ES2672172T3 - Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl - Google Patents

Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl Download PDF

Info

Publication number
ES2672172T3
ES2672172T3 ES07866122.0T ES07866122T ES2672172T3 ES 2672172 T3 ES2672172 T3 ES 2672172T3 ES 07866122 T ES07866122 T ES 07866122T ES 2672172 T3 ES2672172 T3 ES 2672172T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
radical
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07866122.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Dane Goff
Jing Zhang
Rajinder Singh
Sacha Holland
Jiaxin Yu
Thilo Heckrodt
Pingyu Ding
Joane Litvak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2672172T3 publication Critical patent/ES2672172T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia): **Fórmula** en la que: R1, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)N(R6)R7, y -C(>=NR6)N(R6)R7; R2 es un heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en benzoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 4,5-dihidro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-d]azepinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]-piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 7',8'-dihidro-5'H-espiro[1,3]dioxolano-2,6'- quinolina]-3'-ilo, 4b,5,6,7,7a,8-hexahidropentaleno[2,1-b]piridinilo, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O-R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), - R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9- C(O)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)R7, -R9-N(R6)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)-R10-N(R6)R7, -R9- N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)tOR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), y -R9-S(O)tN(R6)R7 (donde t es 1 o 2); y R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13- N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14- 30 OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)tOR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)pR12 (donde p es 0, 1 o 2), y -R13-S(O)tN(R12)2 (donde t es 1 o 2); cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R10- OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 y -R10-C(O)N(R8)2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R14 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono; "heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de uno a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares espirocíclicos, condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado; "heteroarilo" se refiere a un radical de sistema anular de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático, el radical heteroarilo puede estar unido a la molécula precursora mediante un anillo aromático del radical heteroarilo; el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares espiránicos; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado;

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Triazoles ^-heteroarilsustituidos y triazoles ^-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl Campo de la invención
La presente invención se refiere a triazoles ^-heteroarilsustituidos y a composiciones farmacéuticas de los mismos que son útiles como inhibidores de la proteína tirosina quinasa receptora conocida como Axl. La presente invención también se refiere a los compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la actividad de Axl, particularmente en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a angiogénesis y/o proliferación celular.
Antecedentes de la invención
Todas las proteína quinasas que se han identificado hasta la fecha en el genoma humano comparten un dominio catalítico altamente conservado de aproximadamente 300 aa. Este dominio se pliega en una estructura bilobular en la que residen los sitios de unión de ATP y catalítico. La complejidad de la regulación de las proteína quinasas permite numerosos mecanismos potenciales de inhibición incluyendo competición con ligandos activantes, modulación de reguladores positivos y negativos, interferencia con dimerización de proteínas, e inhibición alostérica o competitiva en los sitios de sustrato o unión de ATP.
Axl (también conocida como UFO, ARK, y Tyro7; números de registro de nucleótido NM_021913 y NM_001699; números de registro de proteína NP_068713 y NP_001690) es una proteína tirosina quinasa receptora (RTK) que comprende un dominio de unión de ligando extracelular C-terminal y una región citoplasmática N-terminal que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular de Axl tiene una estructura única que yuxtapone repeticiones de inmunoglobulina y fibronectina de Tipo III y es reminiscente de la estructura de las moléculas de adhesión de células neuronales. Axl y sus dos parientes cercanos, Mer /Nyk y Sky (Tyro3 / Rse / Dtk), conocidas colectivamente como la familia Tyro3 de RTK, se unen todas a, y se estimulan en grados variables por, el mismo ligando, Gas6 (proteína específica del gen 6 de detención de crecimiento), una proteína segregada de ~76 kDa con una considerable homología con el regulador de la cascada de coagulación, Proteína S. Además de la unión a ligandos, se ha mostrado que el dominio extracelular de Axl experimenta interacciones específicas que median la agregación celular, lo que sugiere que una importante función de Axl puede ser mediar la adhesión célula-célula.
Axl se expresa principalmente en la vasculatura tanto de células endoteliales (EC) como de células de músculo liso vasculares (VSMC) y en células de la línea mieloide y también se detecta en células epiteliales de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Se han atribuido varias funciones incluyendo protección de apoptosis inducida por inanición sérica, TNF-a o la proteína viral E1A, así como migración y diferenciación celular, a la señalización de Axl en cultivo celular. Sin embargo, los ratones Axl-/- no exhiben ningún fenotipo visible de desarrollo y la función fisiológica de Axl in vivo no se ha establecido claramente en la bibliografía.
La angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) está limitada a funciones tales como curación de heridas y el ciclo reproductor femenino en adultos sanos. Este proceso fisiológico ha sido captado por los tumores, asegurando de ese modo un suministro sanguíneo adecuado que alimenta el crecimiento tumoral y facilita la metástasis. La angiogénesis no regulada también es una característica de muchas otras enfermedades (por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debida a degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía de la prematuridad y diabetes) y a menudo contribuye al progreso o patología de la afección.
La sobreexpresión de Axl y/o su ligando se ha informado en una amplia diversidad de tipos de tumor sólido incluyendo, sin limitación, mama, renal, endometrio, ovárico, tiroides, carcinoma pulmonar no microcítico, y melanoma uveal así como en leucemias mieloides. Además, posee actividad transformadora en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de la expresión de Axl en células tumorales bloquea el crecimiento de neoplasias humanas sólidas en un modelo in vivo de xenoinjerto de carcinoma de mama MDA-MB-231 in vivo. En conjunto, estos datos sugieren que la señalización de Axl puede regular independientemente angiogénesis de EC y crecimiento tumoral y representa de ese modo una nueva clase de diana para el desarrollo terapéutico tumoral.
La expresión de proteínas Axl y Gas6 está regulada positivamente en una diversidad de otras patologías incluyendo endometriosis, lesión vascular y enfermedad renal y la señalización de Axl está implicada funcionalmente en las dos últimas indicaciones. La señalización de Axl-Gas6 amplifica las respuestas de plaquetas y está implicada en la formación de trombos. Axl puede representar potencialmente de ese modo una diana terapéutica para cierto número de afecciones patológicas diversas incluyendo tumores sólidos, incluyendo, pero sin limitación, mama, renal, endometrial, ovárico, tiroides, carcinoma pulmonar no microcítico y melanoma uveal; tumores líquidos, incluyendo pero sin limitación, leucemias (particularmente leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluyendo pero sin limitación reestenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; deterioro visual debido a degeneración macular; retinopatía diabética y retinopatía de la prematuridad; enfermedad renal (incluyendo pero sin limitación glomerulonefritis, nefropatía diabética y rechazo de trasplante renal), artritis reumatoide; osteoporosis, osteoartritis y cataratas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La patente WO 2004/046120 se refiere a diaminotriazoles como inhibidores de proteína quinasas.
La patente WO 02/094814 describe 3,5-diamino-1,2-4-triazoles como inhibidores de quinasa.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a ciertos triazoles V^heteroarilsustituidos que son útiles como inhibidores de Axl, a métodos de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la actividad de Axl y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos.
Por consiguiente, en un aspecto la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia):
imagen1
en la que:
R1, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)N(R6)R7, y -C(=NR6)N(R6)R7;
R2 es un heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en benzoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 4,5-dihidro-1H- benzo[b]azepin-2(3H)-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-d]azepinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolinilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 7',8'-dihidro-5'H-espiro[1,3]dioxolano-2,6'- quinolina]-3'-ilo, 4b,5,6,7,7a,8-hexahidropentaleno[2,1-b]piridinilo, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O- R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), - R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9- C(O)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)R7, -R9-N(R6)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)-R10-N(R6)R7, -R9- N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)tOR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), y -R9-S(O)tN(R6)R7 (donde t es 1 o 2); y
R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13- N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14- OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)tOR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)pR12 (donde p es 0, 1 o 2), y -R13-S(O)tN(R12)2 (donde t es 1 o 2); cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R10- OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 y -R10-C(O)N(R8)2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un V-heteroarilo opcionalmente sustituido o un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido;
cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y
cada R14 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (Ia), como se ha descrito anteriormente, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la actividad de Axl en un mamífero, en la que los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), como se ha descrito anteriormente, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (Ia), como se ha descrito anteriormente, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona ensayos para determinar la eficacia de un compuesto de la invención en la inhibición de la actividad de Axl en un ensayo basado en células.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, no conteniendo insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1- dimetiletilo (í-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, un radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, - N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, un radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -Or20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, - C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que contiene opcionalmente al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferentemente uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, un radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, - OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono de la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquenilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), - S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno. La cadena de alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un doble enlace o un enlace sencillo y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, - C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, n-butinileno. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un doble enlace o un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), - S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un radical alquilo.
"Alkoxialquilo” se refiere a un radical de fórmula -Rb-O-Ra donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rb es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier carbono en el radical alquilo o la cadena de alquileno. La parte de alquilo del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un radical alquilo y la parte de cadena de alquileno del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema anular de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de la presente invención, el radical arilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares espirocíclicos. Un radical arilo está habitualmente, pero no necesariamente, unido a la molécula precursora mediante un anillo aromático del radical arilo Para los fines de la presente invención, un radical "arilo" como se define en el presente documento puede no contener anillos que tengan más de 7 miembros y puede no contener anillos en los que dos miembros no adyacentes del mismo estén conectados por un enlace directo o a través de un átomo o grupo de átomos (es decir, un sistema anular con puente). Los radicales arilo incluyen radicales arilo derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, y fenantreno. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, la expresión "arilo opcionalmente sustituido” pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, - R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N- heteroariloopcionalmente sustituido, cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R22 es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Aralquilo” se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un arilo.
"Aralquenilo” se refiere a un radical de fórmula -Rd-Rc donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un arilo. La parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -ReRc donde Rees una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente y Rces uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un arilo. La parte de cadena de alquinileno del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquenileno.
"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -ORc donde Rc es un arilo como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical ariloxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente.
"Aralquiloxi" se refiere a un radical de fórmula -ORf donde Rf es un radical aralquilo como se ha definido anteriormente. La parte de aralquilo del radical aralquiloxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, más preferentemente de cinco a siete carbonos y que está saturado o insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, radicales C10 tales como adamantanilo y decalinilo, y radicales C7 tales como norbornanilo, norbornenilo, así como radicales policíclicos sustituidos por ejemplo radicales C7sustituidos tales como 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, la expresión "cicloalquilo opcionalmente sustituido” pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, - R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), - R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Cidoalquilalquilo” se refiere a un radical de fórmula -RbRg donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilalquenilo” se refiere a un radical de fórmula -RdRg donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. La cadena de alquenileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -ReRg donde Re es un radical alquinileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. La cadena de alquinileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1 -bromometil-2-bromoetilo. La parte de alquilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical alquilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi. La parte de alcoxi del radical haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical alcoxi.
"Haloalquenilo” se refiere a un radical alquenilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente. La parte de alquenilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical alquenilo.
"Haloalquinilo" se refiere a un radical alquinilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente. La parte de alquinilo del radical haloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical alquinilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de uno a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares espirocíclicos, condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen dioxolanilo, 1,4-diazepanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, octahidro-1 H-pirrolo[2,3- c]piridinilo, octahidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienil[1,3]ditianilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, azetidinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octahidropirrolo[3,4-b]pirrolilo, decahidroprazino[1,2-a]azepinilo, azepanilo, azabiciclo[3.2.l]octilo, y 2,7-diazaespiro[4.4]nonanilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, La expresión "heterociclilo opcionalmente sustituido" pretende incluir radicales heterociclilo como se definieron anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21- OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21- S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un ^-heterociclilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido o un W-heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"W-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo.
"Heterociclilalquilo” se refiere a un radical de fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo.
"Heterociclilalquenilo” se refiere a un radical de fórmula -RdRh donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido a la cadena de alquenileno en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquenileno del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquenileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo.
"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -ReRh donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquinilo en el átomo de nitrógeno. La parte de cadena de alquinileno del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema anular de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Un radical heteroarilo está habitualmente, pero no necesariamente, unido a la molécula precursora mediante un anillo aromático del radical heteroarilo. Para los fines de la presente invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares espirocíclicos; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Para los fines de la presente invención, el anillo aromático del radical heteroarilo no necesita contener un heteroátomo, siempre que un anillo del radical heteroarilo contenga un heteroátomo. Por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo se considera un "heteroarilo" para los fines de la presente invención. Para los fines de la presente invención, un radical "heteroarilo" como se define en el presente documento puede no contener anillos que tengan más de 7 miembros o anillos en los que dos miembros no adyacentes del mismo estén conectados mediante un enlace directo o a través de un átomo o un grupo de átomos (es decir, un sistema anular con puente). Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6- dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 7',8'-dihidro-5'W-espiro[1,3]dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-ilo, 6,7-dihidro-5W-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-
c] piridinilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a- octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, fenantridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-
d] pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo,
isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepinilo, 3,4-dihidro-2W- benzo[b][1,4]dioxepinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-c]azepinilo,
5.6.7.8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo,
5.6.7.8- tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-d]piridazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, la expresión "heteroarilo opcionalmente sustituido" pretende incluir radicales heteroarilo como se definieron anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21- N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21- S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un W-heterociclilo opcionalmente sustituido o un W-heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"W-heteroarilo” se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo” se refiere a un radical de fórmula -RbRi donde Rbes una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo. La parte de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno.
"Heteroarilalquenilo” se refiere a un radical de fórmula -RdRi donde Rdes una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo. La parte de cadena de alquenileno del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquenileno.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -ReRi donde Rees una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente y Ri es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo. La parte de cadena de alquinileno del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Hidroxialquilo” se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
"Hidroxialquenilo” se refiere a un radical alquenilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
"Hidroxialquenilo” se refiere a un radical alquinilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más radicales hidroxi (-OH).
Ciertos grupos químicos nombrados en el presente documento pueden ir seguidos por una notación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a unir al grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define posteriormente, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define posteriormente, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la notación abreviada no incluye los carbonos que puedan existir en sustituyentes del grupo descrito.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, cerdos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, conejos. Preferentemente, para los fines de la presente invención, el mamífero es un ser humano.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancias descritas posteriormente pueden suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "ariIo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. Cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", y a su vez, los sustituyentes del grupo funcional también están "opcionalmente sustituidos", etc., para los fines de la presente invención, tales iteraciones se limitan a cinco, preferentemente tales iteraciones se limitan a dos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, sustancia de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente, o emulgente que se haya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otro modo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4- aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p- toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de cualquier otra manera. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio. Las sales inorgánicas preferentes son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. La sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina. Las bases orgánicas particularmente preferentes son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Tal medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para este fin.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferentemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define posteriormente, de una enfermedad o afección de interés en el mamífero, preferentemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad o afección y su gravedad, la edad del mamífero a tratar, pero se puede determinar rutinariamente por el experto habitual en la materia teniendo en consideración su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferentemente un ser humano, que tienen la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i) prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un mamífero, en particular, cuanto tal mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la tenga;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no se haya resuelto) y por lo tanto aún no se reconoce como enfermedad sino solo como una afección o síndrome indeseable, en el que los clínicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o los isómeros (D)- y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, tales como HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. De forma análoga, todas las formas tautoméricas también están destinadas a incluirse.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
"Atropisómeros" son estereoisómeros resultantes de la rotación impedida alrededor de enlaces individuales donde la barrera de rotación es suficientemente alta para permitir el aislamiento de los confórmeros (Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: Nueva York, 1994; capítulo 14). La atropisomería es significativa porque introduce un elemento de quiralidad en ausencia de átomos estereogénicos. La invención pretende incluir atropisómeros, por ejemplo en casos de rotación limitada alrededor de los enlaces individuales que emanan de la estructura central de triazol, también son posibles atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos y/o profármacos de la invención.
El protocolo de nomenclatura química y los diagramas estructurales usados en el presente documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C. en el que los compuestos de la invención se nombran en el presente documento como derivados de las estructura principal central, es decir, la estructura de triazol. Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas estructurales químicos, todos los enlaces se identifican, excepto algunos átomos de carbono, que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
El sistema de numeración de los átomos de anillo en los compuestos de fórmula (Ia) se muestra posteriormente:
imagen2
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia) donde R1, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 es 2-(pirrolidin-1- ilmetil)benzo[d]oxazol-5-ilo y R3 es isoquinolin-1-ilo; es decir, un compuesto de fórmula (Ia) que tiene la siguiente fórmula:
imagen3
se nombra en el presente documento como 1-(isoquinolin-1-il)-W3-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-5-il)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina.
Realizaciones de la invención
De los diversos aspectos de la invención, expuestos anteriormente en el Sumario de la Invención, ciertas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
realizaciones son preferentes.
En una realización de la presente invención, los sustituyentes opcionales para estos heteroarilos son heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido. De esta realización, una realización particular es cuando los sustituyentes opcionales en el heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido son heterociclilo opcionalmente sustituido, radicales cicloalquilo monocíclicos C3-C6, radicales cicloalquilalquilo monocíclicos C3-C6, radicales cicloalquilo policíclicos C7-C15, tales como norbornanilo, norbornenilo, así como radicales cicloalquilo policíclicos C7-C15 sustituidos, tales como 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo.
En cualquiera de las realizaciones desveladas anteriormente, una realización particular se refiere a compuestos de la invención en los que los arilos opcionalmente sustituidos para R3 se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido.
De los diversos aspectos de los compuestos para uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a actividad de Axl en un mamífero, en los que el método comprende administrar a un mamífero con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), ciertas realizaciones son preferentes.
Una realización de estos métodos es el método en el que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que
consiste en artritis reumatoide, enfermedad vascular, lesión vascular, psoriasis, deterioro visual debido a
degeneración macular, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, enfermedad renal, osteoporosis, osteoartritis y cataratas.
Una realización de estos métodos es el método en el que una manifestación de la enfermedad o afección es formación de tumor sólido en dicho mamífero.
Una realización de estos métodos es el método en el que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de mama, carcinoma renal, carcinoma endometrial, carcinoma de ovario, carcinoma de tiroides, carcinoma pulmonar no microcítico, y melanoma uveal.
Una realización de estos métodos es el método en el que una manifestación de la enfermedad o afección es formación de tumor líquido en dicho mamífero.
Una realización de estos métodos es el método en el que la enfermedad o afección es leucemia mieloide o linfoma.
Una realización de estos métodos es el método en el que la enfermedad o afección es endometriosis.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en los métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a actividad de Axl administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención, expuesta anteriormente en el Sumario de la Invención, en los que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad/lesión vascular (incluyendo reestenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis, deterioro visual debido a degeneración macular, retinopatía diabética o retinopatía del prematuro, enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética y rechazo de trasplante renal), osteoporosis, osteoartritis y cataratas.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en los métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a actividad de Axl administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención, expuesta anteriormente en el Sumario de la Invención, en la que la enfermedad o afección se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de mama, carcinoma renal, carcinoma endometrial, carcinoma de ovario, carcinoma de tiroides, carcinoma pulmonar no microcítico, melanoma, carcinoma de próstata, sarcoma, cáncer gástrico, melanoma uveal, leucemia mieloide y linfoma. Los compuestos de la invención también pueden usarse en los métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a actividad de Axl administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención, expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, en la que la enfermedad o afección es endometriosis.
Además, en el caso de que una lista de sustituyentes se enumere para cualquier grupo R particular en una realización y/o reivindicación particular, se entiende que cada sustituyente individual puede eliminarse de la realización y/o reivindicación particular y que la lista de sustituyentes restante se considerará que está dentro del alcance de la invención.
Se describen realizaciones específicas de la invención con mayor detalle en las siguientes secciones.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
UTILIDAD Y ENSAYO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION
La RTK oncogénica, Axl, se identificó recientemente, usando un protocolo de análisis sistemático genético funcional de base retroviral, como regulador de la migración haptotáctica, que es un suceso clave en la angiogénesis. La inhibición de Axl por silenciamiento mediado por ARNi bloqueó la migración celular endotelial, proliferación y formación de túbulos in vitro. Estas observaciones, que se desvelaron en American Association Cancer Research General Meeting, 16-20 de abril de 2005, Anaheim, California, y The 7th Annual Symposium on Anti-Angiogenic Agents, 10-13 de febrero de 2005, San Diego, California; (Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis and Tumor Growth, Holland, S.J. Powell, M.J., Franci, C., Chan, E., Friera, A.M., Atchison, R., Xu, W., McLaughlin, J., Swift,S.E., Pali, E., Yam, G., Wong, S., Xu, X., Hu, Y., Lasaga, J., Shen, M., Yu, S., Daniel, R., Hitoshi, Y., Bogenberger, J., Nor, J.E., Payan, D.G y Lorens, J.B), se sustentaron en un estudio in vivo que demostró que la supresión génica estable de Axl mediada por shARNi impidió la formación de vasos sanguíneos humanos funcionales en un modelo de ratón de angiogénesis humana. Estas observaciones se publicaron en una revista revisada por pares (Holland SJ, Powell MJ, Franci C, Chan EW, Friera AM, Atchison RE, McLaughlin J, Swift SE, Pali ES, Yam G, Wong S, Lasaga J, Shen MR, Yu S, Xu W, Hitoshi Y, Bogenberger J, Nor JE, Payan DG, Lorens JB. “Multiple roles for the receptor tyrosine kinase axl in tumor formation.” Cancer Res. (2005) Vol. 65 pág. 9294-303. Estas observaciones también se desvelan en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos 2005/0118604 y la solicitud de patente europea 1 563 094.
La señalización de Axl, por lo tanto, afecta a múltiples funciones requeridas para la neovascularización in vitro, y regula la angiogénesis in vivo. La regulación de estos procesos proangiogénicos requirió la actividad catalítica de Axl. Por lo tanto, la estimulación angiogénica mediada por Axl sería susceptible de modulación por un inhibidor de molécula pequeña de la actividad catalítica de Axl.
Por consiguiente, los compuestos de la invención son inhibidores de molécula pequeña de la actividad catalítica de Axl, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones que están asociadas a la actividad catalítica de Axl incluyendo las enfermedades y afecciones que se caracterizan por angiogénesis y/o proliferación celular. En particular, los compuestos de la invención y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulación de la actividad de Axl. Para los fines de la presente invención, las enfermedades y afecciones que se alivian mediante la "modulación de la actividad de Axl" incluyen enfermedades y afecciones que se alivian mediante una disminución de la actividad de Axl y enfermedades y afecciones que se alivian mediante un aumento de la actividad de Axl. Preferentemente tales enfermedades y afecciones se alivian mediante una disminución de la actividad de Axl. Las enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulación de la actividad de Axl incluyen tumores sólidos, incluyendo carcinoma de mama, renal, endometrial, ovárico, tiroides, y pulmonar no microcítico, melanoma, carcinoma de próstata, sarcoma, cáncer gástrico y melanoma uveal; tumores líquidos, incluyendo leucemias (particularmente leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluyendo reestenosis, aterosclerosis y trombosis), psoriasis; deterioro visual debido a degeneración macular; retinopatía diabética y retinopatía de la prematuridad; enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis, retinopatía diabética y rechazo del trasplante renal), artritis reumatoide; osteoartritis, osteoporosis y cataratas.
Además de lo anterior, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones que están afectadas por los siguientes procesos biológicos: invasión, migración, metástasis, o resistencia a fármacos que se manifiesta en cáncer; biología de células madre que se manifiesta en cáncer; invasión, migración, adhesión, o angiogénesis que se manifiesta en endometriosis; remodelación vascular que se manifiesta en enfermedad cardiovascular, hipertensión o lesión vascular; homeostasis ósea que se manifiesta en osteoporosis u osteoartritis; infección viral que se manifiesta, por ejemplo, en infección por virus del Ébola; o diferenciación que se manifiesta en obesidad. Los compuestos de la invención también pueden usarse para modular procesos inflamatorios tratando sepsis, actuando como adyuvantes de vacunas, y/o potenciando la respuesta inmune en pacientes inmunocomprometidos.
Los siguientes modelos animales proporcionan directrices para el experto habitual en la materia en el ensayo de los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad o afección indicada.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de leucemias y linfomas ensayando los compuestos en xenoinjerto en modelo de ratón SCID usando líneas celulares de cáncer que expresan Axl humana incluyendo HeLa, MDA-MB-231, SK-OV-3, OVCAR-8, DU145, H1299, ACHN, A498 y Caki-1.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de leucemias en xenoinjerto en modelo de ratón SCID o nu/nu usando líneas celulares de leucemia AML y CML que expresan Axl humana.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de endometriosis usando el modelo de ratón sinérgico de endometriosis (véase Somigliana, E. et ál., "Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis", Hum. Reprod. (1999), Vol. 14, N.° 12, pág. 2944-50). Los compuestos también pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de endometriosis usando el modelo de rata de endometriosis (véase Lebovic, D.l. et ál., "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis", Fértil. Steril. (2004), 82 Suppl 3, pág. 1008-13).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de reestenosis usando el modelo de arteria carótida de rata lesionada con balón (véase Kim, D.W. et ál., "Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimal hyperplasia in a rat carotid artery injury model", Circulation (2004), Vol. 109, n.° 12, pág. 1558-63, Epub 8 de marzo de 2004).
Los compuestos de la invención también pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de reestenosis usando angioplastia coronaria transluminal percutánea en modelo de ratón deficiente en apoE (véase von der Thusen, J.H. et ál., "Adenoviral transfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation in a novel murine model of postangioplasty restenosis", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2004), Vol. 24, n.° 2, pág. 357-62).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de aterosclerosis/trombosis en el modelo de ratón deficiente en ApoE (véase Nakashima, Y. et ál., "ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree", Arterioscler. Thromb. (1994), Vol. 14, n.° 1, pág. 133-40).
Los compuestos de la invención también pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de trombosis usando el modelo de tromboembolia pulmonar inducida por colágeno-epinefrina y el modelo de trombosis venosa inducida por inmovilización (véase Angelillo-Scherrer A. et ál., “Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy”, J Clin Invest. (2005) Vol. 115 pág. 237-46).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de psoriasis usando el modelo de ratón SCID o el modelo de piel humana de psoriasis (véase Nickoloff, B.J. et ál., "Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model", Am. J. Pathol. (1995), Vol. 146, n.° 3, pág. 580-8).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética usando el modelo de angiogénesis corneal de rata (véase Sarayba MA, Li L, Tungsiripat T, Liu NH, Sweet PM, Patel AJ, Osann KE, Chittiboyina A, Benson SC, Pershadsingh HA, Chuck RS. Inhibition of corneal neovascularization by a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand. Exp Eye Res. marzo de 2005;80(3):435-42) o el modelo de neovascularización coroidal de ratón inducida por láser (véase Bora, P.S., et ál., "Immunotherapy for choroidal neovascularization in a laser-induced mouse model simulating exudative (wet) macular degeneration", Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2003), Vol. 100, n.° 5, pág. 267984, Epub 14 febrero de 2003).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de retinopatía del prematuro en el modelo de ratón de retinopatía del prematuro (véase Smith, L.E. et ál., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse", Invest. Oftalmol. Vis. Sci. (1994), Vol. 35, n.° 1, pág. 101-11).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de glomerulonefritis o retinopatía diabética en el modelo de glomerulonefritis proliferativa mesangial experimental inducida por anti-Thy1.1 (véase Smith, L.E. et ál. citado anteriormente).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de rechace de trasplante renal usando un modelo de rata de rechazo de trasplante renal crónico (véase Yin, J.L. et ál., "Expression of growth arrest- specific gene 6 and its receptors in a rat model of chronic renal transplant rejection", Transplantation (2002), Vol. 73, n.° 4, pág. 657-60).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide usando el modelo de ratón CAIA (véase Phadke, K. et ál., "Evaluation of the effects of various anti-arthritic drugs on type II collagen-induced mouse arthritis model", Immunopharmacology (1985), Vol. 10, n.° 1, pág. 51-60).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de osteoartritis usando el modelo de ratón STR/ORT (véase Brewster, M. et ál., "Ro 32-3555, an orally active collagenase selective inhibitor, prevents structural damage in the STR/ORT mouse model of osteoarthritis", Arthritis. Rheum. (1998), Vol. 41, n.° 9, pág. 163944).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de osteoporosis usando el modelo de rata ovariectomizada (véase Wronski, T.J. et ál., “Endocrine and pharmacological suppressors of bone turnover protect against osteopenia in ovariectomized rats”, Endocrinology (1989), Vol. 125, n.° 2, pág. 810-6) o el modelo de ratón ovariectomizado (véase Alexander, J.M. et ál., “Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice”, J Bone Miner Res. (2001), Vol. 16, n.° 9, pág. 1665-73; Fujioka, M. et ál., “Equol, a metabolite of daidzein, inhibits bone loss in ovariectomized mice”, J Nutr. (2004), Vol. 134, n.° 10, pág. 2623-7).
Los compuestos de la invención pueden ensayarse para su uso en el tratamiento de cataratas usando el modelo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
inducido por H2O2 (véase Kadoya, K. et ál., "Role of calpain in hydrogen peroxide induced cataract", Curr. Eye Res. (1993), Vol. 12, n.° 4, pág. 341-6) o el modelo de ratón Emory (véase Sheets, N.L. et ál., "Cataract- and lens-specific upregulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract", Invest. Oftalmol. Vis. Sci. (2002), Vol. 43, n.° 6, pág. 1870-5).
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Y ADMINISTRACIÓN
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirven para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un compuesto de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalaciones, geles, microesferas, y aerosoles. Las rutas habituales de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal, e intranasal. El término parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente tendrán la forma de una o más unidades de dosificación, donde por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación se conocen, o serán evidentes, para los expertos en esta materia; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma sólida o líquida. En un aspecto, el vehículo o vehículos están formados por partículas, de forma que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimidos o polvo. El vehículo o vehículos pueden ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un aceite oral, líquido inyectable o aerosol, que es útil en, por ejemplo, administración inhalatoria.
Cuando se pretende para la administración oral, la composición farmacéutica está preferentemente en sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento ya sea como sólido o como líquido.
Como una composición sólida para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en un polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, gomas de mascar, oblea o las formas similares. Tal composición contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; agente deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma líquida, por ejemplo, un elíxir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para suministro por inyección, a modo de dos ejemplos. Cuando se pretende para la administración oral, la composición preferente contiene, además de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En una composición pretendida para administrarse por inyección, se pueden incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, un tampón, estabilizante y agente isotónico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente suero salino fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites no volátiles tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico. El suero salino fisiológico es un adyuvante preferente. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención pretendida para administración parenteral u oral contendría una cantidad de un compuesto de la invención de modo que se obtenga una dosificación adecuada. Típicamente, esta cantidad es al menos un 0,01 % de un compuesto de la invención en la composición. Cuando se pretende para la administración oral, esta cantidad puede variar entre un 0,1 y aproximadamente un 70 % del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferentes contienen entre aproximadamente un 4 % y aproximadamente un 75 % del compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas y preparaciones preferentes de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que una unidad de dosificación parenteral contenga entre un 0,01 y un 10 % en peso del compuesto de la invención antes de dilución.
La composición farmacéutica de la invención puede pretenderse por administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, emulsión, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulgentes y estabilizantes. Pueden estar presentes agentes espesantes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se pretenden para administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la invención de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v (peso por unidad de volumen).
La composición farmacéutica de la invención puede pretenderse para administración rectal, en la forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Tales bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una corteza de revestimiento alrededor de los principios activos. Los materiales que forman la corteza de revestimiento son típicamente inertes, y se pueden seleccionar entre, por ejemplo, azúcar, laca, y otros agentes de revestimiento entéricos. Como alternativa, los principios activos se pueden encerrar en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención y ayuda de ese modo a la liberación del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad que incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede consistir en unidades de dosificación que pueden administrarse como un aerosol. El término aerosol se utiliza para indicar una diversidad de sistemas que varían desde aquellos de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que dispensa los principios activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden suministrarse en sistemas de fase individual, bifásicos, o trifásicos con el fin de suministrar el principio o principios activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, accionadores, válvulas, subrecipientes, que juntos pueden formar un kit. El experto habitual en la materia, sin experimentación indebida puede determinar aerosoles preferentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica pretendida para administrarse mediante inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril de modo que forme una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan no covalentemente con el compuesto de la invención de modo que faciliten la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o afección particular; y el sujeto que experimenta terapia. En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0.07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 0,7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); más preferentemente una dosis terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g).
Los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o después de administración de uno o más de otros agentes terapéuticos. Tal terapia de combinación incluye administración de una formulación de dosificación farmacéutica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
individual que contiene un compuesto de la invención y uno o más agentes activos adicionales, así como administración del compuesto de la invención y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la invención y el otro agente activo pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosificación oral individual tal como un comprimido o cápsula, o cada agente administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos de la invención y uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse básicamente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o en momentos separados escalonadamente, es decir, secuencialmente; la terapia de combinación se entiende que incluye todos estos regímenes.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
El siguiente esquema de reacción ilustra métodos para preparar compuestos de fórmula (Ia):
imagen4
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invención para los compuestos de fórmula (Ia), como estereoisómeros aislados o mezclas de los mismos, como tautómeros o mezclas de los mismos, o como sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos.
Se entiende que en los siguientes esquemas de reacción, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas, solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Además, los expertos en la materia entenderán que en los procesos descritos posteriormente los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen bencilo, t- butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R" (donde R" es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo. Los grupos protectores adecuados para ácidos carboxílicos incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
Los grupos protectores pueden añadirse o retirarse de acuerdo con técnicas convencionales, que son conocidas por el experto habitual en la materia y se describen en el presente documento.
El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. Como entenderá el experto en la materia, el grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina de Wang, resina de Rink o resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Los expertos en la materia también entenderán, aunque tales derivados protegidos de compuestos de la presente invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y después metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados se pueden describir por lo tanto como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la presente invención se incluyen dentro del alcance de la invención.
Se entiende que el experto habitual en la materia podría preparar los compuestos de la invención mediante métodos similares a los métodos descritos en el presente documento o mediante métodos conocidos por el experto habitual en la materia. También se entiende que el experto habitual en la materia podría preparar de forma similar a como se describe posteriormente otros compuestos de fórmula (I) no ilustrados específicamente posteriormente usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, diciembre de 2000)) o prepararse como se describe en la presente invención. Los espectros de RMN 1H se registraron en CDCb, DMSO-cfe, CD3OD, Acetona-cfe con trimetilsilano (TMS) como patrón interno usando un instrumento Gemini 300 MHz. Los reactivos y disolventes se compraron en fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice (230-400 de malla) con una presión positiva de nitrógeno. Los espectros de LCMS para pureza y masas se registraron usando instrumentos Waters LCMS. Se uso agua desionizada para diluir las reacciones y lavar los productos. La salmuera usada se preparó disolviendo cloruro sódico en agua desionizada hasta punto de saturación.
5
10
15
20
25
30
Los compuestos de fórmula (la), expuestos posteriormente en el Esquema de Reacción 1 posterior, donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente en el Sumario de la Invención y R4 y R5 son hidrógeno, se preparan generalmente como se ilustra posteriormente en el Esquema de Reacción 1 donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente en el Sumario de la Invención:
ESQUEMA DE REACCION 1
imagen5
Los compuestos de fórmula (A), fórmula (B) y fórmula (D) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica o por métodos desvelados en el presente documento.
En general, los compuestos de fórmula (Ia) se preparan, como se expone en el esquema de reacción 1, haciendo reaccionar primero un compuesto de fórmula (A) (1,1 equiv.) con una cantidad equivalente de una anilina de fórmula (B) en un disolvente polar, incluyendo alcohol isopropílico, a temperatura ambiente durante una noche. El producto de diarilisourea de fórmula (C) precipita generalmente y el aislamiento puede realizarse por filtración, lavado con un disolvente apropiado, y secado. El hidrato de hidrazina de fórmula (D) (2 equivalentes) se añade a una suspensión del compuesto de fórmula (C) en un alcohol u otro disolvente apropiado. En general, la reacción de formación de anillo se produce a temperatura ambiente y el producto triazol de fórmula (Ia) puede aislarse por técnicas de aislamiento convencionales. Los compuestos de fórmula (Ia) puede tratarse posteriormente con un agente alquilante o acilante apropiadamente sustituido en condiciones convencionales para formar los compuestos de fórmula (Ia) donde R4 y R5 son como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invención.
Todos los compuestos de la invención que existen en forma de base o ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con el ácido o base orgánico o inorgánico apropiado por métodos conocidos para el experto habitual en la materia. Las sales de los compuestos de la invención pueden convertirse en su forma de base o ácido libre por técnicas convencionales conocidas por el experto en la materia.
Los siguientes ejemplos sintéticos específicos se proporcionan como guía para ayudar en la práctica de la invención, y no se pretenden como limitación del alcance de la invención. El número que sigue a cada compuesto posterior se refiere a su número en la Tabla 1, como se discute con mayor detalle posteriormente.
EJEMPLO SINTÉTICO 1
Síntesis de 1-(isoquinolin-1-il)-A/3-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzo[d]oxazol-5-il)-1/-/-1,2,4-triazol-3,5-diamina
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A. Síntesis de 5-am¡no-2-f(p¡rrolid¡n-1-¡l)met¡l1benzoxazol
imagen7
A una solución de 5-nitro-2-[(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)iTiet¡l]benzoxazol (300 mg, 1,21 mmol) en un disolvente mixto de EtOAc- MeOH (1:1, 70 ml) se añadió Pd al 10 %-C (40 mg), el matraz se purgó con argón, después el argón se reemplazó con H2, la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 durante 30 min. Después de la filtración a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron para proporcionar 263 mg (100 %) de 5-amino-2- [(p¡rrol¡din-1-¡l)met¡l]benzoxazol en forma de un sólido de color amarillo.
B. Síntesis de (Z)-Ml-c¡ano-M-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzo[d1oxazol-5-il)carbam¡m¡dato de fenilo
Una solución de 5-am¡no-2-[(pirrol¡d¡n-1-¡l)met¡l]benzoxazol (200 mg, 0,92 mmol) y difenilcianocarbonimidato (263 mg, 1,10 mmol) en alcohol isopropílico (3,5 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, el producto sólido blanco resultante, (Z)-W-c¡ano-W-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)carbam¡m¡dato de fenilo, se filtró y se usó directamente para la siguiente etapa (290 mg, 87 %).
C. Síntesis de 1-(¡soqu¡nol¡n-1-¡l-N3-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzordloxazol-5-¡l)-1H-1,2.4-tr¡azol-3.5-d¡am¡na
Una solución de (Z)-W|-c¡ano-W-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil)benzo[d]oxazol-5-¡l)carbam¡m¡dato de fenilo (36 mg, 0,1 mmol) y 1-hidrazinoisoquinolina en W-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC eluyendo con acetonitrilo - agua para proporcionar 1-(¡soqu¡nol¡n-1-¡l)-W3-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil)benzo[d]oxazol-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-
3,5-diamina, compuesto n.° 1; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84-7.58 (m, 4H), 7.26 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.11 (m, 4H) ppm; MS (ES) 427.16 (M+H).
EJEMPLO SINTÉTICO 2
De forma similar a como se describió anteriormente utilizando los materiales de partida y reactivos sustituidos apropiadamente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (la):
1-(6-cloroqu¡nazol¡n-4-¡l)-W3-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmetil)benzo[d]oxazol-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 2, MS (ES) 462,08 (M+H);
W3-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-1-fen¡l-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 3, sólido color canela; 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (s, 2H),
4.19- 4.14 (m, 4H) ppm; MS (ES) 310.2 (M+H);
W3-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-1-(¡soqu¡nol¡n-1-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 4, sólido color amarillo; MS (ES) 361.64 (M+H);
W3-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-1-(6,7-d¡metox¡quinazol¡n-4-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 5, sól¡do color amar¡llo; MS (ES) 422.05 (M+H).
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-M3-(6-(4-(b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 W-1,2,4-triazol-3,5-
diamina, compuesto n.° 6, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.13 (d, 2H), 9.10-9.00 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 4H), 3.59-3.42 (m, 3H),
3.20- 3.03 (m, 4H), 2.62-2.37 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.21 (d, 1H) ppm; MS (ES) 543.44 (M+H);
1-(¡soquinolin-1 -¡l)-M3-(6-(4-(b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 W-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 7, 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) 9.23 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (s, 1H),
8.00 (d, 1H), 7.83-7.66 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 2.53-2.41 (m, 8H), 2.31 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.50-1.17 (m, 5H), 0.89 (d, 1H) ppm; MS (ES) 482.23 (M+H); 1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 8, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.97 (d, 4H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.58-2.23 (m, 10H), 2.20 (s, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.41 -1.37 (m, 2H) ppm; MS (ES) 546.26 (M+H); 1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(4,5-d¡hidro-1H-benzo[b]azep¡n-2(3H)-on-8-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 9, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.47 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14 (br s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.13 (m, 2H),
2.05 (m, 2H) ppm; MS (ES) 447.1 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-c¡clopent¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- diamina, compuesto n.° 10, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.48 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.04 (m, 1H),
7.98 (br s, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (m, 2H),
1.60 (m, 6H) ppm; MS (ES) 525.1 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-c¡clopent¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na;
compuesto n.° 11, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.22 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.17 (br s,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2H), 7.82 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (m, 6H), 3.17 (m, 2H),
2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H),1.60 (m, 6H) ppm; MS (ES) 531.2 (M+H); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(7-c¡clopent¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pmdo[3,2-d]azep¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina, compuesto n.° 12, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.97 (br s, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.38 (m, 4H) ppm; MS (ES) 496.2 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(7-c¡clopent¡l-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pmdo[3,2-d]azep¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 13, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.73 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.84 (m, 1H),
8.20 (br s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 1.97
(m, 4H), 1.60 (m, 6H) ppm; MS (ES) 502.2 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naftmdm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 14, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H),
7.80 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.37 (d, 6H) ppm; MS (ES) 428.05 (M+); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)pmdm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 15, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.24 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 7H), 2.23 (m, 3H) ppm; MS (ES) 457.04 (M+); 1-(¡soqu¡nol¡n-1-¡l)-W3-(6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazoí-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 16, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.26 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.48 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm; MS (ES) 373.45 (M+H); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-p¡md¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)p¡rid¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 17, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.20 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (m, 3H),
6.87 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (m, 1H),1.88 (s, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.40 (m, 2H) ppm; MS (ES) 511.01 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-benc¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 18, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H),
7.81 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H) ppm; MS (ES) 503.90 (M+); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(et¡lcarbox¡)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 19, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.21 (m, 3H) ppm; MS (ES) 485.36 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lcarboml)-5,6,7,8-tetrah¡droqumol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 20,1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.52 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.36 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 2H) ppm; MS (ES) 510.39 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(d¡met¡lam¡nomet¡lcarboml)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naftmdm-3-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 21, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.68 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.90 (d,1H), 4.83 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.37 (s, 3H),
2.26 (d, 6H) ppm; MS (ES) 499.13 (M+H);
sal de ác¡do fórm¡co de 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡rim¡dma-4-¡l)-W3-(6-(d¡met¡lam¡nomet¡lcarboml)-5,6,7,8- tetrah¡dro-1,6-naft¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do fórm¡co del compuesto n.° 21); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡pend¡n-1-¡l)pmd¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 22, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s,2H), 7.88 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (m, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.38 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540.15 (M+);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-p¡rrol¡d¡n-1-¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 23, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.59 (d, 1H), 8.18 (s, 2H),
7.65 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.02(d, 2H), 3.95 (d, 6H), 2.77 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.64 (s, 5H), 1.37 (m, 3H) ppm; MS (ES) 516.75 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-(b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 24, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.23 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 6.64 (d,1H), 4.23 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 1.22 (d, 2H) ppm; MS (ES) 537.13 (M+); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naftmd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 25, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.84 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), ppm; MS (ES) 413.77 (M+); 1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-p¡pend¡n-1-¡lp¡peridm-1-¡l)p¡rid¡na-3-¡l)-1H-1.2.4-triazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 27, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s,2H),
7.65 (d,1H), 7.32 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.97 (d, 6H), 2.66 (t, 3H), 2.42 (d, 4H), 2.75 (d, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.38 (d, 2H) ppm; MS (ES) 531.50 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-p¡pend¡n-1-¡lp¡pendm-1-¡l)pmd¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 28, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s,1H), 7.91 (s, 2H),
7.88 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 2.67 (t, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.76 (d, 2H), 1.45-1.37 (m, 8H) ppm; MS (ES) 525.11 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(2-(d¡met¡lam¡no)-1-ox¡et¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 29, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d,2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.22 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H) ppm; MS (ES) 513.17 (M+);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diam¡na, compuesto n.° 30, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.25 (d, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.38 (s, 3H),2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) ppm; MS (ES) 428.09 (M+);
1-(¡soqu¡nol¡n-1-¡l)-W3-(6-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 31, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.24 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.40 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.25 (s, 3H) ppm; MS (ES) 402.28 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ndm-5-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 32, 1H NMR (CDaOD-CDCla, 300 MHz) 8.50 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES) 397.95 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 33, 1H NMR (CDaOD, 300 MHz) 8.67 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 6H), 1.50 (m, 2H); MS (ES) 525.09 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(4-(p¡^■ol¡dm-1-¡lmet¡l)p¡peridm-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)-1H-1,2,4-t^azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 34, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.46 (m, 2H); MS (ES) 531.19 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡^m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(4-(azepan-1-¡l)p¡pe^d¡n-1-¡l)p¡^d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 35, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 16H); MS (ES) 539.07 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡^m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(d¡et¡lam¡noet¡lmet¡lam¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 36, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (m, 6H); MS (ES) 487.07 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(d¡et¡lam¡noet¡lmet¡lam¡no)p¡^d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 37, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.79 (m,
1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.31 (m, 6H); MS (ES) 493.37 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(2-d¡et¡lam¡nomet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 38; 1H NMR (CD3OD-CDCl3, 300 MHz) 8.42 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.68-1.21 (m, 13H); MS (ES) 515.08 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(2-d¡et¡lam¡nomet¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-t^azol-3,5-d¡amma,
compuesto n.° 39; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.27 (s, 1H),
6.82 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.30 (m, 6H); MS (ES) 519.18 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(2-(1-(4-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)p¡perazm-1-¡l)oxomet¡l)benzo[b]t¡ofen-5-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 40; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 9.09 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 6H), 3.54 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.91
(s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 1.33 (m, 1H); MS (ES) 603.14 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡^m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡peridm-1-¡l)-5-met¡lp¡ridm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 41; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (br. s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 525.20 (M);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 42; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.29 (br. s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 (br. s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.133.09 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H) ppm; MS (ES) 531.20 (M+H);
1-(fenantr¡d¡n-6-¡l)-Wa-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na; compuesto n.° 43; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.26 (s, 1H), 9.23 (br. s, 1H), 8.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=7.2 Hz, 1H),
8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 7.2 Hz 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.46 (br. s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H),
2.01 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 4H) ppm; MS (ES) 520.27 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(3-d¡et¡lam¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 44;
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(3-d¡et¡lam¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 45;
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(4-(b¡c¡do[2.2.1]heptan-2-¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 46; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.54 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.18 (m, 1H),
8.02 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 3.55 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 1.22 (m, 1H) ppm; MS (ES) 551.1 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-Wa-(6-(4-(b¡c¡do[2.2.1]heptan-2-¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 47; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.20 (m, 2H),
8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 1.58-1.28 (m, 12H) ppm; MS (ES) 557.2 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-Wa-(6-(4-c¡doprop¡lmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 48; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.40 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.99 (m, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7.04 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.37 (m, 2H) ppm; MS (ES) 497.1 (M+H);
1-(5-trifluoromet¡lp¡ndm-2-¡l)-W3-(6-(4-c¡cloprop¡lmet¡lp¡perazm-1-¡l)p¡ndm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 49; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 6H), 1.06 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.36 (m, 2H) ppm; MS (ES) 460.6 (M+H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(2-d¡met¡lam¡noet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡rid¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina, compuesto n.° 50;
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]pmm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 51;
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-c¡dopent¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 52;
1-(furo[3,2-c]p¡nd¡na-4-¡l)-W3-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 53; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (br. s, 1H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89 (br. s, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 460.20 (M+H);
1-(6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[4,5]t¡eno[2,3-d]pmm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 54; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8.85 (br. s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (br. s, 2H), 7.73 (s, 1H), 3.05-3.01 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H),
2.20 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.58- 1.54 (m, 4H) ppm; MS (ES) 517.15 (M+H); 1-(2-met¡lqumazol¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-(p¡rrol¡dm-1-¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-d¡amma,
compuesto n.° 55; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.25 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.43 (m, 1H),
2.27 (s, 3H), 1.73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 485.18 (M+H), 483.30 (M-H); 1-(6-fluoroqu¡nazol¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 56; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.52 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (br. s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 489.15 (M+H), 487.14 (M-H); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(5-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡loctah¡drop¡rrol[3,4-c]p¡rrol¡l)pmdma-3-¡l)- 1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 57;
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-bromop¡nd¡n-3-¡l)-5-(3-(6-bromop¡nd¡n-3-¡l)-2-c¡anoguanad¡no)-1H-1,2,4-tr¡azol- 3-am¡na, compuesto n.° 58; MS (ES) 666.96 (M+H), 664.99 (M-H); 1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-bromop¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 59; 1H NMR (CDCla, 300 MHz) 9.58 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32-8.11 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.91 (s, 6H) ppm; MS (ES) 444.96 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(7',8'-d¡h¡dro-5'H-esp¡ro[[1,3]d¡oxolano-2,6'-qumol¡na]-3'-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 60;
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 61;
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(2-(4-p¡rrol¡d¡n-1-¡lp¡peridm-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 62; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 9.25 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.30-2.80 (m, 7H), 2.06 (m, 4H), 1.85 (m, 2H); MS (ES)
518.20 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(2-(4-p¡pend¡n-1-¡lmet¡lp¡peridm-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 63;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.20-2.58 (m, 8H), 2.43- 1.88 (m, 5H), 1.43
1.28 (m, 4H); MS (ES) 546.23 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-4b,5,6,7,7a,8-hexah¡dropentaleno[2,1-b]pmd¡n-3-¡l)- 1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 64;
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(4-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)p¡pendm-1-¡l)propeml)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 65; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.65 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.88-8.75 (m, 2H), 8.31
8.14 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.51 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.55-2.10 (m, 12H), 1.73 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.23-1.08 (m, 2H) ppm; MS (ES) 586.27 (M+H), 584.39 (M-H);
1-(2-doro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-meí¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 66;
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(4-p¡pend¡n-1-¡lp¡per¡dm-1-¡l)propeml)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 67; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.66 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35- 8.13
(m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.44 (m,
3H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.66-1.21 (m, 6H) ppm; MS (ES) 571.25 (M+H), 569.43 (M-H); 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 68; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.423 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.98
(m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.99 (m, 2H), 0.84 (m, 2H) ppm; MS
(ES) 483.1 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(4-d¡met¡lam¡nop¡per¡dm-1-¡l)(propeml)p¡nd¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 69; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.65 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H),
8.24 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.11 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.51-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2.25 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 2H) ppm; MS (ES) 531.26 (M+H), 529.44 (M-H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-c¡clopent¡lam¡no-5,6,7,8-tetrah¡droqumol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- diamina, compuesto n.° 70;
sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co de 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(5-met¡l-6-(4-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2- ¡lp¡perazm-1-¡l)p¡r¡dma-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 71;
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡l)-W3-(5-met¡l-6-(4-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡perazm-1-¡l)p¡r¡dma-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 72;
sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co de 1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡l)-W3-(6-((4-1S,2S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2- ¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 73; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) 9.29 (br. s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (br. s, 2H), 8.03 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.20-3.08 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.39 (m, 6H), 1.25-1.15 (m, 1H) ppm; MS (ES) 503.32 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(5,7,8,9-tetrah¡drosp¡ro[c¡clohepta[b]p¡r¡d¡na-6,2'-[1,3]d¡oxolano]-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 74; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.28 (br. s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 8.18 (br. s, 2H), 7.53 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.883.86 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm; MS (ES) 491.19 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(5,7,8,9-tetrah¡drosp¡ro[c¡clohepta[b]p¡r¡d¡na-6,2'-[1,3]d¡oxolano]-3-¡l)- 1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 75; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.37 (br. s, 1H), 8.77 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (br. s, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.981.96 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ppm; MS (ES) 485.66 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(5,6,8,9-tetrah¡drosp¡ro[c¡clohepta[b]p¡r¡d¡na-7,2'-[1,3]d¡oxolano]-3-¡l)- 1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 76; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.35 (br. s, 1H), 8.83 (s, 1H),
8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 3.95-3.94 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.84 (m, 4H) ppm; MS (ES) 485.05 (M+H), 483.15 (M-H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-c¡clohepta[b]p¡r¡dm-3-¡l)-1H-
1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 77; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.13 (br. s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.621.50 (m, 2H) ppm; MS (ES) 485.05 (M+H), 496.09 (M), 494.32 (M-H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(3-(d¡et¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propeml)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 78; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.32-3.01 (m, 7H), 2.53 (m, 8H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 2H) ppm; MS (ES) 545.25 (M+H), 543.26 (M-H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(3-(d¡met¡lammo)p¡rrol¡dm-1-¡l)propeml)p¡r¡dm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-
d¡am¡na, compuesto n.° 79; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.61 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.51
2.25 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.21-1.01 (m, 2H) ppm; MS (ES) 517.19 (M+H), 515.02 (M-H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-p¡per¡dm-1-¡lpropeml)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 80; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.13 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 6H) ppm; MS (ES) 488.56 (M+H), 486.57 (M-H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(4-p¡rrol¡d¡n-1-¡lp¡per¡dm-1-¡l)propeml)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 81; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.60 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32- 8.13 (m, 4H), 7.91 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.67-1.18 (m, 4H) ppm; MS (ES) 557.27 (M+H), 555.52 (M-H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-p¡rrol¡dm-1-¡l-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 82;
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(1-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡per¡dm-4-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 83; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.81 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.56 (m, 4H), 1.39 (m, 3H) ppm; MS (ES) 536.2 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-
3.5- d¡am¡na, compuesto n.° 84;
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(6-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-5,6,7,8-tetrah¡droqumol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma, compuesto n.° 85;
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 86;
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(p¡per¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡dm-3-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 87;
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dma-4-¡l)-W3-(6-(1-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡per¡dm-4-¡l)p¡r¡dma-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na, compuesto n.° 88; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.57 (m, 1H), 8.89 (m, 2H), 8.18 (m, 3H), 8.03 (m, 1H),
7.25 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22-1.22 (m, 17H) ppm; MS (ES) 502.2 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡l)-W3-(6-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡perazm-1-¡l)p¡r¡dma-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na,
compuesto n.° 89; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.15 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 0.84 (m,1H), 0.46 (m, 2H), 0.07 (m, 2H) ppm; MS (ES) 463.1 (M+H);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(6-(3-(4-c¡clopent¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propeml)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 90; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.65 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 4H), 7.89 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.91-2.73 (m, 6H), 2.39 (m, 3H),
1.88 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.69-1.09 (m, 4H) ppm; MS (ES) 557.21 (M+H), 555.47 (M-H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(4-p¡rrol¡dm-1ylp¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-
diamina, compuesto n.° 91; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.35 (br. s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (br. s, 2H), 4.69- 4.64 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.87 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H) ppm; MS (ES) 512.16 (M+H);
1-(7-mehylt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡na-4-¡l)-W3-(6-(1-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-5-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡na-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina, compuesto n.° 93, 1H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz): 9.42 (s, 1H, ¡nt. Con D2O), 9.00 (broad s, 1H, exch. with D20), 8.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (broad s, ¡nt. con D20), 8.05 (s, 1H),3.30-3.60 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.20 (m, 1H). MS(ES) 517.26 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡l)-W3-(6-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡na-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- diamina, compuesto n.° 94, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.44 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),
8.14 (br s, 2H), 8.05 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.38 (m, 2H) ppm; MS (ES) 477.2 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eoo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(4-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡perazm-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡dm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-
3.5- diamina, compuesto n.° 95; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.39 (m, 2H) ppm; MS (ES) 511.2 (M+H);
1-(7-mehylt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)carboml-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 96; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.56 (s, 1h), 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),1.97 (m, 2H), 1.62 (m, 4H) ppm; MS (ES) 505.15 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dm-4-¡l)-W3-(6-c¡clopent¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amma (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 97; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.71 (t, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.50 (m, 4H) ppm; MS (ES) 448.21 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(6-(1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)carbon¡lam¡no-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 98; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.43 (s, 1H), 8.87 (s,
1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 2.82 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (t, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.93 (m, 1H),
1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 4H) ppm; MS (ES) 519.35 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(6-c¡clopent¡lammo-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 99; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, 1H),
8.14 (m, 4H), 7.84 (d,1H), 3.12 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.50
(m, 4H) ppm; MS (ES) 462.30 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-c¡clohex¡lam¡no-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 100; 1H NMR (CDCb, 300 MHz) 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H),
1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 2H) ppm; MS (ES) 510.14 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-A/3-(6-c¡cloprop¡lmet¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡dm-3-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-
3.5- diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 101; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.54 (d, 2H), 0.19 (d,
2H) ppm; MS (ES) 468.09 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,6-naft¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 102; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.58 (s, 1H), 8.63 (s,
1H), 8.22 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.54 (s, 1H),2.81 (m, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.34 (s, 3H),
2.27 (t, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.50-1.17 (m, 5H), 0.96 (d, 2H) ppm; MS (ES) 508.13 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l-ammo-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-
1,2,4-triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 103; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.53 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (t, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.26 (m, 3H), 0.74 (t, 1H) ppm; MS (ES) 522.17 (M+);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(6-b¡s-(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolm-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 104; 1H NMR (DMSO-d6, 300 mHz) 9.59 (s, 1H), 8.68 (s,
1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.90(m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (s, 2H),
1.05 (s, 2H), 0.58 (s, 4H), 0.28 (s, 4H) ppm; MS (ES) 536.27 (M+);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-c¡clohepta[b]p¡r¡dma-3-¡l)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 105; 1H-NMR (CDCb/MeOD-4, 300 MHz) 8.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.72-2.87 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.50 (m, 2H); MS (ES) 462.14 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l)-W3-(2-(3-(S)-met¡l-4-(1S,2S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-
metilp¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡amina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 106; 1H-NMR (DMSO- d6, 300 MHz) 9.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.13 (broad s, 1H), 8.04 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.52 (d, 3H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1.35-1.60 (m, 4H), 1.26 (m, 1H); MS (ES) 531.17 (M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(3-(S)-met¡l-4-(2S)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-
met¡lpmd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 107; 1H-NMR (DMSO- d6, 300 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.43 9s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.40-1.65 (m, 7H), 1.26 (m, 1H); MS (ES) 565.12/566.55 (M+H);
1-(t¡eno[3,2-d]-p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(3-(S)-met¡l-4-(2S)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡perazm-1-¡l)-3-met¡lpmdm-5-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 108; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.25 (s,
1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.58 (m,1H), 2.49 (m, 4H),
2.36 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.42-1.61 (m, 7H), 1.25 (m, 1H); MS (ES) 517.17(M+H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(4-(2S)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡perazm-1-¡l)-3-cloropmdm-5-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na (ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 109; 1H-NMR (CDCb/MeOD-4, 300 MHz) 8.24 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.68 9s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.38-1.56 (m, 11H); MS (ES) 571.09 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dm-4-¡l)-W3-(2-(4-(2S)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡perazm-1-¡l)-3-clorop¡nd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 110; 1H-NMR (CDCb/MeOD-4, 300 MHz) 8.73 (s,
1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (m, 1H),
1.75-1.91 (m, 4H), 1.38-1.53 (m, 11H);MS (ES) 537.15 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dm-4-¡l)-W3-(2-(4-(2S)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡perazm-1-¡l)-3-met¡lpmd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 111; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.48 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.15
1.36 (m, 6H), 0.87 (m, 2H); MS (ES) 517.21 (M+H);
1-(4-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡daz¡na -7-¡l)-W3-(2-(4-(1S,2S,4R)-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-met¡lpmd¡n-5-¡l)-1H-
1.2.4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 112; 1H-NMR (DMSo-d6, 300 MHz) 10.91 (s, 1H, ¡ntercamb¡a con D2O), 9.20 (broad s, 1H, ¡ntercamb¡a con D2O), 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 3.51 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (m, 1H); MS (ES) 517.13 (M+H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(2-(3-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propen-1-¡l)p¡nd¡na-5-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5-
d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 113; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.55 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21-8.01 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 6H), 2.21 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58-1.05 (m, 2H) ppm; MS (ES) 531.20 (M+H), 529.41 (M-H);
1-(6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡na-4-¡l)-W3-(2-(4-c¡cloprop¡lmet¡l-3-(S)-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)pmd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5- d¡am¡na (b¡s sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 114; 1H NMR (DMSo-d6, 300 MHz) 9.22 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.75 (m, 1H), 3.46-2.82 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.39-1.18 (m, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.40 (m, 2H) ppm; MS (ES) 517.23 (M+H), 515.49 (M-H);
1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(4-c¡cloprop¡lmet¡l-3-(S)-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4- tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 115; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.13 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.52-2.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.45 (m, 2H) ppm; MS (ES) 511.16 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dm-4-¡l)-W3-(2-(4-c¡cloprop¡lmet¡l-3-(S)-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡nd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tnazol-3,5- d¡am¡na (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 116; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.63 (s br, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.52-2.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.35 (d, 2H) ppm; MS (ES) 477.19 (M+H), 475.30 (M-H);
sal de ác¡do fórm¡co de 1-(2-cloro-7-met¡lt¡eno[3,2-d]pmm¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(4-c¡cloprop¡lmet¡l-3-(S)-met¡lp¡perazm-1- ¡l)p¡nd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na, compuesto n.° 117 (sal de ác¡do fórm¡co del compuesto n.° 115); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.13 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.52-2.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.45 (m, 2H) ppm; MS (ES) 511.12 (M+H), 509.34 (M-H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡nm¡dm-4-¡l)-W3-(2-bromop¡nd¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3,5-d¡amma (sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co), compuesto n.° 118; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.48 (s, 3H) ppm; MS (ES) 404.86 (M+H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen-1-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5-d¡am¡na (sal de ác¡do fórm¡co), compuesto n.° 119; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.87 (s, 1H), 8.41 (s br, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.238.12 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 6H), 1.85-1.23 (m, 5H) ppm; MS (ES) 434.15 (M+H), 432.22 (M-H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(3-(3-d¡met¡lam¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen-1-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na (sal de ác¡do fórm¡co), compuesto n.° 120; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.72 (s, 1H), 8.98 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.17-8.05 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.52 (m, 1H) ppm; MS (ES) 477.19 (M+H), 475.25 (M-H);
1-(7-met¡lt¡eno[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-W3-(2-(3-(3-d¡et¡lam¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)propen-1-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3,5- d¡am¡na (b¡s sal de ác¡do fórm¡co), compuesto n.° 121; 1H NMR (DMSo-d6, 300 MHz) 9.81 (s, 1H), 8.98 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 8.15-8.02 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 5H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.03 (t, 6H) ppm; MS (ES) 505.21 (M+H), 503.39 (M-H);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamina (bis sal de ácido fórmico), compuesto n.° 122; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.68 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.31-8.08 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.53-2.31 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (m, 6H) ppm; MS (ES) 517.23 (M+H), 515.38 (M-H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 123; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10.00 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.368.03 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.56- 2.33 (m, 10H) ppm; MS (ES) 463.21 (M+H), 461.35 (M-H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 124; 1H NmR (DMSO-d6, 300 Mhz) 9.86 (s, 1H), 8.781 (s, 2H), 8.39-8.12 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 10H),
1.05 (d, 6H) ppm; MS (ES) 491.23 (M+H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 125; 1H nMr (DMSO-d6, 300 mHz) 10.43 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.35-8.10 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 6H) ppm; MS (ES) 517.29 (M+H), 515.53 (M-H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(morfolin-4-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 126; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.89 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.35-8.11 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 2.56-2.29 (m, 7H) ppm; MS (ES) 450.17 (M+H), 448.26 (M-H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(piperidin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 127; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.94 (s, 1H), 8.45 (s br, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.25-8.15 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.522.43 (m, 6H), 1.81-1.25 (m, 3H) ppm; MS (ES) 446.30 (M+H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4- triazol-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 128; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.72 (s, 1H), 8.98 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.17-8.05 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.60-2.07 (m, 12H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.13-1.04 (m, 2H) ppm; MS (ES) 546.26 (M+H), 544.37 (M-H);
1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(3-(4-piperidin-1-ilpiperidin-1-il)propen-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamina (sal de ácido fórmico), compuesto n.° 129; 1H NMR (DMSO-d6, 300 mHz) 9.68 (s, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 8.11-8.01 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.64-2.05 (m, 12H), 1.81 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 1.15-1.07 (m, 4H) ppm; MS (ES) 531.27 (M+H), 529.24 (M-H);
1-(6-fenilpirimidina-4-il)-W3-(3-metil-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)piridin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (sal de
ácido trifluoroacético), compuesto n.° 130; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.30 (br. s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (br. s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.75 (t, 1H), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.86-1.73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 497.22 (M+H);
1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(2-(4-(piperidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5- diamina (bis sal de ácido trifluoroacético), compuesto n.° 131; 1H NmR (CDCb+CDaOD, 300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 4.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 6H), 1.33 (m, 4H); MS (ES) 540.14 (M+H); and
1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-W3-(6-(dimetilaminometil)carbonil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-1H-
1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto n.° 134.
ENSAYO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención se ensayaron en el siguiente ensayo para su capacidad para inhibir la actividad de Axl.
ENSAYO DE TRANSFERENCIA EN CÉLULAS DE FOSFO-AKT REACTIVOS Y TAMPONES:
Placa de cultivo celular: placa de ensayo de 96 pocillos (Corning 3610), Blanca, fondo transparente, tejido-cultivo tratado.
Células: células Hela.
Medio de inanición: Para estimulación de Axl: 0,5 % de FCS (suero de ternera fetal) en DMEM, más Axl/Fc (dominio extracelular de AXL fusionado a región Fc de inmunoglobulina) (R&D, 154-AL) 500 ng/ml.
Para estimulación de EGF (factor de crecimiento epidérmico): 0,5 % de FCS en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco).
Solución al 0,01 % de poli-L-Lisina (solución de trabajo): 10 pg/ml, diluir en PBS (solución salina tamponada con fosfato).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Reticulación de anticuerpo de Axl:
1°: anti-AxI de ratón (R&D, MAB154).
2°: IgG (H+L) anti-ratón de cabra AffiniPure conjugada con biotina (Jackson ImmunoResearch n.° 115-065-003).
Tampón de fijación: 4 % de formaldehído en PBS.
Tampón de lavado: 0,1 % de TritonX-100 en PBS.
Tampón de inactivación: 3 % de H2O2, 0,1 % de azida en tampón de lavado, se añaden azida y peróxido de hidrógeno (H2O2) recientes.
Tampón de bloqueo: 5 % de BSA en TBST (solución salina tamponada con tris más 0,1 % de Tween 20).
Anticuerpo primario: Anticuerpo fosfo-Akt anti-humano de conejo (Cell Signaling 9271): diluido 1x250 en tampón de bloqueo.
Anticuerpo secundario: secundario anti-conejo de cabra conjugado con HRP (peroxidasa de rábano), solución de trabajo: Jackson ImmunoResearch (Goat anti-Rabbit HRP, n.° 111-035-144) diluido 1:1 en glicerol, almacenado a -20° C. Solución de trabajo: dilución 1x 2000 de trabajo en tampón de bloqueo.
Solución de trabajo quimioluminiscente (Pierce, 37030): sustrato quimioluminiscente Pico SuperSignal ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas).
Solución de violeta cristal: Solución de trabajo: 2,5 % de violeta cristal en metanol, filtrado y mantenido a temperatura ambiente. Solución trabajo: diluir la solución de trabajo 1:20 con PBS inmediatamente antes de su uso.
10 % de SDS: solución trabajo: 5 % de SDS (dodecilsulfato sódico), diluido en PBS
MÉTODOS:
Día 1:
Una placa TC (tratada con cultivo tisular) de 96 pocillos se revistió con 10 pg/ml de poli-L-Lisina a 37 °C durante 30 min, se lavó dos veces con PBS, y se secó al aire durante 5 minutos antes de añadir células. Se sembraron células Hela a 10.000 células/pocillo y las células se privaron de alimento en 100 pl medio de inanición que contenía Axl/Fc durante 24 h.
Día 2:
Las células se pretrataron con compuestos de ensayo añadiendo 100 pl de compuesto de ensayo 2X al medio de inanición en las células. Las células se incubaron a 37 °C durante 1 h antes de estimulación.
Las células se estimularon por reticulación de Axl-anticuerpo como sigue a continuación: Se preparó una mezcla de anticuerpo Axl 1°/2° 5X (37,5 pg/ml 1°/ 100 pg/ml 2°) en medio de inanición y se agitó a 4 °C con mezcla exhaustiva durante 1-2 horas para aglomeración. La mezcla resultante se calentó a 37 °C. Se añadieron 50 pl de 1°/2° Axl 5X de aglomeración de anticuerpo a las células y las células se incubaron a 37 °C durante 5 min.
Después de 5 minutos de estimulación, la placa se volteó para retirar el medio y la placa se golpeó ligeramente en toallas de papel. Se añadió formaldehído (4,0 % en PBS, 100 pl) para fijar las células y las células incubaron a temperatura ambiente durante 20 min sin agitación.
Las células se lavaron con un tampón de lavado de placa para retirar la solución de formaldehído. La placa se volteó para retirar el exceso de tampón de lavado y se golpeó ligeramente en toallas de papel. Se añadió tampón de inactivación (100 pl) a cada pocillo y las células se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos sin agitación.
Las células se lavaron con un tampón lavador de placa para retirar el tampón inactivación. Se añadió tampón de bloqueo (100 pl) y las células se incubaron a temperatura ambiente durante al menos una hora con agitación suave.
Las células se lavaron con tampón lavador de placa y se añadió anticuerpo primario diluido (50 pl) a cada pocillo (se añadió tampón de bloqueo a los pocillos de control negativo su lugar). Las placas se incubaron durante una noche a 4 °C con agitación suave.
5
10
15
20
25
30
Día 3:
Se retiró el tampón de lavado, se añadió anticuerpo secundario diluido (100 |jl), y las células se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación suave. Durante la incubación, el reactivo de quimioluminiscencia se llevó a temperatura ambiente.
Se retiró el anticuerpo secundario lavando las células 1X con tampón de lavado, 1X con PBS mediante lavador de placas. El PBS se retiró de la placa y se añadió el reactivo quimioluminiscente (80 jl: 40 jl A y 40 jl B) a cada pocillo a temperatura ambiente.
La quimioluminiscencia resultante se leyó con un Luminomitor en 10 minutos para minimizar los cambios en la intensidad es señal. Después de leer la quimioluminiscencia, las células se lavaron 1X con tampón de lavado y 1X con PBS mediante lavador de plata. La placa se golpeó ligeramente en toallas de papel para retirar el exceso de líquido de los pocillos y se seco al aire a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Se añadió solución de trabajo de violeta cristal (60 jl) a cada pocillo y los pocillos se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de violeta cristal se retiró, y los pocillos se aclararon con PBS, después se lavaron 3X con PBS (200 jl) durante 5 minutos cada vez.
Se añadió solución de 5 % de SDS (70 jl) a cada pocillo y las células se incubaron en un agitador durante 30 min a temperatura ambiente.
La absorbancia se leyó a 590 nM en un equipo Wallac photospec. Las lecturas a 590 nM indicaron el número de células relativo en cada pocillo. El número de células relativo se usó después para normalizar cada lectura de luminiscencia.
Los resultados de la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir actividad de Axl, cuando se ensayaron en el ensayo anterior, se muestran en la siguiente Tabla 1 en la que el nivel de actividad (es decir, CI50) para cada compuesto se indica en la Tabla. Los números de compuesto de las Tablas se refieren a los compuestos desvelados en el presente documento que se preparan mediante los métodos desvelados en el presente documento.
En la tabla los ejemplos de referencia se indican con "Ref.".

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto de fórmula (la):
    imagen1
    en la que:
    R1, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -C(O)N(R6)R7, y -C(=NR6)N(R6)R7;
    R2 es un heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en benzoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 4,5-dihidro-1H- benzo[b]azepin-2(3H)-onilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-d]azepinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinolinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]-piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 7',8'-dihidro-5'H-espiro[1,3]dioxolano-2,6'-
    quinolina]-3'-ilo, 4b,5,6,7,7a,8-hexahidropentaleno[2,1-b]piridinilo, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[6]piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, -R9-OR8, -R9-O-R10-OR8, -R9-O-R10-O- R10-OR8, -R9-O-R10-CN, -R9-O-R10-C(O)OR8, -R9-O-R10-C(O)N(R6)R7, -R9-O-R10-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), - R9-O-R10-N(R6)R7, -R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H, -R9-OC(O)-R8, -R9-C(O)R8, -R9-C(O)OR8, -R9-C(O)N(R6)R7, -R9- C(O)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)R7, -R9-N(R6)-R10-N(R6)R7, -R9-N(R6)C(O)OR8, -R9-N(R6)C(O)-R10-N(R6)R7, -R9- N(R6)C(O)R8, -R9-N(R6)S(O)tR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)tOR8 (donde t es 1 o 2), -R9-S(O)pR8 (donde p es 0, 1 o 2), y -R9-S(O)tN(R6)R7 (donde t es 1 o 2); y
    R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R13-OR12, -R13-OC(O)-R12, -R13-O-R14-N(R12)2, -R13- N(R12)2, -R13-C(O)R12, -R13-C(O)OR12, -R13-C(O)N(R12)2, -R13-C(O)N(R12)-R14-N(R12)R13, -R13-C(O)N(R12)-R14- OR12, -R13-N(R12)C(O)OR12, -R13-N(R12)C(O)R12, -R13-N(R12)S(O)tR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)tOR12 (donde t es 1 o 2), -R13-S(O)pR12 (donde p es 0, 1 o 2), y -R13-S(O)tN(R12)2 (donde t es 1 o 2); cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R10- OR8, -R10-CN, -R10-NO2, -R10-N(R8)2, -R10-C(O)OR8 y -R10-C(O)N(R8)2, o cualquier R6 y R7, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, forman un Ñ-heteroarilo opcionalmente sustituido o un W-heterociclilo opcionalmente sustituido;
    cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y cada R14 es independientemente una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
    "cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono;
    “heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de uno a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que el radical heterociclilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares espirocíclicos, condensados o con puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado;
    "heteroarilo" se refiere a un radical de sistema anular de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático, el radical heteroarilo puede estar unido a la molécula precursora mediante un anillo aromático del radical heteroarilo; el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas anulares espiránicos; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado;
    "cadena de alquileno opcionalmente sustituida" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, - N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
    "cadena de alquenileno opcionalmente sustituida" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, - N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
    "cadena de alquinileno opcionalmente sustituida" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, - C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2) donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
    "arilo opcionalmente sustituido" pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, - R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N- heteroarilo opcionalmente sustituido, cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R22 es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada;
    "aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno y Rc es uno o más radicales arilo, en la que la parte de cadena de alquileno del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno, y la parte de arilo del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un arilo;
    "aralquenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -Rd-Rc donde Rd es un alquenileno y Rc es uno o más radicales arilo, en la que la parte de arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un arilo, y la parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquenileno;
    "aralquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -ReRc donde Re es una cadena de alquinileno y Rc es uno o más radicales arilo, en la que la parte de arilo del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un arilo, y la parte de cadena de alquinileno del radical aralquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno;
    "cicloalquilo opcionalmente sustituido” pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21- C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N- heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada;
    "cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -RbRg donde Rb es una cadena de alquileno y Rg es un radical cicloalquilo, en la que la cadena de alquileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente;
    "cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -RdRg donde Rd es una cadena de alquenileno y Rg es un radical cicloalquilo, en la que la cadena de alquenileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente;
    "cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -ReRg donde Re es un radical alquinileno y Rg es un radical cicloalquilo, en la que la cadena de alquinileno y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente;
    "heterociclilo opcionalmente sustituido" pretende incluir radicales heterociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, - R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21-S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N- heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada;
    "heterociclilalquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -RbRh donde Rb es una cadena de alquileno y Rh es un radical heterociclilo, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno, en la que la cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno, y la parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo;
    "heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -RdRh donde Rd es una cadena de alquenileno y Rh es un radical heterociclilo, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido a la cadena de alquenileno en el átomo de nitrógeno, en la que la cadena de alquenileno del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquenileno, y la parte de heterociclilo del radical heterociclilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo;
    "heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -ReRh donde Re es una cadena de alquinileno y Rh es un radical heterociclilo, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquinilo en el átomo de nitrógeno, en la que la parte de cadena de alquinileno del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno, y la parte de heterociclilo del radical heterociclilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un radical heterociclilo;
    "heteroarilo opcionalmente sustituido” pretende incluir radicales heteroarilo como se ha definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21- N(R20)S(O)tR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)tOR20 (donde t es 1 o 2), -R21-S(O)pR20 (donde p es 0, 1 o 2), y -R21- S(O)tN(R20)2 (donde t es 1 o 2), donde cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o dos R20, junto con el nitrógeno común al que están unidos ambos, pueden formar opcionalmente un W-heterociclilo opcionalmente sustituido o un W-heteroarilo opcionalmente sustituido, y cada R21 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada;
    "heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -RbRi donde Rb es una cadena de alquileno y Ri es un radical heteroarilo, en la que la parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo, y la parte de cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno;
    "heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un radical de fórmula -RdRi donde Rd es una cadena de alquenileno y Ri es un radical heteroarilo, en la que la parte de heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo, y la parte de cadena de alquenileno del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquenileno;
    "heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical de fórmula -ReRi donde Re es una cadena de alquinileno y Ri es un radical heteroarilo, en la que la parte de heteroarilo del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un heteroarilo, y la parte de cadena de alquinileno del radical heteroarilalquinilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno;
    en la que, cuando un grupo funcional se describe como "opcionalmente sustituido", y a su vez, los sustituyentes en el grupo funcional también están "opcionalmente sustituidos", tales iteraciones se limitan a cinco.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la actividad de Axl en un mamífero.
  4. 4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección asociada a la actividad de Axl en un mamífero.
ES07866122.0T 2006-12-29 2007-12-28 Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl Active ES2672172T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88287506P 2006-12-29 2006-12-29
US882875P 2006-12-29
US97544307P 2007-09-26 2007-09-26
US975443P 2007-09-26
PCT/US2007/089153 WO2008083354A1 (en) 2006-12-29 2007-12-28 N3-heteroaryl substituted triazoles and n5-heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2672172T3 true ES2672172T3 (es) 2018-06-12

Family

ID=39203174

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12002451.8T Active ES2607065T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Triazoles N3-heteroaril sustituidos y triazoles N5-heteroaril sustituidos útiles como inhibidores de axl
ES07866122.0T Active ES2672172T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12002451.8T Active ES2607065T3 (es) 2006-12-29 2007-12-28 Triazoles N3-heteroaril sustituidos y triazoles N5-heteroaril sustituidos útiles como inhibidores de axl

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9650391B2 (es)
EP (2) EP2074115B1 (es)
JP (2) JP5567837B2 (es)
CN (1) CN101622248B (es)
AU (1) AU2007342005A1 (es)
CA (1) CA2710046C (es)
ES (2) ES2607065T3 (es)
HK (1) HK1174631A1 (es)
WO (1) WO2008083354A1 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7884119B2 (en) * 2005-09-07 2011-02-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as Axl inhibitors
US7709482B2 (en) * 2006-12-29 2010-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
ES2406930T3 (es) 2006-12-29 2013-06-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL
JP2010514810A (ja) * 2006-12-29 2010-05-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用な置換トリアゾール
AU2007342005A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and N5-heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
WO2009054864A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
SI2265607T1 (sl) 2008-02-15 2017-06-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojine pirimidin-2-amina in njihova uporaba kot inhibitorji JAK kinaz
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
CA2730231C (en) 2008-07-09 2016-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
AU2010204578B2 (en) * 2009-01-16 2016-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AXL inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
LT2810937T (lt) 2012-01-31 2017-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Piridono darinys
US20150164800A1 (en) 2012-07-25 2015-06-18 Xetrios Therapeutics, Inc. Regulating the interaction between tam ligands and lipid membranes with exposed phosphatidyl serine
GB201213556D0 (en) 2012-07-31 2012-09-12 Luminectric Ltd Cases for portable electronic devices
JP6527513B2 (ja) 2013-11-20 2019-06-05 シグナルケム・ライフサイエンシーズ・コーポレイションＳｉｇｎａｌｃｈｅｍ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔａｍファミリーキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
CN110156770B (zh) 2013-11-27 2022-10-04 圣诺康生命科学公司 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
TWI690525B (zh) 2014-07-07 2020-04-11 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
GB201509338D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Bergenbio As Combination therapy
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
WO2017146236A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
SG11201808582RA (en) 2016-03-28 2018-10-30 Incyte Corp Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
JP7156287B2 (ja) 2017-08-23 2022-10-19 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
PT3687996T (pt) 2017-09-27 2022-01-21 Incyte Corp Sais de derivados de pirrolotriazina úteis como inibidores de tam
EP3695839A4 (en) 2017-10-13 2021-07-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. THERAPEUTIC AGENT FOR SOLID CANCERS, WHICH CONTAINS AN AXL INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
GB201912059D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Bergenbio As Combaination therapy of a patient subgroup
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
GB202004189D0 (en) 2020-03-23 2020-05-06 Bergenbio As Combination therapy
CA3174740A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 James Bradley Lorens Axl inhibitors for antiviral therapy
GB202006072D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Bergenbio Asa Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy
GB202104037D0 (en) 2021-03-23 2021-05-05 Bergenbio Asa Combination therapy
GB202209285D0 (en) 2022-06-24 2022-08-10 Bergenbio Asa Dosage regimen for AXL inhibitor
WO2024051667A1 (zh) * 2022-09-05 2024-03-14 南京正大天晴制药有限公司 具有axl抑制活性的取代三唑化合物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403866A (en) 1971-12-06 1975-08-28 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
JP2002241368A (ja) 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
CN100357278C (zh) 2000-12-22 2007-12-26 奥索-麦克尼尔药品公司 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
DE10123586A1 (de) 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
TWI335221B (en) 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
NZ536294A (en) 2002-05-03 2005-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Polymeric microemulsions of amphiphilic diblock copolymers
CN100345593C (zh) 2002-08-06 2007-10-31 东丽株式会社 用于制备肾脏疾病的治疗或预防药物中的用途
US8574827B2 (en) 2002-10-29 2013-11-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Modulators of angiogenesis and tumorigenesis
TWI335913B (en) * 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
AU2005212218A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of substituted triazole compounds
EP1791830B1 (en) * 2004-09-17 2010-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Diaminotriazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR20070085407A (ko) 2004-10-21 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 트리아졸
US7884119B2 (en) 2005-09-07 2011-02-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as Axl inhibitors
WO2008045978A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as axl inhibitors
AU2007342005A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N3-heteroaryl substituted triazoles and N5-heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
EP2114955B1 (en) 2006-12-29 2013-02-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
ES2406930T3 (es) 2006-12-29 2013-06-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL
US7709482B2 (en) 2006-12-29 2010-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
JP2010514810A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用な置換トリアゾール
AU2008228768A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of Janus Kinases
KR20100021452A (ko) 2007-06-15 2010-02-24 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법
WO2009054864A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
SI2265607T1 (sl) 2008-02-15 2017-06-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojine pirimidin-2-amina in njihova uporaba kot inhibitorji JAK kinaz
JP5613156B2 (ja) 2008-07-09 2014-10-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌ阻害剤として有用な架橋二環ヘテロアリール置換トリアゾール
CA2730231C (en) 2008-07-09 2016-10-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
AU2010204578B2 (en) 2009-01-16 2016-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AXL inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007342005A1 (en) 2008-07-10
HK1174631A1 (zh) 2013-06-14
JP5890445B2 (ja) 2016-03-22
US8796259B2 (en) 2014-08-05
CN101622248B (zh) 2013-04-17
JP5567837B2 (ja) 2014-08-06
US20080182862A1 (en) 2008-07-31
EP2484679A3 (en) 2012-10-10
EP2484679B1 (en) 2016-09-28
WO2008083354A1 (en) 2008-07-10
CA2710046A1 (en) 2008-07-10
EP2074115B1 (en) 2018-03-07
ES2607065T3 (es) 2017-03-29
EP2484679A2 (en) 2012-08-08
CA2710046C (en) 2016-02-09
CN101622248A (zh) 2010-01-06
US20130090330A1 (en) 2013-04-11
EP2074115A1 (en) 2009-07-01
JP2014111641A (ja) 2014-06-19
US9650391B2 (en) 2017-05-16
JP2010514809A (ja) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2672172T3 (es) Triazoles N3-heteroarilsustituidos y triazoles N5-heteroarilsustituidos útiles como inhibidores de Axl
ES2460894T3 (es) Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclico útiles como inhibidores de Axl
ES2656496T3 (es) Triazoles sustituidos útiles como inhibidores de AXL
ES2406930T3 (es) Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL
ES2424259T3 (es) Triazoles sustituidos con arilo policíclico y heteroarilo policíclico, útiles como agentes inhibidores del Axl
ES2404668T3 (es) Triazoles sustituidos con arilo bicíclico puenteado y heteroarilo bicíclico puenteado, útiles como agentes inhibidores del axl
US8563559B2 (en) Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors