PD-1或PD-L1检查点抑制剂产生抗性、或易于产生对PD-1或PD-L1检查点抑制剂的抗性，所述方法包括以特定时间的治疗方案给予有效量的短效、选择性和可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂曲拉西利(曲拉西利)或其药学上可接受的盐，有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73；Ecto-5′核苷酸酶(NT5E)检查点抑制剂的有效量的额外的免疫检查点抑制剂(ICI)。

在一些方面，作为治疗方案的一部分，还给予了有效量的化疗药物。在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂曲拉西利与PD-1或PD-L1抑制剂联合给药，以及重要的是，本文所述的额外ICI可增加免疫检查点抑制的疗效，包括克服对先前给予的PD-1或PD-L1抑制剂产生的耐药性和/或减少或延迟耐药性的发生，从而延长抗癌方案的疗效。本文所述的治疗方案减少了肿瘤微环境免疫变化或肿瘤细胞免疫效应信号下调，从而允许肿瘤免疫逃逸，并且给药药物的协同组合可以逆转和/或显著延迟ICI耐药的发生，为治疗方案在难以治疗的患者人群中提供了长期疗效。此外，本文所述的治疗方案通过T细胞的免疫调节提供治疗效果，包括增强细胞毒性CD8+ T细胞功能和成熟为记忆CD8+ T细胞以及抑制T_reg功能和分化。这种延长疗效的结果是改善宿主对肿瘤的免疫反应，从而改善这些难治患者的生存情况，包括总生存期(OS)和/或无进展生存期(PFS)。易受本发明方法治疗影响的癌症包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、结直肠癌和晚期/转移性尿路上皮癌等。

本文提供的方法可用于激活受试者的免疫应答。例如，曲拉西利与一种或多种其他药物联合给药导致有利于效应T细胞功能的肿瘤内免疫T细胞亚群发生变化，包括刺激耗尽的T细胞中IFN-γ的产生(实施例1，图1)、肿瘤中CD4+T细胞中Tregs比例的减少(参见，如实施例3，图6)、肿瘤中CD8+T细胞与Tregs比值增加(参见，如实施例3，图7)和/或活化的CD8+T细胞增加(参见，如实施例3，图8)。曲拉西利与抗PD-1抗体联合给药导致CD4+ T细胞中的IL-2和CD8+T细胞中的IFN-γ协同增加(参见，如实施例4，图10A-10B)。此外，本文提供的方法可用于减少肿瘤生长，并延长患有肿瘤的受试者(例如人类)的总生存期。例如，与不含曲拉西利的治疗方案相比，CDK4/6抑制剂曲拉西利与检查点抑制剂联合给药可减缓肿瘤进展并延长总生存期(参加，实施例2和4；图2A-5B和9)。在一些实施方案中，所述方法为每周施用CDK4/6抑制剂曲拉西利。每周给予曲拉西利联合一种或多种其他药物提供了持久的肿瘤缓解和延长的总生存期(参见，例如，实施例2、5、6、7、8、9、10和11；图2A-5B、11A-11K、12A-12K、13A-13H、15A-15Q、16A-16B、17A-B、18和20A-20B)。相比之下，曲拉西利的延迟给药导致疗效降低(参见，例如，实施例6，图14A-14C)。

CDK4/6抑制剂曲拉西利与一种或多种其他药物(包括但不限于检查点抑制剂)的协同联合用药可逆转和/或显著延迟对检查点抑制的耐药性，并在难以治疗的患者人群中提供更好的治疗效果。此外，当与PD-1或PD-L1抑制剂和其他检查点抑制剂(例如选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂和CD73抑制剂)联合给药时，CDK4/6抑制剂曲拉西利的施用具有协同作用，显著减缓肿瘤进展(参见，例如，实施例5、6、7、8、9、10和11；图11A-11B、11K、12A-12B、12K、13A、15A-15C、15P-15Q、16A、17A、18、20A)和总生存期延长(参见，例如，实施例5、6、7、8、9和11；图11C、12C、13B、15D-15E、16B、17B、20B)。

本文所述方法在各种不同的动物癌症模型中提供了增强的抗肿瘤疗效和生存获益，例如MC38结肠癌小鼠(实施例2、3和4；图2A-4B、6-8和9-10B)、CT26结直肠癌小鼠(实施例6、7、8和11；图5A-B、12A-12K、13A-13H、14A-14C、15A-15Q、16A-16B和20A-20B)、小鼠乳腺肿瘤病毒-多瘤病毒中肿瘤抗原(MMTV-PyMT)乳腺癌模型小鼠(实施例5；图11A-11K)、AT3-OVA乳腺癌模型小鼠(实施例9；图17A-17B)、S2WTP3乳腺癌模型小鼠(实施例10；图18)。某些癌症模型，例如结直肠癌，通常与免疫检查点抑制剂耐药性的发生相关。如图20A-B所示，在CT-26结直肠癌模型中，使用曲拉西利联合PD-1或PD-L1抑制剂和额外的ICI(例如，CD73抑制剂)导致生存期延长和肿瘤生长减少。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂，以及进一步与CD73抑制剂联合给药。CD73是一种膜结合胞外酶，可将三磷酸腺苷(ATP)降解为腺苷，并在几种类型的癌症中过表达。腺苷是一种免疫抑制剂，可减弱免疫细胞(例如T细胞)的效应功能，并增强调节性T细胞(FIG)的抑制功能(图19)。腺苷蓄积通过表皮生长因子受体(EGFR)信号传导和抑制肿瘤凋亡有利于肿瘤生长和转移，而CD73的失活可以减弱这种腺苷介导的过程。CD73还释放基质金属蛋白酶(MMPs)，促进细胞外基质(ECM)的分解，从而使肿瘤细胞侵入并迁移到远处器官。

ICI耐药机制包括基因、表观遗传和细胞信号改变，这些改变可使新抗原呈递/加工失调并破坏细胞毒性T细胞活性，以及非癌基质或免疫细胞促进生长和对ICI耐药的机制。另一种机制是其他共抑制检查点的共表达，如T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)和簇分化抗原73(CD73；Ecto-5′核苷酸酶(NT5E))检查点抑制剂。通过给予曲拉西利联合PD-1或PD-L1抑制剂和选自TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂和CD73抑制剂的额外共抑制免疫检查点抑制剂，以及本文所述的可选化疗药物，可以克服导致ICI耐药和疾病进展的一种或多种机制，从而导致抗原呈递增加(主要组织相容性复合体(MHC)I类)、增强T细胞克隆性和肿瘤浸润、抑制调节性T细胞增殖、降低T细胞耗竭标志物(程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM3)的表达，PD-L1在肿瘤细胞上的稳定表达，通过产生高干扰素-γ(IFN-γ)促进树突状细胞迁移、腺苷或增加T效应细胞功能。通过对这些难以治疗的患者亚组给予本文所述的联合治疗，可以显著克服患者肿瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境---其使得之前给予的ICI无效或效果较差，并导致肿瘤进展---从而提高治疗的能力。改善患者免疫系统功能以降低或控制肿瘤负荷，改善生活质量，并改善这些难以治疗的患者亚组的总生存期。

在一些方面，将治疗方案施用于患有晚期或转移性癌症的患者，其疾病在既往接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后已经进展，这是免疫检查点抑制剂抗性发展的指征。因此，这些患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂给药，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂和CD73抑制剂。在一些实施方案中，在每个14天治疗周期(或多个周期)的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个14天周期的第7天再次给予曲拉西利。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个21天周期的第7天和第14天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个28天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个28天周期的第7天、第14天和第21天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个42天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个42天周期的第7天、第14天、第21天、第28天和第35天再次给予曲拉西利。

在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，曲拉西利在治疗期间每周给药一次，PD-1或PD-L1和额外的免疫检查点抑制剂每周给药一次、每两周给药一次、每三周给药一次、每四周给药一次、每五周给药一次或每六周给药一次。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，曲拉西利每周给药一次，PD-L1或PD-1根据其批准用途按照其标准施用标签施用，并且额外的免疫检查点抑制剂与PD-L1或PD-1抑制剂同时给药。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在如上所述的首个治疗周期开始前约8天、7天、6天、5天、4天或3天单独给予初始负荷剂量的曲拉西利。

在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌或尿路上皮癌。在一些实施方案中，患者患有二线转移性非鳞状或鳞状NSCLC。在一些实施方案中，患者患有二线局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一些实施方案中，实验室检测显示结直肠癌为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。

在一些替代实施方案中，与曲拉西利和PD-1或PD-L1抑制剂联合给药的额外免疫检查点抑制剂选自程序性死亡配体2(PD-L2)、CTLA-4和T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)、CD47抑制剂、CD39抑制剂或B和T淋巴细胞衰减物(BTLA)蛋白抑制剂。

在上述实施方式的替代实施方式中，治疗方案提供了如本文所述的曲拉西利和PD-1或PD-L1给药，以及多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂，而不是其他免疫检查点抑制剂，例如但不限于仑伐替尼、司曲替尼(sitravatinib)和卡博替尼。

在上述实施方式的另一个替代实施方案中，治疗方案提供了本文所述的曲拉西利和PD-1或PD-L1给药，以及溶瘤病毒，例如，但不限于溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内加尔山谷病毒、日本包膜(HVJ-E)病毒的血凝病毒、溶瘤γ-疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。溶瘤病毒包括但不限于paleorep( Oncolytics Biotech)、Japan-envelope血凝病毒(GEN0101)、seprehvir、talimogene laherparepvec(T-VEC)、腺病毒VCN-01、腺病毒ICORVIR-5、HF10、GL-ONC1、DNX-2401和enadenotucirev，

在一些实施例中，给予患者至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个或更多治疗周期。在一些实施方式中，给予患者一个治疗周期，直至疾病进展。

在一些方面，患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂、额外的免疫检查点抑制剂，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂和CD73抑制剂，以及额外的细胞毒性化疗药物，其中曲拉西利在化疗药物给药前给药，例如，在每次化疗药物给药前<24小时、<16小时、<12小时、<8小时、<6小时、<4小时、<2小时、<1小时或约30分钟，PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂在每个治疗周期(或多个周期)的第1天给药。

研究发现，在化疗药物/免疫检查点抑制剂联合治疗方案中使用曲拉西利可保护免疫效应细胞(如T淋巴细胞)免受化疗药物毒性，并在存在化疗诱导的免疫原性细胞死亡的情况下从一过性细胞周期停滞中释放出来，与不使用曲拉西利相比，这种方式显著改善了抗癌免疫应答和抗癌作用的启动和激活。研究还发现，在化疗药物/免疫检查点抑制剂治疗方案中使用曲拉西利可通过细胞周期非依赖性和依赖性机制增强抗肿瘤活性，包括选择性减少肿瘤内T_reg细胞群、保存促炎性免疫效应细胞，如肿瘤浸润淋巴细胞，和增加治疗反应的持久性。与单独施用化疗剂和免疫检查点抑制剂或每天服用CDK4/6抑制剂(包括长效CDK4/6抑制剂)与免疫检查点抑制剂联合持续抑制CDK4/6相比，用曲拉西利与本文所述的化疗剂和多免疫检查点抑制剂组合对CDK4/6的受控抑制显著增加了抗肿瘤作用。待施用的化疗剂可以是通常作为所治疗的癌症阶段的护理标准的一部分施用的化疗剂。许多化疗药物，例如但不限于蛋白合成抑制或DNA损伤化疗药物，往往是非特异性的，对正常、快速分裂的细胞(包括免疫效应细胞)有毒性，血液学毒性(如骨髓抑制)是化疗治疗的常见副作用。免疫效应细胞通常需要CDK4/6的活性进行增殖，即它们具有CDK4/6复制依赖性(Roberts等，Multiple Roles of Cyclin-Dependent Kinase 4/6Inhibitors in CancerTherapy.JNCI 2012；104(6):476-487)。所有主要的肿瘤内免疫细胞类型，例如CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞均对CDK4/6抑制敏感。通过在化疗治疗期间使用曲拉西利，在增殖过程中对化疗药物的损伤作用敏感的免疫效应细胞被短暂阻滞在细胞周期的G0/G1期。通过保护这些细胞免受化疗药物的损伤作用，使用特定时间的曲拉西利给药保留了免疫功能，增强了T细胞活化，并增加了免疫检查点抑制剂的疗效，显著改善了抗癌免疫应答。重要的是，通过在治疗方案中加入额外的免疫检查点抑制剂，可以逆转或显著延迟由于长期使用和肿瘤微环境免疫变化或肿瘤细胞免疫效应信号下调导致的免疫检查点抑制剂作用的耐药性发展，为治疗方案在难以治疗的患者人群中提供长期疗效。

研究还发现，某些化疗药物(但不是全部)能够触发肿瘤细胞中被称为“免疫原性细胞死亡”(“ICD”)的通路(参见Locy,H.等，Immunomodulation of the tumorMicroenvironment:Turn Foe Into Friend,Frontiers in Immunology,2018；9:2090)。ICD是一种调节细胞死亡形式，可诱导肿瘤相关抗原释放并触发抗肿瘤免疫应答。Id.ICD涉及损伤相关分子通路(“DAMPS”)的释放，提醒宿主的免疫系统细胞受损。有6种促进细胞死亡的DAMPs：钙网蛋白(“CRT”)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、细胞外ATP、I型干扰素、癌细胞来源的核酸和ANXA1。这些DAMP决定了ICD抗肿瘤反应的强度和持久性。另见Wang等，Immunogenic effects of chemotherapy induced tumour cell death,Genes&Diseases(2018)5,194-203。

化疗药物也可能通过破坏肿瘤用于逃避免疫应答的策略诱导免疫原性作用。参见，例如Emens等，The Interplay of Immunotherapy and Chemotherapy:HarnessingPotential Synergies.Cancer Immunol Res；3(5)May 2015。例如，化疗可以药物、剂量和方案依赖性方式调节肿瘤免疫生物学的不同特征，不同的化疗药物可能通过多种机制调节肿瘤细胞的固有免疫原性(参见，例如Chen g,Emens LA,Chemoimmunotherapy:reengineering tumor immunity.Cancer Immunol Immunother 2013；62:203–16.)。化疗还可以通过上调肿瘤抗原本身，或抗原结合的MHCⅠ类分子的表达来增强肿瘤抗原呈递。另外，化疗可能上调肿瘤细胞表面表达的共刺激分子(B7-1)或下调共抑制分子(PD-L1/B7-H1或B7-H4)，从而增强效应T细胞活性的强度。化疗还可能通过fas-、穿孔素和颗粒酶B依赖性机制使肿瘤细胞对T细胞介导的裂解更敏感。

本文所述方法中使用的PD1抑制剂包括但不限于纳武利尤单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(/>默克)、西米普利单抗(/> 再生元制药)、多塔利单抗(/>葛兰素史克)、匹迪利珠单抗(Medivation)、AMP-224(阿斯利康/Medimmune)、AMP-514(阿斯利康)、信迪利单抗(IBI308；信达生物/礼来)、萨善利单抗(PF-06801591；辉瑞)、斯巴达珠单抗(PDR001；诺华)、瑞弗利单抗(MGA012/INCMGA00012；因塞特和MacroGenics)、替雷利珠单抗(BGB-A317；百济神州)、特瑞普利单抗(JS001；CoherusBioSciences,Inc.和上海君实生物科技有限公司)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210；江苏恒瑞医药股份有限公司和因塞特)、CS1003(Cstone Pharmaceuticals)、赛帕利单抗(AB122；ArcusBioSciences)和JTX-4014(Jounce Therapeutics)。

本文所述方法中使用的PD-L1抑制剂包括但不限于阿替利珠单抗(基因泰克)、德瓦鲁单抗(/>阿斯利康)；阿维单抗(默克)、恩弗利单抗(KN035；Alphamab)、BMS-936559(百时美施贵宝)、BMS-986189(百时美施贵宝)、洛达利单抗(LY3300054；礼来)、柯希利单抗(CK-301；CheckpointTherapeutics)、舒格利单抗(CS-1001；Cstone Pharmaceuticals)、阿得贝利单抗(SHR-1316；江苏恒瑞医药)、CBT-502(CBT Pharma)、AUNP12(Aurigene)、CA-170(Aurigene/Curis)和BGB-A333(百济神州)。在一些实施例中，按照本文所述给予双重PD-L1/PD-1抑制剂。

本文所述方法中使用的LAG-3抑制剂包括但不限于：瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、玛维泽利单抗(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；再生元制药)、TSR-033(Tesaro/葛兰素史克)、BI754111(勃林格殷格翰)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(Nanjing Leads Biolabs Co.,Ltd)、IBI110(信达生物)、IBI323(信达生物)、INCAGN02385(因塞特)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(罗氏)、EMB-02(上海岸迈生物科技有限公司)、XmAb841(Xencor)、PD-1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(Microbio Group)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

本文所述方法中使用的TIM-3抑制剂包括但不限于考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(因塞特)、LY3321367(礼来)、BMS-986258(百时美施贵宝)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)、TQB2618(正大天晴)和NB002(NeologicsBioscience)、BGBA425(百济神州)以及TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(罗氏)。

本文所述方法中使用的TIGIT(含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)抑制剂包括但不限于维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；罗氏/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；ArcusBiosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(安斯泰来/Potenza)、BAT6021(Bio-Thera Solutions)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；iTeos)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(恒瑞医药)、GS02(苏州泽璟/齐鲁制药)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(Northern Biologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Casota Therapeutics)、AJUD008(AJUD Biopharma)、AGEN1777(Agenus，百时美施贵宝)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、HLX53(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、BAT6005(百奥泰生物制药)和抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

本文所述方法中使用的分化抗原簇(CD)73(Ecto-5′核苷酸酶；(NT5E)检查点抑制剂包括但不限于HLX23(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、LY3475070(礼来公司)、IPH5301(Innate Pharma,阿斯利康)、AK119(Akesobio Australia Pty Ltd.)、PT199(Phanes)、莫匹多莫单抗(CPI-006；Corvus Pharmaceuticals)、Sym024(Symphogen)、奥来鲁单抗(MEDI9447；阿斯利康)、IBI325(信达生物)、ORIC-533(ORIC Pharmaceuticals)、JAB-BX102(Jacobio Pharmaceuticals)、TJ004309(Tracon Pharmaceuticals)、AB680(Arcus Biosciences)、NZV930(诺华)、BMS-986179(百时美施贵宝)、INCA00186(因塞特医疗)和抗CD73-TGFβ-Trap双功能抗体dalutrafusp alfa(吉利德科学)。

当前方法中使用的化疗药物包括与所治疗癌症的特定阶段和既往治疗状态的标准治疗相关的药物。本方法中适用的化疗药物包括但不限于：含铂药物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂；紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛或紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂(nab-paclitaxel)；拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝利替康、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷和替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、艾日布林、培美曲塞、丝裂霉素、戈沙妥珠单抗、伏立康、酒石酸长春瑞滨及其药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些实施方案中，本方法中使用的化疗药物是能够诱导免疫介导应答的化疗药物。能够诱导免疫介导应答的化疗在当前技术中是众所周知的，包括但不限于烷化剂，如环磷酰胺、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪和奥沙利铂；抗代谢药物，如甲氨蝶呤、米托蒽醌、吉西他滨和5-氟尿嘧啶(5-FU)；细胞毒性抗生素，如博来霉素和蒽环类药物，包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和戊柔比星；紫杉烷类，如紫杉醇、卡巴他赛和多西他赛；拓扑异构酶抑制剂，如拓扑替康、伊立替康和依托泊苷；铂类化合物，如卡铂、奥沙利铂和顺铂；硼替佐米，一种26S蛋白酶体亚基抑制剂；长春花生物碱，如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；亚胺醌；氯乙胺；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷；或其药物可接受的盐及其任何组合。在一些实施方案中，化疗选择伊达比星、表柔比星、多柔比星、米托蒽醌、奥沙利铂、硼替佐米、吉西他滨和环磷酰胺或药学上可接受的盐或其中任何一种，以及选自其中的任何组合。

在一些实施方案中，在化疗药物给药周期内每天给予曲拉西利，至少在每个周期的第1天给予PD-1或PD-L1抑制剂，并且从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂与PD-1或PD-L1抑制剂伴随给药。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂不与额外的检查点抑制剂同时施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次，其中第一周期的持续时间为两周、三周、四周或六周，其中第二周期的持续时间为两周、三周、四周或六周，并且第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。在一些实施方案中，在周期的第1天后，在周期内进一步单独给予曲拉西利，每周一次。例如，在一些实施方案中，在14天周期的第1天给予曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的检查点抑制剂。在一些实施方案中，在每个14天周期的第7天再次给予曲拉西利。在一些实施方案中，在21天周期的第1天给予曲拉西利和化疗药物，在21天周期的第1天给予PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在21天周期的第7天和第14天进一步单独给予曲拉西利。在一些实施方案中，在21天周期的第1-3天给予曲拉西利和化疗药物，在21天周期的第1天给予PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在21天周期的第7天和第14天进一步单独给予曲拉西利。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天给予曲拉西利和化疗药物，在28天周期的第1天给予PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在每个28天周期的第1天给予曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在每个28天周期的第7天、第14天和第21天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施例中，给予患者2个或更多治疗周期，例如，至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期或更多。在一些实施方案中，停止包含化疗药物的治疗周期后，在一个或多个维持期周期中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，其中曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂同时给药，每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周施用一次。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂不与额外的检查点抑制剂同时施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次，其中选择第一周期的持续时间为两周、三周、四周或六周，其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周，并且其中第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。在一些实施方案中，停止包含化疗药物的治疗周期后，在一个或多个维持期周期中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，其中曲拉西利每周给药一次，PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每周一次、每两周一次、每三周一次、每4周一次或每六周一次同时施用。在第一个周期给药一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。在一些实施方案中，停止包含化疗药物的治疗周期后，在一个或多个维持期周期中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，其中曲拉西利每周给药一次，PD-1或PD-L1抑制剂在第一周期中给药一次，额外的免疫检查点抑制剂在第二周期中给药一次，并且其中第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

非小细胞肺癌(NSCLC)

在一个方面，本文描述的治疗方案适用于转移性或局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在一些实施方案中，患者患有转移性或局部晚期鳞状细胞NSCLC。在一些实施方案中，患者患有转移性或局部晚期非鳞状细胞NSCLC。在一些实施方案中，患者不适合接受靶向驱动NSCLC突变的治疗。在一些实施方案中，患者患有驱动突变的NSCLC，但患者不适合接受针对驱动突变NSCLC的治疗。在一些实施方案中，患者患有驱动突变状态未知的NSCLC。

鳞状NSCLC

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过USFDA批准或CE认证检测确定患者具有表达PD-L1的肿瘤。在一些实施方案中，通过肿瘤比例评分(TPS)确定患者的肿瘤表达PD-L1，即PD-L1阳性肿瘤细胞数量除以PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤细胞总数，乘以100，通过FDA批准或CE认证检测确定。在一些实施例中，TPS≥1％。在一些实施方案中，通过染色的免疫细胞(％IC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，IC≥10％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。在一些实施例中，TC≥25％。在一些实施例中，TC≥50％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是从吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和铂类药物(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)中选择的化疗药物组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物是白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物为多西他赛。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方式中，化疗药物选自多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨或其组合。在一些实施方案中，化疗药物为多西他赛。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨。在一些实施方案中，化疗药物是长春瑞滨。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂。在一些实施方案中，MTK抑制剂选自乐伐替尼、西曲替尼或克唑替尼。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。

一方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者的一线或二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥10％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，患者还接受了从培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和铂类药物中选择的化疗药物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂、多西他赛或长春瑞滨，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。

非鳞状NSCLC

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于患有局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥10％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是从培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和铂类药物(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)中选择的化疗药物组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物是白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物为多西他赛。在某些实施方式中，化疗药物为培美曲塞和卡铂、顺铂或奥沙利铂。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方式中，化疗药物选自多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨或其组合。在一些实施方案中，化疗药物为多西他赛。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂治疗。在一些实施方案中，MTK抑制剂选自仑伐替尼、西曲替尼或克唑替尼。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。

一方面，本文所述的改进治疗方法在给予局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的一线或二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥10％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，患者还接受了从培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和铂类药物中选择的化疗药物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂、多西他赛或长春瑞滨，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。

三阴性乳腺癌

在一个方面，本文所述的改进治疗方法适用于肿瘤表达PD-L1的局部晚期、复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂治疗。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物选自吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆、艾立布林、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多柔比星、戈沙妥珠单抗、依托泊苷或铂类药物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在某些实施方式中，化疗药物为紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物为多柔比星和环磷酰胺。在一些实施方案中，化疗药物为卡培他滨、多西他赛和环磷酰胺。在某些实施方式中，化疗药物为多西他赛、环磷酰胺和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇。在一些实施方案中，化疗药物是卡培他滨和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是多西他赛和卡培他滨。在一些实施方案中，化疗药物是伊沙匹隆和卡培他滨。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予患有局部晚期、复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的二线晚期/转移性治疗，其肿瘤表达PD-L1，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是从吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆、艾立布林、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多柔比星、戈沙妥珠单抗、依托泊苷或铂类药物(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)，或其任何药学上可接受的盐，或其组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在某些实施方式中，化疗药物为紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。在一些实施方案中，化疗药物为多柔比星和环磷酰胺。在一些实施方案中，化疗药物为卡培他滨、多西他赛和环磷酰胺。在某些实施方式中，化疗药物为多西他赛、环磷酰胺和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇。在一些实施方案中，化疗药物是卡培他滨和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是多西他赛和卡培他滨。在一些实施方案中，化疗药物是伊沙匹隆和卡培他滨。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性TNBC的患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，CPS≥10。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性TNBC患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，通过FDA批准的检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)>10。在一些实施方案中，患者还接受了从吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆、艾立布林、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多柔比星、戈沙妥珠单抗、依托泊苷或铂类药物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。

结直肠癌

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的一线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，通过联合阳性评分(CPS)确定患者的肿瘤表达PD-L1，即PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)的数量除以存活肿瘤细胞的总数，乘以100，通过FDA批准的检测确定。在一些实施方案中，肿瘤的CPS≥10。在一些实施方案中，通过肿瘤比例评分(TPS)测定患者的肿瘤表达PD-L1，TPS测定仅PD-L1膜染色的肿瘤细胞比例(TC％)，通过FDA批准或CE认证检测测定。在一些实施例中，TPS≥1％。在一些实施方案中，通过染色的免疫细胞(％IC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨伊立替康/>曲氟尿苷和替吡嘧啶/>的化疗药物与铂类药物的组合，所述铂类药物为例如顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合。在一些实施方式中，亚叶酸钙(leucovorin)与化疗联合给药。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)的组合。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，患者的肿瘤经FDA批准或CE认证检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨伊立替康曲氟尿苷和替吡嘧啶/>的化疗药物与铂类药物的组合，所述铂类药物为例如顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合。在一些实施方式中，亚叶酸钙(leucovorin)与化疗联合给药。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，患者的肿瘤经FDA批准或CE认证检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准的检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性和不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂、化疗药物和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗(Avastin)、雷莫芦单抗(Cyramza)或阿柏西普(Zaltrap)。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准的检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨伊立替康/>曲氟尿苷和替吡嘧啶/>的化疗药物与铂类药物的组合物，所述铂类药物为例如顺铂、卡铂或奥沙利铂或其组合。在一些实施方案中，亚叶酸钙(leucovorin)与化疗联合给药。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。在一些实施方案中，化疗药物的组合是亚叶酸(亚叶酸钙)、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗雷莫芦单抗/>或阿柏西普/>在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准的检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和表皮生长因子(EGFR)抑制剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂选自西妥昔单抗或帕尼单抗/>在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期或转移性或不可切除的结直肠癌患者的一线或二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，通过FDA批准的检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准的检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，通过染色的肿瘤细胞(％TC)测定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，TC≥1％。

尿路上皮癌

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于局部晚期、复发性不可切除或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是选自维恩妥尤单抗、吉西他滨、顺铂、卡铂、艾日布林、甲氨蝶呤、长春碱、长春氟宁、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛的化疗药物，或其药学可接受盐，或其任意组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在一些实施方案中，化疗药物为甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是紫杉醇、吉西他滨和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是甲氨蝶呤、卡铂和长春碱。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期、复发性不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌(mUC)患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂治疗。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS>1％。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，化疗药物是选自紫杉醇、多西他赛、长春氟宁、戈沙妥珠单抗、培美曲塞、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、异法胺和奥沙利铂的化疗药物，或其药学上可接受的盐，或其任意组合。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和卡铂或顺铂。在一些实施方案中，化疗药物为甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是紫杉醇、吉西他滨和顺铂。在一些实施方案中，化疗药物是甲氨蝶呤、卡铂和长春碱。在一些实施方案中，化疗药物是吉西他滨和紫杉醇或多西他赛。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1初治患者。

一个方面，本文所述的改进治疗方法用于局部晚期、复发性不可切除或转移性膀胱尿路上皮癌(mUC)患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂治疗。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS>1％。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线或二线晚期/转移性膀胱局部晚期、复发性不可切除或转移性尿路上皮癌(mUC)患者，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒给药。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，通过FDA批准的检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准的检测确定联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC>5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS>1％。在一些实施方案中，还向患者施用选自紫杉醇、多西他赛、长春氟宁、戈沙妥珠单抗、培美曲塞、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、异法胺、enfortumab vedotin、艾日布林、甲氨蝶呤、长春碱和奥沙利铂、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺的化疗药物，或其药学可接受盐，或其任意组合。

实体瘤

在一些方面，本文所述的改进治疗方法用于患有局部晚期、复发性不可切除或转移性实体瘤患者的一线或二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物或制剂、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负担(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，给予的化疗药物是标准治疗化疗药物。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一些方面，本文所述的改进治疗方法用于患有局部晚期、复发性不可切除或转移性实体瘤的患者的一线或二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂治疗。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负担(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，IC≥5％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥25％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TC≥50％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，TPS>1％。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，联合阳性评分(CPS)≥10。在一些实施方案中，患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂并出现疾病进展。在一些实施方案中，患者为未接受过PD-1或PD-L1治疗。

在一些方面，本文中描述的改进治疗方法用于患有局部晚期、复发性不可切除或转移性实体瘤患者的一线或二线晚期/转移性疾病，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和溶瘤病毒给药。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负担(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，溶瘤病毒选自溶瘤腺病毒、溶瘤HSV-1、溶瘤呼肠孤病毒、溶瘤痘病毒、溶瘤新城疫病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤塞内卡谷病毒、日本血凝病毒(HVJ-E)、溶瘤γ疱疹病毒、溶瘤细小病毒或溶瘤逆转录病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是paleorep。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施例中，患者还接受了化疗药物。

改善患者治疗效果

对本文所述患者亚组给予本文所述的治疗方案可增强患者的抗肿瘤疗效。在一些实施方案中，在上述特定患者亚组中给予本文所述的治疗方案可改善无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)。在一些实施方案中，PFS的改善基于实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST1.1)。

在一些实施方案中，对上述患者亚组给予本文所述的治疗方案可改善造血干细胞和祖细胞(HSPCs)以及免疫效应细胞(如淋巴细胞，包括T淋巴细胞)的骨髓保护。在一些实施方案中，对上述患者亚组给予本文所述的治疗方案可减少化疗诱导的骨髓抑制(CIM)。在一些实施方案中，与接受不含曲拉西利的化疗的患者相比，本文所述治疗方案的给药提供了患者中性粒细胞谱系的骨髓保护。在一些实施方式中，给予本文所述的治疗方案可缩短重度(4级)中性粒细胞减少症的持续时间。

在一些实施方案中，给予本文所述的治疗方案可减少重度中性粒细胞减少事件、减少粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗或减少发热性中性粒细胞减少(FN)不良事件(AE)。在一些实施方式中，给予本文所述的治疗方案可降低3级或4级血红蛋白实验室检查值降低、减少红细胞(RBC)输注或红细胞生成刺激剂(ESA)给药。在一些实施例中，给予本文所述的治疗方案可降低3级或4级血小板计数实验室检查值和/或减少血小板输注次数。在一些实施例中，给予本文所述的治疗方案可降低3级或4级血液学实验室检查值。

在一些实施方式中，本文所述治疗方案的实施降低了全因剂量或周期延迟和化疗的相对剂量强度。在一些实施方式中，给予本文所述的治疗方案可减少i)住院，包括但不限于各种原因引起的住院、发热性中性粒细胞减少症/中性粒细胞减少症、贫血/RBC输注、血小板减少症/出血和感染)或ii)抗生素使用，包括但不限于静脉注射(IV)、口服、口服和IV注射抗生素。

在一些实施方案中，给予本文所述的治疗方案可减少患者化疗诱导的疲乏(CIF)。在一些实施方案中，CIF的降低是首次确认疲乏恶化(TTCD-疲乏)的时间缩短，通过癌症治疗功能评估-疲乏(FACIT-F)进行测量。

在一些实施方式中，本文所述治疗方案的实施提供了以下一项或多项改善：癌症治疗一般功能评估(FACT-G)评分(身体、社会/家庭、情感和功能健康)；癌症治疗功能评估-贫血(FACT-An)；5级EQ-5D(EQ-5D-5L)；患者整体印象变化(PGIC)疲劳项目；或患者严重程度整体印象(PGIS)疲劳项目。

附图说明

图1显示了在x轴上以纳摩尔为单位测量的供试化合物(曲拉西利单药或曲拉西利+抗LAG-3)浓度的折线图。y轴显示IFN-γ的浓度，单位为皮克/毫升。

图2A显示了说明肿瘤生长的折线图。测量了接受化疗/ICI±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠(n＝10-15/治疗组)的肿瘤生长。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图2B显示了生存曲线图。测定了接受奥沙利铂/PD-1±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠(n＝10-15/治疗组)的总生存期。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是生存百分比。

图3A显示了说明肿瘤生长的线图。测定了奥沙利铂/PD-1±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠(每个治疗组n＝10-15)的肿瘤生长。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图3B显示了生存曲线图。测定了接受奥沙利铂/PD-1±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠(n＝10-15/治疗组)的总生存期。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是生存百分比。

图4A显示了说明肿瘤生长的线形图。测量了接受5-FU/PD-L1±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠的肿瘤生长(n＝10-15/治疗组)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图4B显示了生存曲线图。测量接受5-FU/PD-L1±曲拉西利联合治疗的MC38小鼠的总生存期(n＝10-15/治疗组)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是生存百分比。

图5A显示了说明肿瘤生长的线形图。测量了接受奥沙利铂/PD-L1±曲拉西利联合治疗的CT26小鼠(n＝10-15/治疗组)的肿瘤生长。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图5B显示了生存曲线图。测量了接受奥沙利铂/PD-L1±曲拉西利联合治疗的CT26小鼠(n＝10-15/治疗组)的总生存期。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是生存百分比。

图6显示了第5天和第9天接受溶媒、奥沙利铂/PD-L1或曲拉西利/奥沙利铂/PD-L1治疗的总肿瘤中T_regs的比例。x轴是第5天和第9天的结果，y轴是以百分比测量的肿瘤中CD4⁺T细胞的％Tregs表示。

图7显示了肿瘤中CD8⁺ T细胞与T_regs的比值(％CD8+ T细胞/％T_regs)(每个给药组和时间点分析的肿瘤个数n＝5-8)。x轴为第5天和第9天的结果，y轴是以百分比测量的肿瘤中CD8⁺ T细胞与T_regs的比值。

图8显示了CD8⁺ T细胞中活化(％CD69+)细胞的比例。*P<0.05。x轴显示治疗组(溶媒、奥沙利铂/PD-L1和曲拉西利/奥沙利铂/PD-L1)。y轴是CD8⁺ T细胞中活化(％CD69⁺)细胞的百分比。

图9显示了CDK4/6抑制剂或PD-1抗体单药或联合治疗的MC38的肿瘤生长曲线。将MC38鼠癌细胞皮下注射到C57BL/6小鼠体内。从第3天(MC38)开始，小鼠接受曲拉西利(100mg/kg)间歇给药(给药3天，停药4天)，伴或不伴PD-1抗体(200μg/小鼠，每周3次)。每2-3天监测一次肿瘤体积。各图显示了两项独立实验的代表性结果。(n＝8)(*p<0.001)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图10A显示了MC38肿瘤浸润T淋巴细胞产生的IL-2细胞因子的定量条形图。给药结束时(第17天)，处死小鼠，从肿瘤中分离TIL，用于CD4+T细胞中IL-2的细胞因子分析(*p<0.001)。x轴是治疗组，y轴是CD4⁺细胞的IL-2百分比。

图10B显示了MC38肿瘤浸润T淋巴细胞产生的IFNγ细胞因子的定量的条形图。在给药结束时(第17天)，处死小鼠并从肿瘤中分离TIL，用于CD8⁺ T细胞中IFNγ的细胞因子分析(*p<0.001)。x轴是治疗组，y轴是CD8⁺ T细胞中IFNγ的百分比。

图11A显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠中。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和/或抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)单独或联合给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图11B显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠中。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和/或抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)单独或联合给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图11C显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠中。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)、抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和/或抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)单独或联合给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图11D显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后用柠檬酸盐缓冲液(阴性对照)处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明用柠檬酸盐缓冲液(阴性对照)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图11E显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后仅用曲拉西利处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明对小鼠给予曲拉西利(100mg/kg，每周一次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图11F显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后仅用抗TIGIT抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明用抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图11G显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后仅用抗PD-1抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图11H显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后用抗PD-1抑制剂和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm³为单位测量的肿瘤体积。

图11I显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗PD-1抑制剂联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图11J显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图11K显示了植入MMTV-PyMT鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利、抗PD1抑制剂和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将MMTV-PyMT鼠乳腺肿瘤细胞皮下注射至Balb/C小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12A显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12B显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图12C显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受或不接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)以及联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。在第63天终止给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图12D显示植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用柠檬酸盐缓冲液(阴性对照)处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，用柠檬酸盐缓冲液处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12E显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用曲拉西利处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明对小鼠给予曲拉西利(100mg/kg，每周一次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12F显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗TIGIT抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明用抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12G显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗PD-1抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12H显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用抗PD-1抑制剂和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤给药后第7天开始，按照说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12I显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗PD-1抑制剂联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周1次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12J显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图12K显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利(一种抗PD-1抑制剂和一种抗TIGIT抑制剂)联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13A显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图13B显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始接受或不接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)以及联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。在第63天终止给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图13C显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用柠檬酸盐缓冲液(阴性对照)处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第10天开始，用柠檬酸盐缓冲液处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13D显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用曲拉西利处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13E显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗TIGIT抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第10天开始，按照说明用抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13F显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13G显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗PD-1抑制剂联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图13H显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利(一种抗PD-1抑制剂和一种抗TIGIT抑制剂)联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第10天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图14A显示了植入CT26鼠肿瘤细胞然后用抗TIGIT抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。根据指示，从第7天或第10天开始，用抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)处理小鼠(n＝8)。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图14B显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗TIGIT抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。小鼠(n＝8)从第7天或第10天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图14C显示了植入CT26鼠肿瘤细胞的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线，然后用曲拉西利、抗PD-1抑制剂和抗TIGIT抑制剂联合治疗。小鼠(n＝8)从第7天或第10天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图15A显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗LAG3抑制剂和/或抗TIM3抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIM3抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图15B显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗LAG3抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠，一旦平均肿瘤体积达到40-80mm ³(n＝5-8)，则随机分配至给药组。小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图15C显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIM3抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠，一旦平均肿瘤体积达到40-80mm ³(n＝5-8)，则随机分配至给药组。小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIM3抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是肿瘤生长(倍数变化)。

图15D显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗LAG3抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图15E显示了植入CT26鼠肿瘤细胞的小鼠，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIM3抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT26鼠结肠癌细胞皮下注射Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIM3抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图15F显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用柠檬酸盐缓冲液(阴性对照)处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝4)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，用柠檬酸盐缓冲液处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15G显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用曲拉西利处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明用CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15H显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗PD-1抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15I显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗LAG3抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明用抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15J显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后仅用抗TIM3抑制剂处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明给予小鼠抗TIM3抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15K显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用抗PD1抑制剂和抗LAG3抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤给药后第7天开始，按照说明用抗PD1抑制剂(5mg/kg，每周两次)和抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周两次)处理小鼠。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15L显示了植入CT26鼠肿瘤细胞的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线，然后用抗PD-1抑制剂和抗TIM3抑制剂联合处理。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤给药后第7天开始，按说明给予小鼠抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和抗TIM3抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15M显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和抗PD-1抑制剂联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15N显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗LAG3抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15O显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和抗TIM3抑制剂联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。从肿瘤细胞给药后第7天开始，按照说明对小鼠给予曲拉西利(100mg/kg，每周一次)和抗TIM3抑制剂(5mg/kg，每周2次)。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15P显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利(一种抗PD-1抑制剂和一种抗LAG3抑制剂)联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗LAG3抑制剂(10mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图15Q显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利(一种抗PD-1抑制剂和一种抗TIM3抑制剂)联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠(n＝8)。小鼠从肿瘤细胞给药后第7天开始按说明接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗TIM3抑制剂(5mg/kg，每周2次)和抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以mm ³为单位测量的肿瘤体积。

图16A显示了植入CT26结直肠癌(CRC)鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结直肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠。小鼠从肿瘤细胞植入后第10天开始接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图16B显示了植入CT26结直肠癌(CRC)鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT-26鼠结直肠癌细胞皮下注射至Balb/C小鼠。从肿瘤细胞给药后第10天开始，小鼠接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和/或抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)单独或联合给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图17A显示了植入AT3-OVA鼠肿瘤细胞，然后单独或联合使用CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂治疗的C57BL/6小鼠的肿瘤生长曲线。将AT3-OVA鼠乳腺癌细胞皮下注射C57BL/6小鼠。小鼠从肿瘤细胞植入后第10天开始接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图17B显示了植入AT3-OVA乳腺癌(BC)鼠肿瘤细胞，然后接受曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将AT3-OVA鼠乳腺癌细胞皮下注射Balb/C小鼠。从肿瘤细胞给药后第10天开始，小鼠接受曲拉西利(100mg/kg，每周一次)、抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)和/或抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)单独或联合给药。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

图18显示了植入S2WTP3鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将S2WTP3鼠乳腺癌细胞皮下注射Balb/c小鼠。从第7天开始，小鼠接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)联合或不联合抗TIGIT抑制剂(10mg/kg，每周2次)治疗。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图19显示了腺苷酸分子对肿瘤和周围基质影响的直观描述。

图20A显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后用曲拉西利和/或抗PD-1抑制剂和/或抗CD73抑制剂单药或联合处理的Balb/C小鼠的肿瘤生长曲线。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射到Balb/c小鼠体内。从肿瘤细胞植入后第7天开始，用曲拉西利(100mg/kg，每周一次)加或不加抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)加或不加抗CD73抑制剂(5mg/kg，每周2次)处理小鼠。治疗持续6周。x轴为治疗后天数(以天为单位)，y轴为肿瘤体积(以mm ³为单位)。

图20B显示了植入CT26鼠肿瘤细胞，然后接受CDK4/6抑制剂和/或抗PD-1抑制剂和/或抗TIGIT抑制剂单药或联合治疗的Balb/C小鼠的总生存期。将CT-26鼠结肠癌细胞皮下注射至Balb/c小鼠中(n＝8只/组)。从肿瘤细胞植入后第7天开始，小鼠接受或不接受CDK4/6抑制剂(曲拉西利100mg/kg，每周一次)联合或不联合抗PD-1抑制剂(5mg/kg，每周2次)以及联合或不联合抗CD73抑制剂(5mg/kg，每周2次)治疗。治疗持续6周。x轴是以天为单位测量的治疗天数，y轴是以百分比为单位测量的生存概率。

发明详述

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本申请所属领域的普通技能通常理解的含义相同。在质量标准中，单数形式还包括复数形式，除非上下文另有明确质量标准。尽管与本文所述方法和材料相似或相当的方法和材料可用于当前应用的实践和试验，但适当的方法和材料如下所述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。此处引用的参考文献不被视为申报器械的现有技术。在冲突的情况下，应以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和示例仅为说明性内容，并非限制性内容。

使用标准命名法描述化合物。除非另有规定，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的技能之一通常理解的含义相同。

在本文所述的每种化合物的一些实施方案中，该化合物可能以外消旋体、对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物或异构体(如旋转异构体)的形式存在，除非上下文特别排除，否则对每种化合物进行特别描述。

术语“一个”并不表示数量限制，而是表示至少存在一个所述的项目。术语“或”指“和/或”。除非本文另有说明，否则数值范围的举例仅旨在作为单独提及范围内每个单独数值的简短方法，并且将每个单独数值纳入说明书中，如同其在本文中单独列举一样。所有范围的终点均包含在范围内，并可独立组合。除非本文另有说明或上下文明确矛盾，否则本文描述的所有方法均可按照适当的顺序进行。使用示例或示例性语言(例如，“例如”)仅是为了更好地说明发明，并不对发明的范围构成限制，除非另有要求。

此处使用的“有效量”是指提供治疗或预防获益的量。

此处使用的术语“治疗”疾病是指降低患者经历的疾病、障碍或副作用的至少一种体征或症状的频率或严重程度(即姑息治疗)，或减少患者因给予治疗药物而经历的疾病、障碍(即疾病修饰治疗)或副作用的原因或影响。

在整个公开过程中，本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便，不应解释为对发明范围的限制。应认为范围描述已明确披露了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围描述(例如：1至6)应被视为已经特别披露的子范围，例如：1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个体编号，例如：1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。

如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质例如载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以组合在单一剂型中或以分开的剂型一起提供，并附有活性剂一起使用以治疗本文所述的任何病症的说明书。

此处使用的“药学上可接受的盐”是公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备无机或有机、无毒、酸或碱加盐进行修饰。本化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些化合物的游离酸形式可与适当碱的化学计量量反应(如Na、Ca、Mg或氢氧化钾、碳酸盐、碳酸氢盐或类似物质)，或这些化合物的游离碱形式与适当酸的化学计量量反应，制备此类盐。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般来说，如果可行的话，通常使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。

药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸制备的盐、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH 2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸。其他合适的盐的列表可以在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，17thed.,Mack Publishing Company，Easton，Pa，p.1418(1985)中找到。当本文描述的方法确定特定化合物的施用时，应当理解，如果适用的话，该化合物的药学上可接受的盐的施用也被涵盖为实施方案。

本文中使用的术语“前药”是指当在体内给予宿主时转化为母体药物的化合物。本文中使用的术语“母体药物”是指目前描述的任何化合物，可用于治疗本文中描述的任何疾病，或控制或改善本文中描述的宿主(通常是人类)生理或病理疾病相关的根本原因或症状。前药可用于达到任何预期效果，包括增强母体药物的特性或改善母体药物的药剂学或药代动力学特性。存在前体药物策略，在调节母体药物体内生成条件方面提供选择，所有这些策略均被认为包含在本文中。前药策略的非限制性示例包括可移除基团的共价连接或基团的可移除部分，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酰化、磷酰胺衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。

应用于本发明药物组合物/组合物的术语“载体”是指提供活性化合物的稀释剂、辅料或载体。

“药学上可接受的辅料”是指可用于制备通常安全的药物组成/组合物的辅料，在生物学上或其他方面均不适合宿主(通常是人类)给药。

在非限制性实施方式中，曲拉西利可以至少具有一个原子的预期同位素取代的形式使用，其量高于同位素的自然丰度，即富集。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。

本发明中可掺入曲拉西利的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36CI和125I。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别是，18F标记的化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记化合物及其前体药物通常可以通过执行示意图或下述示例和制剂中披露的程序来制备，方法是用现成的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。

根据一般示例，但不限于氢同位素，例如氘(²H)和氚(³H)可用于所述结构中达到预期结果的任何地方。或者，也可以使用碳同位素，例如¹³C和¹⁴C。

同位素替换，例如氘替换，可以是部分的，也可以是完全的。部分氘取代是指至少有一个氢被氘取代。在某些实施例中，同位素在任何目标位置富集90％、95％或99％或以上。在一个非限制性实施例中，氘在所需位置富集90％、95％或99％。

在非限制性实施方式中，CDK4/6抑制剂、化疗或检查点抑制剂可以至少有一个期望同位素取代原子的形式使用，其含量高于同位素的天然丰度，即富集。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。

本文所述用于本发明的曲拉西利或另一种CDK4/6抑制剂可能与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括使用化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性示例为水、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明，药学上可接受的溶剂化物包括可同位素取代溶剂的溶剂化物，例如D₂O、d₆-丙酮和d₆-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。

正如本文通常预期的，术语“造血干细胞和祖细胞”(HSPC)包括但不限于长期造血干细胞(LT-HSC)、短期造血干细胞(ST-HSC)、造血祖细胞(HPCs)、多能祖细胞(MPPs)、少突胶质细胞前祖细胞(OPPs)、单核细胞祖细胞、粒细胞祖细胞、共同髓系祖细胞(CMP)、共同淋巴系祖细胞(CLPs)、粒细胞-单核细胞祖细胞(GMPs)、粒细胞祖细胞、单核细胞祖细胞和巨核细胞-红系祖细胞(MEPs)、巨核细胞祖细胞、红系祖细胞、HSC/MPPs(CD45dim/CD34+/CD38-)、OPPs(CD45dim/CD34+/CD38+)、单核细胞祖细胞(CD45+/CD11b+/CD14+)、粒细胞祖细胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、红系祖细胞(CD45-/CD71+)和巨核细胞祖细胞(CD45+/CD61+)。

术语“免疫效应细胞”通常是指执行一种或多种特定功能的免疫细胞。免疫效应细胞是本领域已知的细胞，包括但不限于T细胞，包括初始T细胞、记忆T细胞、活化T细胞(辅助性T细胞(CD4+)和细胞毒性T细胞(CD8+))、TH1活化T细胞、TH2活化T细胞、TH17活化T细胞、初始B细胞、记忆B细胞、浆母细胞、树突状细胞、单核细胞和自然杀伤(NK)细胞。

接受治疗的“患者”、“宿主”或“受试动物”通常是人类患者，但需要了解的是，本文所述方法对其他动物(如哺乳动物)有效。尤其是，术语“患者”可包括用于试验的动物，例如用于临床前试验的动物，包括但不限于小鼠、大鼠、猴、犬、猪和兔；以及驯化的猪(猪和猪)、反刍动物、马、家禽、猫科动物、牛、鼠、犬等。

在一些实施方案中，术语“CDK4/6复制非依赖性癌症”是指一种不显著需要CDK4/6活性进行复制的癌症。这类癌症通常(但不总是)表现为CDK2活性水平升高或视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白或视网膜母细胞瘤家族成员蛋白(例如，但不限于p107和p130)表达降低(例如，具有表现出的细胞)。例如，与正常细胞相比，CDK2活性水平升高或视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白或视网膜母细胞瘤家族成员蛋白表达减少或缺陷可增加或减少。在一些实施方案中，CDK2活性水平的增加可能与MYC原癌基因扩增或过表达相关(例如，可由MYC原癌基因扩增或过表达导致或与MYC原癌基因扩增或过表达一起观察到)。在一些实施方案中，CDK2活性水平的增加可能与Cyclin E1、Cyclin E2或Cyclin A的过表达有关。

在一些实施方案中，术语“CDK4/6复制依赖性癌症”是指需要CDK4/6活性进行复制或增殖，或可能通过选择性CDK4/6抑制剂活性抑制生长的癌症。此类癌症和疾病的特征可能是(例如，具有表现出的细胞)存在功能性视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白。此类癌症和疾病被归类为Rb阳性。Rb阳性异常细胞增殖疾病和本文中使用的该术语的变异是指由不受控制或异常细胞分裂引起的疾病或疾病，其特征为存在功能性视网膜母细胞瘤蛋白，可包括癌症。

本文中使用的术语“免疫检查点抑制剂(ICI)”是指靶向免疫检查点蛋白的治疗，免疫检查点蛋白是免疫系统的关键调节因子，当表达时可以抑制对免疫刺激的免疫应答。一些癌症表达检查点抑制剂的配体，可以通过与免疫检查点靶标结合来保护自己免受攻击。ICI阻断抑制性检查点，恢复免疫系统功能。ICI包括靶向免疫检查点蛋白的药物，如PD-1、PD-1配体-1(PD-L1)、PD-1配体-2(PD-L2)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、分化抗原簇73(CD73)和T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)以及B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)蛋白。免疫检查点抑制剂是本领域已知的。

PD-L1状态

如本文所述，非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、结直肠癌(CRC)、转移性尿路上皮癌(mUC)或其他待治疗的实体瘤通常为PD-L1阳性。在替代实施方式中，NSCLC、TNBC、结直肠、mUC或其他待治疗的实体瘤为PD-L1阴性。

PD-L1是一种跨膜蛋白，通过与其两种抑制性受体(程序性死亡受体-1(PD-1)和B7.1)结合下调免疫应答。PD-1是T细胞活化后T细胞上表达的抑制性受体，在慢性感染或癌症等慢性刺激状态下持续存在(Blank,C and Mackensen,A,Contribution of the PD-L1/PD-1pathway to T-cell exhaustion:an update on implications for chronicinfections and tumor evasion.Cancer Immunol Immunother,2007.56(5):p.739-745)。PD-L1与PD-1结合可抑制T细胞增殖、细胞因子生成和细胞溶解活性，导致T细胞功能失活或耗竭。B7.1是抗原呈递细胞和活化T细胞上表达的分子。PD-L1与T细胞和抗原呈递细胞上的B7.1结合可介导免疫应答下调，包括抑制T细胞活化和细胞因子生成(参见Butte MJ,KeirME,Phamduy TB,et al.Programmed death-1ligand 1interacts specifically with theB7-1costimulatory molecule to inhibit T cell responses.Immunity.2007；27(1):111-122.)。在免疫细胞和肿瘤细胞中观察到PD-L1表达。见Dong H,Zhu G,Tamada K,ChenL.B7-H1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferationand interleukin-10secretion.Nat Med.1999；5(12):1365-1369；Herbst RS,Soria JC,Kowanetz M,et al.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014；515(7528):563-567.据报道，肿瘤细胞上PD-L1的异常表达会阻碍抗肿瘤免疫，导致免疫逃避。

PD-L1表达可以通过本领域已知的方法测定。例如，可以使用PD-L1 IHC 22C3pharmDx检测PD-L1表达，这是一种FDA批准的体外诊断免疫组化(IHC)检测，由Dako和Bristol-Meyers Squibb开发，作为帕博利珠单抗治疗的伴随检测。这是使用鼠抗PD-L1单克隆抗体(克隆22C3)和Autostainer Link 48平台上的EnVision FLEX可视化系统进行的定性检测，用于检测福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的人类癌症组织中的PD-L1。可使用联合阳性评分(CPS)测量表达水平。该评分方法评价PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)相对于所有存活肿瘤细胞的数量。CPS用于评估以下疾病中的PD-L1表达：转移性或不可切除的复发性HNSCC、晚期食管癌或GEJ癌、转移性尿路上皮癌(mUC)、结直肠癌、晚期宫颈癌和晚期三阴性乳腺癌。可使用肿瘤比例评分(TPS)测量表达水平，TPS测量显示部分或完全膜染色的存活肿瘤细胞百分比。染色可显示PD-L1表达从1％至100％。TPS用于评估晚期NSCLC、转移性尿路上皮癌(mUC)、结直肠癌和其他实体瘤中的PD-L1表达。

PD-L1表达也可以使用PD-L1 IHC 28-8pharmDx检测，这是一种FDA批准的体外诊断免疫组化(IHC)检测，由Dako和默克开发，作为纳武利尤单抗治疗的伴随检测。该定性检测试剂盒使用兔抗PD-L1单克隆抗体(克隆28-8)和Autostainer Link 48全自动免疫组化染色系统上的EnVision FLEX显色系统检测福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的人类癌症组织中的PD-L1。PD-L1蛋白表达结果报告为显示任何水平膜染色的存活肿瘤细胞百分比(％TC)。％TC用于评估晚期非鳞状NSCLC、结直肠癌(CRC)、转移性尿路上皮癌(mUC)和其他实体瘤，如宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌和食管癌中的PD-L1表达。

用于PD-L1检测的其他市售检测方法包括利用单克隆兔抗PD-L1的Ventana SP263检测试剂盒(由Ventana与阿斯利康合作开发)、克隆SP263和使用兔单克隆抗PD-L1克隆SP142的Ventana SP142检测试剂盒(由Ventana与基因泰克/Roche合作开发)。VENTANA PD-L1(SP263)Assay是一种使用兔单克隆抗PD-L1克隆SP263的定性免疫组织化学法，预期用于评估福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的尿路上皮癌组织中的PD-L1蛋白，该组织在VENTANABenchMark ULTRA仪器上使用OptiView DAB IHC检测试剂盒染色。PD-L1状态通过任何膜染色高于背景的肿瘤细胞百分比(％TC)或任何强度染色高于背景的肿瘤相关免疫细胞百分比(IC％)确定。使用任何肿瘤相关免疫细胞(存在免疫细胞，ICP)所占肿瘤面积的百分比来确定IC％，即表现出PD-L1阳性免疫细胞染色的ICP面积百分比。如果满足以下任何条件，则认为PD-L1状态为高：≥25％的肿瘤细胞显示膜染色；或ICP>1％且IC％≥25％；或ICP＝1％且IC+＝100％。VENTANA PD-L1(SP142)Assay是一种使用兔单克隆抗PD-L1克隆SP142的定性免疫组织化学法，预期用于评估福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织(包括使用OptiView DAB IHC检测试剂盒和OptiView扩增试剂盒在BenchMark ULTRA仪器上染色的转移性尿路上皮癌(mUC)、三阴性乳腺癌(TNBC)和非小细胞肺癌(NSCLC))中肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中的程序性死亡配体1(PD-L1)蛋白。结果用于确定(Roche/基因泰克)处理的活力。PD-L1状态的测定具有适应症特异性，根据任何强度PD-L1表达肿瘤浸润免疫细胞所占肿瘤面积的比例(％IC)或任何强度PD-L1表达肿瘤细胞的百分比(％TC)进行评估。mUC的临界值为≥5％IC，TNBC的临界值为≥1％IC，NSCLC的临界值为≥50％TC或10％IC。

在一些实施方案中，本文所述的接受一线或二线治疗方案的NSCLC患者具有记录为PD-L1状态阳性NSCLC。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的≥10％PD-L1染色肿瘤浸润免疫细胞(IC)或≥50％肿瘤细胞(TC)的PD-L1状态阳性NSCLC，通过体外诊断(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或其他合适的分析)证实。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的PD-L1状态NSCLC，肿瘤细胞的PD-L1染色≥25％，通过体外诊断(IVD)试验(例如Ventana SP-142试验或其他合适的试验)证实。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态NSCLC，通过FDA批准或CE认证检测确定肿瘤细胞(TC)PD-L1染色≥1％。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态阴性NSCLC。

在一些实施方案中，本文所述一线或二线治疗方案中接受治疗的TNBC患者具有记录的PD-L1状态阳性TNBC。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态为阳性TNBC，相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)，PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)≥10％或PD-L1染色肿瘤浸润免疫细胞(IC)≥1％。通过体外诊断(IVD)试验确认，例如Dako PD-L1-22C3 pharmDx试剂盒或Ventana SP-142检测试剂盒或其他合适的检测试剂盒。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态TNBC，肿瘤细胞PD-L1染色>10％，通过体外诊断(IVD)试验(例如Ventana SP-142试验或其他合适的试验)证实。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态TNBC，通过FDA批准或CE标志检测确定免疫细胞PD-L1染色≥1％。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的的PD-L1状态阴性TNBC。

在一些实施方案中，本文所述接受一线或二线治疗方案治疗的结直肠癌(CRC)患者经FDA批准或CE认证的检测方法证实为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。在一些实施方案中，在本文所述的一线或二线治疗方案中接受治疗的CRC患者具有记录的PD-L1状态阳性CRC。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态阳性CRC为≥1％PD-L1染色肿瘤浸润免疫细胞(IC)或≥1％肿瘤细胞(TC)，通过体外诊断(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或其他合适的分析)证实。在一些实施方案中，记录接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的PD-L1状态CRC，相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)，PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)≥10％，通过体外诊断(IVD)分析(例如Ventana SP-142分析或其他合适的分析)确认。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态CRC，≥1％的存活肿瘤细胞在任何强度下显示部分或完全膜染色(TPS)，通过FDA批准或CE认证检测方法确定。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态CRC，通过FDA批准或CE认证检测方法确定肿瘤细胞(TC)PD-L1染色≥1％。在另一个实施方案中，在一线或二线治疗方案中接受治疗的患者具有记录的PD-L1状态阴性CRC。

在一些实施方案中，在一线或二线治疗方案中接受治疗的mUC患者具有记录的PD-L1状态阳性mUC。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的PD-L1状态阳性mUC，经体外诊断(IVD)试验(例如Ventana SP-142试验或其他合适的试验)证实具有>5％PD-L1染色肿瘤浸润免疫细胞(IC)或>50％肿瘤细胞(TC)。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态mUC，肿瘤细胞(TC)的PD-L1染色>25％，通过体外诊断(IVD)试验(例如Ventana SP-263试验或其他合适的试验)证实。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态mUC，免疫细胞(IC)的PD-L1染色≥5％，经体外诊断(IVD)试验(例如Ventana SP-142试验或其他合适的试验)证实。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态mUC，通过FDA批准或CE认证检测方法确定肿瘤细胞PD-L1染色(％TC)≥1％。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态mUC，通过FDA批准或CE认证检测方法确定免疫细胞PD-L1染色(％IC)≥1％。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1阳性mUC，通过体外诊断(IVD)试验(例如VentanaSP-263试验或另一种合适的试验)证实PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)≥10％。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态mUC，通过FDA批准或CE认证检测方法确定≥1％的存活肿瘤细胞在任何强度下显示部分或完全膜染色(TPS)。在另一个实施方案中，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态阴性mUC。

在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案的实体瘤患者具有记录的PD-L1状态阳性实体瘤，选自：宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施例中，接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的PD-L1状态阳性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)，PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)≥1％。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测方法确定，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态阳性宫颈癌，PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)≥1％。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测方法确定，接受一线或二线治疗方案治疗的患者具有记录的PD-L1状态阳性食管癌，PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)相对于所有存活肿瘤细胞(CPS)≥10％。在一些实施方案中，接受一线或二线治疗方案的患者具有记录的PD-L1状态胃食管交界癌，通过FDA批准或CE认证检测方法确定≥1％的存活肿瘤细胞在任何强度下显示部分或完全膜染色(TPS)。

CDK4/6状态

如本文所述，接受治疗的NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤为CDK4/6阴性。在替代实施方式中，NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他待治疗的实体瘤为CDK4/6阳性。在其他替代实施方案中，NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤为CDK4/6不确定。

CDK4/6复制非依赖性癌症通常具有视网膜母细胞瘤基因(Rb1)畸变。Rb1的基因产物——Rb蛋白——是CDK4/6的下游靶点。RB1在癌细胞中通常通过缺失、突变或表观遗传修饰导致RB表达缺失，以及CDK激酶活性异常导致RB功能过度磷酸化和失活而失调(Chen etal.Novel RB1-Loss Transcriptomic Signature Is Associated with Poor ClinicalOutcomes across Cancer Types.Clin Cancer Res.2019；25(14)；Sherr,C.J.,andMcCormick,F.The RB and p53 pathways in cancer.Cancer Cell,2002；2:103 12.)。CCNE1/2(cyclin E)是平行通路的一部分，与CDK4/6提供功能冗余，有助于将细胞从G1期转变为S期。过表达可降低对CDK4/6通路的依赖性，从而不依赖于CDK4/6(Turner等,CyclinE1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated HormoneReceptor–Positive Metastatic Breast Cancer)。J Clin Oncol.2019；37(14):1169-78.)。因此，CCNE1/2扩增或RB缺失的肿瘤通常将被视为“CDK4/6非依赖性”。

CDK 4/6复制依赖性癌症需要CDK 4/6的活性进行复制或增殖。CDK 4/6复制依赖性TNBC通常具有完整和功能性Rb通路和/CDK 4/6激活剂(细胞周期蛋白D)表达增加和/或细胞周期蛋白型激活特征(DCAF)——包括CCND1易位、CCND1-3 3’UTR缺失和CCND2或CCND3扩增(见Gong等，Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associatedwith enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib.CancerCell.2017；32(6):761-76)。RB和CCNE1/2野生型以及具有上述DCAF之一的肿瘤通常归类为“CDK 4/6依赖性”。

不能归类为CDK4/6复制依赖性或CDK4/6复制非依赖性的肿瘤通常归类为“CDK4/6不确定”，因为它们不能被确认为CDK4/6依赖性或非依赖性。

在一些实施方案中，将NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤归类为CDK4/6复制依赖性。在一些实施方案中，将NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤归类为CDK4/6复制非依赖性。在一些实施方案中，将NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤归类为CDK4/6不确定。

确定CDK4/6遗传标记分析的方法是本领域已知的，涉及使用从患者活检(NSCLC、TNBC、CRC、mUC或其他实体瘤原发或转移部位)中采集的肿瘤组织，并在Shapiro GI中进行了描述。Genomic biomarkers predicting response to selective CDK4/6inhibition:Progress in an elusive search.Cancer Cell.2017；32(6):721-3；Gong et al.Genomicaberrations that activate D-type cyclins are associated with enhancedsensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib.Cancer Cell.2017；32(6):761-76.

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原(CD)73抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6非依赖性NSCLC，具有以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

c.视网膜母细胞瘤蛋白1(Rb1)丢失，定义为i)纯合性缺失，ii)移码突变，或iii)终止突变(即导致提前终止密码子(获得终止密码子)的突变)。

在一些方面，作为治疗方案的一部分，还给予了有效量的化疗药物。

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6依赖性NSCLC，不具有1)以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

c.视网膜母细胞瘤蛋白1(Rb1)丢失，定义为i)纯合性缺失，ii)移码突变，或iii)终止突变(即导致提前终止密码子(获得终止密码子)的突变)；

2)具备野生型：i)CCNE1；ii)CCNE2；和iii)RB1；和

3)至少具有以下D-细胞周期蛋白激活特征之一：i)CCND2扩增；ii)CCND3扩增；和iii)CCD1-3 3’UTR缺失，定义为任何这些UTRs的纯合子或杂合子缺失。

在一些实施方案中，患者按照特定时间的治疗方案接受曲拉西利治疗和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6非依赖性TNBC，至少具有以下一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

在某些方面，作为治疗方案的一部分，还给予了有效量的化疗药物。

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6依赖性TNBC，其不具有以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

2)具备野生型：i)CCNE1；ii)CCNE2；和iii)RB1；和

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6非依赖性CRC，至少具有以下一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6依赖性CRC，其不具有

1)以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

2)具备野生型：i)CCNE1；ii)CCNE2；和iii)RB1；和

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6非依赖性mUC，至少具有以下一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6依赖性mUC，其不具有

1)以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

2)具备野生型：i)CCNE1；ii)CCNE2；和iii)RB1；和

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6非依赖性实体瘤，具有以下至少一种情况：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

在一些实施方案中，患者在特定时间的治疗方案中接受曲拉西利和有效量的PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或分化抗原簇73(CD73)检查点抑制剂中选择的有效量的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，其中患者患有CDK4/6依赖性实体瘤，其不具有

1)至少以下一项：

a.CCNE1扩增；

b.CCNE2扩增；或

2)具备野生型：i)CCNE1；ii)CCNE2；和iii)RB1；和

在一些实施方案中，记录了按照特定时间方案接受治疗的实体瘤患者患有CDK4/6独立实体瘤，其选自：宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。

在一些实施方案中，记录了按照特定时间方案接受治疗的实体瘤患者患有CDK4/6依赖性实体瘤，其选自：宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。

既往接受过免疫检查点抑制剂治疗

在本发明的一些方面，本文提供了治疗晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、晚期/转移性和不可切除的结直肠癌(CRC)、晚期/转移性尿路上皮癌(mUC)或晚期/转移性其他实体瘤患者的方法，例如，头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负担(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管交界处癌(GEJ)、食管腺癌、或既往暴露于免疫检查点抑制剂的食管癌，例如程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和/或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂，作为一线治疗背景中的单药治疗或在NSCLC和TNBC病例中与一线化疗方案联合治疗，或在CRC、mUC和其他实体瘤病例中作为一线化疗，并且在初始缓解后对免疫检查点抑制剂产生治疗耐药性导致疾病进展。通过在治疗方案中给予短效、选择性和可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂曲拉西利，该治疗方案包括给予PD-1或PD-L1抑制剂，并进一步包括给予从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外ICI，伴或不伴化疗，可以克服免疫检查点抑制剂耐药导致肿瘤微环境(TME)内细胞毒性T细胞活性失调的机制，从而增加这些患者在二线和三线治疗中有限的治疗选择，并增加难治性患者亚组的总生存期。

免疫检查点抑制剂和免疫调节剂的示例包括但不限于PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、CD73抑制剂、V结构域Ig抑制T细胞活化(VISTA)抑制剂、TIGIT抑制剂、Siglec-15抑制剂、B7-H3(CD272)抑制剂、BTLA抑制剂(CD272)、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是一种抗体，如单克隆抗体。

在一些实施方案中，患者之前接受过PD-1抑制剂给药。本文所述方法中使用的PD-1抑制剂包括但不限于纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗(/>再生元制药)、多塔利单抗/>匹迪利珠单抗(Medivation)、AMP-224(阿斯利康/Medimmune)、AMP-514(阿斯利康)、信迪利单抗(IBI308；信达生物/礼来)、萨善利单抗(PF-06801591；辉瑞)、斯巴达珠单抗(PDR001；诺华)、瑞弗利单抗(MGA012/INCMGA00012；因塞特and MacroGenics)、替雷利珠单抗(BGB-A317；百济神州)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210；江苏恒瑞医药股份有限公司和因塞特)、CS1003(Cstone Pharmaceuticals)、赛帕利单抗(AB122；Arcus Biosciences)和JTX-4014(Jounce Therapeutics)。

在一些实施方案中，患者既往接受过PD-L1抑制剂治疗。本文所述方法中使用的PD-L1抑制剂包括但不限于阿替利珠单抗(基因泰克)、德瓦鲁单抗(阿斯利康)；阿维单抗(/>默克)、恩弗利单抗(KN035；Alphamab)、BMS-936559(百时美施贵宝)、BMS-986189(百时美施贵宝)、洛达利单抗(LY3300054；礼来)、柯希利单抗(CK-301；Checkpoint Therapeutics)、舒格利单抗(CS-1001；CstonePharmaceuticals)、阿得贝利单抗(SHR-1316；江苏恒瑞医药)、CBT-502(CBT Pharma)、AUNP12(Aurigene)、CA-170(Aurigene/Curis)和BGB-A333(百济神州)。

在一些实施方案中，患者之前接受过PD-L1/PD-1双重抑制剂给药。

在一些实施方案中，患者之前接受过PD-L1/VISTA抑制剂给药。PD-L1-VISTA抑制剂包括但不限于CA-170(Curis Inc.)。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是一种VISTA免疫检查点抑制剂。VISTA抑制剂包括但不限于JNJ-61610588(强生)。

在一些实施方案中，患者之前接受过CTLA-4免疫检查点抑制剂给药。CTLA-4抑制剂包括但不限于ipilimumab(百时美施贵宝)、曲美木单抗(阿斯利康/MedImmune)、泽弗利单抗(AGEN1884；Agenus)和AGEN2041(Agenus)。

在一些实施方案中，患者之前接受过LAG-3免疫检查点抑制剂给药。本文件所述方法中使用的LAG-3抑制剂包括但不限于瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、玛维泽利单抗(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/葛兰素史克)、BI754111(勃林格殷格翰)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(Nanjing Leads Biolabs Co.,Ltd)、IBI110(信达生物)、IBI323(信达生物)、INCAGN02385(因塞特)、AVA021(Avacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(罗氏)、EMB-02(上海岸迈生物科技有限公司)、XmAb841(Xencor)、PD-1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(MicrobioGroup)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

在一些实施方式中，患者之前接受过TIM-3免疫检查点抑制剂给药。本文所述方法中使用的TIM-3抑制剂包括但不限于考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(因塞特)、LY3321367(礼来)、BMS-986258(百时美施贵宝)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)；TQB2618(正大天晴)；以及NB002(Neologics Bioscience)、BGBA425(百济神州)和TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(罗氏)。

在一些实施方式中，患者之前接受过TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)免疫检查点抑制剂给药。本文所述方法中使用的TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)抑制剂包括但不限于维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；Roche/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；Arcus Biosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(安斯泰来/Potenza)、BAT6021(百奥泰生物制药)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；iTeos)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(恒瑞医药)、GS02(苏州泽璟/齐鲁制药)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(Northern Biologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Cascadian Therapeutics)、AJUD008(AJUDBiopharma)、AGEN1777(Agenus，Bristol-Myers Squibb)、HLX53(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、BAT6005(百奥泰生物制药)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

在一些实施方案中，患者之前接受过CD73(Ecto-5′核苷酸酶；(NT5E)检查点抑制剂。在本文所述方法中使用的CD73检查点抑制剂包括但不限于HLX23(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、LY3475070(礼来制药有限公司)、IPH5301(Innate Pharma，阿斯利康)、AK119(Akesobio Australia Pty Ltd.)、PT199(Phanes Therapeutics)、莫匹多莫单抗(CPI-006；Corvus Pharmaceuticals)、Sym024(Symphogen)、奥来鲁单抗(MEDI9447；阿斯利康)、IBI325(信达生物)、ORIC-533(ORIC Pharmaceuticals)、JAB-BX102(JacobioPharmaceuticals)、TJ004309(Tracon Pharmaceuticals)、AB680(Arcus rap)、NZV930(诺华)、BMS-986179(百时美施贵宝)、INCA00186(因塞特)和抗CD73-TGFβ-Trap双功能抗体dtrafusp alfa(吉利德科学)。

在一些实施方案中，患者既往接受过免疫检查点抑制剂给药，包括但不限于B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂，如依诺妥珠单抗(MGA217，Macrogenics)、MGD009(Macrogenics)、131I-8H9/omburtamab(Y-mabs)和I-8H9/omburtamab(Y-mabs)，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)免疫检查点抑制剂，如Indoximod和INCB024360，杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)免疫检查点抑制剂，如利瑞鲁单抗(BMS-986015)，癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)抑制剂(如CEACAM-1、-3和/或-5)。在WO 2010/125571、WO 2013/082366和WO 2014/022332中描述了典型的抗CEACAM-1抗体，例如单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如US2004/0047858，美国专利申请No.7,132,255和WO 99/052552所述。在其他实施方案中，抗CEACAM抗体与CEACAM-5结合，如Zheng等，PLoS One.2010September 2；5(9).pii:e12529(DOI:10:1371/journal.pone.0021146)所述，或如WO 2013/054331和US2014/0271618中所述与CEACAM-1和CEACAM-5发生交叉反应。

在一些实施例中，患者既往接受过针对CD47的免疫检查点抑制剂，包括但不限于Hu5F9-G4(Stanford University/Forty Seven)、TI-061(Arch Oncology)、TTI-622(Trillum Therapeutics)、TTI-621(Trillum Therapeutics)、SRF231(SurfaceOncology)、SHR-1603(恒瑞)、OSE-172(Boehringer Ingelheim/OSEImmunotherapeutics)、NI-1701(Novimmune TG Therapeutics)、IBI188(信达生物)；CC-95251(新基生物)、CC-90002(新基生物/Inibrx)、AO-176(Arch Oncology)、ALX148(ALXOncology)、IMM01(ImmuneOnco Biopharma)、IMM2504(ImmuneOnco Biopharma)、IMM2502(ImmuneOnco Biopharma)、IMM03(ImmuneOnco Biopharma)、IMC-002(ImmuneOnciaTherapeutics)、IBI322(信达生物)、HMBD-004B(Hummingbird Bioscience)、HMBD-004A(Hummingbird Bioscience)、HLX24(Henlius)、FSI-189(Forty Seven)、DSP107(KAHRMedical)、CTX-5861(Compass Therapeutics)、BAT6004(Bio-Thera)、AUR-105(Aurigene)、AUR-104(Aurigene)、ANTI-CD47(Biocad)、ABP-500(Abpro)、ABP-160(Abpro)、TJC4(I-MABBiopharma)、TJC4-CK(I-MAB Biopharma)、SY102(Saiyuan)、SL-172154(Shattuck Labs)、PSTx-23(Paradigm Shift Therapeutics)、PDL1/CD47BsAb(Hanmi Pharmaceuticals)、NI-1801(Novimmune)、MBT-001(Morphiex)、LYN00301(LynkCell)和BH-29xx(Beijing Hanmi)。

在一些实施方式中，患者先前接受了针对CD39的免疫检查点抑制剂，包括但不限于TTX-030(Tizona Therapeutics)、IPH5201(Innate Pharma/阿斯利康)、SRF-617(Surface Oncology)、ES002(Elpisciences)、9-8B(Igenica)和反义寡核苷酸(Secarna)

在一些实施例中，患者既往已经接受了针对B和T淋巴细胞衰减剂分子(BTLA)的免疫检查点抑制剂给药，例如如Zhang等，Monoclonal antibodies to B and T lymphocyteattenuator(BTLA)have no effect on in vitro B cell proliferation and act toinhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis,but not trans,format relative to the activating stimulus,Clin Exp Immunol.2011Jan；163(1):77–87所述，和TAB004/JS004(君实生物)。

在一些实施例中，患者先前接受过唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)抑制剂给药，包括但不限于NC318(一种抗Siglec-15mAb)。

改善治疗方案

正如本文所预期的，在使用PD-1或PD-L1检查点抑制剂，以及从T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂(ICI)的特定时间治疗方案中给予短效、选择性和可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂曲拉西利或其药学上可接受的盐。在一些方面，化疗药物也作为治疗方案的一部分给药。在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂曲拉西利联合PD-1或PD-L1抑制剂和本文所述的附加ICI给药增加了免疫检查点抑制的疗效，包括克服对先前给予的PD-1或PD-L1抑制剂产生的耐药性和/或减少或延迟耐药性的发生，从而延长了抗癌方案的疗效。在某些实施方案中，选择性CDK4/6抑制剂曲拉西利联合PD-1或PD-L1抑制剂和本文所述的额外ICI给药改善了生存结果，包括总生存期(OS)和/或无进展生存期(PFS)，并减少或延迟了这些难以治疗患者对ICI治疗的耐药性。对本发明治疗方法敏感的特定癌症包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期/转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、晚期/转移性和不可切除的结直肠癌(CRC)、晚期/转移性尿路上皮癌(mUC)以及其他实体瘤，包括但不限于宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌和食管癌。

曲拉西利

曲拉西利(2'-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺(环己烷-1,9'-吡嗪并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)是一种高选择性CDK4/6抑制剂，其结构如下：

如本文所述，曲拉西利或其药学上可接受的盐、组合物、同位素类似物或其前体药物在适当的载体中给药。市售曲拉西利商品名为(G1Therapeutics,Inc.)。曲拉西利在US2013-0237544中进行了描述，通过完整引用并入本文。曲拉西利可按照US2019-0135820中的描述合成，并通过完整引用并入本文。曲拉西利可以以达到预期结果的任何方式给药，包括全身、肠胃外、静脉、肌内、皮下或皮内。对于注射剂，在某些实施方式中，可以提供曲拉西利，例如，以300mg/瓶的无菌、冻干、黄色块状物提供300mg曲拉西利(相当于349mg曲拉西利二盐酸盐，二水合物)。例如，该产品可装在不含防腐剂的一次性20mL透明玻璃瓶中提供。例如，在给药前，注射用曲拉西利300mg/瓶可使用19.5mL0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液复溶。该复溶溶液的曲拉西利浓度为15mg/mL，通常在静脉给药前进行稀释。曲拉西利可按本文所述静脉给药。

在某些实施方式中，曲拉西利以二盐酸盐的形式存在，可选择作为水合物。例如，在本发明中，曲拉西利可以二盐酸盐二水合物的形式使用，或者以由曲拉西利二盐酸盐二水合物形成的药物组合物的形式使用。

在一些实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为180mg/m ² -300mg/m ²。在一些实施方式中，曲拉西利的给药剂量约为180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275或约280mg/m ²。在一些实施方式中，曲拉西利的给药剂量至少为180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235或240mg/m ²。在一些实施方式中，在化疗药物给药前约4小时或更短时间内给予240mg/m ²的曲拉西利，例如化疗药物给药前或以组合方案使用的第一化疗剂给药前约4小时或更短时间、3小时或更短时间、2小时或更短时间、约1小时或更短时间或约30min给予曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利在约30min内静脉给药。在一些实施方案中，曲拉西利在给药前完全施用。

在替代实施方案中，给予不同的CDK4/6抑制剂。例如，在替代实施方案中，本文所述方案中使用的代替曲拉西利的CDK4/6抑制剂是ribociclib(诺华)、palbociclib(辉瑞)或abemaciclib(礼来)或其药学上可接受的盐。在另一个替代实施方案中，CDK4/6抑制剂为lerociclib，其结构为：

或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其描述于US2013-0237544中，其通过引用整体并入本文，并且可以按照US2019-0135820中的描述合成，该专利通过引用并入本文。在一些实施方式中，lerociclib以药学上可接受的盐形式给药，例如二盐酸盐盐。

在另一个替代实施方案中，CDK4/6抑制剂的结构为：

或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药，其描述于US2013-0237544中，其通过引用整体并入本文，并且可以按照US2019-0135820中的描述合成，该专利通过引用并入本文。

在另一个实施方案中，使用选自Palbociclib、ribociclib或abemaciclib的CDK4/6抑制剂代替曲拉西利。

PD-1抑制剂

在一个实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，通过与PD-1受体结合阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是一种PD-1免疫检查点抑制剂，选自纳武利尤单抗帕博利珠单抗西米普利单抗(/>Regeneron)、多塔利单抗/>匹迪利珠单抗(Medivation)、AMP-224(阿斯利康/Medimmune)、AMP-514(阿斯利康)、信迪利单抗(IBI308；信达/礼来)、萨善利单抗(PF-06801591；辉瑞)、斯巴达珠单抗(PDR001；诺华)、瑞替利珠单抗(MGA012/INCMGA00012；因塞特和MacroGenics公司)、替雷利珠单抗(BGB-A317；百济神州)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210；江苏恒瑞医药股份有限公司和因塞特)、CS1003(Cstone Pharmaceuticals)、赛帕利单抗(AB122；ArcusBiosciences)和JTX-4014(Jounce Therapeutics)。

在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗以有效剂量给药，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、早期和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、中度或低风险晚期肾细胞癌(RCC)、复发性或进展的经典型霍奇金淋巴瘤、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)、微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌(CRC)、肝细胞癌、不可切除的恶性胸膜间皮瘤、辅助或转移性食管癌、胃食管连接部(GEJ)癌和胃癌。在一个实施方案中，纳武利尤单抗以每2周240mg或每4周480mg给药治疗NSCLC、CRC和mUC。在一个实施方案中，纳武利尤单抗在化疗前给药。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂是帕博利珠单抗以有效剂量给药，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、中危或高危晚期肾细胞癌(RCC)、复发性或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)、肿瘤突变负荷高(TMB-H)癌、局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)、微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌(CRC)、肝细胞癌、辅助或转移性食管癌、胃食管连接部(GEJ)癌、晚期子宫内膜癌、复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌、局部晚期不可切除或转移性胃癌、复发性或转移性宫颈癌或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)。在一个实施方案中，在NSCLC、TNBC、CRC和mUC治疗中帕博利珠单抗给药剂量为每3周200mg或每6周400mg。在一个实施方案中，在化疗前给予帕博利珠单抗。

在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗以有效剂量给药，用于治疗局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、局部晚期或转移性基底细胞癌、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一个实施方案中，西米普利单抗以每3周350mg静脉输注30min给药，直至疾病进展。在一个实施方案中，在化疗前给予西米普利单抗。

在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗以有效剂量给药，用于治疗错配修复缺陷(dMMR)的复发性或晚期子宫内膜癌、无替代治疗选择时发生进展的实体瘤、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一个实施方案中，多塔利单抗以每3周500mg静脉输注30min给药，直至疾病进展。在一个实施方案中，在化疗前给予多塔利单抗。

PD-L1抑制剂

在一个实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，通过与PD-L1受体结合阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制。PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗(基因泰克)、德瓦鲁单抗(/>阿斯利康)；阿维单抗(/>默克)、恩弗利单抗(KN035；Alphamab)、BMS-936559(百时美施贵宝)、BMS-986189(百时美施贵宝)、洛达利单抗(LY3300054；礼来)、柯希利单抗(CK-301；Checkpoint Therapeutics)、舒格利单抗(CS-1001；Cstone Pharmaceuticals)、阿得贝利单抗(SHR-1316；江苏恒瑞)、CBT-502(CBT Pharma)、AUNP12(Aurigene)、CA-170(Aurigene/Curis)和BGB-A333(百济神州)。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗以有效剂量给药，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)、不可切除或转移性黑色素瘤、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、不可切除或转移性肝细胞癌或转移性小细胞肺癌(SCLC)。在一个实施方案中，阿替利珠单抗的给药剂量为每2周840mg、每3周1200mg或每4周1680mg。在一个实施方案中，阿替利珠单抗在化疗前给药。

在本实施方案的另一个方面，免疫检查点抑制剂是PD-L1免疫检查点抑制剂德瓦鲁单抗有效治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、广泛期小细胞肺癌(SCLC)、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一个实施方案中，德瓦鲁单抗以每2周10mg/kg或每4周1500mg(体重超过30kg的患者)和每2周10mg/kg(体重低于30kg的患者)给药。在一个实施方案中，德瓦鲁单抗在化疗前给药。

在本实施方案的另一个方面，免疫检查点抑制剂是PD-L1免疫检查点抑制剂阿维单抗以有效剂量给药，用于治疗Merkel细胞癌、转移性尿路上皮癌(mUC)、肾细胞癌(RCC)、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一个实施方案中，阿维单抗以每2周800mg给药。在一个实施方案中，阿维单抗在化疗前给药。

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂

T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)是肿瘤免疫治疗的一个很有前景的新靶点。TIGIT被免疫细胞上调，包括活化的T细胞、自然杀伤细胞和调节性T细胞。TIGIT与肿瘤微环境中肿瘤细胞和抗原呈递细胞表达的两种配体CD155(PVR)和CD112(PVRL2,nectin-2)结合(Stanietsky等,the interaction of TIGIT with PVR and PVRL2inhibits human NK cell cytotoxicity.Proc Natl Acad Sci US A 2009；106:17858–63)。

TIGIT(也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的受体，其在限制适应性和先天性免疫中发挥关键作用(Boles等，A novel molecular interaction for the adhesion offollicular CD4 T cells to follicular DC.Eur J Immunol 2009；39:695–703)。TIGIT参与一个复杂的调控网络，涉及多个抑制性受体(如CD96/TACTILE、CD112R/PVRIG)、一个竞争性共刺激受体(DNAM-1/CD226)和多个配体(如CD155(PVR/NECL-5)、CD112(Nectin-2/PVRL2))(Levin等，Vstm3 is a member of the CD28 family and an importantmodulator of T-cell function.Eur J Immunol 2011；41:902–15；Bottino等,Identification of PVR(CD155)and nectin-2(CD112)as cell surface ligands forthe human DNAM-1(CD226)activating molecule.J Exp Med 2003；198:557–67；Seth等,The murine pan T cell marker CD96 is an adhesion receptor for CD155 andnectin-1.Biochem Biophys Res Commun 2007；364:959–65；Zhu等,Identification ofCD112R as a novel checkpoint for human T cells.J Exp Med 2016；213:167–76)。

TIGIT在人体内由活化的CD8+T和CD4+T细胞、自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(Tregs)和滤泡性T辅助细胞表达(Joller等,Cutting edge:TIGIT has T cell-intrinsicinhibitory functions.J Immunol 2011；186:1338–42；Wu等,Follicular regulatory Tcells repress cytokine production by follicular helper T cells and optimizeIgG responses in mice.Eur J Immunol 2016；46:1152–61)。与DNAM-1/CD226形成鲜明对比的是，TIGIT在幼稚T细胞中表达较弱。在癌症中，TIGIT与PD-1在小鼠和人的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上共表达(Chauvin等，TIGIT and PD-1impair tumor antigen-specific CD8+T cells in melanoma patients.J Clin Invest2015；125:2046–58；Johnston等，The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor andantiviral CD8(+)T cell effector function.Cancer Cell 2014；26:923–37)。它还与其他抑制性受体共表达，如肿瘤中耗尽的CD8+T细胞亚群上的T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的分子-3(TIM-3)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)(Chauvin等，TIGIT and PD-1impairtumor antigen-specific CD8⁺ T cells in melanoma patients.J Clin Invest 2015；125:2046–58；Johnston et al.,The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor andantiviral CD8(+)T cell effector function.Cancer Cell 2014；26:923–37)。此外，TIGIT在健康供体和癌症患者的外周血单核细胞中通过T _regs高度表达，并在TME中进一步上调(Joller等,Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGITselectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses.Immunity2014；40:569–81；Zhang等,Genome-Wide DNA methylation analysis identifieshypomethylated genes regulated by FOXP3 in human regulatory T cells.Blood2013；122:2823–36)。

在一个实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是一种TIGIT抑制剂，通过与TIGIT受体结合阻断TIGIT和CD155的相互作用，进而抑制免疫抑制。TIGIT抑制剂包括但不限于：维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；Roche/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；ArcusBiosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(安斯泰来/Potenza)、BAT6021(百奥泰生物制药)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；iTeos)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(恒瑞医药)、GS02(苏州泽璟/齐鲁制药)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(Northern Biologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Cascadian Therapeutics)、AJUD008(AJUD Biopharma)、AGEN1777(Agenus，百时美施贵宝)、HLX53(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、BAT6005(百奥泰生物制药)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

在一个实施方案中，TIGIT抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂阻断TIGIT和CD155之间的相互作用，从而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和化疗联合给药的肿瘤抑制作用强于不联合CDK4/6抑制剂和TIGIT抑制剂给药。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1或PD-L1抑制剂和TIGIT抑制剂在无化疗的情况下使用。

在一个实施方案中，TIGIT抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1和CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，TIGIT抑制剂阻断TIGIT和CD155之间的相互作用，从而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂、TIGIT抑制剂和化疗的联合用药产生的肿瘤抑制作用大于不含CDK4/6抑制剂和TIGIT抑制剂的联合用药。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和TIGIT抑制剂在无化疗的情况下使用。

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)(由Havcr2编码)是一种免疫球蛋白(Ig)和含粘蛋白结构域的细胞表面分子，最初被发现是作为干扰素(IFN-γ)特异性细胞表面标记物，产生CD4+ T辅助细胞1(Th1)和CD8+ T细胞毒性1(Tc1))细胞(Monney等,Th1Th1-specific cell surface protein TIM-3regulates macrophage activation andseverity of an autoimmune disease.Nature 2002；415:536–41)。Tim-3与CD4⁺和CD8⁺T细胞上的其他免疫检查点受体(PD-1、Lag-3和TIGIT)共同调节和共表达(Chihara等,Induction and transcriptional regulation of the co-inhibitory gene module inT cells.Nature 2018；558:454–9；DeLong等,Il-27and TCR stimulation promote Tcell expression of multiple inhibitory receptors.ImmunoHorizons 2019；3:13–25)。在癌症中，TIM-3表达特异性标志着CD8⁺T细胞亚群功能最失调或终末耗竭(Fourcade等,Upregulation of TIM-3and PD-1expression is associated with tumor antigen–specific CD8+ T cell dysfunction In melanoma patients.J ExpMed 20100；207:2175–86；Sakuishi等,Targeting TIM-3and PD-1pathways to reverse Tcellexhaustion and restore anti-tumor immunity.J ExMed201010；207:2187–94)。已确定TIM-3的4种配体：半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和CEACAM-1。

在一个实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂，通过与TIM-3受体结合阻断TIM-3与半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和/或CEACAM-1的相互作用，进而抑制免疫抑制。TIM-3抑制剂包括但不限于考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(因塞特)、LY3321367(礼来)、BMS-986258(百时美施贵宝)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)；TQB2618(正大天晴药业集团股份有限公司)；NB002(Neologics Bioscience)、BGBA425(百济神州)以及TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(罗氏)。

在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂阻断TIM-3与半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和/或CEACAM-1之间的相互作用，以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂和化疗联合给药的肿瘤抑制作用强于不联合CDK4/6抑制剂和TIM-3抑制剂给药。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂在无化疗的情况下使用。

在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1和CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂阻断TIM-3与半乳糖凝集素-9、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和/或CEACAM-1之间的相互作用，以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂和化疗的联合治疗产生的肿瘤抑制作用大于无CDK4/6抑制剂和TIM-3抑制剂的联合治疗。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂在未化疗的情况下使用。

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂

LAG-3(CD223)由LAG-3基因编码。LAG-3是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员，对T细胞功能发挥多种生物学影响(Triebel等,LAG-3,a novel lymphocyte activation geneclosely related to CD4.J Exp Med 1990；171:1393–405)。LAG-3在自然杀伤细胞(NK)、B细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞亚群和树突状细胞(DC)的细胞膜上表达(Triebel等,LAG-3,a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4.J Exp Med1990；171:1393–405)；Kisielow等,Expression of lymphocyte activation gene 3(LAG-3)on Bcells is induced by Tcells.Eur JImmunol2005；35:2081–8；Grosso等,LAG-3regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self-andtumor-tolerance systems.J CInvest20072007；117:3383–92；Workman等，LAG-3regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasImmunol 2009 2009；182:1885–91；Andreae等，Maturation and activation of dendritic cells induced bylymphocyte activation gene-3(CD223).J Immunol 2002l2002；168:3874–80)。LAG-3蛋白结合主要组织相容性复合体2(MHC II类)的非全形区域的亲和力大于CD 4(Baixeras等，Characterization of the lymphocyte activation gene 3-encoded protein.A newligand for human leukocyte antigen class II antigens.J Exp Med 1992；176:327–37)。LAG-3是调节性T细胞(T_regs)和无反应性T细胞上协同上调的多种免疫检查点受体之一，相对于单独阻断一种受体，同时阻断这些受体可导致这种无反应状态的逆转增强(Grosso等，Functionally distinct LAG-3and PD-1subsets on activated and chronicstimulated CD8TcImmunol 2009ol 2009；182:6659–69)。LAG-3/MHC II类分子相互作用导致CD4+Ag特异性T细胞克隆增殖和细胞因子分泌下调(Huard等，T cell majorhistocompatibility complex class II molecules down-regulate CD4+ T cell cloneresponses following LAG-3binding.Eur J Immunol 1996；26:1180–6)。

在一个实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂，通过与LAG-3受体结合阻断LAG-3与主要组织相容性复合体2(MHC II类)的相互作用，进而抑制免疫抑制。LAG-3抑制剂包括但不限于瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、玛维泽利单抗(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/葛兰素史克)、BI754111(勃林格殷格翰)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(Nanjing Leads Biolabs Co.,Ltd)、IBI110(信达生物)、IBI323(信达生物)、INCAGN02385(因塞特)、AVA021(Avacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(罗氏)、EMB-02(上海岸迈生物科技有限公司)、XmAb841(Xencor)、PD-1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(Microbio Group)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂通过与LAG-3受体结合阻断LAG-3与主要组织相容性复合体2(MHC II类)的相互作用，进而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂和化疗的联合治疗产生的肿瘤抑制作用大于无CDK4/6抑制剂和LAG-3抑制剂的联合治疗。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂在无化疗的情况下使用。

在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1和CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂通过与LAG-3受体结合阻断LAG-3与主要组织相容性复合体2(MHC II类)的相互作用，进而抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂和化疗的联合治疗产生的肿瘤抑制作用大于不含CDK4/6抑制剂和LAG-3抑制剂的联合治疗。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂在无化疗的情况下使用。

Ecto-5′核苷酸酶；簇分化抗原73(NT5E；CD73)抑制剂

5′-核苷酸酶(5′-NT)，也称为ecto-5′-核苷酸酶或CD73(簇分化抗原73)，是一种在人体中由NT5E基因编码的酶(Misumi Y等，(August 1990)."Primary structure ofhuman placental 5'-nucleotidase and identification of the glycolipid anchorin the mature form".European Journal of Biochemistry.191(3):563–9)。CD73通常用于将AMP转化为腺苷(Allard等，"Chapter Fifteen-Measurement of CD73enzymaticactivity using luminescence-based and colorimetric assays",Methods inEnzymology,Tumor Immunology and Immunotherapy–Molecular Methods,AcademicPress,629:269–289)。CD73是一种膜结合胞外酶，在多种类型的癌症中过表达。其表达与黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、三阴性乳腺癌的不良预后以及前列腺癌的促转移表型相关(StaggJ等，CD73-deficient mice are resistant to carcinogenesis.Cancer Res.2012May 1；72(9):2190-6)。与CD39一起，通过将三磷酸腺苷(ATP)降解为腺苷的途径，在促进免疫抑制中起主要作用。在肿瘤微环境内，ATP促进免疫细胞介导的癌细胞杀伤。相反，腺苷蓄积引起免疫抑制、免疫细胞浸润失调并刺激血管生成，导致肿瘤扩散。CD73在降解途径的最后一步具有活性，是将AMP降解为腺苷的酶。CD73阻滞剂通过减少腺苷蓄积促进抗肿瘤免疫。因此，在小鼠肿瘤模型中，抗CD73 mAb可刺激抗肿瘤免疫并减少肿瘤转移，可增强抗PD1或抗CTLA4抗体治疗的疗效(Allard等，Targeting CD73enhances the antitumor activity ofanti-PD-1and anti-CTLA-4mAbs.Clin Cancer Res.2013Oct 15；19(20):5626-35)。图19显示了腺苷能分子对肿瘤和周围基质影响的直观描述(Vijayan D等，Targetingimmunosuppressive adenosine in cancer.Nat Rev Cancer.2017Dec；17(12):709-724)。腺苷是一种众所周知的免疫抑制剂，可减弱包括T细胞在内的各种免疫细胞群的效应功能，并增强调节性T细胞的抑制功能。腺苷蓄积通过对肿瘤细胞和间质的作用有利于肿瘤生长和转移。例如，肿瘤细胞上CD73的激活可能通过表皮生长因子受体(EGFR)信号(用虚线箭头表示)有利于细胞粘附，并抑制肿瘤凋亡。CD73活化还释放基质金属蛋白酶(MMPs)，促进细胞外基质(ECM)的分解，从而使肿瘤细胞侵入并迁移到远处器官。此外，肿瘤细胞上A2BR的激活通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)促进增殖和血管生成。在癌症相关成纤维细胞(CAFs)中，A2BR诱导成纤维细胞生长因子2(FGF2)表达，并增加成纤维细胞活化蛋白(FAP)阳性成纤维细胞的数量。A2BR激活导致这些FAP+成纤维细胞释放CXCL12升高，从而增加肿瘤内CD31+内皮细胞的数量。A2BR可以参与G蛋白偶联受体Gq-蛋白激酶C(PKC)信号通路激活白细胞介素-6(IL-6)，进而介导上皮间质转化(EMT)。此外，一些肿瘤外泌体共表达CD39和CD73，这可能与肿瘤播散至远处器官有关(Vijayan,D.,Young,A.,Teng,M.W.L.,&Smyth,M.J.(2017)。Targeting immunosuppressive adenosine in cancer.Nature ReviewsCancer,17(12),709–724)。

在一个实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是一种CD73抑制剂，可特异性结合CD73并阻断其胞外5'-核苷酸酶活性。CD73抑制剂通过减少腺苷的产生，可以解除腺苷对CD8+ T细胞增殖的抑制作用和肿瘤杀伤活性，并减弱腺苷对免疫抑制细胞的刺激，从而调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。CD73抑制剂包括但不限于HLX23(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、LY3475070(礼来制药有限公司)、IPH5301(Innate Pharma，阿斯利康)、AK119(Akesobio Australia Pty Ltd.)、PT199(Phanes Therapeutics)、莫帕利单抗(CPI-006；Corvus Pharmaceuticals)、Sym024(Symphogen)、奥来鲁单抗(MEDI9447；阿斯利康)、IBI325(信达生物)、ORIC-533(ORIC Pharmaceuticals)、JAB-BX102(JacobioPharmaceuticals)、TJ004309(Tracon Pharmaceuticals)、AB680(Arcus Biosciences)、NZV930(诺华)、BMS-986179(百时美施贵宝)、INCA00186(因塞特)和抗CD73-TGFβ-陷阱双功能抗体dalutrafusp alfa(吉利德科学)。

在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一个实施方案中，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CD73抑制剂特异性结合CD73并阻断其细胞外5'-核苷酸酶活性。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂、CD73抑制剂和化疗联合治疗的肿瘤抑制作用强于不联合CDK4/6抑制剂和CD73抑制剂的治疗。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和CD73抑制剂在无化疗的情况下使用。

在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用。在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂和PD-L1抑制剂联合使用。在一个实施方案中，CD73抑制剂与CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和化疗联合使用。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂阻断PD-L1和CD80之间的相互作用以抑制免疫抑制。在一个实施方案中，CD73抑制剂特异性结合CD73并阻断其细胞外5'-核苷酸酶活性。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂、CD73抑制剂和化疗的联合治疗产生的肿瘤抑制作用大于无CDK4/6抑制剂和CD73抑制剂的联合治疗。在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、PD-L1抑制剂和CD73抑制剂在无化疗的情况下使用。

其他免疫检查点抑制剂

在某些实施方式中，给予患者替代免疫检查点抑制剂，而不是TIGIT、LAG-3、TIM-3或CD73检查点抑制剂。在一些实施方式中，替代免疫检查点抑制剂是B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂，如依诺妥珠单抗(MGA217，Macrogenics)、MGD009(Macrogenics)、131I-8H9/omburtamab(Y-mabs)和i-8H9/omburtamab(Y-mabs)，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)免疫检查点抑制剂，如Indoximod和INCB024360，杀伤免疫球蛋白样受体(KIRs)免疫检查点抑制剂，如利瑞鲁单抗(BMS-986015)，一种癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)抑制剂(如CEACAM-1、-3和/或-5)。在WO2010/125571、WO2013/082366和WO2014/022332中描述了典型的抗CEACAM-1抗体，例如单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如US2004/0047858，美国专利申请No.7,132,255和WO99/052552中所述。在其他实施方案中，抗CEACAM抗体与CEACAM-5结合，如Zheng等，PLoS One.2010September 2；5(9).pii:e12529(DOI:10:1371/journal.pone.0021146)，或如WO2013/054331和US2014/0271618中所述与CEACAM-1和CEACAM-5发生交叉反应。

在一些实施例中，替代免疫检查点抑制剂是一种直接作用于CD47的抑制剂，包括但不限于Hu5F9-G4(Stanford University/Forty Seven)、TI-061(Arch Oncology)、TTI-622(Trillum Therapeutics)、TTI-621(Trillum Therapeutics)、SRF231(SurfaceOncology)、SHR-1603(恒瑞)、OSE-172(Boehringer Ingelheim/OSEImmunotherapeutics)、NI-1701(Novimmune TG Therapeutics)、IBI188(信达生物)；CC-95251(新基生物)、CC-90002(新基生物/Inibrx)、AO-176(Arch Oncology)、ALX148(ALXOncology)、IMM01(ImmuneOnco Biopharma)、IMM2504(ImmuneOnco Biopharma)、IMM2502(ImmuneOnco Biopharma)、IMM03(ImmuneOnco Biopharma)、IMC-002(ImmuneOniaTherapeutics)、IBI322(信达生物)、HMBD-004B(Hummingbird Bioscience)、HMBD-004A(Hummingbird Bioscience)、HLX24(Henlius)、FSI-189(Forty Seven)、DSP107(KAHRMedical)、CTX-5861(Compass Therapeutics)、BAT6004(Bio-Thera)、AUR-105(Aurigene)、AUR-104(Aurigene)、ANTI-CD47(Biocad)、ABP-500(Abpro)、ABP-160(Abpro)、TJC4(I-MABBiopharma)、TJC4-CK(I-MAB Biopharma)、SY102(Saiyuan)、SL-172154(Shattuck Labs)、PSTx-23(Paradigm Shift Therapeutics)、PDL1/CD47BsAb(Hanmi Pharmaceuticals)、NI-1801(Novimmune)、MBT-001(Morphiex)、LYN00301(LynkCell)和BH-29xx(Beijing Hanmi)。

在一些实施方案中，替代免疫检查点抑制剂是一种直接作用于CD39的抑制剂，包括但不限于TTX-030(Tizona Therapeutics)、IPH5201(Innate Pharma/阿斯利康)、SRF-617(Surface Oncology)、ES002(Elpisciences)、9-8B(Igenica)和一种反义寡核苷酸(Secarna)

在一些实施方案中，替代性免疫检查点抑制剂是一种直接作用于B和T淋巴细胞衰减分子(BTLA)的抑制剂，例如Zhang等，Monoclonal antibodies to Band T lymphocyteattenuator(BTLA)have no effect on in vitro B cell proliferation and act toinhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis,but not trans,format relative to the activating stimulus,Clin Exp Immunol.2011Jan；163(1):77–87所述和TAB004/JS004(君实生物科学)。

在一些实施方案中，替代免疫检查点抑制剂是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)抑制剂，包括但不限于NC318(一种抗Siglec-15mAb)。

化疗药物

曲拉西利，PD-1或PD-L1抑制剂，和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂和CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂可与任何标准化疗药物联合给药。

在一个实施方案中，化疗药物对免疫效应细胞具有毒性。在一个实施方案中，化疗药物抑制细胞生长。在一个实施方案中，给予的细胞毒性化疗药物是一种DNA损伤性化疗药物。在一个实施方案中，化疗药物是蛋白质合成抑制剂、DNA损伤性化疗药物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、RNA合成抑制剂、DNA复合物结合剂、硫醇烷化剂、鸟嘌呤烷化剂、微管蛋白结合剂、DNA聚合酶抑制剂、抗癌酶、RAC1抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、氧氮磷环化合物、整合素抑制剂(如西仑吉肽、喜树碱或高喜树碱)、抗叶酸剂或叶酸抗代谢物。

细胞毒性化疗药物

细胞毒性、DNA损伤性化疗药物往往是非特异性的，特别是在高剂量时，对正常的、快速分裂的细胞如HSPC和免疫效应细胞有毒性。本文中使用的术语“DNA损伤”化疗或化疗药物是指细胞抑制剂或细胞毒性药物(即化合物)治疗，以减少或消除不良细胞(例如癌细胞)的生长或增殖，其中药物的细胞毒性作用可能是一种或多种核酸嵌入或结合、DNA或RNA烷基化、RNA或DNA合成抑制、另一种核酸相关活性抑制(例如蛋白质合成)或任何其他细胞毒性作用的结果。这类化合物包括但不限于能够杀死细胞的DNA损伤化合物。“DNA损伤”化疗药物包括但不限于烷化剂、DNA嵌入剂、蛋白质合成抑制剂、DNA或RNA合成抑制剂、DNA碱基类似物、拓扑异构酶抑制剂、端粒酶抑制剂和端粒DNA结合化合物。例如，烷化剂包括烷基磺酸盐类，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯二氮卓、卡波醌、meturedepa和乌瑞替派；乙烯亚胺类、甲基三聚氰胺类，例如六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基三聚氰胺等；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、氯萘嗪、环磷酰胺、雌莫司汀、氮芥、盐酸氮芥、美法仑、诺万比钦、苯斯特林、泼尼莫司汀、曲磷酰胺和尿嘧啶芥；和亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀。其他DNA损伤性化疗药物包括柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、丝裂霉素和链脲佐菌素。化疗抗代谢物包括吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、阿糖胞苷、喷司他丁、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、阿昔洛韦、腺嘌呤β-1-D-阿拉伯糖苷、甲基蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、蚜虫素、8-氮杂鸟嘌呤、氮杂丝氨酸、6-氮杂双氧嘧啶、2′-叠氮-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶β-1-D-阿拉伯糖苷、二氮杂氧亮氨酸、双脱氧核苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷和羟基脲。

化疗蛋白合成抑制剂包括相思豆毒素、金精三羧酸、氯霉素、大肠菌素E3、放线菌酮、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、鸟苷酸亚甲基二膦酸盐和鸟苷酸亚氨二磷酸、卡那霉素、春雷霉素、克罗米辛和O-甲基苏氨酸。其他蛋白质合成抑制剂包括莫德霉素、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌呤霉素、蓖麻毒素、志贺毒素、焦土霉素、司帕霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链霉素和甲氧苄啶。

DNA合成抑制剂，包括烷化剂，如硫酸二甲酯、氮气和硫芥；嵌入剂，如吖啶染料、放线菌素、蒽、苯并芘、溴化乙锭、碘化丙啶-交织；以及其他药物，如偏端霉素和奈托普星。拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、替尼泊苷、香豆素、萘啶酸、新生霉素和奥索林酸；细胞分裂抑制剂，包括秋水仙胺、米托蒽醌、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；RNA合成抑制剂包括放线菌素D、α-鹅膏毒碱和其他真菌鹅膏毒肽、虫草素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃糖基苯并咪唑、利福平、链霉素和链霉菌溶血素也可作为DNA损伤化合物。

在一个实施方案中，化疗药物是DNA复合物结合剂，如喜树碱或依托泊苷；硫醇烷化剂，如亚硝基脲、BCNU、CCNU、ACNU或福替莫司汀；鸟嘌呤烷化剂，如替莫唑胺；微管蛋白结合剂，如长春碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52；软海绵素，如软海绵素B；多拉司他汀，例如多拉司他汀10和多拉司他汀15；半甾林，例如半甾林A和半甾林B、秋水仙碱、combrestatins、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、discodermolide；DNA聚合酶抑制剂，如阿糖胞苷；抗癌酶，如天冬酰胺酶；Rac1抑制剂，如6-硫代鸟苷；胸苷合成酶抑制剂，如卡培他滨或5-FU；恶唑磷化合物，如环磷酰胺；整联蛋白抑制剂，例如西仑吉肽；抗叶酸剂，例如普拉曲沙；叶酸抗代谢药，例如培美曲塞；或喜树碱或高喜树碱如二氟莫替康。

在一个实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是I型抑制剂。在另一个实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是II型抑制剂。

其他DNA损伤性化疗药物，其毒性作用可通过当前公开的选择性CDK4/6抑制剂减轻，包括但不限于顺铂、过氧化氢、卡铂、丙卡巴肼、异环磷酰胺、博来霉素、普卡霉素、紫杉醇、经铂、塞替派、奥沙利铂等以及类似的作用类型药物。在一个实施方案中，DNA损伤性化疗药物选自顺铂、卡铂、喜树碱和依托泊苷。

其他合适的化疗药物包括但不限于放射性分子、毒素，也称为细胞毒素或细胞毒性药物，其包括对细胞活力有害的任何试剂、含有化疗化合物的试剂和脂质体或其他囊泡。一般抗癌药物包括：长春新碱长春新碱脂质体/>多柔比星阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C或/>)、L-天冬酰胺酶/>或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或/>)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷/>6-巯基嘌呤(6-MP或/>)、泼尼松和地塞米松/>其他合适的化疗药物包括但不限于5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、烷化剂、蒽霉素(AMC)、抗有丝分裂剂、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环类药物、抗生素、抗代谢药、门冬酰胺酶、BCGlive(膀胱内)、硫酸博来霉素、刺孢霉素、细胞松弛素B、更生霉素(以前称为放线菌素)、盐酸柔红霉素、枸橼酸柔红霉素、地尼白素、二羟基蒽环类药物、多西他赛、盐酸多柔比星、大肠杆菌L-门冬酰胺酶、欧文氏菌L-门冬酰胺酶、依托泊苷柠檬酸因子、磷酸依托泊苷、盐酸吉西他滨、伊达比星、干扰素α-2b、伊立替康、美登素类、盐酸氯雷他敏、盐酸美法仑、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、紫杉醇、聚维普酯20(含卡莫司汀植入物)、盐酸丙卡巴肼、链脲佐菌素、替尼泊苷、塞替派、盐酸拓扑替康、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。

用于本发明的其他细胞毒性化疗药物包括：表柔比星、白蛋白结合型紫杉醇、泰索帝、埃博霉素、他氟苷、维莫德吉、氮杂胞苷、去氧氟尿苷、长春地辛和长春瑞滨。

在一个实施方案中，化疗药物是DNA复合物结合剂。在一个实施方案中，化疗药物是微管蛋白结合剂。在一个实施方案中，化疗药物是烷化剂。在一个实施方案中，化疗药物是硫醇烷化剂。

其他化疗药物

本文所述的其他可能使用的化疗药物包括2-甲氧基雌二醇或2ME2、菲那舒那、埃达组单抗(MEDI-522)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、普利地辛、P276-00、替比法尼、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、辛伐他汀和塞来昔布。本发明中有用的化疗药物包括但不限于曲妥珠单抗帕妥珠单抗/>拉帕替尼/>吉非替尼/>厄洛替尼西妥昔单抗/>帕尼单抗/>凡德他尼维罗非尼/>伏立诺他/>罗米地辛贝沙罗汀/>阿利维A酸/>维A酸/>卡非佐米/>普拉曲沙/>贝伐珠单抗/>Ziv-aflibercept/>索拉非尼/>舒尼替尼/>帕唑帕尼瑞戈非尼/>和卡博替尼/>

预期使用的其他化疗药物包括但不限于钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素aFK506(他克莫司)、吡美莫司、mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司/>依维莫司/>替西罗莫司、佐他莫司、biolimus-7、biolimus-9、rapalog，例如利达福尼、campath 1H、S1P受体调节剂、mTORC1和mTORC2双重抑制剂，例如Vistusertib(AZD2014)，例如芬戈莫德或其类似物，抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(如钠盐)或其前药，如吗替麦考酚酯/>OKT3(Orthoclone/>)、泼尼松/>布喹那钠、OKT4、T10B9.a-3A、33B3.1、15-脱氧精胍、tresperimus、来氟米特/>抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗/>达利珠单抗/>咪唑立宾、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司、/>)、阿巴西普、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由ImmuneXcite销售为)、阿达木单抗/>英夫利西单抗/>抗LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、戈利木单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗、Alefacept、依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、asacol、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、达沙替尼/>尼洛替尼/>博舒替尼/>甲磺酸伊马替尼/>和帕纳替尼/>氨磷汀、甲磺酸多拉司琼、屈大麻酚、依泊汀-α、依替膦酸盐、非格司亭、氟康唑、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、格拉司琼、亚叶酸钙、利多卡因、美司钠、盐酸昂丹司琼、毛果芸香碱、卟吩姆钠、瓦他拉尼、1-脱氢睾酮、别嘌呤醇钠、倍他米松、磷酸钠和倍他米松醋酸盐、亚叶酸钙、结合雌激素、右丙亚胺、二溴甘露醇、酯化雌激素、雌二醇、磷酸雌莫司汀钠、炔雌醇、氟他胺、亚叶酸、糖皮质激素、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、甲基睾酮、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、帕米膦酸二钠、普鲁卡因、普萘洛尔、睾酮内酯、丁卡因、枸橼酸托瑞米芬和沙格司亭。

在一个实施方案中，化疗药物是雌激素受体配体，如他莫昔芬、雷洛昔芬、氟维司群、双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕司他醇、氯三苯甲烯、克罗米芬、环芬、雷洛昔芬、奥美昔芬或托瑞米芬；雄激素受体配体，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托匹鲁胺、醋酸阿比特龙或西咪替丁；芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑或依西美坦；抗炎剂，如泼尼松；氧化酶抑制剂，如别嘌醇；抗癌抗体；抗癌单克隆抗体；抗CD40抗体，如卢卡妥单抗或达塞珠单抗；抗CD20抗体，如利妥昔单抗；结合CD52的抗体，如阿仑单抗；结合白细胞介素-6或阿法木单抗的抗体；靶向作用于IL-4的抗体，如阿法木单抗；靶向作用于整合素的抗体，如例如伏洛昔单抗或那他珠单抗；针对白细胞介素6受体的抗体，例如托珠单抗；如阿法木单抗，白介素2，例如阿地白介素；一种针对IGF1的抗体，如芬妥木单抗；靶向DR4的抗体，例如马帕木单抗(mapatumumab)；靶向TRAIL-R2的抗体，例如来沙木单抗或杜拉乐明；融合蛋白(如atacicept)；B细胞抑制剂(如atacicept)；蛋白酶体抑制剂(如卡非佐米、硼替佐米或马佐米)；HSP90抑制剂(如tanespimycin)；HDAC抑制剂(如vorinostat、belinostat或panobinostat)；MAPK配体(如talmapimod)；PKC抑制剂(如enzastaurin)；HER2受体配体(如曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗)；EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗或凡德他尼)；天然产物(如罗米地辛)；维a酸(如贝沙罗汀、维a酸或阿利维a酸)；受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(如乐伐替尼、sitravatinib、卡博替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或帕唑帕尼)；或VEGF抑制剂(如ziv-aflibercept、贝伐珠单抗或多韦替尼)。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂、化疗药物和多个免疫检查点抑制剂的联合用药进一步与造血生长因子的使用相结合，包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如以(非格司亭)、/>(聚乙二醇非格司亭)或来格司亭销售)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以molgramostim和sargramostim/>销售)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF)、例如，商品名为/>和/>)、白介素(IL)-12、白介素-3、白介素-11(脂肪形成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、钢因子、κ-配体或KL)和促红细胞生成素(EPO)及其衍生物(例如，依泊汀-α，商品名为和/>依泊汀-β，例如/>和/> )、依泊汀-delta(例如)、依泊汀-omega(例如/>)，依泊汀zeta(商品名为/>和)以及/> Safe、和/>)。在一个实施方案中，对造血生长因子给药进行计时，使CDK4/6抑制剂对HSPCs的作用消散。在一个实施方案中，在CDK4/6抑制剂给药后至少20小时给予生长因子。

其他化疗药物可能包括雌激素抑制剂，包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雌激素拮抗剂。部分抗雌激素药物(如雷洛昔芬和他莫昔芬)保留了部分雌激素样作用，包括雌激素样刺激子宫生长，在某些情况下，还保留了乳腺癌进展期间的雌激素样作用，实际上刺激了肿瘤生长。相反，氟维司群是一种完全的抗雌激素药物，对子宫无雌激素样作用，对他莫昔芬耐药的肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性示例见Astra Zeneca的WO2014/19176、Olema Pharmaceuticals的WO2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132和US2013/0178445以及US9,078,871、8,853,423和8,703,810，以及US2015/0005286、WO2014/205136和WO 2014/205138。抗雌激素化合物的其他非限制性示例包括：SERMS，如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕司三醇、克罗米芬、环芬、雷洛昔芬、奥美罗昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香化酶抑制剂，如氨鲁米特、睾酮、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福斯坦和来曲唑；以及抗促性腺激素，如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地麦地酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美地孕酮、醋酸炔诺酮、黄体酮和螺内酯。

其他化疗药物可能包括雄激素(如睾酮)抑制剂，包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抵抗性的。抗雄激素化合物的非限制性示例见WO 2011/156518和US8,455,534和8,299,112。抗雄激素化合物的其他非限制性示例包括：醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托匹鲁胺、醋酸阿比特龙和西咪替丁。

化疗药物可能包括激酶抑制剂，包括但不限于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。

PI3k抑制剂众所周知。PI3激酶抑制剂的示例包括但不限于Wortmannin、去甲氧基韦里丁、哌立福辛、idelalisib、pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、GDC-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并恶氮杂卓-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸盐；或甲基(氧){[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}膦酸盐)，BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、TGX-221(±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯胺乙基)-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉基-lH-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820(((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙烷-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹喔啉)、AS252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲基-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)，CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-A]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)，buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)，GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙烷-l-酮(也称为RG7422)、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12、15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉-4-铵)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a、11a-二甲基-l、4,7-三氧代-2,3,3a、9,10、11-六氢茚并[4,5h]异色-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))，以及WO2014/071109中描述的结构具有下式：

BTK抑制剂众所周知。BTK抑制剂的示例包括伊布替尼(也称为PCI-32765)(Imbruvica^TM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮),基于二苯胺嘧啶的抑制剂，如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(AvilaTherapeutics)(参见美国专利出版物编号2011/0117073，在此全文并入)，达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-((4-(1,4-二甲基-3-氧哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1g)吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(ONO Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[H][1,6]萘啶-2(1H)-酮)、和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)和其他能够抑制BTK活性的分子，例如Akinleye等,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59，中披露的那些BTK抑制剂，其全部并入本文作为参考。

Syk抑制剂众所周知，包括，例如，Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐)、fostamatinib二钠盐(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺盐酸盐)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-吡嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星孢菌素、GSK143(2-((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-(((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-(((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮杂环二基))双酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-(((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮)、YM193306(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643),7-氮杂吲哚，吡啶甲酸，ER-27319(see Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，在此完整并入)，化合物D(见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，在此全文并入)，PRT060318(见Singh等，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入)、木犀草素(见Singh等，Discovery and Development ofSpleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入)、芹菜素(见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入)、槲皮素(见Singh等，Discovery andDevelopment ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)、非索酮(见Singh等，Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入)、杨梅素(见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，morin(参见Singh等，Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，完整并入本文)。

化疗药物也可以是B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂。BCL-2抑制剂是本领域已知的，包括，例如ABT-199(4-[4-[[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)，ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲氨基)-1-苯基磺酰基丁烷-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉基-1-(苯基硫代)丁烷-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(甲磺酸obatoclax、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、泊格辛、乙基2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H-色烯-3-羧酸酯、尼洛替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3、4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)或G3139(Oblimersen)。

在本文所述方法中使用的其他化疗药物包括但不限于咪达唑仑、MEK抑制剂、RAS抑制剂、ERK抑制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如HSP70和HSP 90抑制剂或其组合)、RAF抑制剂、凋亡化合物、拓扑异构酶抑制剂、AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福新(KRX-0401)、GDC-0068、Triciribine、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新或FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、Dovitinib、奎扎替尼(AC220)、Amuvatinib(MP-470)、Tandutinib(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449或其组合。MEK抑制剂包括但不限于曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟-N-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)，refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)，TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-恶嗪烷-2基)甲基)苯甲酰胺)、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。RAS抑制剂的例子包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。ALK抑制剂包括但不限于克唑替尼、AP26113和LDK378。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和Radicicol。

已知的ERK抑制剂包括SCH772984(默克/Schering-Plough)、VTX-11e(Vertex)、DEL-22379、Ulixertinib(BVD-523、VRT752271)、GDC-0994、FR 180204、XMD8-92和ERK5-IN-1。

Raf抑制剂众所周知，包括例如维莫非尼(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸酯)、AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-溴阿地辛(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂卓-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)和索拉非尼N-氧化物(4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶羧基酰胺1-氧化物)。

本发明中使用的已知拓扑异构酶I抑制剂包括(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮单盐酸盐(拓扑替康)、(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮(喜树碱)、(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H、13H-苯并(脱)吡喃并(3',4':6,7)吲哚利嗪(1,2-b)喹啉-10,13-二酮(依沙替康)、(7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱(lurtotecan)或(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3',4':6,7]-吲哚利嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'bipiperidine]-1'-羧酸酯(伊立替康)、(R)-5-乙基-9,10-二氟-5-羟基-4,5-二氢氧代[3',4':6,7]吲哚利嗪并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮(二氟替康)、(4S)-11-((E)-((1,1-二甲基乙氧基)亚氨基)甲基)-4-乙基-4-羟基-1,12-二氢-14H-吡喃并(3’,4’:6,7)吲哚嗪并(1,2-b)喹啉-3,14(4H)-二酮(gimatecan)，(S)-8-乙基-8-羟基-15-(((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-11,14-二氢-2H-[1,4]二氧代[2,3-g]吡喃并[3’,4’:6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9,12(3H,8H)-二酮(lurtotecan)，(4S)-4-乙基-4-羟基-11-[2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1H-吡喃并[3？,4？6,7]吲哚利嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(贝利替康)、6-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-2,10-二羟基-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-12,13-二氢-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-5,7(6H)-二酮(依地卡林)、8,9-二甲氧基-5-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-2,3-亚甲二氧基-5H-二苯并(c,H)(1,6)萘啶-6-酮(topovale)、苯并[6,7]吲哚利嗪并[1，2-b]喹啉-11(13H)-酮(rosettacin)，(S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-(三甲基硅烷基)乙基)-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]吲哚利嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮(cositecan)，四-{(4S)-9-[([1，4’-双哌啶基]-1’-羰基)氧基]-4，11-二乙基-3，14-二氧-3，4，12，14-四氢-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]吲哚利嗪并[1，2-b]喹啉-4-基}N，N’，N”，N”-{甲四四烷基四[亚甲基烯醇基(氧乙烯)氧基(1-氧乙烯)]}四甘氨酸四盐酸盐(依替立替康聚乙二醇)、10-羟基喜树碱(HOCPT)、9-硝基喜树碱(rubitecan)、SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)和10-羟基-9-硝基喜树碱(CPT109)、(R)-9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-12-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-4,5-二氢氧代吡啶并[3',4':6,7]吲哚并[1,2-b]喹啉-3,15(1H,13H)-二酮(elmotecan)。

治疗方案

在某些方面，治疗方案适用于既往接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展(这是出现免疫检查点抑制剂耐药的指征)的晚期或转移性癌症患者。因此，这些患者接受曲拉西利，PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂给药，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂。在一些实施方案中，在每个14天治疗周期(或周期)的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个14天周期的第7天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个21天周期的第7天和第14天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个28天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个28天周期的第7天、第14天和第21天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个42天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个42天周期的第7天、第14天、第21天、第28天和第35天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，曲拉西利在治疗期间每周给药一次，PD-1或PD-L1和额外的免疫检查点抑制剂每周给药一次、每两周给药一次、每三周给药一次、每四周给药一次、每五周给药一次或每六周给药一次。在一些实施方案中，曲拉西利每周给药一次，PD-L1或PD-1按照其批准的用途的标准给药标签给予，并且额外的免疫检查点抑制剂与PD-L1或PD-1抑制剂同时给药。在一些实施方案中,曲拉西利联合有效治疗量的免疫检查点抑制剂的复合制剂每周施用一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五次施用一次，每六周施用一次或每十二周施用一次。在一些实施方案中,免疫检查点抑制剂的复合制剂包含PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂和选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂的额外的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂以不同的量给药。在一些实施方案中,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂以相同的量给药。在一些实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。在一些实施方案中，额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。在一些实施方案中,额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，施用PD-1抑制剂并且施用LAG-3抑制剂，并且其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗并且LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗作为单药30分钟输注施用。在一些实施方案中,纳武单抗和瑞拉利单抗每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。在一些实施方案中,纳武单抗和瑞拉利单抗每四周施用一次。在一些实施方案中,额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。在一些实施方案中,额外的免疫检查点抑制剂不与PD-L1或PD-1抑制剂同时施用。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用，并且额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3免疫检查点抑制剂，其每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周或每十二周施用一次。在一些实施方案中，LAG-3免疫检查点抑制剂是瑞拉利单抗。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且曲拉西利根据其批准用途根据其标准施用标签施用。

一方面，本文描述的是治疗患有癌症的人的方法，其中所述癌症是晚期或转移性实体癌,并且其中所述治疗包括向所述人施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6CDK4/6抑制剂，其中CDK4/6抑制剂是曲拉西利或其药学上可接受的盐,向人施用有效量的纳武利尤单抗，并且向人施用有效量的曲拉西利。在一些实施方案中,治疗还包括向人施用有效量的化疗剂。在一些实施方案中,治疗给予一线治疗中的人。在一些实施方案中,治疗给予二线治疗中的人。在一些实施方案中,人既往已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。在一些实施方案中,曲拉西利每周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每周、每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每两周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每三周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每四周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每六周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每十二周施用一次。在一些实施方案中,纳武利尤单抗在第一周期时间内施用一次并且瑞拉利单抗在第二周期时间内施用一次,其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周,其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周,并且第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。在一些实施方案中,在给予化疗剂之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。在一些实施方案中,在给予化疗剂之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。在一些实施方案中,化疗剂选自铂类药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。在一些实施方案中,化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(nab-紫杉醇)、托泊替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、普美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博莱霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、维恩妥尤单抗、异环磷酰胺和卡培他滨,或其任何药学上可接受的盐；或其组合。在一些实施方案中,实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑色素瘤或头颈鳞状细胞癌。在一些实施方案中,黑色素瘤是不可切除的或转移性黑色素瘤。

在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次。

在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3免疫检查点抑制剂并且每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次施用。

在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是CD73免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次。

在一些实施方案中，如上所述，在首个治疗周期开始前约8天、7天、6天、5天、4天或3天单独给予初始负荷剂量的曲拉西利。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一些实施方案中，患者患有二线转移性非鳞状或鳞状NSCLC。在一些实施方案中，患者患有二线转移性三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，患者患有二线转移性结直肠癌(CRC)。在一些实施方案中，患者患有二线局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)。

在一些替代实施方案中，与曲拉西利和PD-1或PD-L1抑制剂联合给药的额外免疫检查点抑制剂选自程序死亡配体2(PD-L2)、CTLA-4和T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)以及B和T淋巴细胞衰减物(BTLA)蛋白的抑制剂。在上述实施方式的替代实施方式中，治疗方案提供了此处所述的曲拉西利和PD-1或PD-L1给药，以及多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂，而不是其他免疫检查点抑制剂，例如但不限于仑伐替尼、西曲替尼和卡博替尼。在一些实施例中，给予患者至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24个或更多治疗周期。在一些实施方式中，给予患者一个治疗周期，直至疾病进展。在一些实施方案中，曲拉西利在治疗期间每周施用一次,并且PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂每周施用一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次,并且每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用额外的免疫检查点抑制剂。

在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂与PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂同时施用。在一些实施方案中,额外的免疫检查点抑制剂不与PD-L1或PD-1抑制剂同时施用。在一些实施方案中,曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂按照其标准施用标签施用。额外免疫检查点抑制剂按照其批准用途按照其标准给药标签进行给药。在一些实施方案中，在如上所述的第一治疗周期开始之前约8天、7天、6天、5天、4天或3天单独施用曲拉西利的初始负荷剂量。在一些实施方案中,癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结直肠癌(CRC)或转移性尿路上皮癌(mUC)。在一些实施方案中,患者患有二线转移性非鳞状或鳞状NSCLC。在一些实施方案中,患者患有二线转移性三阴性乳腺癌。在一些实施方案中,患者患有二线转移性结肠直肠癌(CRC)。在一些实施方案中,患者患有二线局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)。

在一些替代实施方案中，与曲拉西利和PD-1或PD-L1抑制剂组合施用的额外的免疫检查点抑制剂选自程序死亡配体2(PD-L2)、CTLA-4和V结构域的抑制剂T细胞活化的Ig抑制因子(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)以及B和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA)。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次，PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是PD-L2免疫检查点抑制剂且其每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是CTLA-4免疫检查点抑制剂每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次施用。在一些实施方案中,CTLA-4免疫检查点抑制剂是ipilimumab。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且ipilimumab根据其批准用途按照其标准施用标签施用。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且ipilimumab每三周施用一次。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是VISTA免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次施用。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂并且每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次施用。在一些实施方案中。曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是IDO免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次施用。在一些实施方案中曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是KIR免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是CEACAM免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用，并且额外的免疫检查点是Siglec-15免疫检查点抑制剂且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次,或每十二周一次施用。在一些实施方案中，曲拉西利每周施用一次,PD-L1或PD-1免疫检查点抑制剂根据其批准用途按照其标准施用标签施用,并且额外的免疫检查点抑制剂是BTLA免疫检查点抑制剂并且是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次或每十二周一次。在上述实施方案的一个替代实施方案中,治疗方案提供施用曲拉西利和本文所述的PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂,以及多重酪氨酸激酶(MTK)抑制剂而不是额外的免疫检查点抑制剂,例如但不限于乐伐替尼、西曲替尼和卡博替尼。在一些实施方案中,向患者施用至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、或更多治疗周期。在一些实施方案中,对患者施用一个治疗周期直至疾病进展。

如本文所述，曲拉西利联合一种或多种化疗药物、PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂给药，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂，以本文所述的剂量具体定时给药，使得由曲拉西利诱导的G0/G1期阻滞为短期和一过性。在细胞周期G1期处于休眠状态的细胞比增殖细胞更能抵抗化疗药物的损伤作用。治疗方案针对正在治疗的实体瘤。在一些实施方案中，在施用一种或多种化疗剂前给予曲拉西利，例如在每次化疗药物给药前小于24小时、小于16小时、小于12小时、小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于2小时、小于1小时或约30分钟，在每个治疗周期的第1天给予PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂。

在一些方面，治疗方案适用于既往接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性癌症患者，PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展是出现免疫检查点抑制剂耐药的指征。因此，这些患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂给药，其中额外的检查点抑制剂选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂。在一些实施方案中，在每个14天治疗周期(或周期)的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个14天周期的第7天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个21天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个21天周期的第7天和第14天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个28天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个28天周期的第7天、第14天和第21天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，在每个42天周期的第1天给予曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂，并在每个42天周期的第7天、第14天、第21天、第28天和第35天再次给予曲拉西利。在一些实施方式中，曲拉西利每周给药一次或多次。在一些实施方案中，曲拉西利在治疗期间每周给药一次，PD-1或PD-L1和额外的免疫检查点抑制剂每周给药一次、每两周给药一次、每三周给药一次、每四周给药一次、每五周给药一次或每六周给药一次。在一些实施方案中，曲拉西利每周给药一次，根据其批准的用途，按照其标准给药标签给予PD-L1或PD-1，并且额外的免疫检查点抑制剂与PD-L1或PD-1抑制剂同时给药。在一些实施方案中,额外的免疫检查点抑制剂不与PD-L1或PD-1抑制剂同时施用。在一些实施方案中，如上所述，在首个治疗周期开始前约8天、7天、6天、5天、4天或3天单独给予初始负荷剂量的曲拉西利。在一些实施方案中，癌症是一种非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、结直肠癌(CRC)、尿路上皮癌(mUC)或另一种实体瘤。在一些实施例中，给予患者至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个或更多治疗周期。在一些实施方式中，给予患者一个治疗周期，直至疾病进展。

在一些替代实施方案中，与曲拉西利和PD-1或PD-L1抑制剂联合给药的额外免疫检查点抑制剂选自程序死亡配体2(PD-L2)、CTLA-4和T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)如CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)以及B和T淋巴细胞衰减物(BTLA)蛋白的抑制剂。在上述实施方式的替代实施方式中，治疗方案提供了此处所述的曲拉西利和PD-1或PD-L1给药，以及多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂，而不是其他免疫检查点抑制剂，例如但不限于仑伐替尼、西曲替尼和卡博替尼。

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌占所有确诊肺癌的近85％。常见的非小细胞肺癌类型包括腺癌，一般表现为腺体分化，鳞癌，一般表现为鳞状分化(角化)，大细胞癌，一般表现为大、低分化。这些患者应接受癌基因和程序性死亡配体1(PD-L1)的分子检测。具有可操作癌基因的晚期或复发性疾病患者应考虑接受靶向治疗。无可操作基因改变的患者应接受曲拉西利和化疗单药、曲拉西利、化疗联合免疫治疗或曲拉西利和免疫治疗单药治疗。体能状态较差或有合并症的患者可考虑接受单药化疗、免疫治疗或(如果他们有可操作的致癌基因)靶向治疗。

鳞状NSCLC

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者，其中患者接受曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者，其中患者接受曲拉西利，PD-1或PD-L1抑制剂和另一种选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC患者二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂。在一些实施方案中，MTK抑制剂选自乐伐替尼、西曲替尼或克唑替尼。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂的其他免疫检查点抑制剂(ICI)，可与许多标准化疗治疗方案联合使用，例如但不限于鳞状细胞NSCLC一线或二线治疗方案，例如但不限于：单药化疗或联合化疗。局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC一线治疗的单药化疗方案的非限制性示例包括在第1、8、29和36天顺铂50mg/m²IV加第1-5天和第29-33天依托泊苷50mg/m ²IV；第1和29天顺铂100mg/m²IV加长春碱5mg/m ²/周IV，持续5周。卡铂AUC 2IV每周一次，持续7周。联合紫杉醇45-50mg/m ²IV每周一次给药7周，随后是两个周期的巩固化疗，每21周在第1天使用卡铂AUC 6IV，在第1天使用紫杉醇200mg/m 2IV。紫杉醇每21天200mg/m ²IV，多西他赛每周35mg/m ²IV每28天给药3周。每21天多西他赛75mg/m ²IV，每4周的第1、8和15天吉西他滨1000mg/m ²IV，每21天的第1和8天吉西他滨1250mg/m ²IV，长春瑞滨25mg/m ²IV每周一次，每21天的第1和8天长春瑞滨30mg/m²IV。联合化疗方案作为局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC一线治疗的非限制性示例包括：每21天的第1天顺铂75mg/m ²IV加紫杉醇175mg/m ²IV、每28天的第1天顺铂100mg/m ²IV加第1、8和15天吉西他滨1000mg/m ²IV，每21天的第1天顺铂60mg/m ²IV加第1和8天吉西他滨1000mg/m ²IV。每21天的第1天顺铂75mg/m ²IV加第1天多西他赛75mg/m ²IV，每21天的第1天卡铂AUC 6IV加第1天紫杉醇175-225mg/m ²IV，每28天的第1天卡铂AUC 6IV加第1、8和15天紫杉醇90mg/m²IV，每21天的第1、8和15天蛋白结合紫杉醇100mg/m ²IV加第1天卡铂AUC6IV，每21天的第1天卡铂AUC 6IV加第1天多西他赛75mg/m ²IV，每21天的第1天卡铂AUC5IV加第1天吉西他滨1250mg/m ²IV，每28天的第1天顺铂100mg/m ²IV加每周长春瑞滨25mg/m ²IV，每21天的第1天顺铂40mg/m²IV加第1天长春瑞滨25mg/m ²IV，或每21天的第1天卡铂AUC 5IV加第1天和第8天长春瑞滨30mg/m ²IV。局部晚期或转移性鳞状细胞NSCLC二线治疗化疗方案的非限制性示例包括每21天的第1天多西他赛75mg/m ²IV，持续4-6个周期+/-雷莫芦单抗10mg/kg IV。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利在一线化疗方案给药前4小时内给药。在一些实施方案中，在一线化疗方案给药前约1小时或更短时间给予曲拉西利，例如约45min、约40min、约35min或约30min。在一些实施方案中，患者的曲拉西利静脉给药剂量约为190-280mg/m²。在一些实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为240mg/m²。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是从纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗/>和多塔利单抗/>组中选择的PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一些实施方式中，纳武利尤单抗以360mg的剂量与含铂化疗在同一天给药，每3周一次，共3个周期。在一些实施方案中，纳武利尤单抗的给药剂量为240mg每2周一次或480mg每4周一次。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，派姆单抗以200mg每3周一次或400mg每6周一次给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一些实施方案中，西米普利单抗以350mg静脉输注30min给药，每3周一次。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一些实施方案中，多塔利单抗以500mg每3周一次的剂量进行第1-4次给药，然后以1,000mg每6周一次的剂量静脉输注30分钟。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，从阿替利珠单抗阿维单抗/>和德瓦鲁单抗/>组成的组中选择PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一些实施方案中，阿替利珠单抗的给药剂量为840mg每2周一次、1200mg每3周一次或1680mg每4周一次，持续1年。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一些实施方式中，阿维单抗以800mg每2周一次静脉输注60min给药。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一些实施方式中，德瓦鲁单抗以10mg/kg每2周一次或1500mg每4周一次给予体重超过30kg的患者，以10mg/kg每2周一次给予体重低于30kg的患者。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIGIT检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIGIT检查点抑制剂选自一组维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；罗氏/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；Arcus Biosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(安斯泰来/Potenza)、BAT6021(百奥泰生物制药)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；Teios)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(Hengrui Medicine)、GS02(苏州泽璟/齐鲁制药)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(Northern Biologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Cascadian Therapeutics)、AJUD008(AJUDBiopharma)、AGEN1777(Agenus，百时美施贵宝)、HLX53(Shanghai Henlius Biotech)、BAT6005(百奥泰生物制药)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)和抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIM-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIM-3检查点抑制剂选自由考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(因塞特)、LY3321367(礼来)、BMS-986258(百时美施贵宝)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)、TQB2618(正大天晴药业集团股份有限公司)和NB002(Neologics Bioscience)、BGBA425(百济神州)和特异性TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(罗氏)组成的组。在一些实施方案中，曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂在每个21天周期的第1天施用,并且曲拉西利在每个21天周期的第7天和第14天再次施。在一些实施方案中,PD-1或PD-L1抑制剂包括PD-1抑制剂多斯塔利单抗。在一些实施方案中,TIM-3抑制剂包含考伯利单抗。在一些实施方案中，曲拉西利、多斯塔利单抗和考伯利单抗在每个21天周期的第1天施用,并且曲拉西利在每个21天周期的第7天和第14天再次施用。在一些实施方案中，在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下重复21天的周期。在一些实施方案中,多斯塔利单抗和考伯利单抗在30分钟内静脉内施用。在一些实施方案中,多斯塔利单抗以约500mg的剂量施用。在一些实施方案中,考伯利单抗以约300mg的剂量施用。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是LAG-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3检查点抑制剂选自瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimodα(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、玛维泽利单抗(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/葛兰素史克)、BI754111(Boehringer Ingelheim)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(Nanjing Leads Biolabs)、IBI110(信达生物)、IBI323(信达生物)、INCAGN02385(因塞特)、AVA021(Abacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(罗氏)、EMB-02(Shanghai Epimab(Xencmab)或XmAb(Abacta)PD-1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(Microbio Group)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是CD73检查点抑制剂。在一个实施方案中，CD73检查点抑制剂选自HLX23(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、LY3475070(礼来)、IPH5301(Innate Pharma,阿斯利康)、AK119(Akesobio Australia Pty Ltd.)、PT199(Phanes Therapeutics)、莫帕利单抗(CPI-006；Corvus Pharmaceuticals)、Sym024(Symphogen)、奥来鲁单抗(MEDI9447；阿斯利康)、IBI325(信达生物)、ORIC-533(ORICPharmaceuticals)、JAB-BX102(Jacobio Pharmaceuticals)、TJ004309(TraconPharmaceuticals)、AB680(Arcus Biosciences)、NZV930(诺华)、BMS-986179(百时美施贵宝)、INCA00186(因塞特)和抗CD73-TGFβ-Trap抗体dalutrafp alfa(吉利德科学)。

非鳞状NSCLC

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者，其中患者接受曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和另一种免疫检查点抑制剂(选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂)给药。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

一方面，本文所述的改进治疗方法适用于局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者二线治疗晚期/转移性疾病，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和选自TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

一个方面，本文所述的改进治疗方法给予局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和多种酪氨酸激酶(MTK)抑制剂。在一些实施方案中，MTK抑制剂选自乐伐替尼、西曲替尼或克唑替尼。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，通过FDA批准或CE认证检测确定患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)检查点抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂的额外的免疫检查点抑制剂可与许多标准化疗治疗方案联合使用，例如但不限于鳞状细胞NSCLC一线或二线治疗方案，例如但不限于单药化疗或联合化疗。单药化疗方案的一个非限制性示例是每21天培美曲塞500mg/m² IV。联合化疗方案的非限制性示例包括每21天的第1天卡铂AUC 5IV加第1天培美曲塞500mg/m ²IV，共4个周期；每21天的第1天顺铂75mg/m ²IV加第1天培美曲塞500mg/m ²IV，共3个周期；每21天的第1天顺铂75mg/m ²IV加第1天紫杉醇175mg/m ²IV；每28天的第1天顺铂100mg/m ²IV加第1、8和15天吉西他滨1000mg/m ²IV；每21天的第1天顺铂60mg/m ²IV加第1和8天吉西他滨1000mg/m ²IV；每21天的第1天顺铂75mg/m ²IV加第1天多西他赛75mg/m ²IV；每21天的第1天卡铂AUC 6IV加第1天紫杉醇175-225mg/m ²IV；每28天的第1天卡铂AUC 6IV加第1、8和15天紫杉醇90mg/m ²IV；每21天的第1、8和15天蛋白结合紫杉醇100mg/m ²IV加第1天卡铂AUC 6IV；每21天的第1天卡铂AUC 6IV加第1天多西他赛75mg/m ²IV；每21天的第1天卡铂AUC 5IV加第1天吉西他滨1250mg/m ²IV；每28天的第1天顺铂100mg/m ²IV加每周长春瑞滨25mg/m²IV；每21天的第1天顺铂40mg/m ²IV加第1、8天长春瑞滨25mg/m ²IV；或每21天的第1天卡铂AUC 5IV加第1天和第8天长春瑞滨30mg/m² IV。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利在一线化疗方案给药前4小时内给药。在一些实施方案中，在一线化疗方案给药前约1小时或更短时间给予曲拉西利，例如约45min、约40min、约35min或约30min。在一些实施方案中，向患者静脉内施用约190-280mg/m²的曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为240mg/m²。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是从纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗和多塔利单抗/>组中选择的PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一些实施方式中，纳武利尤单抗以360mg的剂量与含铂化疗在同一天给药，每3周一次，共3个周期。在一些实施方案中，纳武利尤单抗的给药剂量为240mg每2周一次或480mg每4周一次。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，帕博利珠单抗以200mg每3周一次或400mg每6周一次给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一些实施方案中，西米普利单抗以350mg静脉输注30min给药，每3周一次。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一些实施方案中，多塔利单抗以500mg每3周一次的剂量进行第1-4次给药，然后以1,000mg每6周一次的剂量静脉输注30min。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，从阿替利珠单抗阿维单抗/>和德瓦鲁单抗/>组成的组中选择PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一些实施方案中，阿替利珠单抗的给药剂量为每2周840mg、每3周1200mg或每4周1680mg持续1年。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一些实施方式中，阿维单抗以每2周800mg静脉输注60min给药。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一些实施方式中，德瓦鲁单抗以每2周10mg/kg或每4周1500mg给予体重超过30kg的患者，以每2周10mg/kg给予体重低于30kg的患者。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIGIT检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIGIT检查点抑制剂选自维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；Roche/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；Arcus Biosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(Astellas/Potenza)、BAT6021(百奥泰生物制药)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；Teios)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(Hengrui Medicine)、GS02(Suzhou Zelgen/Qilu Pharma)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(NorthernBiologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Cascadian Therapeutics)、AJUD008(AJUD Biopharma)、AGEN1777(Agenus，百时美施贵宝)、HLX53(上海复宏汉霖生物科技)、BAT6005(百奥泰生物制药)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物科技)和抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIM-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIM-3检查点抑制剂选自由考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(Incyte)、LY3321367(礼来and Company)、BMS-986258(BMS)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)、TQB2618(正大天晴药业集团股份有限公司)和NB002(Neologics Bioscience)、BGBA425(百济神州)和特异性TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(Roche)组成的组。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是LAG-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3检查点抑制剂选自瑞拉利单抗(BMS-986016；Bristol-MyersSquibb)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、玛维泽利单抗(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/GSK)、BI754111(Boehringer Ingelheim)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(Nanjing Leads Biolabs)、IBI110(信达生物)、IBI323(信达生物)、INCAGN02385(Incyte Corporation)、AVA021(Abacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(Hoffman-LaRoche)、EMB-02(Shanghai EpimabBiotherapeutics)、XmAb841(Xencor)、PD-1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(Microbio Group)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是CD73检查点抑制剂。在一个实施方案中，CD73检查点抑制剂选自HLX23(上海复宏汉霖生物技术股份有限公司)、LY3475070(礼来公司)、IPH5301(Innate Pharma，阿斯利康)、AK119(Akesobio Australia Pty Ltd.)、PT199(Phanes Therapeutics)、莫帕利单抗(CPI-006；Corvus Pharmaceuticals)、Sym024(Symphogen)、奥来鲁单抗(MEDI9447；阿斯利康)、IBI325(信达生物)、ORIC-533(ORICPharmaceuticals)、JAB-BX102(Jacobio Pharmaceuticals)、TJ004309(TraconPharmaceuticals)、AB680(Arcus Biosciences)、NZV930(诺华)、BMS-986179(百时美施贵宝)、INCA00186(Incyte Corporation)和抗CD73-TGFβ-Trap抗体dalutrafusp alfa(吉利德科学)。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，占每年乳腺癌病例的15-20％，占所有乳腺癌死亡的25％。TNBC具有多种侵袭性临床病理学特征，包括发病年龄较小；大的高级别肿瘤；以及内脏转移倾向(Cheang等，Basal-like breast cancer definedby five biomarkers has superior prognostic value than triple-negativephenotype.Clin Cancer Res.2008；14(5):1368-76.；Foulkes et al.,Triple-negativebreast cancer.N Engl J Med.2010Nov 11；363(20):1938-48)。

根据局部ER阴性、孕激素受体(PR)阴性、HER2阴性状态，通常将乳腺癌归类为TNBC，可通过组织学或细胞学激素受体免疫组织化学(IHC)评估雌激素和孕激素(定义为细胞核染色<1％)，通过IHC[0或1+]或原位杂交[比值<2.0]或平均基因拷贝数<4个信号/核)确定HER2阴性、非过度表达(根据2018American Society of Clinical Oncology and theCollege of American Pathologists(ASCO CAP)criteria)。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法适用于处于局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法给予患有局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，可与许多标准化疗治疗方案联合使用，例如但不限于转移性TNBC治疗方案，例如但不限于转移性TNBC的一线辅助治疗、一线化疗和转移性TNBC的二线化疗。转移性TNBC一线辅助治疗的非限制性示例包括：卡培他滨1,000-1,250mg/m²，口服，每日两次，第1-14天，每3周重复周期；第1天卡铂AUC 6IV输注30min，每3或4周重复周期；第1天顺铂75mg/m ²IV输注60min，每3周重复周期；第1天多柔比星60-75mg/m ²IV推注，每3周重复周期或第1天多柔比星20mg/m ²IV推注，每周重复周期；在第1天和第8天静脉推注艾立布林1.4mg/m ²，每3周重复周期；在第1、8和15天静脉输注吉西他滨800-1,200mg/m ²30min，每4周重复周期；在第1天静脉输注多柔比星脂质体40-50mg/m²，每4周重复周期；在第1天静脉输注紫杉醇175mg/m ²3小时，每3周重复周期或在第1天静脉输注紫杉醇80mg/m ²60min，每周重复周期；第1天长春瑞滨25mg/m ²给药5-10min，每周重复周期；第1天白蛋白结合型紫杉醇260mg/m²IV给药30min，每3周重复周期或第1、8和15天白蛋白结合型紫杉醇100mg/m ²IV给药30min，每4周重复周期或第1、8和15天白蛋白结合型紫杉醇125mg/m ²IV给药30min，每4周重复周期；第1-21天环磷酰胺50mg口服，每日一次，每4周重复周期；第1天多西他赛60-100mg/m ²IV输注60min，每3周重复周期，或第1、8、15、22、29和36天多西他赛35mg/m ²IV输注60min；第1天表柔比星60-90mg/m ²IV推注，每3周重复周期；第1天伊沙匹隆40mg/m ²(最大剂量88mg)IV输注3小时，每3周重复周期；第1、15天：第1和15天阿替利珠单抗840mg IV输注60min，随后：在第1、8和15天IV给予白蛋白结合型紫杉醇100mg/m ²，每4周重复周期。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利在一线化疗方案给药前4小时内给药。在一些实施方案中，在一线化疗方案给药前约1小时或更短时间给予曲拉西利，例如约45min、约40min、约35min或约30min。在一些实施方案中，曲拉西利静脉给药剂量约为190-280mg/m ²。在一些实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为240mg/m ²。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是从纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗和多塔利单抗/>组中选择的PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一些实施方式中，纳武利尤单抗以360mg的剂量与含铂化疗在同一天给药，每3周一次，共3个周期。在一些实施方案中，纳武利尤单抗的给药剂量为240mg每2周一次或480mg每4周一次。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，帕博利珠单抗以每3周200mg或每6周400mg给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一些实施方案中，西米普利单抗以每3周350mg静脉输注30min给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一些实施方案中，多塔利单抗以每3周500mg的剂量进行第1-4次给药，然后以每6周1,000mg的剂量静脉输注30min。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIM-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIM-3检查点抑制剂选自由考伯利单抗(TSR-022；Tesaro)、RG7769(基因泰克)、MAS825(诺华)、sabatolimab(MBG453；诺华)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(Incyte)、LY3321367(礼来)、BMS-986258(BMS)、SHR-1702(江苏恒瑞)、AZD7789(阿斯利康)、TQB2618(正大天晴药业集团股份有限公司)和NB002(Neologics Bioscience)、BGBA425(百济神州)和特异性TIM-3和PD-1双特异性RO7121661(罗氏)组成的组。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是LAG-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3检查点抑制剂选自瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、PD-1依折麦布(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/GSK)、BI754111(勃林格殷格翰)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(南京莱士生物实验室)、IBI110(信达生物公司)、IBI323(信达生物公司)、INCAGN02385(IncyteCorporation)、AVA021(Avacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(拉罗罗氏)、EMB-02(Epimab或MAGm13(雅培生物公司)、EMB-02(雅培生物实验室)或XGD841(雅培生物实验室)。MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(Microbio Group)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

结直肠癌(CRC)

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，死亡率较高。CRC发病率正在增加，据估计，到2035年CRC患者人数将达到250万。CRC是一种侵袭性癌症，其发生和发展涉及遗传和环境因素。目前CRC早期的治疗方法是手术，然后是放疗和化疗。这些常见的治疗方法可能会带来几个挑战，如其副作用，并且通常与耐药性的发生相关。为了克服这些障碍，需要其他旨在取得更好效果的治疗方法和常见疗法。检查点抑制剂可用于结直肠癌细胞检测出特定基因变化阳性的人群，如高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)，或其中一个错配修复(MMR)基因的变化。

一方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性和不可切除的结直肠癌患者的一线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性不可切除的结直肠癌患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，患者的肿瘤经FDA批准的检测显示为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，可与许多标准化疗治疗方案联合使用，例如但不限于转移性结直肠癌治疗方案，例如但不限于结直肠癌术后辅助化疗、结直肠癌一线化疗和结直肠癌二线化疗。结直肠癌一线化疗的非限制性示例包括：FOLFIRI方案-第1天180mg/m ²伊立替康，第1天400mg/m ²亚叶酸钙输注2小时，第1天氟尿嘧啶400mg/m²推注，随后2400至3000mg/m²输注46小时，连续输注；每两周重复周期；Douillard方案-氟尿嘧啶给药前第1天伊立替康180mg/m ²，第1天和第2天200mg/m²亚叶酸钙输注2小时，第1天和第2天氟尿嘧啶400mg/m ²推注，然后600mg/m ²持续22小时；每2周重复周期；FOLFOX4方案-第1天奥沙利铂85mg/m²，第1天和第2天，氟尿嘧啶给药前，400mg/m ²亚叶酸钙给药持续2小时；第1天和第2天，氟尿嘧啶400mg/m ²推注，然后600mg/m ²持续22小时；每2周重复周期；FOLFOX 6方案-第1天奥沙利铂100mg/m ²，第1天400mg/m²亚叶酸钙输注2小时，第1天氟尿嘧啶400mg/m ²推注，然后2400-3000mg/m²输注46小时，连续输注，每两周重复周期；改良FOLFOX 6方案-第1天85mg/m ²奥沙利铂，第1天350mg总剂量亚叶酸钙输注2小时，第1天氟尿嘧啶400mg/m ²推注，随后2400mg/m ²持续输注46小时，每两周重复周期；FOLFOX 7-第1天130mg/m ²奥沙利铂，第1天400mg/m ²亚叶酸钙持续2小时，第1天氟尿嘧啶400mg/m ²推注，随后2400mg/m ²持续输注46小时，每两周重复周期；改良FOLFOX 7-第1天85mg/m²奥沙利铂，第1天200mg/m²亚叶酸钙输注2小时，氟尿嘧啶2400mg/m²输注46小时，持续输注，每两周重复周期；XELOX-第1天130mg/m²奥沙利铂，第1-14天卡培他滨1000mg/m²口服，每天两次，每3周重复周期；FOLFOXIRI-第1天165mg/m²伊立替康，第1天85mg/m²奥沙利铂，第1天400mg/m²亚叶酸给药2小时，氟尿嘧啶3200mg/m²给药48小时，每两周重复周期。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，从阿替利珠单抗阿维单抗/>和德瓦鲁单抗/>组成的组中选择PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗。在一些实施方案中，阿替利珠单抗的给药剂量为每2周840mg、每3周1200mg或每4周1680mg，持续1年。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿维单抗。在一些实施方式中，阿维单抗以每2周800mg静脉输注60min给药。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是德瓦鲁单抗。在一些实施方式中，德瓦鲁单抗以每2周10mg/kg或每4周1500mg给予体重超过30kg的患者，以每2周10mg/kg给予体重低于30kg的患者。

转移性尿路上皮癌

转移性尿路上皮(移行细胞)癌(mUC)是美国和欧洲膀胱癌的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90％。膀胱癌是全球男性第6大最常见癌症，女性第17大最常见癌症。膀胱癌是最常见的累及泌尿系统的恶性肿瘤。膀胱癌可分为非肌层浸润性、肌层浸润性或转移性。大约25％的患者会有肌层浸润性疾病，表现为或以后发生转移。全身化疗是无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮恶性肿瘤患者初始治疗的标准方法。尽管初始缓解率较高，但多药化疗的中位生存期约为15个月。

在一个方面，本文中描述的改进治疗方法施用于部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的二线晚期/转移性治疗，其中给予患者曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者的二线晚期/转移治疗，其中给予患者曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，可与许多标准化疗治疗方案联合使用，例如但不限于转移性尿路上皮癌的术后辅助膀胱灌注化疗、转移性尿路上皮癌的一线化疗和转移性尿路上皮癌的二线化疗。转移性尿路上皮癌一线化疗的非限制性示例包括：第1、8和15天吉西他滨1000mg/m²加第2天顺铂70mg/m²，重复周期，每28天一次，最多6个周期；第1、15和22天甲氨蝶呤30mg/m ²IV加第2、15和22天长春碱3mg/m²IV加第2天多柔比星30mg/m² IV(加第2天顺铂70mg/m² IV，每28天重复周期，共6个周期；紫杉醇(第1天和第8天吉西他滨和顺铂给药前80mg/m ²)、吉西他滨(第1天和第8天1000mg/m ²)和顺铂(第1天70mg/m ²)，每21天重复一次，最多6个周期；上述剂量密集方案与生长因子刺激剂一起给药。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利。在一些实施方案中，曲拉西利在一线化疗方案给药前4小时内给药。在一些实施方案中，在一线化疗方案给药前约1小时或更短时间给予曲拉西利，例如约45min、约40min、约35min或约30min。在一些实施方案中，曲拉西利静脉给药剂量约为190-280mg/m²。在一些实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为240mg/m²。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是TIGIT检查点抑制剂。在一个实施方案中，TIGIT检查点抑制剂选自一组维博利单抗(MK-7684；默克)、艾替利单抗/OMP-313M32(OncoMed)、Tiragolumab(MTIG7192A/RG-6058；Roche/基因泰克)、欧司珀利单抗(BGB-A1217；百济神州)、BMS-986207(BMS)、COM902(Compugen)、M6223(默克公司)、domvanalimab(AB-154；Arcus Biosciences)、AZD2936(阿斯利康)、JS006(上海君实生物)、IBI139(信达生物)、ASP-8374(Astellas/Potenza)、BAT6021(百奥泰生物制药)、TAB006(上海君实生物)、domvanalimab(AB154；Arcus Biosciences)、EOS884448(EOS-448；Teios)、SEA-TGT(Seattle Genetics)、mAb-7(Stanwei Biotech)、SHR-1708(恒瑞医药)、GS02(SuzhouZelgen/Qilu Pharma)、RXI-804(RXIPharmaceuticals)、NB6253(Northern Biologics)、ENUM009(Enumreal Biomedical)、CASC-674(Cascadian Therapeutics)、AJUD008(AJUDBiopharma)、AGEN1777(Agenus，百时美施贵宝)、HLX53(上海复宏汉霖生物科技)、BAT6005(百奥泰生物制药)、抗TIGIT/抗PD-L1双特异性抗体HLX301(上海复宏汉霖生物科技)和抗TIGIT/抗PD-L1抗体HB0036(上海华奥泰生物药业)。

实体瘤

在一个方面，本文所述的改进治疗方法适用于一线晚期/转移性局部晚期或转移性实体瘤患者，其中患者接受曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性实体瘤患者的一线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性实体瘤患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、化疗药物、PD-1或PD-L1抑制剂以及从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。

在一个方面，本文所述的改进治疗方法施用于局部晚期或转移性实体瘤患者的二线晚期/转移性治疗，其中患者接受曲拉西利、PD-1或PD-L1抑制剂和从TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂或CD73抑制剂中选择的其他免疫检查点抑制剂给药。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1。在一些实施方案中，实体瘤选自宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、皮肤鳞状细胞癌(cSCC)、Merkel细胞癌、基底细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)、黑色素瘤、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷癌症、子宫内膜癌、肿瘤突变高负荷(TMB-H)癌症、胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌或食管癌。在一些实施方案中，患者的肿瘤表达PD-L1，通过FDA批准或CE认证检测确定。

在一个实施方案中，CDK4/6抑制剂联合PD-1或PD-L1检查点抑制剂以及选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)检查点抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)检查点抑制剂或簇分化抗原73(CD73)检查点抑制剂中选择的额外免疫检查点抑制剂(ICI)，可与多种标准化疗治疗方案联合用于治疗实体瘤。

在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是从纳武利尤单抗帕博利珠单抗/>西米普利单抗和多塔利单抗/>组中选择的PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。在一些实施方式中，纳武利尤单抗以360mg的剂量与含铂化疗在同一天给药，每3周一次，共3个周期。在一些实施方案中，纳武利尤单抗的给药剂量为每2周240mg或每4周480mg。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗。在一些实施方案中，帕博利珠单抗以每3周200mg或每6周400mg给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗。在一些实施方案中，西米普利单抗以每3周350mg静脉输注30min给药。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是多塔利单抗。在一些实施方案中，多塔利单抗以每3周500mg的剂量进行第1-4次给药，然后以每6周1,000mg的剂量静脉输注30min。

在一个实施方案中，额外的检查点抑制剂是LAG-3检查点抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3检查点抑制剂选自瑞拉利单抗(BMS-986016；百时美施贵宝)、GSK2831781(葛兰素史克)、eftilagimod alpha(IMP321；Prima BioMed)、leramilimab(LAG525；诺华)、PD-1依折麦布(MK-4280；默克)、弗安利单抗(REGN3767；Regeneron)、TSR-033(Tesaro/GSK)、BI754111(勃林格殷格翰)、Sym022(Symphogen)、LBL-007(南京莱士生物实验室)、IBI110(信达生物公司)、IBI323(信达生物公司)、INCAGN02385(IncyteCorporation)、AVA021(Avacta)、MGD013(Macrogenics)、RO7247669(罗氏)、EMB-02(Shanghai EpimabBiotherapeutics)、XmAb841(Xencor)、PD-L1和LAG-3双重抑制剂tebotelimab(MGD013；MacroGenics)、CB213(Crescendo Biologics)和SNA-03(MicrobioGroup)以及PD-L1和LAG-3双重抑制剂FS118(F-Star)。

药物组成和剂型

本文中描述的用于本文所述方法的活性化合物或其盐、同位素类似物或前体药物可以使用任何达到预期治疗结果的适当方法以有效量给予受试者。当然，活性化合物的给药量和给药时间将取决于接受治疗的受试者、监督医学专家的指导、暴露的时间进程、给药方式、特定活性化合物的药代动力学特性以及处方医生的判断。因此，由于宿主间的变异性，以下给出的剂量是指导原则，医生可以滴定活性化合物的剂量以达到医生认为适合宿主的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医生可以平衡多种因素，如宿主的年龄和体重、既存疾病的存在以及其他疾病的存在。先前已在WO 2016/126889中描述了CDK4/6抑制剂(如化合物I)的一般给药剂量，并完整纳入本文中。

药物组合物可通过任何所需的给药方式以治疗有效的量给药，但通常以静脉注射或输注给药。在替代实施方式中，化合物或药学上可接受的盐以有效量与药学上可接受的口服给药载体一起递送。作为更普遍的非限制性示例，适用于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、经皮、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、注射、吸入或喷雾、主动脉内、颅内、皮下、腹膜内、皮下或通过其他给药方式(含常规药学可接受的载体)的药物组成。

此处描述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由医疗保健医生根据患者的病情、体型和年龄以及给药途径确定。在一个非限制性实施方案中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗有效性，所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括使用盐的情况。在某些实施方案中，剂量可能是提供高达约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM活性化合物血清浓度所需的化合物量。

在某些实施方式中，药物组成的剂型在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物，以及可选的约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的额外活性药物。含有至少0.01、0.05、0.1、1、5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型示例。药物组成还可能包括活性化合物和额外活性剂的摩尔比，以达到预期结果的比例。

可根据患者的体重、体型或年龄给予有效量的披露化合物或其盐。例如，治疗量可能在约0.01mg/kg至约250mg/kg体重范围内，或约0.1mg/kg至约10mg/kg范围内，至少给药一次。患者可以根据需要接受尽可能多的剂量，以减少和/或缓解和/或治愈所讨论的疾病。需要时，可以使用适用于活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备制剂。

在某些实施方案中，剂量范围约为患者体重的0.01-500mg/kg，例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg，约80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、185mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、约245mg/kg、约250mg/kg、约255mg/kg、约260mg/kg、约265mg/kg、约270mg/kg、约275mg/kg、约280mg/kg、约285mg/kg、约290mg/kg、约295mg/kg、约300mg/kg、约305mg/kg、约310mg/kg、约315mg/kg、约320mg/kg、约325mg/kg、约330mg/kg、约335mg/kg、约340mg/kg、约345mg/kg、约350mg/kg、约355mg/kg、约360mg/kg、约365mg/kg、约370mg/kg、约375mg/kg、约380mg/kg、约385mg/kg、约390mg/kg、约395mg/kg、400mg/kg、约405mg/kg、约410mg/kg、约415mg/kg、约420mg/kg、约425mg/kg、约430mg/kg、约435mg/kg、约440mg/kg、约445mg/kg、约450mg/kg、约455mg/kg、约460mg/kg、约465mg/kg、约470mg/kg、约475mg/kg、约480mg/kg、约485mg/kg、约490mg/kg、约495mg/kg或约500mg/kg。

在一个实施方案中，给予的CDK4/6抑制剂为曲拉西利，给药剂量约为180mg/m ²至280mg/m²。在一个实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275或约280mg/m²。在一个实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为200mg/m²。在一个实施方案中，曲拉西利的给药剂量约为240mg/m²。

药物制剂最好是单位剂型。以这种形式，将制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，即含有离散数量制剂的包装，如包装片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、小袋或含片，也可以是包装形式中任何一种的适当数量。

在某些实施方式中，用于给药的化合物以药学上可接受的盐形式给药。药学上可接受的盐的非限制性示例包括：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

此处公开或按本文所述使用的化合物可以口服、局部、肠外、吸入或喷雾、舌下、通过植入剂(包括眼部植入剂)、经皮、口腔给药、直肠、滴眼液、注射(包括眼部注射)、静脉内、肌内、吸入、主动脉内、颅内、皮下、皮下、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式给药，剂量单位制剂含有传统的药学上可接受的载体。对于眼部给药，可根据需要通过玻璃体内、基质内、前房内、tenon囊下、视网膜下、球后、球周、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后近巩膜、角膜周或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以速释或控释方式或通过眼部装置给药。

根据当前公开的方法，口服给药可以是任何所需的形式，如固体、凝胶或液体，包括溶液、混悬液或乳剂。在一些实施方式中，化合物或盐以脂质体混悬液的形式通过吸入、静脉内或肌内给药。当通过吸入给药时，活性化合物或盐可能以多种具有所需粒度的固体颗粒或液滴的形式存在，例如，从约0.01、0.1或0.5至约5、10、20或更微米，以及可选的从约1至约2微米。本发明公开的化合物已证明具有良好的药代动力学和药效学特性，例如当通过口服或静脉途径给药时。

药物制剂可以包括本文所述的活性化合物或药学上可接受的盐(在任何药学上可接受的载体中)。如果需要溶液，水有时可能是水溶性化合物或盐的首选载体。对于水溶性化合物或盐，有机溶剂(如甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物)可能是合适的。在后一种情况下，有机车辆可以含有大量的水。然后，两种情况下的溶液均可采用本领域已知的适当方式灭菌，并通过0.22微米过滤器过滤进行说明。灭菌后，可将溶液分配至适当的容器中，如去热原玻璃瓶。可选择通过无菌方法进行分配。然后可将灭菌密封件置于小瓶上，如果需要，可将小瓶内容物冻干。

载体包括辅料和稀释剂，必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适用于接受治疗的患者给药。载体可以是惰性的，也可以自己拥有药学益处。与化合物结合使用的载体量足以提供单位剂量化合物给药的实际材料量。

载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。有些载体可列在一个以上的类别中，例如植物油可在某些配方中用作润滑剂，在其他配方中用作稀释剂。药学上可接受的载体示例包括糖、淀粉、纤维素、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。可选的活性物质可以包含在药物组合物中，其不会对本发明化合物的活性产生实质性干扰。

除活性化合物或其盐外，药物制剂还可含有其他添加剂，如pH调节添加剂。特别是，有用的pH调节剂包括酸(如盐酸)、碱或缓冲液(如乳酸钠、醋酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡萄糖酸钠)。此外，制剂中可能含有抗菌防腐剂。有效的抗菌防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲醇。当制剂置于设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常使用抗菌防腐剂。此处描述的药物制剂可以使用本领域众所周知的技术冻干。

对于口服给药，药物组合物可以采取溶液混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等形式。含各种辅料(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可与各种崩解剂(如淀粉(如马铃薯或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常对压片非常有用。类似类型的固体成分可用作软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填充剂。这方面的材料还包括乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂和/或药剂需要口服给药时，当前公开的宿主物质的化合物可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油等稀释剂和各种类似的组合组合组合结合。

在本文所述宿主物质的另一个实施方案中，提供了由本文所述活性化合物或其盐组成的可注射、稳定、无菌制剂，单位剂型装在密封容器中。化合物或盐以冻干物的形式提供，冻干物能够用药学上可接受的适当载体复溶，形成适用于将其注射到宿主体内的液体制剂。当化合物或盐基本上不溶于水时，可采用生理上可接受的足量乳化剂在水性载体中乳化化合物或盐。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。

本文提供的其他实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体混悬液的技术在本领域众所周知。当化合物是水溶性盐时，使用常规脂质体技术，同样可以掺入脂质囊泡中。在这种情况下，由于活性化合物的水溶性，活性化合物可大量夹带在脂质体的亲水中心或核心内。使用的脂质层可以是任何常规组成，既可以含有胆固醇，也可以不含胆固醇。当目标活性化合物不溶于水时，再次采用常规脂质体形成技术，盐可大量夹带在形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在这两种情况下，通过使用标准超声处理和均质化技术，可减小生产的脂质体大小。包含此处公开的活性化合物的脂质体制剂可以冻干产生冻干物，可以用药学上可接受的载体(如水)复溶，以再生脂质体混悬液。

还提供了适用于吸入气雾剂给药的药物制剂。这些制剂包括本文所述的所需化合物或其盐的溶液或混悬液，或化合物或盐的多个固体颗粒。所需制剂可置于小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量完成，以形成多个液滴或固体颗粒，包括化合物或盐。例如，液滴或固体颗粒的粒度范围约为0.5～10μm，可选择约为0.5～5μm。在一个实施方式中，固体颗粒通过使用可降解聚合物提供控制释放。固体颗粒可通过以本领域已知的任何适当方式(如微粉化)加工固体化合物或其盐获得。固体颗粒或液滴的粒径可选择为约1至约2微米。在这方面，可以使用商业雾化器来实现这一目的。按照美国专利第5,628,984号中规定的方式，化合物可通过可吸入颗粒的气溶胶混悬液给药，其公开内容以引用的方式并入本文。

还提供了提供的药物制剂，其提供本文所述化合物的控释，包括通过使用可降解聚合物，如本领域所知。

当适合作为气雾剂给药的药物制剂为液体形式时，该制剂可在含有水的载体中包含水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂，其可充分降低制剂的表面张力，当承载至雾化时，可导致在所需尺寸范围内形成液滴。

本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与宿主(例如，人类宿主)接触使用的盐，其无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的获益/风险比相当，并且对其预期用途有效，以及目前披露的宿主物质化合物的两性离子形式(如可能)。

因此，术语“盐”是指目前披露的化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，也可以通过将纯化的游离碱形式的化合物与适当的有机或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。通过将游离碱与足量的所需酸接触，以常规方式生成盐，制备碱性化合物的加酸盐。游离碱形式可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生。游离碱形式在某些物理性质方面可能不同于其相应的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。可与金属或胺(如碱和碱土金属氢氧化物)或有机胺形成药学上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属示例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。适当胺类的示例包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。通过将游离酸形式与足量的所需碱接触，以常规方式生成盐，制备酸性化合物的碱加成盐。游离酸形式可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生。游离酸形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与其各自的盐形式略有不同。

盐可由无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等配制而成。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸萘酯、葡庚酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。也可由有机酸制备成盐，如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。代表性盐有醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酯、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐包括基于碱土金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还考虑了氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。例如，参见Berge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19，通过引用并入本文。

实施方案

本发明至少提供以下实施方案：

1.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于治疗人类癌症的用途，其中癌症为晚期或转移性实体癌，治疗包括：

a.向患者施用有效量的CDK4/6抑制剂，其中CDK4/6抑制剂的结构为：

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的额外免疫检查点抑制剂，所述额外免疫检查点抑制剂选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂或簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

2.如实施方案1所述的用途，其中治疗还包括给予患者有效量的化疗药物。

3.如实施方案1或2所述的用途，其中实体瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

4.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为小细胞肺癌。

5.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为非小细胞肺癌。

6.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为三阴性乳腺癌。

7.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为结直肠癌。

8.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为尿路上皮癌。

9.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为宫颈癌。

10.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为食管癌。

11.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为黑色素瘤。

12.如实施方案1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为头颈部鳞状细胞癌。

13.如实施方案1-12中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中给予患者。

14.如实施方案1-12中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中给予患者。

15.如实施方案14所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

16.如实施方案1-15中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

17.如实施方案16所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

18.如实施方案17所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

19.如实施方案1-15中任一项所述的用途，其中给予患者有效量的PD-L1抑制剂。

20.如实施方案19所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

21.如实施方案1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

22.如实施方案21所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

23.如实施方案22所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

24.如实施方案1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

25.如实施方案24所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

26.如实施方案1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

27.如实施方案26所述的用途，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

28.如实施方案1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

29.如实施方案28所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

30.如实施方案1-29中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

31.如实施方案1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

32.如实施方案1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

33.如实施方案1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

34.如实施方案1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

35.如实施方案1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

并且，其中第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

36.如实施方案2-35中任一项所述的用途，其中在化疗药物给药前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

37.如实施方案36所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

38.如实施方案36或37所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

39.如实施方案36或37所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

40.如实施方案1-39中任一项所述的用途，其中实体瘤表达PD-L1。

41.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于治疗患有癌症的人的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

a.向患者施用有效量的CDK4/6抑制剂，其中CDK4/6抑制剂具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

c.向患者施用有效量的T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂。

42.如实施方案41所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

43.如实施方案41或42所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

44.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是结肠直肠癌。

45.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

46.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

47.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

48.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

49.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

50.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

51.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

52.如实施方案41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

53.如实施方案41-52中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

54.如实施方案41-52中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

55.如实施方案54所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

56.如实施方案41-55中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

57.如实施方案56所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

58.如实施方案41-55中任一项所述的用途，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

59.如实施方案58所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

60.如实施方案41-59中任一项所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425，或RO7121661。

61.如实施方案41-60中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

62.如实施方案41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

63.如实施方案41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

64.如实施方案41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

65.如实施方案41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

66.如实施方案41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且TIM-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

67.如实施方案42-66中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

68.如实施方案67所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

69.如实施方案67或68所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

70.如实施方案67或68所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

71.如实施方案41-70中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

72.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于治疗患有癌症的人的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

c.向人类施用有效量的淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂。

73.如实施方案72所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

74.如实施方案72或73所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑色素瘤或头颅癌。和颈部鳞状细胞癌。

75.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是结直肠癌。

76.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

77.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

78.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

79.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

80.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

81.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

82.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

83.如实施方案82所述的用途，其中黑素瘤是不可切除的或转移性黑素瘤。

84.如实施方案72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

85.如实施方案72-84中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

86.如实施方案72-84中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

87.如实施方案86所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

88.如实施方案72-87中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

89.如实施方案88所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

90.如实施方案89所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

91.如实施方案72-87中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

92.如实施方案91所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

93.如实施方案72-92中任一项所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

94.如实施方案93所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

95.如实施方案68-86中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

96.如实施方案72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

97.如实施方案72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

98.如实施方案72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

99.如实施方案72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

100.如实施方案72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

101.如实施方案73-100中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

102.如实施方案101所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

103.如实施方案101或102所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

104.如实施方案101或102所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

105.如实施方案72-104中任一项所述的用途，其中实体癌PD-L1。

106.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于治疗患有黑色素瘤的人的用途，其中黑色素瘤是不可切除的或转移性黑色素瘤，并且其中治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的纳武利尤单抗；以及，

c.向患者施用有效量的瑞拉利单抗。

107.如实施方案106所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗剂药物。

108.如实施方案106或107所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

109.如实施方案106或107所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

110.如实施方案109所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

111.如实施方案106-110中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周施用一次。

112.如实施方案106-111中任一项所述的用途，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每周、每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。

113.如实施方案112所述的用途，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每四周施用一次。

114.如实施方案106-111中任一项所述的用途，其中纳武利尤单抗在第一周期的持续时间内施用一次并且瑞拉利单抗在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；和，

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

115.如实施方案107-114中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

116.如实施方案115所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

117.如实施方案115或116所述的用途，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

118.如实施方案115或116所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

119.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂用于治疗患有癌症的人的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

c.向人类施用有效量的簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

120.如实施方案119所述的用途，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗药物。

121.如实施方案119或120所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

122.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是结肠直肠癌。

123.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

124.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

125.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

126.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

127.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

128.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

129.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

130.如实施方案119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

131.如实施方案119-130中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于人类。

132.如实施方案119-130中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于人类。

133.如实施方案132所述的用途，其中人类先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

134.如实施方案116-133中任一项所述的用途，其中向人类施用有效量的PD-1抑制剂。

135.如实施方案134所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

136.如实施方案116-133中任一项所述的用途，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

137.如实施方案136所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

138.如实施方案116-137中任一项所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

139.如实施方案116-138中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

140.如实施方案116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

141.如实施方案116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

142.如实施方案116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

143.如实施方案116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

144.如实施方案116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

并且其中第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

145.如实施方案117-144中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

146.如实施方案145所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

147.如实施方案145或146所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

148.如实施方案145或146所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

149.如实施方案116-148中任一项所述的用途，其中实体瘤表达PD-L1。

150.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂在制造用于治疗患有癌症的人类患者的药物中的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.给患者施用有效量的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂；和，

c.向患者施用有效量的额外的免疫检查点抑制剂，额外的免疫检查点抑制剂选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂，或簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

151.如实施方案150所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

152.如实施方案150或151所述的用途，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

153.如实施方案150-152中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中给予患者。

154.如实施方案150-152中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中给予患者。

155.如实施方案154所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

156.如实施方案150-155中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

157.如实施方案156所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

158.如实施方案150-155中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

159.如实施方案158所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

160.如实施方案150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

161.如实施方案160所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

162.如实施方案150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

163.如实施方案162所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

164.如实施方案150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

165.如实施方案164所述的用途，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

166.如实施方案150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

167.如实施方案166所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

168.如实施方案150-167中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

169.如实施方案150-168中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

170.如实施方案150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

171.如实施方案150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

172.如实施方案150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

173.如实施方案150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

174.如实施方案150所述的用途，其中施用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗，LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

175.如实施方案151-173所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

176.如实施方案175所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

177.如实施方案175或176所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

178.如实施方案175或176所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

179.如实施方案150-178中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

180.CDK4/6抑制剂在制造用于治疗患有癌症的人类患者的药物中的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的TIM-3抑制剂。

181.如实施方案180所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

182.如实施方案180或181所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

183.如实施方案180-182中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

184.如实施方案180-182中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

185.如实施方案184所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

186.如实施方案180-185中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

187.如实施方案186所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

188.如实施方案180-185中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

189.如实施方案188所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

190.如实施方案180-189中任一项所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

191.如实施方案180-190中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

192.如实施方案180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

193.如实施方案180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

194.如实施方案180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

195.如实施方案180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

196.如实施方案180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一个周期的持续时间内施用一次，TIM-3抑制剂在第二个周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

197.如实施方案181-196中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

198.如实施方案197所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

199.如实施方案197或198所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

200.如实施方案197或198所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

201.如实施方案181-200所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

202.CDK4/6抑制剂在制造用于治疗患有癌症的人类患者的药物中的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的LAG-3抑制剂。

203.如实施方案202所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

204.如实施方案202或203所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

205.如实施方案202-204中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

206.如实施方案202-204中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

207.如实施方案206所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

208.如实施方案202-207中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

209.如实施方案208所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

210.如实施方案209所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

211.如实施方案202-207中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

212.如实施方案211所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

213.如实施方案202-212中任一项所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

214.如实施方案213所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

215.如实施方案202-214中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

216.如实施方案202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

217.如实施方案202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

218.如实施方案202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

219.如实施方案202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

220.如实施方案202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

221.如实施方案203-220中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

222.如实施方案221所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

223.如实施方案221或222所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

224.如实施方案221或222所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

225.如实施方案202-224中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

226.CDK4/6抑制剂在制造用于治疗患有癌症的人类患者的药物中的用途，其中癌症是晚期或转移性实体癌，治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的CD73抑制剂。

227.如实施方案226所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

228.如实施方案226或227所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌或头颈部鳞状细胞癌。

229.如实施方案226-228中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

230.如实施方案226-228中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

231.如实施方案230所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

232.如实施方案226-231中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

233.如实施方案232所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

234.如实施方案226-231中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

235.如实施方案234所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

236.如实施方案226-235中任一项所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

237.如实施方案226-236中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周施用一次。

238.如实施方案226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

239.如实施方案226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

240.如实施方案226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

241.如实施方案226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

242.如实施方案226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；和

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

243.如实施方案227-242中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

244.如实施方案243所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

245.如实施方案243或244所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

246.如实施方案243或244所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

247.如实施方案226-246中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

248.一种用于治疗患有癌症的人类患者的组合物，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中组合物包含细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，其中CDK4/6抑制剂具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；并且，

其中治疗包括：a.向患者施用有效量的曲拉西利，

c.向患者施用有效量的额外的免疫检查点抑制剂，额外的免疫检查点抑制剂选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白抑制剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂，或分化簇73(CD73)抑制剂。

249.如实施方案248所述的组合物，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

250.如实施方案248或249所述的组合物，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

251.如实施方案248-250中任一项所述的组合物，其中治疗在一线环境中给予患者。

252.如实施方案248-250中任一项所述的组合物，其中治疗在二线环境中给予患者。

253.如实施方案252所述的组合物，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

254.如实施方案248-253中任一项所述的组合物，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

255.如实施方案254所述的组合物，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

256.如实施方案255所述的组合物，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

257.如实施方案248-253中任一项所述的组合物，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

258.如实施方案257所述的组合物，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

259.如实施方案248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

260.如实施方案259所述的组合物，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

261.如实施方案260所述的组合物，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

262.如实施方案248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

263.如实施方案262所述的组合物，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

264.如实施方案248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

265.如实施方案264所述的组合物，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

266.如实施方案248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

267.如实施方案266所述的组合物，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

268.如实施方案248-267中任一项所述的组合物，其中曲拉西利每周给药一次。

269.如实施方案248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

270.如实施方案248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

271.如实施方案248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

272.如实施方案248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

273.如实施方案248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

274.如实施方案248所述的组合物，其中施用PD-1抑制剂并且施用LAG-3抑制剂，并且其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗并且LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

275.如实施方案249-273中任一项所述的组合物，其中在给予化疗剂之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

276.如实施方案275所述的组合物，其中在给予化疗剂之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

277.如实施方案275或276所述的组合物，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

278.如实施方案275或276所述的组合物，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

279.如实施方案248-278中任一项所述的组合物，其中实体癌表达PD-L1。

280.一种治疗患有癌症的人的方法，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中治疗包括：

a.向患者施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，其中CDK4/6抑制剂具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

c.向患者施用有效量的选自T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)抑制剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂或簇分化抗原73(CD73)抑制剂的额外免疫检查点抑制剂。

281.如实施方案280所述的方法，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

282.如实施方案280或281所述的方法，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

283.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

284.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

285.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

286.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

287.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

288.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

289.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

290.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

291.如实施方案280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈鳞状细胞癌。

292.如实施方案280-291中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中给予患者。

293.如实施方案280-291中任一项所述的方法，其中所治疗在二线环境中给予患者。

294.如实施方案293所述的方法，其中人先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

295.如实施方案280-294中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

296.如实施方案295所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

297.如实施方案296所述的方法，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

298.如实施方案280-294中任一项所述的方法，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

299.如实施方案298所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

300.如实施方案280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

301.如实施方案300所述的方法，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

302.如实施方案301所述的方法，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

303.如实施方案280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

304.如实施方案303所述的方法，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

305.如实施方案280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

306.如实施方案305所述的方法，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

307.如实施方案280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

308.如实施方案307所述的方法，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

309.如实施方案280-308中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

310.如实施方案280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

311.如实施方案280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

312.如实施方案280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

313.如实施方案280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

314.如实施方案280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

315.如实施方案281-314中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

316.如实施方案315中任一项所述的方法，其中在施用化疗药物之前约4小时或更短时间内施用曲拉西利。

317.如实施方案314或315所述的方法，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

318.如实施方案314或315所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

319.如实施方案280-318中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。

320.一种治疗患有癌症的人的方法，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.给患者施用有效量的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂；以及，

321.如实施方案320所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗剂。

322.如实施方案320或321所述的方法，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

323.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

324.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

325.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

326.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

327.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

328.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

329.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

330.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

331.如实施方案320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

332.如实施方案320-331中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于患者。

333.如实施方案320-331中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于患者。

334.如实施方案333所述的方法，其中人先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

335.如实施方案320-334中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

336.如实施方案335所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

337.如实施方案320-334中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

338.如实施方案337所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

339.如实施方案320-338所述的方法，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425，或RO7121661。

340.如实施方案320-339中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

341.如实施方案320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

342.如实施方案320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

343.如实施方案320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

344.如实施方案320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

345.如实施方案320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，TIM-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

346.如实施方案321-345中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

347.如实施方案346所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

348.如实施方案346或347所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

349.如实施方案346或347所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

350.如实施方案320-349中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。

351.一种治疗患有癌症的人的方法，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

c.向患者施用有效量的淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。

352.如实施方案351所述的方法，其中治疗还包括向患者用有效量的化疗药物。

353.如实施方案351或352所述的方法，其中实体癌选自结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

354.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

355.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

356.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

357.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

358.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

359.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

360.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

361.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

362.如实施方案361所述的方法，其中黑素瘤是不可切除的或转移性黑素瘤。

363.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

364.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于人类。

365.如实施方案351-353中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于人类。

366.如实施方案365所述的方法，其中人先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

367.如实施方案351-366中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

368.如实施方案367所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

369.如实施方案368所述的方法，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

370.如实施方案351-366中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

371.如实施方案370所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

372.如实施方案351-371中任一项所述的方法，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

373.如实施方案372所述的方法，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

374.如实施方案351-373中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

375.如实施方案351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

376.如实施方案351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

377.如实施方案351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

378.如实施方案351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

379.如实施方案351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

380.如实施方案352-379中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

381.如实施方案380所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

382.如实施方案380或381所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

383.如实施方案380或381所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

384.如实施方案351-383中任一项所述的方法，其中实体癌PD-L1。

385.一种治疗患有黑素瘤的人的方法，其中黑素瘤是不可切除的或转移性黑素瘤，并且其中治疗包括：

a.向人类施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，其中CDK4/6抑制剂具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

b.向人类施用有效量的纳武利尤单抗；以及，

c.向人类施用有效量的瑞拉利单抗。

386.如实施方案385所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗药物。

387.如实施方案385或386所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于患者。

388.如实施方案385或386所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于患者。

389.如实施方案388所述的方法，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

390.如实施方案385-389中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周施用一次。

391.如实施方案385-390中任一项所述的方法，其中纳武单抗和瑞拉利单抗每周、每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。

392.如实施方案391所述的方法，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每四周给药一次。

393.如实施方案385-392中任一项所述的方法，其中纳武利尤单抗在第一周期的持续时间内施用一次，瑞拉利单抗在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

394.如实施方案386-393中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

395.如实施方案394中任一项所述的方法，其中在施用化疗药物之前约4小时或更短时间施用曲拉西利。

396.如实施方案394或395所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

397.如实施方案394或395所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

398.一种治疗患有癌症的人的方法，其中癌症是晚期或转移性实体癌，并且其中治疗包括：

或其药学上可接受的盐；

b.给人类施用有效量的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂；和，

c.向人类施用有效量的簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

399.如实施方案398所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗剂。

400.如实施方案398或399所述的方法，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

401.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

402.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

403.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

404.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

405.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

406.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

407.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

408.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

409.如实施方案398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

410.如实施方案398-409中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中给予患者。

411.如实施方案398-409中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中给予患者。

412.如实施方案411所述的方法，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

413.如实施方案398-412中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

414.如实施方案413所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

415.如实施方案398-412中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

416.如实施方案415所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

417.如实施方案398-416中任一项所述的方法，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

418.如实施方案398-417中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

419.如实施方案398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

420.如实施方案398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

421.如实施方案398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

422.如实施方案398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

423.如实施方案398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

424.如实施方案399-423中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

425.如实施方案424中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

426.如实施方案424或425所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

427.如实施方案424或425所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

428.如实施方案398-427中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。

实施例

通过以下非限制性示例进一步描述了要求保护的发明。鉴于上述披露和随后的实验示例，本项发明的其他方面和实施方式对于本领域的普通技能来说是显而易见的，包括以说明的方式(而不是限制)，并参考附图。

实施例1.曲拉西利单用或与LAG-3联用对再刺激后耗竭的T细胞产生IFN-γ的影响。

用WT-MBP或APL-MBP刺激MBP-tracker小鼠的脾细胞72h，分别生成未耗竭和耗竭细胞。纯化T细胞并静置，然后在浓度递增的曲拉西利或载体对照+/-抗LAG-3(10μg/mL)的情况下进行再刺激。培养结束时收集细胞上清液，ELISA法评估IFN-g的产生。数据以平均值±SEM表示。结果见图1。

实施例2.化疗/ICI抑制剂+/-曲拉西利的体内肿瘤研究。

9周龄雌性C57BL/6(C57BL/6NCrl)和BALB/C小鼠分别皮下植入5×10⁵的MC3822或CT26美国典型培养物保藏中心(ATCC)肿瘤细胞(细胞系由Charles River Laboratories提供)。在肿瘤注射后2-3周和开始给药前(研究第1天)，将个体肿瘤体积为80-120mm³的动物分入适当数量的给药组中，组平均肿瘤体积为100mm³。曲拉西利(100mg/kg)，奥沙利铂(10mg/kg；Fresenius Kabi USA，批号8760467A01)或5-氟尿嘧啶(5-FU；75mg/kg，Fresenius Kabi USA，批号6113613)通过腹膜内(IP)给药，每周一次，持续3周。抗PD-L1(BioXCell，目录编号BE0101，克隆10F.9G2，100μG/动物，IP)或抗程序性死亡蛋白-1(PD-1；BioXCell，目录号：编号BE0146，克隆RMP1-14，5mg/kg，IP)每周给药两次。使用卡尺测量肿瘤，每周两次。当肿瘤体积达到1000mm³终点或在研究最后一天时，对其实施安乐死。部分缓解(PR)表明研究过程中连续三次测量的肿瘤体积≤第1天体积的50％，并且这三次测量中至少有一次测量的肿瘤体积≥13.5mm³。完全缓解(CR)表明研究过程中连续三次测量的肿瘤体积≤13.5mm³。在研究期间，仅对动物的PR或CR事件进行一次评分，如果同时满足PR和CR标准，则仅将其评定为CR。MC38给药小鼠的结果见图2A-4B，CT26给药小鼠的结果见图5A-5B。结果显示曲拉西利联合化疗+抗PD-1增强生存期并抑制肿瘤生长。结果之前已发表(Anne YLai et al.J Immunother Cancer 2020；8:e000847)。

实施例3.短暂的G1期阻滞改变了有利于效应T细胞功能的肿瘤内T细胞亚群的比例。

按照诱导加维持(IM)给药方案，在第5天和第9天从OP给药和TOP给药的MC38小鼠中采集肿瘤和脾脏。根据生产商说明，使用gentleMACS方案肿瘤分离试剂盒(MiltenyiBiotech；目录号130-096-730)分离小鼠肿瘤样本。随后用LIVE/DEAD Fixable Aqua DEADcell Stain Kit(Life Technologies)对单细胞混悬液进行染色，并在用细胞表面标记抗体染色前，使用TruStain FcX(Biolegend)阻断可结晶片段受体：CD8+ T细胞(CD45+CD3+CD11b-CD8+CD4-)、CD4+ T细胞(CD45+CD3+CD11b-CD8-CD4+)、Treg(CD45+CD3+CD11b-CD8-CD4+CD25+FoxP3+)、mMDSC(CD11b+CD3-Ly6C+Ly6G-)、gMDSC(CD11b+CD3-Ly6C+Ly6G+)和巨噬细胞(CD11b+CD3-Ly6C-Ly6G-)。第5天和第9天，用溶媒、奥沙利铂/PD-1或曲拉西利/奥沙利铂/PD-1处理的总肿瘤或脾脏CD4+ T细胞中Tregs的比例见图6。CD45+细胞群(每个给药组和时间点分析的肿瘤n＝5-8)中CD8+ T细胞与Tregs的比值(％CD8+ T细胞/％Tregs)见图7。结果显示，加入曲拉西利可减少Tregs，并导致较高的CD8:Treg比值，曲拉西利可促进CD8 T细胞活化。对于FoxP3染色，用转录因子固定/透化缓冲液(eBioscience)透化细胞，并用抗FoxP3抗体孵育。将脾脏处理成单细胞悬液，用氯化铵-钾缓冲液裂解以除去RBC，并用抗体染色：活化CD8+ T细胞(CD8+CD4-CD69+)、活化CD4+ T细胞(CD4+CD8-CD69+)和Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)。CD8+ T细胞中活化(％CD69+)细胞的比例见图8。碘化丙啶染色排除死细胞。抗体克隆和供应商信息列于在线补充方法中。在FACSCanto II(BD Biosciences)上收集数据，并用FlowJo软件(Tree Star)进行分析。结果之前已发表(Anne YLai et al.JImmunother Cancer 2020；8:e000847)。

实施例4.CDK4/6抑制可增强抗PD-1抗体诱导的抗肿瘤免疫。

将MC38和CT26细胞分别皮下注射入6-8周的C57BL/6或Balb/C雌性小鼠体内。溶媒对照、CDK4/6抑制剂(曲拉西利)在指定时间点开始单独给药或与PD-1抗体联合治疗，使用3天、4天停药的间歇给药方案，直至实验终点。PD-1抗体通过I.P.注射以200μg/小鼠的剂量每周给药3次(周一、周三和周五)。每2～3天监测肿瘤体积。CDK4/6抑制剂或PD-1抗体单药或联合处理的MC38的肿瘤生长曲线见图9。处死初治或KP荷瘤C57BL/6小鼠，收获总脾细胞。脾脏用胶原酶D(Roche)和DNase I(Roche)37℃消化30min，然后1×ACS裂解缓冲液(Biolegend)孵育裂解红细胞。收集的总脾细胞用荧光素偶联的细胞表面标记物CD3、CD4、CD8和CD25染色，利用BD FACSAriaⅡSORP细胞分选仪(BD Bioscience)分离不同的T细胞亚群，包括常规T细胞Tconv(CD3+CD4+CD25-)、Treg(CD3+CD4+CD25+)、CD8+(CD3+CD8+)。DAPI(4’,6-二脒基-2-苯基吲哚)染色排除死亡细胞。在预先包被CD3抗体的96孔板(eBioscience)中培养分选细胞，并在存在CD28的情况下用曲拉西利处理(eBioscience)。培养后3天收集细胞，通过细胞内染色测定IFNγ和IL-2的细胞因子生成，并在BDLSRFortessa(BD Bioscience)上进行分析。在给药结束时(第17天)，处死小鼠，从肿瘤中分离TIL，用于CD4+ T细胞中IL-2(左图)和CD8+ T细胞中IFNγ(右图)的细胞因子分析。(*p<0.001)。结果见图10A-10B。这表明曲拉西利与抗PD-1协同作用增强CD4+ T细胞产生IL-2，曲拉西利单药增强CD8+ T细胞产生IFN-γ，并与抗PD-1协同作用结果先前已发表(Deng J,Wang ES,Jenkins RW等，CDK4/6Inhibition Augments Antitumor Immunity byEnhancing T-cell Activation.CancerDiscov.2018Feb；8(2):216-233)。

实施例5.在MMTV-PyMT三阴性乳腺癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIGIT。

将5×10⁵个MMTV-PyMT肿瘤细胞皮下植入9周龄雌性BALB/c小鼠的第四腹股沟乳腺脂肪垫中。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8/组)。肿瘤大小范围为80-120mm³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

5.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

7.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)每周一次(qwk)第1天给药。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2x qwk)给予检查点抑制剂。治疗持续6周。

在异种移植MMTV-PyMT肿瘤细胞的小鼠中，曲拉西利与抗PD-1抗体和/或抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤生长总体下降(图11A)和倍数变化的下降(图11B)，这转化为总生存期的增加(图11C)。还分别绘制了各给药组的个体肿瘤生长曲线(图11D-11K)。

实施例6.在CT26结直肠癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIGIT。

将5×10⁵个CT26肿瘤细胞植入9周龄雌性BALB/c小鼠的腋窝皮下。进行了两项单独的实验，以比较在肿瘤细胞注射后7天或10天开始给药时的结果。开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8只/组)。肿瘤大小范围为80-120mm³。在7天后开始给药的试验中，给药组合包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

5.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

7.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)在第1天(肿瘤细胞注射后第7天)每周给药一次(qwk)。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2x qwk)给予检查点抑制剂。在第63天中止药物治疗。

在异种移植CT26肿瘤细胞的小鼠中，曲拉西利在第7天与抗PD-1抗体和/或抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤生长总体下降(图12A)和倍数变化下降(图12B)，这转化为总生存期的增加(图12C)。还分别绘制了各给药组的个体肿瘤生长曲线(图12D-12K)。

在10天后开始给药的实验中，给药组合包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

5.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)在第1天(肿瘤细胞注射后第10天)每周给药一次(qwk)。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2x qwk)给予检查点抑制剂。治疗持续6周。

曲拉西利在第10天与抗PD-1抗体和/或抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤生长下降(倍数变化)(图13A)在异种移植CT26肿瘤细胞的小鼠中，转化为总生存期的增加(图13B)。还分别绘制了各给药组的个体肿瘤生长曲线(图13C-13H)。

在比较两个实验时，很明显包括抗TIGIT治疗在内的联合治疗的疗效取决于肿瘤大小，抗TIGIT治疗的延迟治疗可能导致不良后果(图14A-C)。

实施例7.在CT26结直肠癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIM3或α-LAG3。

将5×10⁵个CT26肿瘤细胞植入9周龄雌性BALB/c小鼠的腋窝皮下。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为12组(N＝8只/组)。肿瘤大小范围为80-120mm³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

4.抗Lag3(10mg/kg 2x qwk)

5.抗Tim3抗体(5mg/kg，2×qwk)

6.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗Lag3(10mg/kg 2x qwk)

7.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗Tim3(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

9.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗-Lag3(10mg/kg 2x qwk)

10.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗Tim3(5mg/kg 2x qwk)

11.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗Lag3(10mg/kg2x qwk)

12.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗Tim3(5mg/kg2x qwk)

第1天曲拉西利(100mg/kg)每周一次(qwk)给药。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2x qwk)给予检查点抑制剂。治疗持续6周。

曲拉西利在第7天与抗PD-1抗体和/或抗Lag3或抗Tim3抗体联合给药导致肿瘤生长下降(倍数变化)(15A-15C)和生存期延长(图15D-E)。α-PD-1加α-LAG3的中位TTE为55.5天，而加用曲拉西利的中位TTE>70天(图15D)。α-PD-1+α-TIM3未达到中位至终点(TTE)(图15E)联合或不联合曲拉西利。还分别绘制了各给药组的个体肿瘤生长曲线(图15F-15Q)。

实施例8.在CT26结直肠癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIGIT。

将5×10⁵个CT26肿瘤细胞植入9周龄雌性BALB/c小鼠的腋窝皮下。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8/组)。肿瘤大小范围为80-120mm ³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

5.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

7.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)在第1天(肿瘤细胞注射后第7天)每周给药一次(qwk)。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2x qwk)给予检查点抑制剂。治疗持续6周。

第7天曲拉西利与抗PD-1抗体和(或)抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤体积减小(图16A)和延长总生存期(图16B)曲拉西利和抗PD1抗体联合用药导致肿瘤体积缩小最大。

实施例9.在AT3-OVA乳腺癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIGIT。

将5×10⁵个AT3-OVA肿瘤细胞皮下植入9周龄雌性C57BL/6小鼠的第四腹股沟乳腺脂肪垫中。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8/组)。肿瘤大小范围为80-120mm ³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

5.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

7.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

第7天曲拉西利与抗PD-1抗体和(或)抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤体积减小(图17A)和延长总生存期(图17B)与曲拉西利和抗PD-1抗体联合给药导致肿瘤体积减少最大。曲拉西利与抗PD-1抗体和抗TIGIT抗体联合给药导致总生存期延长幅度最大。

实施例10.在S2WTP3乳腺癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-TIGIT。

将5×10⁵个S2WTP3肿瘤细胞皮下植入9周龄雌性BALB/c小鼠的第四腹股沟乳腺脂肪垫中。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8/组)。肿瘤大小范围为80-120mm³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)

3.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

5.抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗TIGIT(10mg/kg 2x qwk)

7.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗TIGIT(10mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)在第1天(肿瘤细胞注射后第7天)给药，每周给药一次(qwk)。在上述浓度下，在第1天(曲拉西利给药后)和第4天每周两次(2xqwk)给予检查点抑制剂。治疗持续6周。

第7天曲拉西利与抗PD-1抗体和(或)抗TIGIT抗体联合给药导致肿瘤体积减小(图18)，曲拉西利和抗PD1抗体联合用药导致肿瘤体积缩小最大。

实施例11.在CT-26结直肠癌模型中评价曲拉西利和α-PD-1联合α-CD73

将5×10⁵个CT26肿瘤细胞皮下植入6-8周龄雌性BALB/c小鼠的腋窝。肿瘤细胞注射后1周和开始给药前(研究第0天)，根据给药将动物分为8组(N＝8/组)。肿瘤大小范围为80-120mm³。联合治疗包括：

1.溶媒(柠檬酸盐缓冲液+rIgG2a同型对照)

2.曲拉西利(100mg/kg qwk)+rIgG2a同型对照(10mg/kg 2x qwk)

3.抗CD73(5mg/kg 2x qwk)+溶媒+rIgG2a同型对照(10mg/kg 2x qwk)

4.抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+溶媒+rIgG2a同型对照(10mg/kg 2x qwk)

5.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗CD73(5mg/kg 2x qwk)+rIgG2a同型对照(10mg/kg2x qwk)

6.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+rIgG2a同型对照(10mg/kg2x qwk)

7.溶媒+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗CD73(5mg/kg 2x qwk)

8.曲拉西利(100mg/kg qwk)+抗PD-1(5mg/kg 2x qwk)+抗CD73(5mg/kg2x qwk)

曲拉西利(100mg/kg)在第1天(肿瘤细胞注射后第7天)给药，每周给药一次(qwk)。在上述浓度下，每周两次(2xqwk)在第1天(曲拉西利给药后)和第4天给予inVivoMAb抗小鼠CD73克隆TY/23(BioXcell)和inVivoMAb抗小鼠PD-1克隆RMP1-14(BioXcell)。治疗持续6周。

表1.给药组肿瘤生长和生存期总结

*斜体p值具有显著性(p值<0.05)。IRI，抑制性受体免疫治疗。

在异种移植CT26肿瘤细胞的小鼠中，曲拉西利在第7天与抗PD-1抗体和/或抗CD73抗体联合给药导致肿瘤生长(肿瘤体积)下降(图20A)，这转化为总生存期的延长(图20B)。

基于加性模型，通过与抗CD73和曲拉西利治疗组治疗效果进行矫正，抗PD-1治疗在第19天对肿瘤生长具有显著效果(2.56e-11)。同样，通过与抗CD73和抗PD-1治疗组治疗效果进行矫正，曲拉西利治疗在第19天对肿瘤生长有显著效果(0.0339)。在第17天或第19天，任何药物组合之间均未发现显著的相互作用/协同效应。

基于加性模型，通过与抗CD73和曲拉西利治疗组治疗效果进行矫正，抗PD-1治疗在第19天对生存期有显著影响(1.37e-10)。同样，通过与曲拉西利和抗PD-1治疗组治疗效果进行矫正，抗CD73在第19天对生存期有显著影响(0.0455)。在第17天或第19天，任何药物组合之间均未发现显著的相互作用/协同效应。

Claims

或其药学上可接受的盐；

2.如权利要求1所述的用途，其中治疗还包括给予患者有效量的化疗药物。

3.如权利要求1或2所述的用途，其中实体瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、黑色素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为小细胞肺癌。

5.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为非小细胞肺癌。

6.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为三阴性乳腺癌。

7.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为结直肠癌。

8.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为尿路上皮癌。

9.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为宫颈癌。

10.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为食管癌。

11.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为黑色素瘤。

12.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中实体癌为头颈部鳞状细胞癌。

13.如权利要求1-12中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中给予患者。

14.如权利要求1-12中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中给予患者。

15.如权利要求14所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

16.如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

17.如权利要求16所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

18.如权利要求17所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

19.如权利要求1-15中任一项所述的用途，其中给予患者有效量的PD-L1抑制剂。

20.如权利要求19所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

21.如权利要求1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

22.如权利要求21所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

23.如权利要求22所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

24.如权利要求1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

25.如权利要求24所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

26.如权利要求1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

27.如权利要求26所述的用途，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

28.如权利要求1-20中任一项所述的用途，其中给予的额外免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

29.如权利要求28所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

30.如权利要求1-29中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

31.如权利要求1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

32.如权利要求1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

33.如权利要求1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

34.如权利要求1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

35.如权利要求1-30中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

36.如权利要求2-35中任一项所述的用途，其中在化疗药物给药前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

37.如权利要求36所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

38.如权利要求36或37所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

39.如权利要求36或37所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

40.如权利要求1-39中任一项所述的用途，其中实体瘤表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

42.如权利要求41所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

43.如权利要求41或42所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

44.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是结肠直肠癌。

45.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

46.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

47.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

48.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

49.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

50.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

51.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

52.如权利要求41-43中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

53.如权利要求41-52中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

54.如权利要求41-52中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

55.如权利要求54所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

56.如权利要求41-55中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

57.如权利要求56所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

58.如权利要求41-55中任一项所述的用途，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

59.如权利要求58所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

60.如权利要求41-59中任一项所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425，或RO7121661。

61.如权利要求41-60中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

62.如权利要求41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

63.如权利要求41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

64.如权利要求41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

65.如权利要求41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

66.如权利要求41-61中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且TIM-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

67.如权利要求42-66中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

68.如权利要求67所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

69.如权利要求67或68所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

70.如权利要求67或68所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

71.如权利要求41-70中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

c.向人类施用有效量的淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂。

73.如权利要求72所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

74.如权利要求72或73所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑色素瘤或头颅癌。和颈部鳞状细胞癌。

75.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是结直肠癌。

76.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

77.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

78.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

79.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

80.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

81.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

82.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

83.如权利要求82所述的用途，其中黑素瘤是不可切除的或转移性黑素瘤。

84.如权利要求72-74中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

85.如权利要求72-84中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

86.如权利要求72-84中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

87.如权利要求86所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

88.如权利要求72-87中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

89.如权利要求88所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

90.如权利要求89所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

91.如权利要求72-87中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

92.如权利要求91所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

93.如权利要求72-92中任一项所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

94.如权利要求93所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

95.如权利要求68-86中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

96.如权利要求72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

97.如权利要求72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

98.如权利要求72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

99.如权利要求72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

100.如权利要求72-95中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

101.如权利要求73-100中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

102.如权利要求101所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

103.如权利要求101或102所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

104.如权利要求101或102所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

105.如权利要求72-104中任一项所述的用途，其中实体癌PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的纳武利尤单抗；以及，

c.向患者施用有效量的瑞拉利单抗。

107.如权利要求106所述的用途，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗剂药物。

108.如权利要求106或107所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

109.如权利要求106或107所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

110.如权利要求109所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

111.如权利要求106-110中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周施用一次。

112.如权利要求106-111中任一项所述的用途，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每周、每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。

113.如权利要求112所述的用途，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每四周施用一次。

114.如权利要求106-111中任一项所述的用途，其中纳武利尤单抗在第一周期的持续时间内施用一次并且瑞拉利单抗在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

115.如权利要求107-114中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

116.如权利要求115所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

117.如权利要求115或116所述的用途，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

118.如权利要求115或116所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

或其药学上可接受的盐；

c.向人类施用有效量的簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

120.如权利要求119所述的用途，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗药物。

121.如权利要求119或120所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

122.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是结肠直肠癌。

123.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是小细胞肺癌。

124.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是非小细胞肺癌。

125.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

126.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是尿路上皮癌。

127.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是宫颈癌。

128.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是食道癌。

129.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是黑素瘤。

130.如权利要求119-121中任一项所述的用途，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

131.如权利要求119-130中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

132.如权利要求119-130中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

133.如权利要求132所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

134.如权利要求116-133中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

135.如权利要求134所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

136.如权利要求116-133中任一项所述的用途，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

137.如权利要求136所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

138.如权利要求116-137中任一项所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

139.如权利要求116-138中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

140.如权利要求116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

141.如权利要求116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

142.如权利要求116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

143.如权利要求116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

144.如权利要求116-139中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

并且其中第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

145.如权利要求117-144中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

146.如权利要求145所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

147.如权利要求145或146所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

148.如权利要求145或146所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

149.如权利要求116-148中任一项所述的用途，其中实体瘤表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

151.如权利要求150所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

152.如权利要求150或151所述的用途，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

153.如权利要求150-152中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中给予患者。

154.如权利要求150-152中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中给予患者。

155.如权利要求154所述的用途，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

156.如权利要求150-155中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

157.如权利要求156所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

158.如权利要求150-155中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

159.如权利要求158所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

160.如权利要求150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

161.如权利要求160所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

162.如权利要求150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

163.如权利要求162所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

164.如权利要求150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

165.如权利要求164所述的用途，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

166.如权利要求150-159中任一项所述的用途，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

167.如权利要求166所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

168.如权利要求150-167中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

169.如权利要求150-168中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

170.如权利要求150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

171.如权利要求150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

172.如权利要求150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

173.如权利要求150-169中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，并且额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

174.如权利要求150所述的用途，其中施用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗，LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

175.如权利要求151-173所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

176.如权利要求175所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

177.如权利要求175或176所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

178.如权利要求175或176所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

179.如权利要求150-178中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的TIM-3抑制剂。

181.如权利要求180所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

182.如权利要求180或181所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

183.如权利要求180-182中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

184.如权利要求180-182中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

185.如权利要求184所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

186.如权利要求180-185中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

187.如权利要求186所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

188.如权利要求180-185中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

189.如权利要求188所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

190.如权利要求180-189中任一项所述的用途，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

191.如权利要求180-190中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

192.如权利要求180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

193.如权利要求180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

194.如权利要求180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

195.如权利要求180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

196.如权利要求180-191中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一个周期的持续时间内施用一次，TIM-3抑制剂在第二个周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

197.如权利要求181-196中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

198.如权利要求197所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

199.如权利要求197或198所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

200.如权利要求197或198所述的用途，其中化疗药物选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

201.如权利要求181-200所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的LAG-3抑制剂。

203.如权利要求202所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

204.如权利要求202或203所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

205.如权利要求202-204中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

206.如权利要求202-204中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

207.如权利要求206所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

208.如权利要求202-207中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

209.如权利要求208所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

210.如权利要求209所述的用途，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

211.如权利要求202-207中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

212.如权利要求211所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

213.如权利要求202-212中任一项所述的用途，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

214.如权利要求213所述的用途，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

215.如权利要求202-214中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周给药一次。

216.如权利要求202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

217.如权利要求202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

218.如权利要求202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

219.如权利要求202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

220.如权利要求202-215中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

221.如权利要求203-220中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

222.如权利要求221所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

223.如权利要求221或222所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

224.如权利要求221或222所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

225.如权利要求202-224中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

b.向患者施用有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂；以及，

c.向患者施用有效量的CD73抑制剂。

227.如权利要求226所述的用途，其中方法还包括向患者施用有效量的化疗药物。

228.如权利要求226或227所述的用途，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌或头颈部鳞状细胞癌。

229.如权利要求226-228中任一项所述的用途，其中治疗在一线环境中施用于患者。

230.如权利要求226-228中任一项所述的用途，其中治疗在二线环境中施用于患者。

231.如权利要求230所述的用途，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

232.如权利要求226-231中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

233.如权利要求232所述的用途，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

234.如权利要求226-231中任一项所述的用途，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

235.如权利要求234所述的用途，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

236.如权利要求226-235中任一项所述的用途，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

237.如权利要求226-236中任一项所述的用途，其中曲拉西利每周施用一次。

238.如权利要求226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

239.如权利要求226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

240.如权利要求226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

241.如权利要求226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

242.如权利要求226-237中任一项所述的用途，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；和

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

243.如权利要求227-242中任一项所述的用途，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

244.如权利要求243所述的用途，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

245.如权利要求243或244所述的用途，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

246.如权利要求243或244所述的用途，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

247.如权利要求226-246中任一项所述的用途，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；并且，

其中治疗包括：a.向患者施用有效量的曲拉西利，

249.如权利要求248所述的组合物，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

250.如权利要求248或249所述的组合物，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

251.如权利要求248-250中任一项所述的组合物，其中治疗在一线环境中给予患者。

252.如权利要求248-250中任一项所述的组合物，其中治疗在二线环境中给予患者。

253.如权利要求252所述的组合物，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

254.如权利要求248-253中任一项所述的组合物，其中向患者施用有效量的PD-1抑制剂。

255.如权利要求254所述的组合物，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

256.如权利要求255所述的组合物，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

257.如权利要求248-253中任一项所述的组合物，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

258.如权利要求257所述的组合物，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

259.如权利要求248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

260.如权利要求259所述的组合物，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

261.如权利要求260所述的组合物，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

262.如权利要求248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

263.如权利要求262所述的组合物，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

264.如权利要求248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

265.如权利要求264所述的组合物，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

266.如权利要求248-258中任一项所述的组合物，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

267.如权利要求266所述的组合物，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

268.如权利要求248-267中任一项所述的组合物，其中曲拉西利每周给药一次。

269.如权利要求248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

270.如权利要求248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

271.如权利要求248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

272.如权利要求248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

273.如权利要求248-268中任一项所述的组合物，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

274.如权利要求248所述的组合物，其中施用PD-1抑制剂并且施用LAG-3抑制剂，并且其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗并且LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

275.如权利要求249-273中任一项所述的组合物，其中在给予化疗剂之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

276.如权利要求275所述的组合物，其中在给予化疗剂之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

277.如权利要求275或276所述的组合物，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

278.如权利要求275或276所述的组合物，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

279.如权利要求248-278中任一项所述的组合物，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

281.如权利要求280所述的方法，其中治疗还包括向患者施用有效量的化疗药物。

282.如权利要求280或281所述的方法，其中实体癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

283.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

284.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

285.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

286.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

287.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

288.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

289.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

290.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

291.如权利要求280-282中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈鳞状细胞癌。

292.如权利要求280-291中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中给予患者。

293.如权利要求280-291中任一项所述的方法，其中所治疗在二线环境中给予患者。

294.如权利要求293所述的方法，其中人先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且经历了疾病进展。

295.如权利要求280-294中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

296.如权利要求295所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

297.如权利要求296所述的方法，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

298.如权利要求280-294中任一项所述的方法，其中向患者施用有效量的PD-L1抑制剂。

299.如权利要求298所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

300.如权利要求280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是LAG-3抑制剂。

301.如权利要求300所述的方法，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

302.如权利要求301所述的方法，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

303.如权利要求280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂。

304.如权利要求303所述的方法，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425或RO7121661。

305.如权利要求280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂。

306.如权利要求305所述的方法，其中TIGIT抑制剂选自BAT6005、维博利单抗、艾替利单抗、Tiragolumab、欧司珀利单抗、BMS-986207、COM902、M6223、domvanalimab、AZD2936、JS006、IBI139、ASP-8374、BAT6021、TAB006、EOS884448、SEA-TGT、mAb-7、SHR-1708、GS02、RXI-804、NB6253、ENUM009、CASC-674、AJUD008、AGEN1777、HLX301、HLX53、M6223或HB0036。

307.如权利要求280-299中任一项所述的方法，其中施用的额外的免疫检查点抑制剂是CD73抑制剂。

308.如权利要求307所述的方法，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

309.如权利要求280-308中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

310.如权利要求280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每两周给药一次。

311.如权利要求280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每三周给药一次。

312.如权利要求280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每四周给药一次。

313.如权利要求280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和额外的免疫检查点抑制剂每六周给药一次。

314.如权利要求280-309中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，额外的免疫检查点抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

315.如权利要求281-314中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

316.如权利要求315中任一项所述的方法，其中在施用化疗药物之前约4小时或更短时间内施用曲拉西利。

317.如权利要求314或315所述的方法，其中化疗剂选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

318.如权利要求314或315所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

319.如权利要求280-318中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

321.如权利要求320所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗剂。

322.如权利要求320或321所述的方法，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

323.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

324.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

325.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

326.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

327.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

328.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

329.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

330.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

331.如权利要求320-322中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

332.如权利要求320-331中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于患者。

333.如权利要求320-331中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于患者。

334.如权利要求333所述的方法，其中人先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

335.如权利要求320-334中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

336.如权利要求335所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

337.如权利要求320-334中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

338.如权利要求337所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

339.如权利要求320-338所述的方法，其中TIM-3抑制剂选自考伯利单抗、RG7769、MAS825、sabatolimab、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS-986258、SHR-1702、AZD7789、TQB2618、NB002、BGBA425，或RO7121661。

340.如权利要求320-339中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

341.如权利要求320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每两周给药一次。

342.如权利要求320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每三周给药一次。

343.如权利要求320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每四周给药一次。

344.如权利要求320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和TIM-3抑制剂每六周给药一次。

345.如权利要求320-340中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，TIM-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

346.如权利要求321-345中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

347.如权利要求346所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

348.如权利要求346或347所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

349.如权利要求346或347所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

350.如权利要求320-349中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

c.向患者施用有效量的淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。

352.如权利要求351所述的方法，其中治疗还包括向患者用有效量的化疗药物。

353.如权利要求351或352所述的方法，其中实体癌选自结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

354.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

355.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

356.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

357.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

358.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

359.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

360.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

361.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

362.如权利要求361所述的方法，其中黑素瘤是不可切除的或转移性黑素瘤。

363.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

364.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于患者。

365.如权利要求351-353中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于患者。

366.如权利要求365所述的方法，其中人先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

367.如权利要求351-366中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

368.如权利要求367所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

369.如权利要求368所述的方法，其中PD-1抑制剂是纳武利尤单抗。

370.如权利要求351-366中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

371.如权利要求370所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

372.如权利要求351-371中任一项所述的方法，其中LAG-3抑制剂选自瑞拉利单抗、GSK2831781、eftilagimod alpha、leramilimab、玛维泽利单抗、弗安利单抗、TSR-033、BI754111、Sym022、LBL-007、IBI110、IBI323、INCAGN02385、AVA021、MGD013、RO7247669、EMB-02、AVA-0017、XmAb841、tebotelimab、FS118、CB213或SNA-03。

373.如权利要求372所述的方法，其中LAG-3抑制剂是瑞拉利单抗。

374.如权利要求351-373中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

375.如权利要求351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每两周给药一次。

376.如权利要求351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每三周给药一次。

377.如权利要求351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每四周给药一次。

378.如权利要求351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和LAG-3抑制剂每六周给药一次。

379.如权利要求351-374中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，LAG-3抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

380.如权利要求352-379中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

381.如权利要求380所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

382.如权利要求380或381所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

383.如权利要求380或381所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

384.如权利要求351-383中任一项所述的方法，其中实体癌PD-L1。

或其药学上可接受的盐；

b.向人类施用有效量的纳武利尤单抗；以及，

c.向人类施用有效量的瑞拉利单抗。

386.如权利要求385所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗药物。

387.如权利要求385或386所述的方法，其中治疗在一线环境中施用于患者。

388.如权利要求385或386所述的方法，其中治疗在二线环境中施用于患者。

389.如权利要求388所述的方法，其中患者先前已接受PD-1或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

390.如权利要求385-389中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周施用一次。

391.如权利要求385-390中任一项所述的方法，其中纳武单抗和瑞拉利单抗每周、每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周施用一次。

392.如权利要求391所述的方法，其中纳武利尤单抗和瑞拉利单抗每四周给药一次。

393.如权利要求385-392中任一项所述的方法，其中纳武利尤单抗在第一周期的持续时间内施用一次，瑞拉利单抗在第二周期的持续时间内施用一次；

其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

394.如权利要求386-393中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

395.如权利要求394中任一项所述的方法，其中在施用化疗药物之前约4小时或更短时间施用曲拉西利。

396.如权利要求394或395所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢剂或长春花生物碱。

397.如权利要求394或395所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

或其药学上可接受的盐；

c.向人类施用有效量的簇分化抗原73(CD73)抑制剂。

399.如权利要求398所述的方法，其中治疗还包括向人施用有效量的化疗剂。

400.如权利要求398或399所述的方法，其中实体癌选自结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、食道癌、黑素瘤或头颈部鳞状细胞癌。

401.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是结肠直肠癌。

402.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是小细胞肺癌。

403.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是非小细胞肺癌。

404.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是三阴性乳腺癌。

405.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是尿路上皮癌。

406.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是宫颈癌。

407.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是食道癌。

408.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是黑素瘤。

409.如权利要求398-400中任一项所述的方法，其中实体癌是头颈部鳞状细胞癌。

410.如权利要求398-409中任一项所述的方法，其中治疗在一线环境中给予患者。

411.如权利要求398-409中任一项所述的方法，其中治疗在二线环境中给予患者。

412.如权利要求411所述的方法，其中患者先前已接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂并且已经历疾病进展。

413.如权利要求398-412中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-1抑制剂。

414.如权利要求413所述的方法，其中PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗、匹迪利珠单抗、AMP-224、AMP-514、信迪利单抗、萨善利单抗、斯巴达珠单抗、瑞替利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、CS1003、赛帕利单抗或JTX-4014。

415.如权利要求398-412中任一项所述的方法，其中向人施用有效量的PD-L1抑制剂。

416.如权利要求415所述的方法，其中PD-L1抑制剂选自阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、恩弗利单抗、BMS-936559、BMS-986189、洛达利单抗、柯希利单抗、舒格利单抗、阿得贝利单抗、CBT-502、AUNP12、CA-170或BGB-A333。

417.如权利要求398-416中任一项所述的方法，其中CD73抑制剂选自HLX23、LY3475070、IPH5301、AK119、PT199、莫帕利单抗、Sym024、奥来鲁单抗、IBI325、ORIC-533、JAB-BX102、TJ004309、AB680、NZV930、BMS-986179、INCA00186或dalutrafusp alfa。

418.如权利要求398-417中任一项所述的方法，其中曲拉西利每周给药一次。

419.如权利要求398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每两周给药一次。

420.如权利要求398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每三周给药一次。

421.如权利要求398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每四周给药一次。

422.如权利要求398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂和CD73抑制剂每六周给药一次。

423.如权利要求398-418中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂在第一周期的持续时间内施用一次，CD73抑制剂在第二周期的持续时间内施用一次；其中第一周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

其中第二周期的持续时间选自两周、三周、四周或六周；

第一周期的持续时间不同于第二周期的持续时间。

424.如权利要求399-423中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约8小时或更短时间给予曲拉西利。

425.如权利要求424中任一项所述的方法，其中在给予化疗药物之前约4小时或更短时间给予曲拉西利。

426.如权利要求424或425所述的方法，其中化疗药物选自铂药物、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、细胞毒性抗生素、抗代谢物或长春花生物碱。

427.如权利要求424或425所述的方法，其中化疗剂选自卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(白蛋白结合型紫杉醇)、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、贝洛替康、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、环磷酰胺、长春碱、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、艾日布林、预美曲塞、丝裂霉素；戈沙妥珠单抗、伐柔比星、酒石酸长春瑞滨、曲贝替定、替莫唑胺、美法仑、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、米曲蒽醌、博来霉素、伊立替康、卡巴他赛、硼替佐米、长春新碱、长春地辛、地亚醌；氮芥；丝裂霉素C；氟达拉滨；阿糖胞苷、伊沙匹隆、enfortumab vedotin、异环磷酰胺和卡培他滨，或其药学上可接受的盐；或其任意组合。

428.如权利要求398-427中任一项所述的方法，其中实体癌表达PD-L1。