CN105916506B - 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗受TAM家族激酶中一个或多个成员活性的调控(例如抑制)影响的疾病、综合征、病况和病症的化合物、组合物以及方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2013年11月20日提交的第61/906,779号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明提供抑制蛋白激酶Tyro3、Axl和Mer(TAM家族激酶)的化合物，所述化合物的前药，中间体，以及合成所述化合物和/或前药的方法，包含所述化合物和/或前药的药物组合物，以及在各种上下文中使用所述化合物和/或前药的方法，包括，例如，在各种应答于TAM家族激酶抑制的疾病和/或至少部分由不希望的TAM家族激酶活性介导的疾病的治疗和/或预防中使用所述化合物和/或前药的方法。
背景
受体酪氨酸激酶(RTK)为跨膜蛋白，起胞外配体传感器的作用，其将信号从胞外介质转导至细胞质。其激活导致募集、磷酸化和下游信号通路的激活，最终调节细胞功能，如增殖、生长、分化和运动。RTK的异常过表达水平和/或增强的活性与多种人类癌症有关，引起了开发这些激酶的抑制剂的强烈兴趣。
Tyro‐3、Axl和Mer组成RTK的TAM家族，其特征为激酶结构域中的保守序列和粘附分子样胞外域。根据不同程度的特异性和亲和性，可以通过维生素K依赖性配体Gas6和/或蛋白质S激活TAM激酶。有强有力的证据支持其与癌症(获得功能)和自身免疫性疾病(丧失功能)均有关。TAM激酶信号转导涉及大量细胞应答，其中的很多种为癌症的标志，包括增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成。另外，通过在巨噬细胞和树突状细胞中抑制炎症和促进凋亡细胞的吞噬作用，TAM在先天免疫中有关键作用。虽然显示TAM激酶的致癌活性经由PI3K/AKT通路介导，JAK-STAT通路在免疫应答中也有关键作用。在超过20种人类癌症中观察到了TAM激酶的过表达。已显示其表达水平与更短的无进展生存期和总生存期有关，并且表达水平的上调关系到对细胞毒素药物和靶向治疗的癌症抗性。
在各种人类肿瘤细胞系中广泛表达的同时，Tyro3、Axl和Mer表现出其各自的组织特异性表达模式。Tyro‐3在神经系统中高度表达，而Axl在各处表达。在造血系中，例如在单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、巨核细胞和血小板中常发现较高水平的Mer。
相比Axl和Mer，Tyro3是研究最少的TAM家族的激酶。仅由最近的研究证实了Tyro3在肿瘤形成中的意义，其揭示了Tyro3是黑色素瘤中的潜在致癌基因，由于给予黑色素瘤细胞生存优势，不管BRAF或NRAS状态，Tyro3与经受黑色素瘤的患者的较差结果有关。通过磷蛋白质组筛选(phosphoproteomic screen)，其也被认定为在肺癌中有显著上调的激酶之一。高水平的Tyro3表达也与甲状腺癌有关。
作为TAM激酶家族的创始成员，Axl作为慢性粒细胞白血病(CML)中的转化基因被发现。此后Axl过表达在大范围的人类恶性肿瘤中均有报导，并且与在肺癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中的侵袭性和转移有关。Axl也是乳腺癌转移和EMT的重要调节剂。Axl激酶的激活对肺癌中的EGFR靶向治疗产生抗性。Axl的上调被认为是在CML和胃肠道间质瘤中对伊马替尼抗性的机理，和在乳腺癌中对拉帕替尼抗性的机理。Axl表达也与AML、NSCLC和卵巢癌中的化学抗性有关。
在多种癌症中，Mer是过表达/过激活的，并且已被确定为造血系统恶性肿瘤和实体瘤中的治疗靶点，所述造血系统恶性肿瘤和实体瘤包括白血病、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、垂体腺瘤和横纹肌肉瘤。Mer的致癌潜力通过以下介导：若干种典型致癌信号通路的激活，包括丝裂原激活的蛋白激酶通路和磷酸肌醇3-激酶通路的激活；以及信号传导子及转录激活子家族成员、包括粘着斑激酶和肌球蛋白轻链2的迁移相关蛋白质、和诸如生存素和Bcl-2的促存活蛋白质的调节。在肿瘤细胞中，这些信号转导事件导致功能表型，例如在鼠模型中减少的细胞凋亡、增加的迁移、化学抗性、增多的集落形成和增多的肿瘤形成。相反地，通过基因或药理学方法的Mer抑制可以逆转这些前致癌表型。
以下文献报导了Tyro3、Axl和Mer的小分子抑制剂：Zhang等人,J.Med.Chem.,2014,57,7031-7041；Rho等人,Cancer Res.,2014,74,253-262；Traoré等人,Euro.J.Med.Chem.,2013,70,789-801；Zhang等人,J.Med.Chem.,2013,56,9683-9692；Zhang等人,J.Med.Chem.,2013,56,9693-9700；Liu等人Euro.J.Med.Chem.,2013,65,83-93；Powell等人Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,1051–1055；Powell等人Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,1046–1050；Suárez等人Euro.J.Med.Chem.,2013,61,2-25；M.F.Burbridge等人Mol.Cancer Ther.,2013,12,1749-1762；Powell等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,190-193；Liu等人ACS Med.Chem.Lett.,2012,3,129-134；Mollard等人ACS Med.Chem.Lett.,2011,2,907-912；Holland等人Cancer Res.,2010,70(4),1544-1554.；Ono等人，展报号MEDI-393，第244届ACS全国会议及博览会，费城，PA，2012年8月19-23日；Zhang等人，展报号MEDI-56，第244届ACS全国会议及博览会，费城，PA，2012年8月19-23日；Yang等人，展报号MEDI-265，第242届ACS全国会议及博览会，丹佛，CO，2011年8月28日-9月1日；Zhang等人，展报号MEDI-62，第242届ACS全国会议及博览会，丹佛，CO，2011年8月28日-9月1日；Wang等人，展报号MEDI-18，第242届ACS全国会议及博览会，丹佛，CO，2011年8月28日-9月1日；Huang等人J.Stru.Biol.2009,165,88-96。也在US2008188455A1；WO2007030680A2；WO2008045978A1；WO2008080134A2；WO2008083353A1；WO2008083354A1；WO2008083356A1；WO2008083357A1；WO2008083367A2；WO2008128072A2；WO2009007390A2；WO2009024825A1；WO2009047514A1；WO2009053737A2；WO2009054864A1；WO2009127417A1；WO2010005876A2；WO2010005879A1；WO2010083465A1；WO2010090764A1；WO2011045084A1；WO2011138751A2；WO2012028332A1；WO2012135800A1；WO2013074633A1；WO2013115280A1和WO2013162061A1中公开了Axl抑制剂。
在以下文献报导中报导了喹唑啉类化合物：Besson等人Tetrahedron,1998,54,6475-6484；Jin等人Bioorg.Med.Chem.2005,13,5613-5622；Jung等人J.Med.Chem.2006,49,955-970；Hennequin等人J.Med.Chem.2006,49,6465-6488；Fray等人TetrahedronLett.2006,47,6365-6368；Jin等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5864-5869；Yang等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2193-2196；Duncton等人J.Org.Chem.,2009,74,6354-6357；Guiles等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,800-802；Zhang等人Clin.CancerRes.2011,17,4439-50；Li等人J.Med.Chem.,2012,55,3852-3866；Plé等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,262-266；WO2000021955A1；WO2001094341A1；WO2003040109A2；WO2003045395A1；WO2003055491A1；WO2003055866A1；US20040038992A1；WO2004094401A1；WO2006040526A1；WO2006067391A1；WO2006129064A1；WO2007083096A2；WO2007117161A1；WO2009117080A1；WO2010136475A1；CN101747329A；和CN102382065A。
概述
在各方面中，本公开提供能够抑制一种或多种TAM家族激酶的活性的喹唑啉化合物。也提供了使用这类化合物来抑制TAM家族激酶的活性的方法，和包含这类化合物的药物组合物。
一方面，本公开提供式(I)的喹唑啉化合物：
其中：
X选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-和-S(O)t-，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；或者R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑；
Q为直接键，或直链或支链的亚烷基链；
L选自-N(R10)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，-CON(R10)-、-N(R10)CO-、-SO2N(R10)-、-N(R10)SO2-和-N(R10)CON(R10)-；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，或其前药。
另一方面，本发明提供式(II)的喹唑啉化合物：
其中：
X选自-C(R9)2-、-O-和-S(O)t-，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4b独立地选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基和Q-L-R4a；或者两个在相邻碳原子上的取代基一同形成环结构，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
n为0、1、2、3、4或5；
Q为直接键，或直链或支链的亚烷基链；
L选自-N(R10)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，-CON(R10)-、-N(R10)CO-、-SO2N(R10)-、-N(R10)SO2-和-N(R10)CON(R10)-；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，和其前药。
本公开也提供含有至少一种本文公开的喹唑啉化合物的药物组合物，所述喹唑啉化合物即式(I)或式(II)(包括这些式的子集)范围内的喹唑啉化合物。
另外，本公开涉及预防、治疗或减轻受TMA家族激酶中的一个或多个成员的抑制影响的疾病、综合征、病况或病症的方法。所述方法包括、由和/或基本由以下组成：对需要的对象施用治疗有效量的本文公开的喹唑啉化合物，即，式(I)或式(II)(包括这些式的子集)范围内的喹唑啉化合物。
在下文的说明书中阐述了一个或多个方面及实施方案的详细内容。通过说明书和权利要求，其他特征、对象和优点将会是显而易见的。另外，通过引用将本文参考的所有专利和专利申请的公开内容整体并入。
发明详述
定义
提供以下术语仅为有助于理解本发明。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本公开发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。本文使用的术语“一个/一种”和“所述/该”应理解为包含复数和单数。本文使用的“包含”(及其语法变形)以“具有”或“包括”的包容性含义使用，而并非以“仅由......组成”的排他性含义使用。术语“对象”、“患者”、“哺乳动物”和“接受者”在本文中可交换使用。本文命名的某些化学基团前缀有简化符号，简化符号表明了所表明的化学基团中存在的碳原子总数。例如；C7-C12烷基描述了共含有7至12个碳原子的如下文定义的烷基，而C4-C12环烃基烷基描述了共含有4至12个碳原子的如下文定义的环烃基烷基。简化符号中碳的总数不包括可存在于所描述基团的取代基中的碳。
因此，如说明书和附加权利要求中使用的，除非有相反的指定，以下术语具有所表明的含义：
“烯基”指直链或支链的烃链自由基，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，含有2至12个碳原子、或2至8个碳原子、或2至6个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外明确示出，烯基可以任选地被以下基团中的一种或多种取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)：烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各个上述取代基是未取代的。
“亚烯基”和“亚烯基链”指连接分子的剩余部分与自由基的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个双键，并且含有2至12个碳原子、或2至8个碳原子、或2至6个碳原子，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键与分子的剩余部分相连，并且通过双键或单键与自由基相连。亚烯基链与分子的剩余部分的连接点和与自由基的连接点可以通过链中的一个碳或任两个碳。
“烷氧基”指式–ORX的自由基，其中RX为上文定义的烷基自由基。如上文对烷基自由基所定义的，烷氧基自由基的烷基部分可以任选地被取代。
“烷氧基烷基”指式–RX-O-RX的自由基，其中各个RX独立地为上文定义的烷基自由基。氧原子可以与任一烷基自由基中的任何碳连接。如上文对烷基所定义的，烷氧基烷基自由基的各个烷基部分可以任选地被取代。
“烷基”指直链或支链的烃链自由基，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和性，含有1至12个碳原子、1至8个碳原子、或1至6个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在说明书中另外明确示出，烷基可以任选地被以下基团中的一种或多种取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)：烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团(halo group)取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外表明，其中各个上述取代基是未取代的。
“烷基氨基烷基”指式–RX-N(R14)-RX的自由基，其中各个RX独立地为上文定义的烷基自由基。氮原子可以与任一烷基自由基中的任何碳连接。如上文对烷基所定义的，烷基氨基烷基自由基的各个烷基部分可以任选地被取代。R14为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷基磺酰基”指式-S(O)2RX的自由基，其中RX为上文定义的烷基。如上文对烷基所定义的，烷基磺酰基自由基的烷基部分可以任选地被取代。
“亚烷基”和“亚烷基链”指连接分子剩余部分与自由基的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和性，并且含有1至12个碳原子、或1至8个碳、或1至6个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可以通过链中的一个碳或通过链中的任两个碳与分子的剩余部分和自由基相连。
“亚烷基桥”指直链或支链的二价烃类桥，其连接同一环结构上的两个不同的碳，仅由碳和氢组成，不含有不饱和性，并且含有1至12个碳原子、或1至8个碳、或1至6个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基桥可以连接环结构中的任两个碳。
“炔基”指直链或支链的烃链自由基，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个三键，任选地含有至少一个双键，含有2至12个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外明确示出，炔基可以任选地被以下取代基中的一种或多种取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)：烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)tR16(其中t为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外示出，其中各个上述取代基是未取代的。
“亚炔基”或“亚炔基链”指连接分子剩余部分与自由基的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个三键，并且含有2至12个碳原子、或2至8个碳原子、或2至6个碳原子，例如，亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单键与分子的剩余部分相连，并且通过双键或单键与自由基相连。亚炔基链与分子剩余部分的连接点和与自由基的连接点可以通过链中的一个碳或任两个碳。
“氨基”指-NH2自由基。
“芳烷氧基”指式–ORX的自由基，其中RX为上文定义的芳烷基。芳烷氧基自由基的芳烷基部分可以任选地如上文所定义地被取代。
“芳烷基”指式–RXRY的自由基，其中Rx为上文定义的烷基自由基，且RY为一个或多个上文定义的芳基自由基，例如，苄基、二苯甲基等。如上文对芳基所描述的，芳烷基自由基的芳基部分可以任选地被取代。如上文对烷基所定义的，芳烷基自由基的烷基部分可以任选地被取代。
“芳烯基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烯基自由基，且RY为一个或多个上文定义的芳基自由基，如上文所述，RX和RY可以任选地被取代。如上文对芳基所描述的，芳烯基自由基的芳基部分可以任选地被取代。如上文对烯基所定义的，芳烯基自由基的烯基部分可以任选地被取代。
“芳炔基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的炔基自由基，且RY为一个或多个上文定义的芳基自由基。如上文对芳基所描述的，芳炔基自由基的芳基部分可以任选地被取代。如上文对炔基所定义的，芳炔基自由基的炔基部分可以任选地被取代。
“芳基”指芳香的单环或多环烃环系统，其仅由氢和碳组成，并且含有6至19个碳原子，优选地含有6至10个碳原子，其中环系统可以是部分饱和的或完全饱和的。芳基包括但不限于，诸如芴基、苯基和萘基的基团。除非在说明书中另外明确示出，术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中的)意指，包括任选地被一种或多种取代基取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)的芳基自由基，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为直接键，或为直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外示出，其中各个上述取代基是未取代的。
“芳氧基”指式–ORX的自由基，其中RX为上文定义的芳基。芳氧基自由基的芳基部分可以任选地如上文所定义地被取代。
“氰基”指-CN自由基。
“环烃基”指非芳香的单环或双环烃类自由基，其仅由碳原子和氢原子组成，含有3至15个碳原子、含有3至12个碳原子、或含有3至6个碳原子，并且为饱和或不饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分相连，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘基等。除非在说明书中另外明确示出，术语“环烃基”意指，包括任选地被一种或多种取代基取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)的环烃基自由基，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为直接键，或为直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且各个R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外示出，其中各个上述取代基是未取代的。
“环烃基烯基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烯基自由基，且RY为上文定义的环烃基自由基。烯基自由基与环烃基自由基中的一个或两者可以任选地如上文所定义地被取代。
“环烃基烷基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烷基自由基，且RY为上文定义的环烃基自由基。如上文对环烃基自由基所定义的，环烃基自由基的环烃基部分可以任选地被取代。如上文对烷基自由基所定义的，环烃基自由基的烷基部分可以任选地被取代。
“环烃基炔基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的炔基自由基，且RY为上文定义的环烃基自由基。炔基自由基与环烃基自由基中的一个或两者可以任选地如上文所定义地被取代。
“疾病”和“病况”可以交换使用，或者可以具有如下区别：具体的疾病或病况可能没有已知的病原体(以至于尚未研究出病因)，并且因此还未被认为是疾病，而仅被认为是不希望的病况或综合征，其中临床医生已鉴别了一定程度的特定综合征组。
“卤代”指溴代、氯代、氟代和/或碘代。
“卤代烯基”指被一个或多个上文定义的卤素自由基取代的上文定义的烯基自由基，例如，2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。如上文对烷基所定义的，卤代烯基自由基的烯基部分可以任选地被进一步取代。
“卤代烷基”指被一个或多个上文定义的卤素自由基取代的上文定义的烷基自由基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟-丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。如上文对烷基所定义的，卤代烷基自由基的烷基部分可以任选地被进一步取代。
“卤代炔基”指被一个或多个上文定义的卤素自由基取代的上文定义的炔基自由基。如上文对炔基所定义的，卤代烷基自由基的炔基部分可以任选地被取代。
“杂芳基”指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5元至18元芳香环自由基。任选地，杂芳基可以是5元至12元环、或5元至8元环、或5元环、或6元环。出于本发明的目的，杂芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠环系统或桥环系统；并且杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括，但不限于，吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)。除非在说明书中另外明确示出，术语“杂芳基”意指，包括任选地被一种或多种取代基取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)的上文定义的杂芳基自由基，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为直接键，或为直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且各个R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外示出，其中各个上述取代基是未取代的。
“杂芳基烯基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烯基自由基，且RY为上文定义的杂芳基自由基。如上文对杂芳基所定义的，杂芳基烯基自由基的杂芳基部分可以任选地被取代。如上文对烯基所定义的，杂芳基烯基自由基的烯基部分可以任选地被取代。
“杂芳基烷基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烷基自由基，且RY为上文定义的杂芳基自由基。如上文对杂芳基所定义的，杂芳基烷基自由基的杂芳基部分可以任选地被取代。如上文对烷基所定义的，杂芳基烷基自由基的烷基部分可以任选地被取代。
“杂芳基炔基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的炔基自由基，且RY为上文定义的杂芳基自由基。如上文对杂芳基所定义的，杂芳基炔基自由基的杂芳基部分可以任选地被取代。如上文对炔基所定义的，杂芳基炔基自由基的炔基部分可以任选地被取代。
“杂芳基环烃基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的环烃基自由基，且RY为上文定义的杂芳基自由基。如上文对环烃基所定义的，杂芳基环烃基自由基的环烃基部分可以任选地被取代。如上文对杂芳基所定义的，杂芳基环烃基自由基的杂芳基部分可以任选地被取代。
“杂环基”指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的3元至18元非芳香环自由基。任选地，杂环基可以是3元至12元环、或3元至8元环、或5元环、或6元环。出于本发明的目的，杂环基自由基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠环系统或桥环系统；并且杂环基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基自由基可以是部分饱和或完全饱和的。这类杂环基自由基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外明确示出，术语“杂环基”意指，包括任选地被一种或多种取代基取代(有多种选择，并且在化合物中每次出现时相互独立，一取代、二取代或三取代)的上文定义的杂环基自由基，所述取代基选自烷基、烯基、氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t为1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t为0至2)和-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各个R14独立地为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各个R15独立地为直接键，或为直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且各个R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外示出，其中各个上述取代基是未取代的。
“杂环基烷基”指式–RXRY的自由基，其中RX为上文定义的烷基自由基，且RY为上文定义的杂环基自由基，并且如果杂环基是含氮的杂环基，杂环基可以通过氮原子与烷基自由基相连。如上文对烷基所定义的，杂环基烷基自由基的烷基部分可以任选地被取代。如上文对杂环基所定义的，杂环基烷基自由基的杂环基部分可以任选地被取代。
“羟基烯基”指式–RX-OH的自由基，其中RX为上文定义的烯基自由基。羟基可以在烯基自由基中的任何碳上与烯基自由基相连。如上文对烯基所定义的，羟基烯基的烯基部分可以任选地被取代。
“羟基烷基”指式–RX-OH的自由基，其中RX为上文定义的烷基自由基。羟基可以在烷基自由基中的任何碳上与烷基自由基相连。如上文对烷基所定义的，羟基烷基的烷基部分可以任选地被取代。
“羟基炔基”指式–RX-OH的自由基，其中RX为上文定义的炔基自由基。羟基可以在炔基自由基中的任何碳上与炔基自由基相连。如上文对炔基所定义的，羟基炔基的炔基部分可以任选地被取代。
“同位素富集的衍生物”指其中一个或多个原子被具有相同的原子序数但原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替的化合物。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如38CI，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如31P、32P和33P，以及硫的同位素，例如35S。用更重的同位素(例如氘，即2H)取代，由于更好的代谢稳定性，可以提供某些治疗优势，例如，增长体内半衰期或减小剂量要求，而因此在一些情况下可以优选。同位素富集的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者通过与随附的实施例和制备部分中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂来代替之前使用的非富集的试剂来制备。
“哺乳动物”包括人类和家畜，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。
“甲氧基”指-OCH3自由基。
“多环结构”指由2至4个独立地选自上文定义的环烃基、芳基、杂环基或杂芳基的环组成的多环环系统。如上文对环烃基所定义的，各个环烃基可以任选地被取代。如上文对芳基所定义的，各个芳基可以任选地被取代。如上文对杂环基所定义的，各个杂环基可以任选地被取代。如上文对杂芳基所定义的，各个杂芳基可以任选地被取代。所述环可以通过直接键相互连接，或者所述环中的一些或全部可以相互稠合。实例包括，但不限于被芳基取代的环烃基自由基；被芳基取代、又被另一芳基取代的环烃基；等等。
“硝基”指-NO2自由基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生也可以不发生，并且意指该描述包括所述事件或情况发生时的实例和所述事件或情况不发生时的实例。本公开提供了任选事件发生时的情况。另外，本公开提供了任选事件未发生时的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指该芳基自由基可以被取代也可以未被取代，并且意指该描述既包括被取代的芳基自由基也包括无取代的芳基自由基。
“氧代”指＝O取代基。
“药物组合物”指本文公开的喹唑啉化合物的制剂，和在本领域中普遍接受的用于将具有生物活性的化合物递送至哺乳动物(例如，人类)的介质。因此，这类介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“药物可接受的酸加成盐”指那些保有游离碱的生物效果和性质的，在生物或其他方面并非不良的，并且与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”指那些保有游离酸的生物效果和性质的，在生物或其他方面并非不良的盐。通过向游离酸加入无机碱或有机碱来制备这些盐。来源于无机碱的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。来源于有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)的盐，环状胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，例如以下物质的盐：氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明霉素(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何经美国食品药品管理局批准适用于人类或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“前药”意在表明在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。因此，术语“前药”指药物可接受的本发明化合物的代谢前体。当对需要的对象施用时，前药可以是无活性的，但在体内转化为本发明的活性化合物。通常前药在体内快速转化以得到本发明的母体化合物，例如，通过在血液中水解而转化。前药化合物通常提供在哺乳动物中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，Bundgard,H.，“Designof Prodrugs”(1985)，7-9页、21-24页，Elsevier，Amsterdam)。术语“前药”包括任何当对哺乳动物对象施用这类前药时，在体内释放本发明活性化合物的共价键合的载体。可以通过修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，通过这种方式，用常规操作或在体内使修饰物断裂成为本发明母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团连接的本发明化合物，在对哺乳动物对象施用本发明化合物的前药时断裂，从而分别形成了游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括，但不限于，本发明化合物中醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。在Higuchi,T.等人，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，卷14(1987)和“BioreversibleCarriers in Drug Design”，Edward B.Roche版，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了对前药的讨论，两者均通过引用的方式整体并入本文。
“自由基”和“基团”在本文中交换使用。自由基或基团是原子的稳定排布。
“溶剂化物”指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。通常结晶制备本发明化合物的溶剂化物。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，水合物包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂化物形式存在。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其他情况下，本发明的化合物可以仅保留有不定的水，或是水加上一些不定的溶剂的混合物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足够稳定以从反应混合物分离至有用的纯度并得以保留，并且配制成有效的治疗剂的化合物。同样地，“稳定的原子排布”意在表明足够稳定以从反应混合物分离至有用的纯度并得以保留，并且配制成有效的治疗剂的原子排布。
“立体异构体”指由相同的原子组成，由相同的键连接，但具有不同的三维结构的化合物，其为不可互换的。本发明涵盖了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，对映异构体指分子互为不可重合的镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子转移至同一分子的另一个原子。本发明包括本文公开的喹唑啉化合物的互变异构体。
“治疗有效量”指当对哺乳动物(优选人类)施用时，足以对哺乳动物(优选人类)的疾病或病况产生如下文定义的有效治疗的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病况和病况的严重程度、以及待治疗哺乳动物的年龄而变化，但也可以由本领域的普通技术人员凭借其自身的知识和本公开内容来依照惯例确定。
“硫代”指＝S取代基。
本文使用的“治疗”包括在患有相关的疾病或病况的哺乳动物(优选人类)中，对相关的疾病或病况的治疗，并且包括：
(i)预防疾病或病况在哺乳动物中出现，尤其是当这类哺乳动物有患该病况的趋势但尚未被诊断为患病时；
(ii)抑制疾病或病况，即，抑制其发展；或者
(iii)缓解疾病或病况，即，使疾病或病况消退。
“三氟甲基”指-CF3自由基。
“三卤代烷氧基”指式–ORX的自由基，其中RX为上文定义的三卤代烷基。如上文对三卤代烷基所定义的，三卤代烷氧基的三卤代烷基部分可以任选地被取代。
“三卤代烷基”指被三个上文定义的卤素自由基取代的上文定义的烷基自由基，例如，三氟甲基，其为优选的三卤代烷基。如上文对烷基所定义的，三卤代烷基自由基的烷基部分可以任选地被进一步取代。
本发明的化合物，或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，并且可因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构的形式，依据绝对立体化学构型可以定义为(R)-或(S)-，或者，对于氨基酸可以定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来解决，例如使用手性柱的HPLC。当本文描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外指定，意指该化合物包括E和Z的几何异构体。同样的，也意在包括所有的互变异构的形式。
本文使用的化学命名方案和结构图采用并依据Chemdraw第12.0.2.1076版(得自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)使用的化学命名特征。对于本文采用的复杂化学名称，取代基在与其相连的基团之前被命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中，表示出所有的键，除了对于一些假定连接了足够的氢原子以便使化合价完整的碳原子。例如，式(I)的化合物，如在上文的发明概述中所描述的，其中X为-N(R10)-，Y和Z为-O-，-R1、-R2和-R3为氢，-R4为4-(三氟甲基)噻唑-2-基，-R5为四氢-2H-吡喃-4-基，-R6为(1-甲基哌啶-4-基)甲基，且-R10为氢，即，下式的化合物：
在本文中被命名为N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺。
发明实施方案
一方面，本公开提供式(I)的喹唑啉化合物：
其中：
X选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-和-S(O)t-，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；或者R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑；
Q为直接键，或为直链或支链的亚烷基链；
L选自-N(R10)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，-CON(R10)-、-N(R10)CO-、-SO2N(R10)-、-N(R10)SO2-和-N(R10)CON(R10)-；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，或其前药。
另一方面，本发明提供式(II)的喹唑啉化合物：
其中：
X选自-C(R9)2-、-O-和-S(O)t-，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基、和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4b独立地选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基和Q-L-R4a；或者两个在相邻碳原子上的取代基一同形成环结构，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
n为0、1、2、3、4或5；
Q为直接键，或为直链或支链的亚烷基链；
L选自-N(R10)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，-CON(R10)-、-N(R10)CO-、-SO2N(R10)-、-N(R10)SO2-和-N(R10)CON(R10)-；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，和其前药。
就各个式(I)和式(II)而言，本公开提供式(I)和式(II)范围内的化合物的子集。例如，就式(I)的化合物而言，本公开提供以下特定的实施方案，所述实施方案中的任一个、两个、三个、四个、五个或六个或更多个可以结合，以便描述本公开化合物的一个子集。例如，以下X的选项中的任一个或多个可以任选地与以下Y的选项中的任一个或多个结合，Y的选项中的任一个或多个可以任选地与以下Z的选项中的任一个或多个结合，等等。在各个实施方案中，X为-C(R9)2-，或X为-N(R10)-，或X为-O-，或X为-S(O)t-，其中t为0、1或2。在各个实施方案中，Y为-C(R9)2-，或Y为-N(R10)-，或Y为-O-，或Y为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或Y为含有1、2或3个或1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。在各个实施方案中，Z为-C(R9)2-，或Z为-N(R10)-，或Z为-O-，或Z为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或Z为含有1、2或3个或1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。在各个实施方案中，R1为氢，或R1为烷基，或R1为环烃基，或R1为环烃基烷基，或R1为卤代烷基，或R1芳基，或R1为杂环基，或R1为杂芳基，或R1为氰基，或R1为氨基，或R1为烷氧基，或R1为羟基。在各个实施方案中，R2为氢，或R2为烷基，或R2为芳烷基，或R2为环烃基，或R2为环烃基烷基，或R2为卤代烷基，或R2为卤素，或R2为杂环基，或R2为杂环基烷基，或R2为烷氧基，或R2为烷氧基烷基。在各个实施方案中，R3为氢，或R3为烷基，或R3为芳烷基，或R3为环烃基，或R3为环烃基烷基，或R3为卤代烷基，或R3为卤素，或R3为杂环基，或R3为杂环基烷基，或R3为烷氧基，或R3为烷氧基烷基。在各个实施方案中，R4为烷基，或R4为芳烷基，或R4为烯基，或R4为芳烯基，或R4为炔基，或R4为芳炔基，或R4为环烃基，或R4为环烃基烷基，或R4为卤代烷基，或R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑。在各个实施方案中，Q为直接键，或Q为直链的亚烷基链，或Q为支链的亚烷基链。在各个实施方案中，L为-N(R10)-，或L为-O-，或L为-C(O)-，或L为-C(O)O-，或L为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或L为-CON(R10)-，或L为-N(R10)CO-，或L为-SO2N(R10)-，或L为-N(R10)SO2-，或L为-N(R10)CON(R10)-。在各个实施方案中，R4a为烷基，或R4a为芳烷基，或R4a为烯基，或R4a为芳烯基，或R4a为炔基，或R4a为芳炔基，或R4a为环烃基，或R4a为环烃基烷基，或R4a为卤代烷基，或R4a为芳基，或R4a为杂芳基，或R4a为杂环基。在各个实施方案中，R5为氢，或R5为烷基，或R5为芳烷基，或R5为烯基，或R5为芳烯基，或R5为炔基，或R5为芳炔基，或R5为环烃基，或R5为环烃基烷基，或R5为杂芳基，或R5为杂芳烷基，或R5为杂环基，或R5为杂环基烷基，或R5为烷氧基烷基，或R5为烷基氨基烷基，或R5为-R7-V-R8，其中V为-N(R10)-，或R5为-R7-V-R8，其中V为-O-。在各个实施方案中，R6为氢，或R6为烷基，或R6为芳烷基，或R6为烯基，或R6为芳烯基，或R6为炔基，或R6为芳炔基，或R6为环烃基，或R6为环烃基烷基，或R6为杂芳基，或R6为杂芳烷基，或R6为杂环基，或R6为杂环基烷基，或R6为烷氧基烷基，或R6为烷基氨基烷基，或R6为-R7-V-R8，其中V为-N(R10)-，或R6为-R7-V-R8，其中V为-O-。在各个实施方案中，R7为直链的亚烷基链；或R7为直链的未取代的亚烷基链；或R7为支链的亚烷基链，或R7为支链的未取代的亚烷基链。在各个实施方案中，R8为氢，或R8为烷基，或R8为芳烷基，或R8为烯基，或R8为芳烯基，或R8为炔基，或R8为芳炔基，或R8为环烃基，或R8为环烃基烷基，或R8为杂芳基，或R8为杂芳烷基，或R8为杂环基，或R8为杂环基烷基，或R8为烷氧基烷基，或R8为烷基氨基烷基。在各个实施方案中，R9为氢，或R9为烷基，或R9为卤素，或R9为卤代烷基。在各个实施方案中，R10为氢，或R10为烷基，或R10为环烃基，或R10为环烃基烷基，或R10为卤代烷基。在各个实施方案中，式(I)的化合物是特定的立体异构体，特定的对映异构体，特定的一组互变异构体，同位素富集的化合物，药物可接受的盐，式(I)的化合物的前药。
一方面，本公开提供式(II)的喹唑啉化合物：
其中：
X选自-C(R9)2-、-O-和-S(O)t-，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4b独立地选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基和Q-L-R4a；或者两个在相邻碳原子上的取代基一同形成环结构，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
n为0、1、2、3、4或5；
Q为直接键，或为直链或支链的亚烷基链；
L选自-N(R10)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)t-，其中t为0、1或2，-CON(R10)-、-N(R10)CO-、-SO2N(R10)-、-N(R10)SO2-和-N(R10)CON(R10)-；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，和其前药。
如上文提及的，就各个式(I)和式(II)而言，本公开提供式(I)和式(II)范围内的化合物的子集。例如，就式(II)的化合物而言，本公开提供以下特定的实施方案，所述实施方案中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个可以结合，以便描述本公开化合物的一个子集。例如，X的选项中的任一个或多个可以任选地与任一个或多个Y的选项结合，任一个或多个Y的选项可以任选地与任一个或多个Z的选项结合，等等。在各个实施方案中，X为-C(R9)2-，或X为-O-，或X为-S(O)t-，其中t为0、1或2。在各个实施方案中，Y为-C(R9)2-，或Y为-N(R10)-，或Y为-O-，或Y为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或Y为含有1、2或3个或1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。在各个实施方案中，Z为-C(R9)2-，或Z为-N(R10)-，或Z为-O-，或Z为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或Z为含有1、2或3个或1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。在各个实施方案中，R1为氢，或R1为烷基，或R1为环烃基，或R1为环烃基烷基，或R1为卤代烷基，或R1为芳基，或R1为杂环基，或R1为杂芳基，或R1为氰基，或R1为氨基，或R1为烷氧基，或R1为羟基。在各个实施方案中，R2为氢，或R2为烷基，或R2为芳烷基，或R2为环烃基，或R2为环烃基烷基，或R2为卤代烷基，或R2为卤素，或R2为杂环基，或R2为杂环基烷基，或R2为烷氧基，或R2为烷氧基烷基。在各个实施方案中，R3为氢，或R3为烷基，或R3为芳烷基，或R3为环烃基，或R3为环烃基烷基，或R3为卤代烷基，或R3为卤素，或R3为杂环基，或R3为杂环基烷基，或R3为烷氧基，或R3为烷氧基烷基。在各个实施方案中，R4b为烷基，或R4b为环烃基，或R4b为环烃基烷基，或R4b为卤代烷基，或R4b为卤素，或R4b为氰基，或R4b为氨基，或R4b为烷氧基，或R4b为羟基或R4b为Q-L-R4a；或R4b表明两个在相邻碳原子上的取代基一同形成环结构，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子。在各个实施方案中，n为0，或n为1，或n为2，或n为3，或n为4，或n为5。在各个实施方案中，Q为直接键，或Q为直链的亚烷基链，或Q为支链的亚烷基链。在各个实施方案中，L为-N(R10)-，或L为-O-，或L为-C(O)-，或L为-C(O)O-，或L为-S(O)t-，其中t为0、1或2，或L为-CON(R10)-，或L为-N(R10)CO-，或L为-SO2N(R10)-，或L为-N(R10)SO2-，或L为-N(R10)CON(R10)-。在各个实施方案中，R4a为烷基，或R4a为芳烷基，或R4a为烯基，或R4a为芳烯基，或R4a为炔基，或R4a为芳炔基，或R4a为环烃基，或R4a为环烃基烷基，或R4a为卤代烷基，或R4a为芳基，或R4a为杂芳基，或R4a为杂环基。在各个实施方案中，R5为氢，或R5为烷基，或R5为芳烷基，或R5为烯基，或R5为芳烯基，或R5为炔基，或R5为芳炔基，或R5为环烃基，或R5为环烃基烷基，或R5为杂芳基，或R5为杂芳烷基，或R5为杂环基，或R5为杂环基烷基，或R5为烷氧基烷基，或R5为烷基氨基烷基，或R5为-R7-V-R8，其中V为-N(R10)-，或R5为-R7-V-R8，其中V为-O-。在各个实施方案中，R6为氢，或R6为烷基，或R6为芳烷基，或R6为烯基，或R6为芳烯基，或R6为炔基，或R6为芳炔基，或R6为环烃基，或R6为环烃基烷基，或R6为杂芳基，或R6为杂芳烷基，或R6为杂环基，或R6为杂环基烷基，或R6为烷氧基烷基，或R6为烷基氨基烷基，或R6为-R7-V-R8，其中V为-N(R10)-，或R6为-R7-V-R8，其中V为-O-。在各个实施方案中，R7为直链的亚烷基链；或R7为直链的未取代的亚烷基链；或R7为支链的亚烷基链，或R7为支链的未取代的亚烷基链。在各个实施方案中，R8为氢，或R8为烷基，或R8为芳烷基，或R8为烯基，或R8为芳烯基，或R8为炔基，或R8为芳炔基，或R8为环烃基，或R8为环烃基烷基，或R8为杂芳基，或R8为杂芳烷基，或R8为杂环基，或R8为杂环基烷基，或R8为烷氧基烷基，或R8为烷基氨基烷基。在各个实施方案中，R9为氢，或R9为烷基，或R9为卤素，或R9为卤代烷基。在各个实施方案中，R10为氢，或R10为烷基，或R10为环烃基，或R10为环烃基烷基，或R10为卤代烷基。在各个实施方案中，式(I)的化合物为特定的立体异构体，特定的对映异构体，特定的一组互变异构体，同位素富集的化合物，药物可接受的盐，式(II)的化合物的前药。
如上文所提及的，本公开提供在一个或多个原子中有同位素富集的喹唑啉化合物。同位素富集是通过改变给定元素相对丰度的同位素，由此产生在一个特定的同位素富集而缺乏该元素的其他同位素形式的元素形式的方法。药物的同位素富集被用于以下应用：减少或消除不需要的代谢物；增加母体药物的半衰期；减少达到期望效果所需要的剂量数；减少达到期望效果所必要的剂量；如果已形成了任何活性代谢物，增加其形成；和/或减少有害的代谢物在特定组织中的产生，和/或制成用于联合治疗的更有效的药物和/或更安全的药物，不论该联合治疗是否是有意的。
对原子的一个同位素的替换常会导致化学反应的反应速率改变。这种现象被称为动力学同位素效应(Kinetic Isotope Effect)。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)中被打破，用氘对氢的取代将使反应速率下降，并且进程将会减慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(Deuterium Kinetic Isotope Effect)(Foster等人,Adv.Drug Res.,1985,14,1-36；Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79-88)。
以下实例证明了通过同位素富集(例如氘化)的药物在代谢、药代动力学、药效学和毒性研究方面的改进：Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,1982,69,1127-1133；Gately等人,J.Nucl.Med.,1986,27,388-394；Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,1987,15,589-594；Mangold等人,Mutation Res.,1994,308,33-42；Zello等人,Metabolism,1994,43,487-491；Wade D.,Chem.Biol.Interact.,1999,117,191-217。
因此，本公开提供以下编号的实施方案，其为本文提供的实施方案的示例：
1.式(I)的化合物：
其中：
X选自–C(R9)2–、–N(R10)–、–O–和–S(O)t–，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自-C(R9)2-、-N(R10)-、-O-、–S(O)t–，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；或R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑；
Q为直接键，或为直链或支链的亚烷基链；
L选自–N(R10)–、–O–、–C(O)–、–C(O)O–、–S(O)t–，其中t为0、1或2，–CON(R10)–、–N(R10)CO–、–SO2N(R10)–、–N(R10)SO2–和–N(R10)CON(R10)–；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，或其前药。
2.式(II)的化合物：
其中：
X选自–C(R9)2–、–O–和–S(O)t–，其中t为0、1或2；
Y和Z独立地选自–C(R9)2–、–N(R10)–、–O–、–S(O)t–，其中t为0、1或2，以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分；
R1选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基、氨基、烷氧基和羟基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、杂环基烷基、烷氧基和烷氧基烷基；
R4b独立地选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基和Q-L-R4a；或者两个在相邻碳原子上的取代基一同形成环结构，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
n为0、1、2、3、4或5；
Q为直接键，或为直链或支链的亚烷基链；
L选自–N(R10)–、–O–、–C(O)–、–C(O)O–、–S(O)t–，其中t为0、1或2，–CON(R10)–、–N(R10)CO–、–SO2N(R10)–、–N(R10)SO2–和–N(R10)CON(R10)–；
R4a选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-；
R7为直链或支链的亚烷基链；
R8选自氢、烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基；
R9选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R10选自氢、烷基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其同位素富集的衍生物，其药物可接受的盐，和其前药。
3.如实施例1或2所述的化合物，其中X为–C(R9)2–。
4.如实施例1所述的化合物，其中X为–N(R10)–。
5.如实施例1或2所述的化合物，其中X为–O–。
6.如实施例1或2所述的化合物，其中X为–S(O)t–，其中t为0、1或2。
7.如实施例1或2所述的化合物，其中Y为–C(R9)2–。
8.如实施例1或2所述的化合物，其中Y为–N(R10)–。
9.如实施例1或2所述的化合物，其中Y为–O–。
10.如实施例1或2所述的化合物，其中Y为–S(O)t–，其中t为0、1或2。
11.如实施例1或2所述的化合物，其中Y为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。
12.如实施例1或2所述的化合物，其中Z为–C(R9)2–。
13.如实施例1或2所述的化合物，其中Z为–N(R10)–。
14.如实施例1或2所述的化合物，其中Z为–O–。
15.如实施例1或2所述的化合物，其中Z为–S(O)t–，其中t为0、1或2。
16.如实施例1或2所述的化合物，其中Z为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环部分。
17.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为氢。
18.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为烷基。
19.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为环烃基。
20.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为环烃基烷基。
21.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为卤代烷基。
22.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为芳基。
23.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为杂环基。
24.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为杂芳基。
25.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为氰基。
26.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为氨基。
27.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为烷氧基。
28.如实施例1或2所述的化合物，其中R1为羟基。
29.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为氢。
30.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为烷基。
31.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为芳烷基。
32.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为环烃基。
33.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为环烃基烷基。
34.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为卤代烷基。
35.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为卤素。
36.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为杂环基。
37.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为杂环基烷基。
38.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为烷氧基。
39.如实施例1或2所述的化合物，其中R2为烷氧基烷基。
40.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为氢。
41.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为烷基。
42.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为芳烷基。
43.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为环烃基。
44.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为环烃基烷基。
45.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为卤代烷基。
46.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为卤素。
47.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为杂环基。
48.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为杂环基烷基。
49.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为烷氧基。
50.如实施例1或2所述的化合物，其中R3为烷氧基烷基。
51.如实施方案1所述的化合物，其中R4为烷基。
52.如实施方案1所述的化合物，其中R4为芳烷基。
53.如实施方案1所述的化合物，其中R4为烯基。
54.如实施方案1所述的化合物，其中R4为芳烯基。
55.如实施方案1所述的化合物，其中R4为炔基。
56.如实施方案1所述的化合物，其中R4为芳炔基。
57.如实施方案1所述的化合物，其中R4为环烃基。
58.如实施方案1所述的化合物，其中R4为环烃基烷基。
59.如实施方案1所述的化合物，其中R4为卤代烷基。
60.如实施方案1所述的化合物，其中R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑。
61.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为烷基。
62.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为环烃基。
63.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为环烃基烷基。
64.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为卤代烷基。
65.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为卤素。
66.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为氰基。
67.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为氨基。
68.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为烷氧基。
69.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为羟基。
70.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为Q-L-R4a。
71.如实施方案2所述的化合物，其中R4b为在相邻碳原子上一同形成环结构的两个取代基，其中环结构可以是不饱和的或饱和的，可以是非芳香的或芳香的，并且可以含有1至2个选自N、O和S的杂原子。
72.如实施方案2所述的化合物，其中n为0。
73.如实施方案2所述的化合物，其中n为1。
74.如实施方案2所述的化合物，其中n为2。
75.如实施例1或2所述的化合物，其中Q为直接键。
76.如实施例1或2所述的化合物，其中Q为直链或支链的亚烷基链。
77.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–N(R10)–。
78.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–O–。
79.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–C(O)–。
80.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–C(O)O–。
81.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–S(O)t–，其中t为0、1或2。
82.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–CON(R10)–。
83.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–N(R10)CO–。
84.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–SO2N(R10)–。
85.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–N(R10)SO2–。
86.如实施例1或2所述的化合物，其中L为–N(R10)CON(R10)–。
87.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为烷基。
88.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为芳烷基。
89.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为烯基。
90.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为芳烯基。
91.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为炔基。
92.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为芳炔基。
93.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为环烃基。
94.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为环烃基烷基。
95.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为卤代烷基。
96.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为芳基。
97.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为杂芳基。
98.如实施例1或2所述的化合物，其中R4a为杂环基。
99.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为氢。
100.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为烷基。
101.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为芳烷基。
102.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为烯基。
103.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为芳烯基。
104.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为炔基。
105.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为芳炔基。
106.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为环烃基。
107.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为环烃基烷基。
108.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为杂芳基。
109.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为杂芳烷基。
110.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为杂环基。
111.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为杂环基烷基。
112.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为烷氧基烷基。
113.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为烷基氨基烷基。
114.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为-R7-V-R8，其中V为–N(R10)–。
115.如实施例1或2所述的化合物，其中R5为-R7-V-R8，其中V为–O–。
116.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为氢。
117.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为烷基。
118.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为芳烷基。
119.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为烯基。
120.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为芳烯基。
121.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为炔基。
122.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为芳炔基。
123.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为环烃基。
124.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为环烃基烷基。
125.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为杂芳基。
126.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为杂芳烷基。
127.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为杂环基。
128.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为杂环基烷基。
129.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为烷氧基烷基。
130.如实施例1或2所述的化合物，其中R8为烷基氨基烷基。
131.如实施例1或2所述的化合物，其中R9为氢。
132.如实施例1或2所述的化合物，其中R9为烷基。
133.如实施例1或2所述的化合物，其中R9为卤素。
134.如实施例1或2所述的化合物，其中R9为卤代烷基。
135.如实施例1或2所述的化合物，其中R10为氢。
136.如实施例1或2所述的化合物，其中R10为烷基。
137.如实施例1或2所述的化合物，其中R10为环烃基。
138.如实施例1或2所述的化合物，其中R10为环烃基烷基。
139.如实施例1或2所述的化合物，其中R10为卤代烷基。
140.如实施例1或2所述的化合物，其中所述化合物为分离的立体异构体。
141.如实施例1或2所述的化合物，其中所述化合物为分离的对映异构体。
142.如实施例1或2所述的化合物，其中所述化合物为同位素富集的化合物。
143.如实施例1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(I)或式(II)的化合物的药物可接受的盐。
144.如实施例1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(I)或式(II)的化合物的前药。
例如，本公开提供编号的实施方案：
1)如实施方案1所述的化合物，其中R1为氢。
2)如实施方案1和1)所述的化合物，其中R2为氢。
3)如实施方案1和1)所述的化合物，其中R2为烷氧基。
4)如实施方案1和1-3)所述的化合物，其中R3为氢。
5)如实施方案1和1-4)所述的化合物，其中R4选自烷基、芳烷基、烯基、芳烯基、炔基、芳炔基、环烃基、环烃基烷基和卤代烷基。
6)如实施方案1和1-4)所述的化合物，其中R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中杂芳基部分可以被一个或多个选自烷基、环烃基、环烃基烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和Q-L-R4a的取代基取代，其中R4不为吡唑。
7)如实施方案1和1-6)所述的化合物，其中X为–O–。
8)如实施方案1和1-7)所述的化合物，其中Y为–O–。
9)如实施方案1和1-8)所述的化合物，其中R5为杂环基。
10)如实施方案1和1-9)所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
11)包含实施方案1和1-10)的化合物的药物组合物。
12)治疗或减轻受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症的方法，其包括对需要的对象施用治疗有效量的实施方案1-10)的化合物或实施方案11)的组合物。
另外，本公开提供编号的实施方案：
13)如实施方案2所述的化合物，其中R1为氢。
14)如实施方案2和13)所述的化合物，其中R2为氢。
15)如实施方案2和13)所述的化合物，其中R2为烷氧基。
16)如实施方案2和13-15)所述的化合物，其中R3为氢。
17)如实施方案2和13-16)所述的化合物，其中R4b为卤素，且n为1、2、3、4或5。
18)如实施方案2和13-17)所述的化合物，其中n为0。
19)如实施方案2和13-18)所述的化合物，其中X为–O–。
20)如实施方案2和13-19)所述的化合物，其中Y为–O–。
21)如实施方案2和13-20)所述的化合物，其中R5为杂环基。
22)如实施方案2和13-21)所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
23)包含实施方案2和13-22)的化合物的药物组合物。
24)治疗或减轻受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症的方法，其包括对需要的对象施用治疗有效量的实施方案2和13-22)的化合物或实施方案23)的组合物。
本发明化合物的制备
应理解，在以下的描述中，所述式的取代基和/或变量的组合只有在该贡献得到稳定化合物时才是被允许的。本领域的技术人员也将认识到，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用适合的保护基来保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适合的羟基的保护基包括三烷基硅基或二芳基烷基硅基(例如，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、四氢吡喃基、苄基等。适合的氨基、脒基和胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。适合的巯基的取代基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。适合的羧酸的保护基包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。
可以根据本领域技术人员熟知的和本文中描述的标准技术来添加和去除保护基。在Green,T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中详细描述了保护基的使用。保护基也可以是诸如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂的聚合物树脂。本领域技术人员也将认识到，虽然这些本发明化合物的被保护的衍生物本身可以不具有药物活性，但其可以对哺乳动物施用，之后在体内代谢形成具有药物活性的本发明化合物。因此这类衍生物可被描述为“前药”。所有本发明化合物的前药都包括在本发明的范围内。
以下反应方案说明了制备本公开喹唑啉化合物的方法。应理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过本领域技术人员已知的方法来制备这些化合物。通常，起始组分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、MatrixScientific、TCI和Fluorochem USA等资源获得，或者根据本领域技术人员已知的资源(参见，例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))来合成，或者如本发明中所描述的制备。
通常，可以按照反应方案1中描述的一般步骤来合成式(I)和式(II)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y和Z为-O-。
反应方案1
上述反应方案的起始原料是市售的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法来制备。通常，上述反应方案中，本发明化合物制备如下：
用金属钠或氢化钠处理起始的醇102以生成烷氧基阴离子，使其与5,7-二氟喹唑啉酮101反应来取代5-F基团以生成化合物103。用例如，但不限于叔丁醇钾的碱来处理醇104，然后与103反应来取代7-F基团以提供喹唑啉酮105。用POCl3处理化合物105生成氯化物106。随后在例如但不限于N,N-二异丙基乙胺的碱的存在下，用化合物107取代氯基团，以提供式(I)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y和Z为-O-。或者，使化合物106与化合物108反应以生成式(II)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y和Z为-O-。
或者，可以按照反应方案2中描述的一般步骤来合成式(I)和式(II)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y为-O-且Z为-N(R10)-。
反应方案2
上述反应方案的起始原料是市售的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法来制备。通常，上述反应方案中，本发明化合物制备如下：
用例如，但不限于叔丁醇钾的碱来处理胺201，然后与化合物103反应来取代7-F基团以提供喹唑啉酮202。用POCl3处理化合物202生成氯化物203。随后在例如但不限于N,N-二异丙基乙胺的碱的存在下，用化合物107取代氯基团，以提供式(I)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y为-O-且Z为-N(R10)-。或者，使化合物203与化合物204反应以生成本发明的式(II)的化合物，其中X为-N(R10)-、-O-和-S-，Y为-O-且Z为-N(R10)-。
虽然任何本领域的技术人员能够根据上文公开的一般技术来制备本发明的化合物，但是，为了方便，在本说明书的别处提供了本发明化合物合成技术的更具体的细节。此外，合成中采用的所有试剂和反应条件是本领域技术人员已知的并且是可从普通商业来源购得的。
药物组合物和给药(administration)
本公开也涉及含有本文公开的喹唑啉化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物的组合物，所述本发明化合物在药物可接受的载体中，并且其量有效地调节Tyro3、Axl和Mer各自的或其任何组合的活性，以便当对动物，优选为哺乳动物，最优选为人类的患者施用时，治疗涉及血管生成和/或细胞增殖和迁移的疾病，且尤其是癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经病症等。在这类组合物的一个实施方案中，在施用所述本发明化合物前，患者患有增生性疾病，且尤其是癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经病症等，并且本发明的化合物以有效地降低所述脂质水平的量存在。
本文中有用的药物组合物也含有药物可接受的载体，其包括任何适合的稀释剂或赋形剂，其包括任何自身不引起对接受组合物的个体有害的抗体产生保护的药物试剂，并且其在无不当毒性的情况下施用。药物可接受的载体包括，但不限于，液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.现行版)中提供了药物可接受的载体、稀释剂和其他赋形剂的深入讨论。
本领域技术人员也熟知：确定给药方法(经口、静脉内、吸入、皮下等)、剂型、适合的药物赋形剂和其他对需要的对象递送化合物的相关事项。
在本发明的另一用途中，本发明化合物可以在体外或体内研究中作为用于比较目的的示例性试剂使用，以发现在治疗或预防本文公开的各种疾病中同样有用的其他化合物。
本发明化合物或其药物可接受的盐以纯的形式或以适当的药物组合物来施用，其可以通过任何起到类似效用的试剂的被接受的给药方式来进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明化合物与适当的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂相结合来制备，并且可以以固体、半固体、液体或气体形式配制成制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、胶、微球和气雾剂。施用这类药物组合物的典型途径包括，但不限于，经口、局部、经皮肤、吸入、胃肠外、舌下、口含、直肠、阴道和鼻内的途径。本文使用的术语胃肠外包括皮下注射，静脉内、肌肉内、胸骨内的注射或注入技术。配制本发明的药物组合物，以便一经对患者施用组合物，使其中含有的活性成分是可生物利用的。待向对象或患者施用的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单个的剂量单位，而气雾剂形式的本发明化合物的容器可含有多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员而言是显而易见的；例如，参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。无论如何，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐，以便根据本发明的指导用于相关的疾病或病况的治疗。
本发明的药物组合物可以是固体或液体的形式。一方面，载体是微粒状的，以至于组合物是，例如，片剂或粉末的形式。载体可以是液体，同时组合物是，例如，口服的油、可注射的液体或气雾剂(例如，适用于吸入给药)。
当意欲用于口服给药时，药物组合物优选为固体或液体的形式，其中在本文认为是固体或液体的形式包括半固体、半液体、悬浮液和胶的形式。
作为用于口服给药的固体组合物，该药物组合物可以配制成粉末、颗粒、压缩的片剂、丸剂、胶囊、口香糖、水等形式。这种固体组合物通常会含有一种或多种惰性的稀释剂或可食用的载体。另外，可以存在一种或多种以下的物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；增味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精；以及着色剂。
当药物组合物是胶囊(例如，明胶胶囊)的形式时，除上述类型的材料之外，其还可以含有液体载体，例如聚乙二醇或油。
药物组合物可以是液体的形式，例如，酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。液体可以用于口服给药或用于注射递送，作为两种实例。当用于口服给药时，优选的组合物除本化合物之外，还含有一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂。在意图通过注射给药的组合物中，可以包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。
本发明的液体药物组合物，无论其为溶液、悬浮液还是其他的形式，可以包含一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用的水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠；不挥发油，例如可用作溶剂或悬浮介质的合成的单甘酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调整渗透压(tonicity)的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制作的多剂量瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为无菌的。用于胃肠外给药或口服给药的本发明的液体药物组合物应含有一定量的本发明化合物以便得到适合的剂量。通常，该量为在组合物中至少0.01％的本发明化合物。当用于口服给药时，该量可以为组合物重量的0.1％至约70％。优选的口服药物组合物含有约4％至约75％的本发明化合物。在本发明的稀释前，本发明优选的药物组合物和制剂被制备为胃肠外剂量单位含有0.01重量％至10重量％的化合物。
本发明的药物组合物可以用于局部给药，在这种情况下，载体可以适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质，例如，可以包含一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂、乳化剂和稳定剂。用于局部给药的药物组合物中可以存在增稠剂。如果用于经皮肤给药，组合物可以包含经皮贴剂或离子导入装置。局部制剂可以含有浓度约0.1％至约10％w/v(每单位体积重量)的本发明化合物。本发明的药物组合物可以用于直肠给药，其形式为，例如，将在直肠中溶解并释放药物的栓剂。用于直肠给药的组合物可以含有油脂性基质作为适合的无刺激性赋形剂。这类基质包括，但不限于，羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。本发明的药物组合物可以包含各种改变固体或液体剂量单位的物理形态的材料。例如，组合物可以包含形成包封活性成分的包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自，例如，糖、虫胶和其他肠溶包衣剂。或者，活性成分可以被封装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包含与本发明化合物结合并由此协助化合物递送的试剂。适合的可以发挥该能力的试剂包括单克隆或多克隆的抗体、蛋白质或脂质体。本发明的药物组合物可以由可作为气雾剂施用的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的系统到由气溶胶包装组成的系统的各种系统。可以通过液化或压缩的气体，或通过适合的分配活性成分的泵系统来完成递送。可以通过单相、双相或三相的系统来递送本发明化合物的气雾剂，以便递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、活化剂、阀、子容器等，其在一起可形成试剂盒。本领域普通技术人员无需通过过度的实验即可确定优选的气雾剂。可以通过制药领域熟知的方法学制备本发明的药物组合物。例如，可以通过使本发明化合物与无菌、蒸馏的水结合以形成溶液来制备意欲通过注射给药的药物组合物。可以加入表面活性剂以促进形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价地相互作用以便促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明的化合物或其药物可接受的盐以治疗有效量施用，所述治疗有效量会根据以下各种因素而变化，包括：所采用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用的时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；药物组合；具体病症或病况的严重程度；以及经受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量(对于70kg的哺乳动物)为约0.001mg/kg(即，0.7mg)至约100mg/kg(即，7.0gm)；优选的治疗有效剂量(对于70kg的哺乳动物)为约0.01mg/kg(即，7mg)至约50mg/kg(即，3.5g)；更优选的治疗有效剂量(对于70kg的哺乳动物)为约1mg/kg(即，70mg)至约25mg/kg(即，1.75g)。
本发明的化合物或其药物可接受的衍生物也可以在施用一种或多种其他治疗剂的同时、之前或之后施用。这种联合治疗包括施用含有本发明化合物和一种或多种另外的活性试剂的单一的药物剂量制剂，还包括施用本发明化合物并以各自不同的药物剂量制剂施用各个活性试剂。例如，可以以单一的口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)对患者同时施用本发明化合物和其他活性试剂，或者各个试剂以各自不同的口服剂量制剂施用。当使用各自不同的剂量制剂时，本发明化合物和一种或多种另外的活性物质可以基本在同一时间(即，同时)施用，或者在各自交错的时间(即，相继)施用；联合治疗应被理解为包括所有的这些方案。
本公开提供制备药物组合物的方法，其包括将药物可接受的载体与治疗有效量的式(I)或式(II)定义的化合物或其子集紧密混合的步骤。
本发明化合物可以与其他治疗剂结合使用。可以结合使用的烷基化试剂的实例包括，但不限于，单独的氟尿嘧啶(5-FU)或进一步与亚叶酸结合的氟尿嘧啶(5-FU)；其他嘧啶类似物，例如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷；烷基磺酸酯，例如，白消安(用于治疗慢性粒细胞白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替派和乌瑞替派；亚乙基亚胺和甲基三聚氰胺，例如，六甲三聚氰胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；以及氮芥，例如，苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症和非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆(Wilm)氏肿瘤和横纹肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、劳温利唤(novembrichin)、泼尼莫司汀和尿嘧啶氮芥(用于治疗原发性血小板增多症、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病和卵巢癌)；以及三嗪类，例如，达卡巴嗪(用于治疗软组织肉瘤)。
可以结合使用的抗代谢物化疗剂的实例包括，但不限于，叶酸类似物，例如，甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样肉芽肿病、乳腺癌、头颈癌和骨肉瘤)和蝶罗呤；以及嘌呤类似物，例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，其用于治疗急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病。可以结合使用的基于天然产物的化疗剂的实例包括，但不限于，长春花生物碱，例如，长春花碱(用于治疗乳腺癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素，例如，依托泊苷和替尼泊苷，两者均适用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如，柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素(用于治疗胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌)、放线菌素、替莫唑胺、普卡霉素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食道癌和泌尿生殖道癌)；以及酶促化疗剂，例如L-天冬酰胺酶。
可以结合使用的其他信号转导抑制剂的实例包括，但不限于，吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、赫赛汀、伊马替尼、达沙替尼、苏尼替尼、尼罗替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、凡德他尼、维罗非尼、克唑替尼、鲁索利替尼、阿西替尼、伯舒替尼、瑞格非尼、托法替尼、卡博替尼、帕纳替尼、达拉非尼、曲美替尼和阿法替尼。
可以结合本发明化合物使用的其他试剂包括，但不限于，COX-II抑制剂，例如，但不限于，万络(Vioxx)、Celebrex(塞来昔布)、伐地昔布、帕瑞昔布、罗非昔布；基质金属蛋白酶抑制剂，例如，但不限于，AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
本发明化合物的效用和检测
本发明涉及喹唑啉化合物、药物组合物，和使用所述化合物和药物组合物，通过施用有效量的喹唑啉化合物来治疗和/或预防由Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的激酶活性介导的疾病和病况的方法，优选的疾病和病况涉及或特征为，血管生成和/或细胞增殖和迁移，且尤其是涉及癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经病症等的疾病和病况。
喹唑啉化合物可以用于调控(优选为抑制)人类Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性。可以使用实施例9中描述的实验来确定喹唑啉化合物可以调控或抑制单独的或以任何组合的Tyro3、Axl或Mer的活性的程度。
本文公开的喹唑啉化合物适于用作Tyro3、Axl或Mer各自的抑制剂，或其任何组合的抑制剂，并且适用于治疗人类和其他生物体的疾病和病症，包括所有的那些由异常的Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的激酶活性导致的人类疾病和病症，或可以通过调控Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的激酶活性来减轻的人类疾病和病症。
如本文所定义的，由异常的Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的激酶活性介导的疾病或病况被定义为，任何Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性提高了的疾病或病况，和/或证明了当抑制Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性时，可以引起被这样治疗的个体症状改善的疾病或病况。如本文所定义的，由异常的Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性介导的疾病或病况包括，但不限于癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病和神经病症，或涉及这些病症的疾病或病况。
出于本公开的目的，通过调控(例如，抑制)Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性来缓和或减轻的疾病、综合征、病症和病况包括，但不限于，实体瘤，其包括，但不限于，乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌、甲状腺癌、和非小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、胃癌和葡萄膜黑色素瘤；液体肿瘤，包括但不限于，白血病，尤其是骨髓性白血病和淋巴瘤；子宫内膜异位；血管疾病/损伤，包括但不限于，再狭窄、动脉粥样硬化和血栓形成；银屑病；黄斑变性导致的视力损害；糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾移植排异、类风湿性关节炎；骨关节炎、骨质疏松症和白内障。
除上述之外，本公开的喹唑啉化合物可以用于治疗受以下生物过程影响的疾病和病况：癌症中表现的侵袭、迁移、转移或耐药性；癌症中表现的干细胞生物学；子宫内膜异位中表现的侵袭、迁移、粘附或血管生成；心血管疾病、高血压或血管损伤中表现的血管重构；骨质疏松症或骨关节炎中表现的骨稳态；在例如埃博拉病毒感染中表现的病毒感染；或肥胖症中表现的分化。通过充当疫苗佐剂治疗败血症，和/或加强免疫抑制的患者的免疫应答，本文公开的喹唑啉化合物也可以用于调控炎症过程。
对于检测本发明化合物在治疗所示疾病或病况中的用途，以下动物模型为本领域普通技术人员提供了指导。
可以通过使用表达Tyro3、Axl或Mer，或共表达这三种激酶的任何组合的人类癌症细胞株，在SCID小鼠模型的异种移植中检测本发明化合物在治疗白血病和淋巴瘤中的用途，所述人类癌症细胞株包括，但不限于，A549、K562、HeLa、MDA-MB-231、SK-OV-3、OVCAR-8、DU145、H1299、ACHN、A498和Caki-1。
可以使用人类AML和CML白血病细胞株，在SCID或nu/nu小鼠模型的异种移植中检测本发明化合物在治疗白血病中的用途。
可以通过使用子宫内膜异位的同系小鼠模型检测本发明化合物在治疗子宫内膜异位中的用途(参见Somigliana,E.等人,“Endometrial ability to implant in ectopicsites can be prevented by interleukin-12in a murine model of endometriosis”,Hum.Reprod.1999,14(12),2944-2950)。也可以通过使用子宫内膜异位的大鼠模型检测化合物在治疗子宫内膜异位中的用途(参见Lebovic,D.I.等人,“Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a ratmodel of endometriosis”,Fertil.Steril.,2004,82增刊3,1008-1013)。
可以通过使用颈动脉球囊损伤率模型检测本发明化合物在治疗再狭窄中的用途(参见Kim,D.W.等人,“Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimalhyperplasia in a rat carotid artery injury model”,Circulation,2004,109(12),1558-1563)。也可以通过使用在apoE缺陷的小鼠模型中的经皮冠状动脉腔内成形术检测本发明化合物在治疗再狭窄中的用途(参见von der Thusen,J.H.等人,“Adenoviraltransfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation ina novel murine model of postangioplasty restenosis”,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,2004,24(2),357-362)。
可以在ApoE缺陷的小鼠模型中检测本发明化合物在治疗动脉粥样硬化/血栓形成中的用途(参见Nakashima,Y.等人,“ApoE-deficient mice develop lesions of allphases of atherosclerosis throughout the arterial tree”,Arterioscler.Thromb.,1994,14(1),133-140)。
也可以使用胶原-肾上腺素诱导的肺血栓栓塞模型和血瘀诱导的静脉血栓形成模型检测本发明化合物在治疗血栓形成中的用途(参见Angelillo-Scherrer A.等人,“Roleof Gas6receptors in platelet signaling during thrombus stabilization andimplications for antithrombotic therapy”,J.Clin.Invest.,2005,115,237-246)。
可以通过使用银屑病的SCID小鼠模型或人类皮肤模型检测本发明化合物在治疗银屑病中的用途(参见Nickoloff,B.J.等人,“Severe combined immunodeficiency mouseand human psoriatic skin chimeras.Validation of a new animal model”,Am.J.Pathol.,1995,146(3),580-588)。
可以通过使用大鼠角膜血管生成模型检测本发明化合物在治疗年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变中的用途(参见Sarayba MA,Li L,Tungsiripat T,Liu NH,SweetPM,Patel AJ,Osann KE,Chittiboyina A,Benson SC,Pershadsingh HA,ChuckRS.Inhibition of corneal neovascularization by a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand.Exp.Eye.Res.,2005,80(3),435-442)或者通过使用激光诱导的小鼠脉络膜新生血管模型检测本发明化合物在治疗年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变中的用途(参见Bora,P.S.等人,“Immunotherapy for choroidalneovascularization in a laser-induced mouse model simulating exudative(wet)macular degeneration”,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2003,100(5),2679-2684)。
可以在小鼠早产儿视网膜病变模型中检测本发明化合物在治疗早产儿视网膜病变中的用途(参见Smith,L.E.等人,“Oxygen-induced retinopathy in the mouse”,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1994,35(1),101-111)。可以在大鼠抗Thyl.1诱导的实验性系膜增生的肾小球肾炎模型中检测本发明化合物在治疗肾小球肾炎或糖尿病肾病中的用途(参见Smith,L.E.等人，在上文中引用的文献)。
可以通过使用慢性肾移植排异的大鼠模型检测本发明化合物在治疗肾移植排异中的用途(参见Yin,J.L.等人,“Expression of growth arrest-specific gene 6and itsreceptors in a rat model of chronic renal transplant rejection”,Transplantation,2002,73(4),657-660)。
可以通过使用CAIA小鼠模型检测本发明化合物在治疗类风湿性关节炎中的用途(参见Phadke,K.等人,“Evaluation of the effects of various anti-arthritic drugson type Il collagen-induced mouse arthritis model”,lmmunopharmacology,1985,10(1),51-60)。
可以通过使用STR/ORT小鼠模型检测本发明化合物在治疗骨关节炎中的用途(参见Brewster,M.等人,“Ro 32-3555,an orally active collagenase selectiveinhibitor,prevents structural damage in the STR/ORT mouse model ofosteoarthritis”,Arthritis.Rheum.,1998,41(9),1639-1644)。
可以通过使用切除卵巢的大鼠模型检测本发明化合物在治疗骨质疏松症中的用途(参见Wronski,TJ.等人,“Endocrine and pharmacological suppressors of boneturnover protect against osteopenia in ovariectomized rats”,Endocrinology,1989,125(2),810-816)，或者可以通过使用切除卵巢的小鼠模型检测本发明化合物在治疗骨质疏松症中的用途(参见Alexander,J.M.等人,“Human parathyroid hormone1-34reverses bone loss in ovariectomized mice”,J Bone Miner Res.,2001,16(9),1665-1673；Fujioka,M.等人,“Equol,a metabolite of daidzein,inhibits bone lossin ovariectomized mice”,J.Nut.,2004,134(10),2623-2627)。
可以通过使用H2O2诱导的模型检测本发明化合物在治疗白内障中的用途(参见Kadoya,K.等人,“Role of calpain in hydrogen peroxide induced cataract”,Curr.Eye Res.,1993,12(4),341-346)，或者可以通过使用Emory小鼠模型检测本发明化合物在治疗白内障中的用途(参见Sheets,N.L.等人,“Cataract-and lens-specificupregulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract”,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2002,43(6),1870-1875)。
通常，成功的Tyro3、Axl或Mer各自的，或其任何组合的活性抑制治疗剂会满足以下条件中的一些或全部。口服利用度应大于等于20％，动物模型功效小于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，且目标的人类剂量为10mg/70Kg至250mg/70Kg，虽然该范围以外的剂量也是可接受的(“mg/Kg”意指每千克接受给药的对象体重的化合物毫克数)。需要的剂量应优选为每天或就餐时间不超过约一次或两次。治疗指数(或中毒剂量与治疗剂量的比)应大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)是在激酶活性测定中，经过特定时间达到对激酶活性50％抑制所需的化合物量的量度。可以使用任何测量Tyro3、Axl或Mer(优选人类Tyro3、Axl或Mer)的激酶活性的方法，以测定适用于本发明方法的化合物在抑制所述Tyro3、Axl或Mer活性方面的活性。在15至60分钟的重组人类激酶测定中，本发明的化合物展现出的IC50优选为小于10mM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM、且最优选为小于20nM。本发明化合物可展现出可逆性抑制(即竞争性抑制)或不可逆性抑制，并且优选地不抑制其他蛋白激酶。
使用重组人类Tyro3、Axl和Mer蛋白质，并采用步骤已为本领域技术人员所知的或如实施例9所描述的33P放射性标记的磷酸酯转移测定，可容易地完成鉴别本发明化合物是Tyro3抑制剂、Axl抑制剂还是Mer抑制剂。在该测定中检测时，本发明化合物在待检测化合物浓度为10μM时具有大于50％的抑制活性，优选为在待检测化合物浓度为10μM时具有大于60％的抑制活性，更优选为在待检测化合物浓度为10μM时具有大于70％的抑制活性，且更优选为在待检测化合物浓度为10μM时具有大于80％的抑制活性，且最优选为在待检测化合物浓度为10μM时具有大于90％的抑制活性，从而证明本发明化合物是有效的Tyro3、Axl和Mer的激酶活性抑制剂。
这些结果为分析待检测化合物与Tyro3、Axl和Mer的激酶活性之间的构效关系(SAR)提供了基础。某些组趋于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本领域技术人员可采用以鉴定本发明化合物用作治疗剂的优选实施方案的工具之一。对于本领域技术人员而言，其他检测本文公开的化合物的方法也是容易获得的。因此，另外，可以在体内完成对化合物抑制Tyro3、Axl和Mer活性的能力的测定。在一个这样的实施方案中，通过以下方式来完成，对具有某种肿瘤移植模型的动物施用所述化学试剂，之后检测肿瘤在所述动物体内生长速率的改变，从而鉴定适用于治疗所述肿瘤的治疗剂。在该实施方案中，所述动物可以是人类，例如患有这种病症并需要治疗所述病症的人类患者。
在这类体内方法的特定的实施方案中，所述动物体内所述Tyro3、Axl或Mer活性的改变是活性降低，优选地，其中所述Tyro3、Axl或Mer抑制剂不会大幅抑制其他激酶的生物活性。
一方面，本公开提供治疗或减轻如上文所述的受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症的方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)范围内的化合物，以及包含这类化合物的药物组合物。另一方面，本公开提供治疗经受或经诊断患有如上文所述的由TAM激酶介导的疾病、病症或医学病况的对象的方法，包括对需要这种治疗的对象施用有效量的至少一种选自式(I)或式(II)化合物的化学实体。
实施例和制备
制备1
2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙醇的制备
在0℃下向2-((2-羟乙基)甲基氨基)乙醇(1.00g，8.40mmol)在50mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液分批加入氢化钠。将混合物升温至室温并搅拌10min，然后冷却至0℃。逐滴加入碘甲烷。加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供2-((2-甲氧基乙基)-(甲基)-氨基)乙醇，为淡黄色油状物，产率32％(0.40g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.08(t,J＝4.6Hz,2H),3.91(t,J＝4.6Hz,2H),3.54-3.42(m,4H),3.41(s,3H),3.02(s,3H)。
制备2
7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在氮气气氛下向冷的(0℃)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.90g，8.78mmol)在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液分批加入氢化钠(60％于矿物油中，0.77g，19.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌30min以得到淡黄色浆液。将浆液冷却至0℃，并分批加入5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，5.49mmol)。加入完成后，将混合物升温至室温并搅拌2h，然后倒入冰冷的水中，并用乙酸中和至pH 6-7以得到淡棕色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并用冷水(2×20mL)、乙醚(2×20mL)洗涤，并干燥以提供7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色粉末，产率73％(1.05g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 10.27(br s,1H),7.95(s,1H),7.00(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),4.75-4.65(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.72-3.62(m,2H),2.19-1.90(m,4H)。
制备2.1
7-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备2中所描述的步骤，将四氢-2H-吡喃-4-醇替换为2-甲氧基乙醇，与5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为白色固体，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),7.95(s,1H),7.71-7.67(m,1H),6.75-6.70(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.50(s,3H)。
制备3
7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在氮气气氛下向冷的(0℃)甲醇(3.52g，0.11mol)溶液中分批加入钠(5.06g，0.22mol)。将得到的混合物在0℃下搅拌30min，然后加入在50mL的N,N-二甲基甲酰胺中的5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(4.00g，0.22mol)。将混合物升温至室温并搅拌1h，然后倒入冰冷的水中，并用乙酸(25mL)将溶液中和至pH 6-7以得到淡棕色沉淀物。通过抽滤收集沉淀物，并用冷水(3×20mL)、乙醚(2×20mL)洗涤，并干燥以提供7-氟-5-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率94％(4.02g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.73(br s,1H),8.00(s,1H),6.98(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),4.01(s,3H)。
制备4
5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
向7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.56mmol)在2mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.15g，1.12mmol)和氢化钠(60％于矿物油中，0.11g，2.80mmol)。将混合物在95℃下加热1h，并在真空中干燥。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为白色泡沫状固体，产率70％(0.12g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),6.78(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),4.03(s,3H),3.98(d,J＝5.8Hz,2H),2.96-2.85(m,2H),2.30(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.57-1.38(m,2H)。
制备5
7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
向7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.30g，1.14mmol)和2-(哌啶-1-基)乙醇(0.18g，1.39mmol)在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物加入t-BuOK(0.78g，6.84mmol)。将溶液在100℃下加热2h，然后冷却至室温，在真空中去除溶剂，并通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供7-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色粉末，产率40％(0.17g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),6.96(br s,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),4.19(t,J＝5.9Hz,2H),4.11-3.99(m,2H),3.64-3.52(m,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.57-2.44(m,4H),2.10-1.83(m,4H),1.66-1.54(m,4H),1.50-1.39(m,2H)。
按照制备5中所描述的步骤制备下文列出的中间体。
制备5.1
7-(2-吗啉基乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-吗啉基乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-吗啉基乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率34％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),4.23-4.00(m,2H),3.80-3.71(m,4H),3.70-3.60(m,2H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(m,4H),2.20-2.00(m,4H)。
制备5.2
7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-(1-甲基哌啶-4-基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率39％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.72-4.61(m,1H),4.17-4.02(m,4H),3.75-3.57(m,2H),3.92-2.79(m,2H),2.27(s,3H),2.15-2.01(m,2H),2.03-1.88(m,4H),1.82-1.68(m,4H),1.60-1.20(m,3H)。
制备5.3
7-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-(2-二甲基氨基乙氧基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应,得到7-(2-(2-(二甲基氨基)-乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率47％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.22-4.10(m,2H),4.10-3.90(m,2H),3.90-3.75(m,2H),3.75-3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.58-3.45(m,2H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H),2.29(s,6H),2.13-1.95(m,2H),1.95-1.79(m,2H)。
制备5.4
7-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，进行必要的变更，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-((2-甲氧基乙基)(甲基)-氨基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-((2-甲氧基-乙基)(甲基)-氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为黄色固体，产率20％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.70-4.58(m,1H),4.27(t,J＝5.1Hz,2H),4.12-4.00(m,2H),3.68-3.52(m,4H),3.33(s,3H),3.13(t,J＝5.1Hz,2H),2.93(t,J＝5.1Hz,2H),2.57(s,3H),2.12-1.99(m,2H),1.97-1.81(m,2H)。
制备5.5
7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-((2-甲氧基乙基)甲基-氨基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率40％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.32(br s,1H),7.92(s,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.26-4.20(m,2H),4.15-4.04(m,2H),3.94-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.40(s,3H),2.16-2.04(m,2H),2.03-1.87(m,2H)。
制备5.6
7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为3-吗啉-4-基-丙-1-醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为白色固体，产率35％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.15-4.05(m,4H),3.74-3.59(m,6H),2.51-2.42(m,4H),2.15-1.89(m,6H),1.97-1.81(m,2H)。
制备5.7
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色固体，产率55％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.14-4.04(m,2H),3.68-3.60(m,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.70-2.56(m,4H),2.56-2.40(m,4H),2.30(s,3H),2.14-2.01(m,2H),2.00-1.95(m,2H)。
制备5.8
(S)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为(S)-(+)-1,2-异亚丙基甘油，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到(S)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色泡沫状固体，产率19％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),4.53(m,1H),4.19(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),4.16-4.04(m,4H),3.90(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),3.68-3.60(m,2H),2.14-1.90(m,4H),1.48(s,3H),1.42(s,3H)。
制备5.9
5-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-氟-5-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮，与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇反应，得到5-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为泡沫状固体，产率45％。1H NMR(CDCl3):δ7.98(s,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.22(t,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,3H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.70-2.61(m,4H),2.61-2.44(m,4H),2.31(s,3H)。
制备5.10
5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇反应，得到5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为泡沫状固体，产率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(s,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.30-4.15(m,4H),3.95(t,J＝5.1Hz,2H),3.53(s,3H),2.90(t,J＝5.1Hz,2H),2.2.70-2.45(m,8H),2.35(s,3H)。
制备5.11
7-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(2-((2-(二甲基-氨基)乙基)-(甲基)氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为泡沫状固体，产率60％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),6.75(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.20-4.11(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.65-3.55(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.65-2.56(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.38(s,3H),2.25(s,6H),2.20-2.10(m,2H),2.20-2.19(m,2H)。
制备5.12
5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-氟-5-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮，与3-吗啉-4-基-丙-1-醇反应，得到5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为白色固体，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(s,1H),6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.97(s,3H),3.76-3.64(m,4H),2.60-2.42(m,6H),2.08-1.96(m,2H)。
制备5.13
7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备5中所描述的步骤，将2-(哌啶-1-基)乙醇替换为(1-甲基哌啶-4-基)甲醇，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为泡沫状固体，产率50％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.75(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.17-4.08(m,2H),3.93(d,J＝5.2Hz,2H),3.72-3.60(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.31(s,3H),2.15-2.05(m,2H),2.05-1.92(m,4H),1.90-1.78(m,3H),1.56-1.40(m,2H)。
制备6
7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将7-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.25g，0.95mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.22g，1.52mmol)在1mL的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物回流过夜。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化粗产物，以提供7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为黄色油状物，产率18％(65mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.65-3.50(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.38(s,3H),3.37-3.32(m,2H),2.70-2.62(m,6H),2.12-2.03(m,2H),2.00-1.90(m,2H)。
制备6.1
7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备6中所描述的步骤，将1-(2-甲氧基乙基)哌嗪替换为N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺，与7-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮反应，得到7-(4-(2-(二甲基-氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为黄色泡沫，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.83(s,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.65-3.55(m,2H),2.97-2.87(m,2H),2.36-2.27(m,2H),2.23(s,6H),2.12-2.03(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.40-1.23(m,2H)。
制备7
4-氯-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的制备
向7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮(0.05g，0.13mmol)在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.71mmol)和POCl3(0.03mL，0.34mmol)。将混合物回流2h，并在真空中去除溶剂和过量的POCl3。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供4-氯-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉，为棕色油状物，产率19％(17mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.83-4.70(m,1H),4.29(t,J＝5.8Hz,2H),4.10-4.00(m,2H),3.74-3.60(m,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),2.63-2.55(m,4H),2.17-2.03(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.73-1.60(m,4H),1.54-1.45(m,2H)。
制备7.1
4-氯-7-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的制备
按照制备7中所描述的步骤，将7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，得到4-氯-7-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉，为白色固体，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.10-4.05(m,2H),3.95(s,3H),3.70-3.60(m,2H),2.10-2.20(m,2H),1.95-2.15(m,2H)。
制备7.2
4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的制备
按照制备7中所描述的步骤，将7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，得到4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉，为白色泡沫状固体，产率13％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.98(d,J＝5.7Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.34(s,3H),2.19-1.93(m,7H),1.92-1.80(m,2H),1.65-1.46(m,2H)。
制备8
4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的制备
向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.29g，0.74mmol)在12mL的二氯乙烷中的溶液加入三苯基膦(0.58g，2.21mmol)，然后加入四氯化碳(0.43mL，4.42mmol)。将混合物在75℃下加热3h。在真空中去除挥发物，并通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉，为淡黄色固体，产率90％(0.27g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.65-3.75(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.75-2.55(m,8H),2.38(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.90(m,2H)。
制备8.1
4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的制备
按照制备8中所描述的步骤，将7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，得到4-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉，为泡沫状固体，产率74％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),4.40-4.30(m,4H),4.00-3.90(m,2H),3.55(s,3H),3.00-2.95(m,2H),2.70-2.50(m,8H),2.38(s,3H)。
制备9
5-吗啉基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.30g，1.65mmol)和吗啉(0.29mL，3.30mmol)在2mL的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下回流2h。将反应溶液冷却至室温后，加入3-吗啉基丙-1-醇(0.26g，1.82mmol)和t-BuOK(0.74g，6.60mmol)。将得到的反应混合物在110℃下回流6h。在真空中去除溶剂后，通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化黄色固体残余物，以提供5-吗啉基-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，为黄色泡沫状固体，产率32％(0.20g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),4.02-3.94(m,4H),3.78-3.68(m,4H),3.14(br s,4H),2.58-2.40(m,6H),2.08-1.96(m,2H)。
制备9.1
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
按照制备9中所描述的步骤，将吗啉替换为1-甲基哌嗪，得到5-吗啉基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色泡沫状固体，产率47％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.80-3.70(m,4H),3.18(br s,4H),2.71(br s,4H),2.60-2.48(m,6H),2.40(s,3H),2.10-1.96(m,2H)。
制备10
5-甲氧基-7-吗啉基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.20，1.03mmol)在3mL的吗啉中的溶液在120℃下回流过夜。去除过量的吗啉后，通过用5:95的甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供5-甲氧基-7-吗啉基喹唑啉-4(3H)-酮，为淡黄色泡沫，产率97％(0.26g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.91-3.82(m,4H),3.42-3.35(m,4H)。
制备11
5-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.15g，0.77mmol)在2mL的1-甲基哌嗪中的溶液在90℃下回流过夜。去除过量的1-甲基哌嗪后，通过用5:95的甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供5-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮，为黄色油状物，产率75％(0.15g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.46-3.37(m,4H),2.62-2.50(m,4H),2.36(s,3H)。
制备12
3-羟基苯甲酸甲酯的制备
将在50mL的甲醇中的3-羟基苯甲酸(3.45g，25.00mmol)与1mL的浓H2SO4加热回流15h，并在真空中去除甲醇。用100mL的水稀释残余物，并用50mL的乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤并浓缩以提供3-羟基苯甲酸甲酯，为无色油状物，产率95％(3.60g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65-7.55(m,2H),7.35-7.25(m,1H),7.10-7.05(m,1H),3.32(s,3H)。
制备12.1
2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯的制备
按照制备12中所描述的步骤，将3-羟基苯甲酸甲酯替换为2-(3-羟基苯基)乙酸，得到2-(3-羟基苯基)-乙酸甲酯，为无色油状物，产率93％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25-7.15(m,1H),6.85-6.75(m,3H),5.50-5.30(m,1H),3.72(s,3H),3.60(s,2H)。
制备13
N-苄基-3-羟基苯甲酰胺的制备
向3-羟基苯甲酸(3.45g，25.00mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液加入苄胺(2.68g，25.00mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(7.20g，37.50mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，并在真空中去除溶剂。将残余物溶解于100mL的乙酸乙酯，并用水洗涤。分离有机层，浓缩并通过柱(1:1至1:2的己烷/乙酸乙酯)纯化以提供N-苄基-3-羟基苯甲酰胺，为白色固体，产率60％(3.43g)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65-7.60(m,1H),7.40-7.20(m,5H),7.10-7.00(m,2H),7.00(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H)。
制备13.1
N-苄基-2-(3-羟基苯基)乙酰胺的制备
按照制备13中所描述的步骤，将3-羟基-苯甲酸替换为2-(3-羟基苯基)乙酸，得到N-苄基-2-(3-羟基苯基)-乙酰胺，为白色固体，产率30％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.30(m,3H),7.25-7.15(m,3H),7.00-6.95(m,1H),6.85-6.75(m,3H),5.87(br s,1H),4.42(d,J＝4.5Hz,2H),3.56(s,2H)。
制备14
4-(三氟甲基)噻唑-2-硫醇的制备
500ml的3颈圆底烧瓶装配有气体分配管、温度计、连接氯化氢洗涤器装置并装配有磁力搅拌子。将二硫化碳(8.75g)和四氢呋喃(125mL)加入烧瓶，并将搅拌的内含物冷却至5-10℃。在5-10℃下将氨(5.25g)鼓入反应混合物，经过1.5小时。在这段时间后，看到氨鼓入并通过洗涤器溶液，表明反应结束。反应过程中，在反应烧瓶中形成了黄色固体。经30分钟使反应混合物升温至室温，通过过滤收集固体，并用乙醚(2x 70mL)洗涤。将黄色固体置于Buchi烧瓶中，并在旋转蒸发仪上于40℃干燥，以得到产物二硫代氨基甲酸铵，为淡黄色固体(10.5g，产率82.9％)。该材料在不经过进一步纯化的情况下使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(br s,2H),7.06(br s,4H)。
用二硫代氨基甲酸铵(1.45g，22.28mmol)处理在叔丁醇(10mL)中的1-溴-3,3,3-三氟丙-2-酮(2.50g，22.68mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层并过滤。在减压下浓缩滤液，并通过用己烷:乙酸乙酯(体积17:3至7:3)洗脱的层析法纯化残余物以提供水合物(1.08g)。将水合物加入含有对甲苯磺酸(0.0025g)的甲苯(10mL)，并加热回流4小时。使用Dean-Stark装置去除水。将溶液冷却至环境温度，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以提供4-(三氟甲基)噻唑-2-硫醇，产率8％(355mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(s,1H)。
制备15
4-甲基噻唑-2-硫醇的制备
用二硫代氨基甲酸铵(1.45g，22.28mmol)处理在叔丁醇(10mL)中的1-氯丙-2-酮(2.10g，22.68mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层并过滤。在减压下蒸发滤液，并通过用己烷:乙酸乙酯(体积17:3至7:3)洗脱的层析法纯化残余物以提供4-(三氟甲基)-噻唑-2-硫醇，产率52％(1.56g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.22(q,J＝1.2Hz,1H),2.22(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例1
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
向4-氯-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉(15mg，0.038mmol)和2-氯-4-氟苯酚(12μL，0.12mmol)在0.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中的混合物加入氢化钠(7.6mg，0.19mmol)。将混合物在100℃下加热2h，并在真空中去除溶剂。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷展开的制备型薄层层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为白色固体，产率74％(14mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),4.02-3.93(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.87(t,J＝6.3Hz,2H),2.57(m,4H),2.13-1.99(m,2H),1.99--1.86(m,2H),1.70-1.57(m,4H),1.53-1.41(m,2H)；MS(ES+):m/z 502.4和504.4(M+1)。
实施例2
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
向7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g，0.40mmol)在5mL的1,2-二氯乙烷中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.12mmol)和POCl3(0.09mL，1.00mmol)。将混合物回流2h，并在真空中去除溶剂和过量的POCl3。将残余物溶解于5mL的二氯乙烷，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.71mmol)和2-氯-4-氟苯酚(0.06g，0.41mmol)。将混合物回流过夜并在真空中去除溶剂。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为白色固体，产率8％(13mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.17(t,J＝6.5Hz,2H),4.04-3.74(m,2H),3.70-3.62(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.31(s,3H),2.142.14-2.04(m,2H),2.04-1.90(m,4H),1.86-1.72(m,4H),1.64-1.48(m,1H),1.48-1.34(m,2H)；MS(ES+):m/z 516.4和518.4(M+1)。
按照实施例2中所描述的步骤制备下文列出的化合物。
实施例2.1
4-(2-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吗啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-吗啉基乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率37％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.33-7.20(m,2H),7.18-7.01(m,1H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),4.27(t,J＝5.7Hz,2H),4.02-3.93(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.69-3.60(m,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.63-2.59(m,4H),2.14-2.01(m,2H),2.00-1.89(m,2H)；MS(ES+):m/z504.4和506.4(M+1)。
实施例2.2
2-(2-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率2％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.84-4.72(m,1H),4.34-4.22(m,2H),4.04-3.4(m,4H),3.72-3.58(m,4H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.29(s,6H),2.14-2.01(m,2H),2.00-1.85(m,2H)；MS(ES+):m/z 506.4和508.4(M+1)。
实施例2.3
2-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率6％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(d,J＝2.2Hz,1H),4.70-4.40(m,1H),4.25(t,J＝5.7Hz,2H),4.10-3.82(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.37(s,3H),2.96(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.15-2.01(m,2H),2.00-1.85(m,2H)；MS(ES+):m/z 506.4和508.4(M+1)。
实施例2.4
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.13-7.03(m,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),4.83-4.66(m,1H),4.32-4.25(m,2H),4.02-3.90(m,4H),3.76-3.70(m,2H),3.69-3.55(m,4H),3.40(s,3H),2.15-1.81(m,4H)；MS(ES+):m/z 515.3和517.3(M+Na)。
实施例2.5
4-(3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吗啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率14％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),4.04-3.40(m,2H),3.77-3.69(m,4H),3.70-3.60(m,2H),2.56(t,J＝6.5Hz,2H),2.53-2.44(m,4H),2.15-2.03(m,4H),2.02-1.80(m,2H)；MS(ES+):m/z518.3和520.4(M+1)。
实施例2.6
4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率27％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.82-4.71(m,1H),4.22(t,J＝5.8Hz,2H),4.18-4.08(m,2H),3.73-3.59(m,5H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.76-2.49(m,8H),2.31(s,3H),2.26-2.19(m,2H),2.18-1.99(m,2H)；MS(ES+):m/z 485.5(M+1)。
实施例2.7
4-((1H-咪唑-2-基)硫代)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1H-咪唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率4％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.13(s,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.1Hz,1H),4.60-4.43(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.95-3.80(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.56(m,4H),2.55-2.42(m,4H),2.32(s,3H),2.15-1.90(m,2H),1.60-1.45(m,2H)；MS(ES+):m/z 471.5(M+1)。
实施例2.8
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-((5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇反应，得到标题化合物，为黄色固体，产率48％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.86(s,1H),8.66(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),8.44-8.40(m,1H),7.39(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),4.85-4.70(m,1H),4.27(t,J＝5.4Hz,2H),4.20-4.10(m,2H),3.74-3.60(m,2H),2.90(t,J＝5.4Hz,2H),2.78-2.40(m,8H),2.31(s,3H),2.30-2.27(m,2H),2.20-2.05(m,2H)；MS(ES+):m/z 549.5(M+1)。
实施例2.9
(S)-4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为(S)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为黄色泡沫状固体，产率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.32-7.18(m,2H),7.15-7.04(m,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.93-4.78(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.25-4.07(m,3H),4.04-3.87(m,3H),3.70-3.58(m,2H),2.15-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.49(s,3H),1.43(s,3H)；MS(ES+):m/z 505.4和507.4(M+1)。
实施例2.10
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为黄色泡沫状固体，产率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.13-7.03(m,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.84-4.72(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.65-3.55(m,4H),3.54-3.43(m,4H),3.39(s,3H),2.78-2.64(m,6H),2.13-2.00(m,2H),1.99-1.88(m,2H)；MS(ES+):m/z 517.4和519.4(M+1)。
实施例2.11
4,5-二甲基-2-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)噁唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4,5-二甲基噁唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为黄色固体，产率31％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),4.18-4.07(m,2H),3.72-3.60(m,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.82-2.53(m,8H),2.41(s,3H),2.36(s,3H),2.24-2.18(m,5H),2.17-1.98(m,2H)。MS(ES+):m/z 500.5(M+1)。
实施例2.12
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率22％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.15-7.05(m,1H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.8Hz,1H),4.27(t,J＝4.0Hz,2H),4.00(s,3H),2.95(t,J＝4.0Hz,2H),2.92-2.74(m,8H),2.52(s,3H)；MS(ES+):m/z447.4和449.4(M+1)。
实施例2.13
N-(5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氨基-4-三氟甲基噻唑反应，得到标题化合物，为白色固体，产率13％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),7.42(s,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.99(d,J＝5.8Hz,2H),3.08-2.91(m,2H),2.37(s,3H),2.17-1.96(m,2H),1.95-1.78(m,3H),1.68-1.49(m,2H)；MS(ES+):m/z 454.5(M+1)。
实施例2.14
N-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氨基噻唑反应，得到标题化合物，为白色固体，产率14％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.52(d,J＝3.7Hz,1H),7.01(d,J＝3.7Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),4.87-4.78(m,1H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),4.18-4.09(m,2H),3.75-3.65(m,2H).2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.72-2.43(m,8H),2.31(s,3H),2.30-2.17(m,2H),2.16-2.02(m,2H)；MS(ES+):m/z 471.5(M+1)。
实施例2.15
N1-(2-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率18％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.32-7.20(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(d,J＝2.1Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),4.04-3.92(m,2H),3.70-3.58(m,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.28(s,6H),2.14-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,2H)；MS(ES+):m/z 519.4和521.4(M+1)。
实施例2.16
2-(2-((4-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与甲醇反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率31％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.27-4.21(m,2H),4.12(s,3H),4.06-3.97(m,2H),3.90-3.84(m,2H),3.72-3.62(m,4H),2.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.29(s,6H),2.13-2.01(m,2H),2.00-1.83(m,2H)。
实施例2.17
4-(3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吗啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.2Hz,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.99(s,3H),3.78-3.70(m,4H),2.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.52-2.45(m,4H),2.10-2.01(m,2H)；MS(ES+):m/z 447.1和449.1(M+1)。
实施例2.18
N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-三氟甲基噻唑-2-基胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),7.45(s,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.1Hz,1H),4.94-4.83(m,1H),4.28-4.13(m,4H),3.86-3.70(m,6H),2.66-2.50(m,6H),2.38-2.26(m,2H),2.20-2.04(m,4H)；MS(ES+):m/z 540.2(M+1)。
实施例2.19
N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1,3,4-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为无色油状物，产率4％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.75(s,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),4.25-4.10(m,4H),3.80-3.67(m,6H),2.62-2.45(m,6H),2.38-2.25(m,2H),2.20-2.02(m,4H)；MS(ES+):m/z 473.5(M+1)。
实施例2.20
5-甲基-N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-甲基-(1,3,4)-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为无色油状物，产率6％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.22-4.06(m,4H),3.80-3.65(m,6H),2.72(s,3H),2.60-2.40(m,6H),2.34-2.22(m,2H),2.17-1.98(m,4H)；MS(ES+):m/z 487.4(M+1)。
实施例2.21
N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),4.92-4.82(m,1H),4.26-4.13(m,4H),3.82-3.70(m,6H),2.64-2.48(m,6H),2.38-2.26(m,2H),2.20-2.02(m,4H)；MS(ES+):m/z472.5(M+1)。
实施例2.22
N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率17％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.93-4.82(m,1H),4.25-4.18(m,4H),3.80-3.68(m,6H),2.66-2.50(m,6H),2.38-2.25(m,2H),2.20-2.00(m,4H)；MS(ES+):m/z 541.4(M+1)。
实施例2.23
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率23％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),7.40(s,1H),6.90(d,J＝1.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.97(d,J＝5.7Hz,2H),3.77-3.66(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.40-2.22(m,5H),2.18-1.95(m,5H),1.95-1.80(m,2H),1.65-1.45(m,2H)；MS(ES+):m/z 524.4(M+1)。
实施例2.24
N-(5-甲氧基-7-吗啉基喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-吗啉基喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率3％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.80(s,1H),8.71(s,1H),7.41(s,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.93-3.87(m,4H),3.43-3.36(m,4H)；MS(ES+):m/z 413.4(M+1)。
实施例2.25
N-(5-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-吗啉基喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率18％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.83(s,1H),8.74(s,1H),7.45(s,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),4.19(s,3H),3.60-3.48(m,4H),2.78-2.60(m,4H),2.46(s,3H)；MS(ES+):m/z 425.3(M+1)。
实施例2.26
3-((5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与3-羟基苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.98(s,3H),3.90(s,3H),3.80-3.70(m,4H),2.60-2.45(m,6H),2.15-2.05(m,2H)；MS(ES+):m/z 454.2(M+1)。
实施例2.27
2-(3-((5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率16％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.98(s,3H),3.80-3.75(m,4H),3.70(s,3H),3.68(s,2H),2.60-2.45(m,6H),2.10-2.00(m,2H)；MS(ES+):m/z 468.2(M+1)。
实施例2.28
N-苄基-3-((5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲酰胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与N-苄基-3-羟基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率23％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40-7.35(m,5H),7.35-7.30(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),6.45-6.40(m,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.25-4.35(m,2H),3.98(s,3H),3.75-3.70(m,4H),2.60-2.55(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.10-2.05(m,2H)；MS(ES+):m/z 529.5(M+1)。
实施例2.29
N-苄基-2-(3-((5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与N-苄基-2-(3-羟基苯基)乙酰胺反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率32％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),7.50-7.40(m,1H),7.60-7.30(m,8H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),4.44(d,J＝5.4Hz,2H),4.25-4.20(m,2H),3.97(s,3H),3.75-3.70(m,4H),3.68(s,2H),2.60-2.55(m,2H),2.50-2.45(m,4H),2.10-2.00(m,2H)；MS(ES+):m/z 543.5(M+1)。
实施例2.30
3-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与3-羟基苯甲酸甲酯反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率16％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.05-7.95(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.45-7.40(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.00-3.90(m,5H),3.70-3.60(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.75-2.60(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.34(s,3H),2.15-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H)MS(ES+):m/z 523.4(M+1)。
实施例2.31
2-(3-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),4.75-4.70(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.70-3.60(m,7H),2.95-2.85(m,2H),2.80-2.70(m,8H),2.50(s,3H),2.15-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,2H)；MS(ES+):m/z537.5(M+1)。
实施例2.32
N-苄基-3-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲酰胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与N-苄基-3-羟基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.75-7.65(m,2H),7.55-7.45(m,1H),7.38-7.30(m,5H),7.25-7.15(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.50-6.40(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.30-4.20(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.31(s,3H),2.15-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H)；MS(ES+):m/z 598.5(M+1)。
实施例2.33
N-苄基-2-(3-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与N-苄基-2-(3-羟基苯基)乙酰胺反应，得到标题化合物，为胶状固体，产率14％。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.41(s,1H),7.50-7.40(m,1H),7.40-7.10(m,8H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),5.85-5.80(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),4.30-4.20(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.69(s,2H),3.68-3.60(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.75-2.60(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.34(s,3H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H)；MS(ES+):m/z612.5(M+1)。
实施例2.34
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为5-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率28％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.05-3.95(m,5H),3.00-2.90(m,2H),2.33(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.85(m,3H),1.60-1.50(m,2H)；MS(ES+):m/z 432.3and 434.3(M+1)。
实施例2.35
3-甲基-N-(7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)异噁唑-5-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-吗啉基丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与3-甲基异噁唑-5-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率11％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.57(s,1H),8.70(s,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(s,1H),6.56(d,J＝2.1Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),4.12-4.04(m,2H),3.78-3.65(m,6H),2.62-2.45(m,6H),2.33(s,3H),2.32-2.22(m,2H),2.22-1.98(m,4H)；MS(ES+):m/z 470.4(M+1)。
实施例2.36
5-甲基-N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.88-4.75(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),3.75-3.66(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.73(s,3H),2.32(s,3H),2.31-2.24(m,2H),2.16-1.97(m,4H),1.92-1.80(m,3H),1.62-1.49(m,2H)；MS(ES+):m/z471.3(M+1)。
实施例2.37
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.32(s,3H),2.31-2.26(m,2H),2.17-1.96(m,4H),1.95-1.80(m,3H),1.61-1.47(m,2H)；MS(ES+):m/z 525.2(M+1)。实施例2.38
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1,3,4-噻二唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.30(s,1H),8.87(s,1H),8.75(s,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.19-4.08(m,2H),3.99(d,J＝5.6Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.35(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.20-2.02(m,4H),1.92-1.84(m,3H),1.66-1.50(m,2H)；MS(ES+):m/z 457.3(M+1)。
实施例2.39
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.09(s,1H),8.76(s,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.88-4.78(m,1H),4.20-4.12(m,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.26(m,2H),2.16-2.00(m,4H),1.94-1.84(m,3H),1.65-1.50(m,2H)；MS(ES+):m/z 456.3(M+1)。
实施例2.40
3-甲基-N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)异噁唑-5-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与3-甲基异噁唑-5-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.57(s,1H),8.71(s,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.97(d,J＝5.6Hz,2H),3.75-3.67(m,2H),2.97-2.89(m,2H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),2.31-2.23(m,2H),2.10-1.95(m,4H),1.93-1.82(m,3H),1.60-1.46(m,2H)；MS(ES+):m/z 454.4(M+1)。
实施例2.41
N-(7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率22％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.08(s,1H),8.69(s,1H),7.39(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.58-3.63(m,2H),3.53-3.43(m,4H),3.40(s,3H),2.75-2.68(m,6H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.06(m,2H)；MS(ES+):m/z 539.4(M+1)。
实施例2.42
4-甲基-N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-甲基噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率13％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(s,1H),4.85-4.76(m,1H),4.18-4.10(m,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.74-3.66(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.29-2.22(m,2H),2.15-1.96(m,4H),1.88-1.80(m,3H),1.60-1.47(m,2H)；MS(ES+):m/z470.4(M+1).
实施例2.43
5-甲基-N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-甲基噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),7.14(s,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.72-3.64(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.13-1.95(m,4H),1.90-1.78(m,3H),1.58-1.45(m,2H)；MS(ES+):m/z 470.4(M+1)。
实施例2.44
N-(7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色泡沫，产率8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.06(s,1H),8.67(s,1H),7.88(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.30-2.20(m,8H),2.15-2.05(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.52-1.45(m,2H),1.42-1.30(m,2H)；MS(ES+):m/z 551.4(M+1)。
实施例2.45
N-(7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为4-(三氟甲基)噻唑-2-胺，得到标题化合物，为白色固体，产率15％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.13(s,1H),8.76(s,1H),7.40(s,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),4.19-4.10(m,4H),3.77-3.67(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.30(s,3H),2.29-2.23(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.85-1.73(m,4H),1.60-1.50(m,1H),1.47-1.33(m,2H)；MS(ES+):m/z 538.4(M+1)。
实施例2.46
4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率11％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.26(d,J＝0.8Hz,1H),7.21(d,J＝0.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.54(d,J＝2.2Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.97(d,J＝5.8Hz,2H),3.69-3.62(m,5H),3.05-2.90(m,2H),2.34(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.14-2.00(m,3H),1.95-1.80(m,3H),1.65-1.50(m,2H)；MS(ES+):m/z 470.4(M+1)。
实施例2.47
2-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)-1,3,4-噻二唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与1,3,4-噻二唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.84(s,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.05(d,J＝5.8Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.73(s,3H),2.70-2.62(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.19-2.00(m,7H)；MS(ES+):m/z 474.3(M+1)。
实施例2.48
2-甲基-5-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)-1,3,4-噻二唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.05(d,J＝5.6Hz,2H),3.75-3.65(m,4H),2.85(s,3H),2.80(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.35-2.23(m,4H),2.25-2.00(m,5H)；MS(ES+):m/z 488.4(M+1)。
实施例2.49
4,5-二甲基-2-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)噁唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4,5-二甲基噁唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.97(d,J＝5.7Hz,2H),3.72-3.62(m,2H),3.05-2.80(m,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),2.18-2.12(m,6H),2.10-1.98(m,3H),1.95-1.82(m,2H)；MS(ES+):m/z485.4(M+1)。
实施例2.50
2-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)-4-(三氟甲基)噻唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),7.90(s,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),4.20-4.10(m,2H),4.00(d,J＝5.8Hz,2H),3.72-3.62(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.49(s,3H),2.35-2.18(m,2H),2.15-2.05(m,4H),2.00-1.85(m,3H),1.80-1.68(m,2H)；MS(ES+):m/z 541.3(M+1)。
实施例2.51
4-甲基-2-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)噻唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-甲基噻唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),7.12(q,J＝1.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.72-3.50(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.53(s,3H),2.52(s,3H),2.45-2.30(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.00-1.90(m,3H),1.90-1.75(m,2H)；MS(ES+):m/z 487.3(M+1)。
实施例2.52
2-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)噻唑的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与噻唑-2-硫醇反应，得到标题化合物，为白色固体，产率18％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),7.97(d,J＝3.4Hz,1H),7.57(d,J＝3.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.82-4.71(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.97(d,J＝5.8Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.33(s,3H),2.25-2.18(m,2H),2.18-2.00(m,7H),1.90-1.80(m,2H)；MS(ES+):m/z473.3(M+1)。
实施例2.53
N-(7-(2-吗啉基乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-吗啉基乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率18％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),7.41(d,J＝0.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.26(t,J＝5.2Hz,2H),4.17-4.10(m,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.76-3.67(m,4H),2.88(t,J＝5.2Hz,2H),2.64-2.56(m,4H),2.31-2.24(m,2H),2.14-2.05(m,2H)；MS(ES+):m/z 526.3(M+1)。
实施例2.54
N-(7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率16％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.14(s,1H),8.76(s,1H),7.41(s,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),3.77-3.69(m,2H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,6H),2.30-2.25(m,2H),2.15-2.00(m,4H)；MS(ES+):m/z 498.4(M+1)。
实施例2.55
(R)-3-((5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烷-1，2-二醇的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为(S)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率22％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),7.75(br s,1H),7.73(s,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.19-5.16(m,1H),4.44(dd,J＝9.6,5.6Hz,1H),4.40-4.26(m,4H),4.02-3.92(m,4H),2.57-2.47(m,2H),2.39-2.29(m,2H)；MS(ES+):m/z 485.2(M+1)。
实施例2.56
N-(7-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率9％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.13(s,1H),8.75(s,1H),7.41(s,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.30-4.24(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.74-3.64(m,4H),2.57(t,J＝6.0Hz,2H),2.32-2.23(m,8H),2.15-2.04(m,2H)；MS(ES):m/z 528.4(M+1)。
实施例2.57
N-(7-(4-(2-(二甲基-氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)-噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.07(s,1H),8.68(s,1H),7.39(s,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.40-4.20(m,2H),3.76-3.78(m,2H),3.45-3.35(m,4H),2.72-2.66(m,4H),2.65-2.60(m,4H),2.40(s,6H),2.30-2.23(m,2H),2.15-2.04(m,2H)；MS(ES+):m/z552.4(M+1)。
实施例2.58
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺反应，得到标题化合物，为白色固体，产率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.80(s,1H),8.74(s,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.76-3.68(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.37(s,3H),2.32-2.25(m,2H),2.15-1.97(m,4H),1.95-1.80(m,3H),1.70-1.55(m,2H)；MS(ES+):m/z 508.4(M+1)。
实施例2.59
N7-(3-(二甲基氨基)-丙基)-N7-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)喹唑啉-4,7-二胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率9％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),7.36(s,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.51(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,3H),2.45-2.30(m,2H),2.30-2.20(m,8H),2.15-2.00(m,2H),1.85-1.75(m,2H)；MS(ES+):m/z511.4(M+1)。
实施例2.60
N-(7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与4-(三氟甲基)噻唑-2-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率11％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.03(s,1H),8.76(s,1H),7.40(s,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),4.18-4.10(m,2H),3.76-3.68(m,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.62-2.50(m,4H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.55-1.44(m,2H)；MS(ES+):m/z 524.3(M+1)。
实施例2.61
N-(7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4-基)异噁唑-3-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与异噁唑-3-胺反应，得到标题化合物，为淡黄色固体，产率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),8.61(s,1H),8.34-8.32(m,1H),7.46-7.44(m,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.82-4.75(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.73-3.65(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.31(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.90-1.80(m,3H),1.60-1.47(m,2H)；MS(ES+):m/z 440.4(M+1)。
实施例2.62
3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率5％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.33-7.20(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),4.04-3.92(m,2H),3.72-3.60(m,2H),2.70-2.54(m,2H),2.39(s,6H),2.18-2.05(m,4H),2.04-1.90(m,2H)；MS(ES+,m/z)476.4和478.4(M+1)。
实施例2.63
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例2中所描述的步骤，将7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮替换为7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，与POCl3反应以生成相应的氯化物，然后与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物，产率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.14-7.05(m,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),4.04-3.92(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.64-2.42(m,10H),2.34(s,3H),2.22-2.03(m,4H),2.02-1.90(m,2H)；MS(ES+,m/z)531.4和533.4(M+1)。
实施例3
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
向4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉(0.10g，0.25mmol)在2mL的1,2-二甲氧基乙烷中的溶液加入2-氯-4-氟苯酚(0.10mL，0.92mmol)和碳酸铯(0.10g，0.31mmol)。将混合物加热回流20h，并在真空中去除挥发物。通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，提供标题化合物，为胶体，产率12％(15mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.31-7.20(m,2H),7.13-7.05(m,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.2Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),4.04-3.91(m,2H),3.71-3.60(m,2H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.61(m,4H),2.60-2.44(m,4H),2.32(s,3H),2.15-2.01(m,2H),2.00-1.78(m,2H)；MS(ES+):m/z517.4和519.4(M+1)。
按照实施例3中所描述的步骤制备下文列出的化合物。
实施例3.1
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉替换为4-氯-7-甲氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉，与2-氯-4-氟苯酚反应，得到标题化合物，为白色固体，产率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.2Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.04-3.91(m,5H),3.70-3.60(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.93(m,2H)；MS(ES+):m/z 405.3和407.3(M+1)。
实施例3.2
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-苯氧基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为苯酚，与4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉反应，得到标题化合物，为胶体，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.20(m,3H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),4.05-3.95(m,2H),3.71-3.60(m,2H),2.91(t,J＝5.7Hz,2H),2.81-2.54(m,8H),2.39(s,3H),2.15-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,2H)；MS(ES+):m/z 465.5(M+1)。
实施例3.3
4-((2-氯-4-氟苯基)硫代)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为2-氯-4-氟硫代苯酚，与4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉反应，得到标题化合物，为胶体，产率86％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),7.68-7.60(m,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.14-7.04(m,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),4.30-4.10(m,4H),3.73-3.63(m,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.40(m,8H),2.31(s,3H),2.30-2.00(m,4H)；MS(ES+):m/z 533.4和535.4(M+1)。
实施例3.4
4-(环己氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为环己醇，与4-氯-7-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉反应，得到标题化合物，为胶体，产率10％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.45-4.33(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),4.10-3.95(m,2H),3.70-3.48(m,2H),2.85(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.38(m,8H),2.29(s,3H),2.19-2.01(m,4H),2.00-1.70(m,4H),1.70-1.20(m,6H)；MS(ES+):m/z 471.5(M+1)。
实施例3.5
2-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)-4-苯基噻唑的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为4-苯基噻唑-2-硫醇，与4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉反应，得到标题化合物，为白色固体，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.03-7.92(m,2H),7.70(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.31(m,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(d,J＝2.2Hz,1H),4.87-4.67(m,1H),4.30-4.14(m,4H),3.76-3.63(m,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.72-2.41(m,8H),2.31(s,3H),2.28-2.06(m,4H)；MS(ES+):m/z 564.4(M+1)。
实施例3.6
4-(4-溴苯基)-2-((7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)硫代)噻唑的合成
按照实施例3中所描述的步骤，将2-氯-4-氟苯酚替换为4-(4-溴苯基)噻唑-2-硫醇，与4-氯-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉反应，得到标题化合物，为白色固体，产率30％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),4.29-4.13(m,4H),3.74-3.63(m,2H),2.89(t,J＝5.5Hz,2H),2.73-2.43(m,8H),2.33(s,3H),2.30-2.04(m,4H)；MS(ES+):m/z 642.3和644.3(M+1)。
实施例4
4-((4-氯苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
向5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.28mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.4mL)和POCl3(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌2h，并在真空中去除挥发物。将残余物溶解于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)，然后加入4-氯-苯硫酚(50mg，0.39mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)。将混合物在回流下搅拌16h，并在真空中干燥。用含10％甲醇和1％NH4OH的二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为白色固体，产率5％(7.5mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),4.00-3.96(m,2H),3.50(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.67(m,4H),2.67-2.56(m,4H),2.40(s,3H)；MS(ES+):m/z 489.4和491.4(M+1)。
实施例4.1
4-((4-氟苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为4-氟苯硫酚，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),4.23(t,J＝5.4Hz,2H),4.02-3.94(m,2H),3.53(s,3H),2.89(t,J＝5.4Hz,2H),2.80-2.67(m,4H),2.66-2.52(m,4H),2.38(s,3H)；MS(ES+):m/z 473.5(M+1)。
实施例4.2
4-((3,5-二氯苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为3,5-二氯苯硫酚，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率16％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.44-7.41(m,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H),4.34-4.27(m,2H),4.27(t,J＝5.7Hz,2H),4.00-3.92(m,2H),3.55(s,3H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.58(m,4H),2.57-2.42(m,4H),2.29(s,3H)；MS(ES+):m/z 523.4,525.4和527.4(M+1)。
实施例4.3
4-((3,5-二氟苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为3,5-二氟苯硫酚，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率9％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),7.20-7.10(m,2H),6.96-6.88(m,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),4.00-3.92(m,2H),3.52(s,3H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.59(m,4H),2.58-2.42(m,4H),2.31(s,3H)；MS(ES+):m/z 491.4(M+1)。
实施例4.4
4-((2,4-二氯苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为2,4-二氯苯硫酚，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),7.62-7.36(m,2H),7.33(dd,J＝6.3,1.8Hz,1H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.38-4.32(m,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),4.02-3.96(m,2H),3.52(s,3H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.86-2.72(m,8H),2.50(s,3H)；MS(ES+):m/z 523.4,525.4和527.4(M+1)。
实施例4.5
4-((3-溴-4-氟苯基)硫代)-5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为3-溴-4-氟苯硫酚，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),7.77(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),4.00-3.94(m,2H),3.52(s,3H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.70-2.59(m,4H),2.58-2.44(m,4H),2.31(s,3H)；MS(ES+):m/z 551.3和553.3(M+1)。
实施例4.6
4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)硫代)苯甲酸的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为4-巯基苯甲酸，与由5-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率27％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.30-4.16(m,4H),3.98-3.89(m,2H),3.54(s,3H),3.08-3.00(m,2H),2.95-2.84(m,8H),2.61(s,3H)；MS(ES+):m/z 499.4(M+1)。
实施例4.7
4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为2-氯-4-氟苯酚，与由7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.14-7.04(m,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),4.85-4.74(m,1H),4.05-3.92(m,4H),3.75-3.60(m,2H),2.98-2.87(m,2H),2.32(s,3H),2.13-1.82(m,9H),1.62-1.45(m,2H)；MS(ES):m/z502.4和504.4(M+1)。
实施例4.8
4-(3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-吗啉基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吗啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为2-氯-4-氟苯酚，与由5-吗啉基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为白色固体，产率10％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),7.33-7.24(m,1H),7.19-7.06(m,2H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.92-3.70(m,8H),3.22(br s,4H),2.66-2.44(m,6H),2.16-2.02(m,2H)；MS(ES+):m/z 503.3和505.3(M+1)。
实施例4.9
4-(3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吗啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为2-氯-4-氟苯酚，与由5-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为黄色油状物，产率18％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.25-7.10(m,2H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.84-3.72(m,6H),3.10(br s,2H),2.80(br s,2H),2.64-2.50(m,8H),2.37(s,3H),2.16-2.02(m,2H)；MS(ES+):m/z 516.4和518.4(M+1)。
实施例4.10
7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为3-(三氟甲基)苯酚，与由7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为无色泡沫状固体，产率5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.40(m,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),4.03-3.95(m,4H),3.70-3.62(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.37(s,3H),2.35-2.25(m,2H),2.15-2.04(m,4H),1.95-1.75(m,3H),1.70-1.55(m,2H)；MS(ES+):m/z518.4(M+1)。
实施例4.11
7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉的合成
按照实施例4中所描述的步骤，将4-氯-苯硫酚替换为4-(三氟甲基)苯酚，与由7-(2-(1-甲基-哌啶-4-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮生成的相应的氯化物反应，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状固体，产率3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),4.82-4.75(m,1H),4.03-3.95(m,4H),3.70-3.62(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.37(s,3H),2.32-2.20(m,2H),2.15-2.04(m,4H),1.95-1.73(m,3H),1.65-1.55(m,2H)；MS(ES+):m/z518.4(M+1)。
实施例5
(R)-3-((4-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烷-1,2-二醇的合成
向(S)-4-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉(33mg，0.07mmol)在5mL的甲醇中的混合物加入，2mL的含15％对甲苯磺酸的1:1的水/甲醇混合物。将混合物在50℃下加热10min。在真空中去除挥发物后，通过碳酸氢钠中和残余物，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥并过滤。在真空中干燥滤液，并通过制备型薄层层析法使用含5％甲醇的二氯甲烷纯化粗产物，提供标题化合物，为白色固体，产率50％(15mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),7.36-7.22(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.32-4.20(m,3H),4.10-3.80(m,4H),3.76-3.62(m,2H),3.20-2.80(brs,2H),2.18-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H)；MS(ES+):m/z 464.1和466.1(M+1)。
实施例6
4-异丙氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉的合成
向7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.05g，0.13mmol)在5mL的异丙醇中的溶液，加入0.1mL的含5N HCl的异丙醇。将混合物回流2h。在真空中去除溶剂后，通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为白色泡沫，产率39％(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.67-4.60(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.93(d,J＝6.0Hz,2H),3.70-3.64(m,2H),2.95-2.88(m,2H),2.30(3H),2.13-1.95(m,4H),1.95-1.80(m,5H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,3H),1.43(s,3H).
实施例7
N7-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)喹唑啉-4,7-二胺的合成
向7-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.50g，1.90mmol)在20mL的1,2-二氯乙烷中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(1.65mL，9.50mmol)，然后加入POCl3(0.35mL，3.80mmol)。将得到的混合物回流2h。在真空中去除溶剂和过量的POCl3后，将残余物溶解于5mL的二氯乙烷，并加入4-(三氟甲基)噻唑-2-胺(0.47g，2.85mmol)。将混合物回流3h。去除溶剂后，通过用30:70的乙酸乙酯:己烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供7-氟-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4-胺，为白色固体，产率19％(0.14g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(s,1H),7.45(s,1H),7.26(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.19-4.10(m,2H),3.78-3.50(m,2H),2.34-3.26(m,2H),2.18-2.08(m,2H)。
将7-氟-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(60mg，0.14mmol)在1mL的N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺中的溶液在110℃下加热过夜。在真空中去除溶剂，并通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为淡黄色固体，产率35％(25mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.04(br s,1H),8.64(s,1H),7.36(s,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.46(br s,1H),4.86-4.78(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.35-3.26(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.68(q,J＝7.2Hz,4H),2.30-2.20(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H)；MS(ES+):m/z 511.4(M+1)。
实施例8
7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-N-(1H-1,2,4-三唑-5-基)喹唑啉-4-胺的合成
向7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.27mmol)在5mL的1,2-二氯乙烷中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)，然后加入POCl3(0.05mL，0.54mmol)。将混合物回流2h。在真空中去除溶剂和过量的POCl3后，将残余物溶解于5mL的1,2-二氯乙烷，并加入2H-1,2,4-三唑-3-胺(0.05mL，0.54mmol)，然后加入0.1mL的含4N HCl的二氧六环。将混合物回流过夜。在真空中去除溶剂后，通过用0.5:5:94.5的NH4OH:甲醇:二氯甲烷洗脱的柱层析法纯化残余物，以提供标题化合物，为淡黄色固体，产率29％(34mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.70(br s,1H),8.68(s,1H),7.78(s,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.1-4.05(m,2H),3.96(d,J＝5.6Hz,2H),3.73-3.65(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.32-2.23(m,5H),2.10-1.97(m,4H),1.90-1.78(m,3H),1.60-1.48(m,2H)；MS(ES+):m/z 440.4(M+1)。
生物实施例
实施例9
激酶酶活性测定
活性重组激酶蛋白质的制备：
使用N-端GST标签，在Sf9昆虫细胞中通过杆状病毒独立地表达重组人类Tyro3(455-末端，基因登录号NM_006293)、人类Axl(473-末端，基因登录号NM_021913)和人类Mer(578-872，基因登录号NM_006343)。将重组蛋白质在-70℃下，于含有50mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、10mM谷胱甘肽、0.1mM EDTA、0.25mM DTT、0.1mM PMSF和25％甘油的培养基中储存。在离心后将重组蛋白质等分成更小的量，以避免重复操作和多次冷冻/融解循环，以便产生良好的性能。
测定试剂的制备：
激酶测定缓冲液：该缓冲溶液由以下组分组成：25mM MOPS(pH 7.2)、12.5mMβ-甘油-磷酸钠、25mM MgCl2、5mM EGTA、2mM EDTA和在使用之前加入的DTT 0.25mM。
激酶稀释缓冲液：用蒸馏水以1:4的比例(5x稀释)稀释激酶测定缓冲液。
[33P]-ATP测定混合物：在指定的放射性工作区中，通过加入以下组分来制备250μM的[33P]-ATP测定分层物(cocktail)：150μL的10mM ATP原液、100μL[33P]-ATP(1mci/100μL)和5.75mL的激酶测定缓冲液。该溶液以1mL的小份在-20℃下储存。
ATP原液(10mM)：通过将55mg的ATP溶解于10mL的激酶测定缓冲液来制备ATP原液。以200μL的小份在-20℃下储存。
活性激酶原液：用激酶稀释缓冲液稀释活性重组激酶蛋白(0.1μg/μL)，并使用系列稀释法测定活性。以nmoL/min/mg表达具体的活性。
底物:聚(4:1glu:tyr)是用于各个激酶Tyro3、Axl和Mer的底物：将肽底物溶解于水，以得到1mg/mL的最终浓度。
待检测化合物溶液：将待检测化合物溶解于DMSO以得到10mM的溶液。通过将5μL的该溶液加入955μL的10％DMSO/水中以得到50μM的最终浓度来制备测定溶液。
测定步骤：
全部三种激酶的酶活性测定如下。使用96孔板，将孔分为三类：空白孔、背景孔和检测孔。在检测孔中，加入5μL的待检测化合物溶液和5μL的底物溶液。在对照孔中，加入5μL的10％DMSO/水和5μL的底物溶液。在空白孔中，加入10μL的10％DMSO/水。向各个孔中加入10μL的活性激酶原液，以将各个孔中的体积补充至20μL。一式两份运行所有待检测样品、对照组和空白组。通过加入5μL的[33P]-ATP测定分层物来引发反应，得到每个孔中高至25μL的最终体积。将混合物在室温下孵育30分钟。通过将10μL的反应混合物转移至MilliporeMultiScreen过滤板(产品分类编号MSPHN6B50)中来终止反应。在1％的磷酸溶液中匀速轻微震摇15分钟来洗涤过滤板，并将该步骤重复一次。在空气中干燥该板后，将闪烁流体加入各个孔，并通过Microbeta TriLux计数CPM中各个孔中的放射性。通过减去空白孔值的平均值来确定各个检测孔中修正的CPM。使用以下公式确定激酶酶活性被待检测化合物抑制的百分比：
以类似的方式，在待检测化合物的系列稀释之后测定IC50值。按照上述公式计算各个浓度的抑制百分比。使用Prism 5(版本5.01)，由％抑制对浓度(对数单位)的曲线来估算IC50。
下表总结了本发明化合物对Tyro3、Axl和Mer的抑制活性。“+”表明IC50>10μM；“++”表明1μM<IC50<10μM；“+++”表明0.5μM<IC50<1μM，而“++++”表明IC50<0.5μM。
实施例10
细胞活力测定
细胞株和试剂：在37℃，5％CO2下，于含有10％胎牛血清(FBS，Lifetechnologies)并保持在加湿孵育器中的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’sModified Eagle Medium)(DMEM，HyClone)中孵育A549细胞。
细胞活力测定方案：将在180μL含有0.5％FBS的DMEM中的5x 103个A549细胞接种至96孔平底板(Costar)中，并在加湿的孵育器中于37℃，5％CO2下孵育24小时。将系列稀释后不同浓度的待检测化合物(20μL)加入孔中，直至每孔200μL的最终体积。化合物浓度为零的孔用作对照孔，而检测孔含有不同浓度的待检测化合物。空白孔中仅加入培养基。孵育48小时后，向各个孔加入40μL的MTS(Promega)，并将板在37℃下孵育10分钟至1小时。通过使用微孔板分光光度仪(分子仪器公司(Molecular Devices))测量490nm处的光学密度来估计细胞活力。
实施例11
胸腺嘧啶核苷掺入测定
将在180μL含有0.5％FBS的DMEM中的1x104个A549细胞接种至96孔白色分离板(Isoplate)(PerkinElmer)中，并在加湿的孵育器中于37℃，5％CO2下孵育24小时。将系列稀释后不同浓度的待检测化合物加入孔中，直至每孔200μL的最终体积。化合物浓度为零的孔用作对照孔，含有不同浓度的待检测化合物的孔用作检测孔。空白孔中仅加入水。孵育24小时后，用1μCi的[3H]胸腺嘧啶核苷(比活性，26.8Ci/mmol，PerkinElmer)标记各个孔，并再将板于37℃下孵育过夜。孵育后，向各个孔中加入50μL的冷的三氯乙酸，并将该板在4℃下孵育1-2小时。随后用蒸馏水洗涤板5次，并在室温下风干。将闪烁液体加入各个孔，并使用MicroBeta TriLux(PerkinElmer)计数器对CPM中的放射性进行计数。通过减去空白孔值的平均值来确定各个孔中的修正的CPM。使用以下公式确定胸腺嘧啶核苷以检测浓度掺入的被待检测化合物抑制的百分比：
使用Prism 5(版本5.01)，由％抑制对浓度(对数单位)的曲线来估算IC50。
实施例12
集落形成测定(方法#1)
在含有0.5％FBS的DMEM中，于37℃下用不同浓度(5μM、1μM和0.2μM)的待检测化合物处理A549细胞1小时。处理后，将细胞接种至6孔板中的琼脂中，所述琼脂含有如上文概述的不同浓度的待检测化合物，并将该板在37℃下孵育2周。将含有不同浓度待检测化合物的DMEM加至琼脂的顶部，并每2-3天更换。用结晶紫将存活的集落着色，并计数。该实施例为证明待检测化合物阻止集落形成的能力。
实施例13
集落形成测定(方法#2)
在6孔板各个孔的琼脂中接种17,500个A549细胞，并在含有10％FBS的DMEM中于37℃下孵育六天，以便形成集落。将以不同浓度溶解于DMEM中的待检测化合物加入板的检测孔，并将不含待检测化合物的或含有稀释的DMSO的DMEM加入对照孔。将所述板在37℃下孵育18-20天，在该期间内，每2至3天更换含有10％FBS和不同浓度待检测化合物的DMEM。用结晶紫将存活的集落着色，并计数。该实施例为证明待检测化合物在集落建立后抑制其生长的能力，和/或待检测化合物消除已建立的集落的能力。
实施例14
免疫印记测定(Western blot assay)
使5x105个A549细胞在6孔板中不含FBS的DMEM中饥饿过夜，并在37℃下用在无血清培养基中的不同浓度的待检测化合物处理30分钟。随后在37℃下，在含有或不含Gas6(400ng/mL)的情况下刺激细胞30min。使用冰冷的补充有蛋白酶抑制剂分层物和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM EDTA，1％(v/v)Triton-X100，0.1(w/v)SDS)，从经过待检测化合物处理的细胞提取总蛋白。使用Bradford测定来确定蛋白质浓度。将20微克的总蛋白在10％SDS-PAGE的凝胶上分离，并转移至硝酸纤维膜(Bio-rad)上。通过在蛋白质转移后用Ponseau S溶液(MP Biomedicals)可逆地对膜着色来确认转移效率和载量。在室温下用含有5％脱脂奶粉、0.1％Tween-20(TBST)的Tris缓冲盐水(TBS)阻塞膜1小时，并在4℃下用Axl、Tyro3、磷酸化AKT(Ser473)、总AKT或β-激动蛋白的一级抗体孵育。孵育过夜后，用TBST洗涤膜，并在室温下用辣根过氧化物酶(HRP)标记的二级抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.)孵育1小时。用二级抗体孵育后，在TBST中洗涤膜。使用Luminata Classico Western HRP Substrate(Millipore)来检测细胞结合性抗体复合物并将其可视化。
通过引用的方式，将本说明书中提及的和/或申请资料清单(Application DataSheet)中列出的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开文本整体并入本文。
通过上文将认识到，虽然本文中以说明的目的描述了本发明特定的实施方案，但可以在不偏离本发明主旨和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明仅由附加的权利要求限定。
Claims (31)
1.式(I)的化合物：
其中：
X选自-NH-、-O-和-S-；
Y选自-O-和含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
Z选自-NH-、-O-和含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
R1为氢；
R2和R3为氢；
R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中所述杂芳基部分可以被一个或多个选自含有1至12个碳原子的烷基、含有1至12个碳原子的卤代烷基、含有6至19个碳原子的芳基、和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至18元杂芳基的取代基取代，其中R4不为吡唑；
R5选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基和烷氧基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R6选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-，其中所述烷基和所述烷氧基含有1至12个碳原子；
R7为含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
R8选自烷氧基烷基和烷基氨基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R10选自氢和含有1至12个碳原子的烷基；
或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为–O–。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y为–O–。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R5为杂环基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
6.式(I)的化合物：
其中：
X为-O-；
Y为-O-；
Z选自-NH-、-O-以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
R1为氢；
R2和R3为氢；
R4选自含有1至12个碳原子的烷基和环己基；或者R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中所述杂芳基部分可以被一个或多个选自含有1至12个碳原子的烷基、含有1至12个碳原子的卤代烷基、含有6至19个碳原子的芳基、和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至18元杂芳基的取代基取代，其中R4不为吡唑；
R5为杂环基；
R6选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-，其中所述烷基和所述烷氧基含有1至12个碳原子；
R7为含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
R8选自烷氧基烷基和烷基氨基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R10选自氢和含有1至12个碳原子的烷基；
或其药物可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R4选自含有1至12个碳原子的烷基和环己基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R4为含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的5元单环杂芳基部分，其中所述杂芳基部分可以被一个或多个选自含有1至12个碳原子的烷基、含有1至12个碳原子的卤代烷基、含有6至19个碳原子的芳基、和含有1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至18元杂芳基的取代基取代，其中R4不为吡唑。
9.如权利要求6所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
10.包含权利要求1-9中任一项所述的化合物的药物组合物。
11.治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物在制备用于治疗或减轻受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症的药物中的用途。
12.式(II)的化合物：
其中：
X选自-O-和-S-；
Y选自-O-和含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
Z选自-NH-、-O-以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢；
R4b独立地选自含有1至12个碳原子的烷基、含有1至12个碳原子的卤代烷基、卤素和Q-L-R4a；
n为0、1、2、3、4或5；
Q为直接键，或含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
L选自-C(O)O-和-CONH-；
R4a选自含有1至12个碳原子的烷基和苄基；
R5选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基和烷氧基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R6选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-，其中所述烷基和所述烷氧基含有1至12个碳原子；
R7为含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
R8选自烷氧基烷基和烷基氨基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R10选自氢和含有1至12个碳原子的烷基；
或其药物可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R4b为卤素，且n为1、2、3、4或5。
14.如权利要求12所述的化合物，其中n为零。
15.如权利要求12所述的化合物，其中X为–O–。
16.如权利要求12所述的化合物，其中Y为–O–。
17.如权利要求12所述的化合物，其中R5为杂环基。
18.如权利要求12所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
19.式(II)的化合物：
其中：
X选自-O-和-S-；
Y选自-O-和含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
Z选自-NH-、-O-以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
R1为氢；
R2和R3为氢；
R4b为卤素且n为1、2、3、4或5；
R5选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基和烷氧基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R6选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-，其中所述烷基和所述烷氧基含有1至12个碳原子；
R7为含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
R8选自烷氧基烷基和烷基氨基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R10选自氢和含有1至12个碳原子的烷基；
或其药物可接受的盐。
20.如权利要求19所述的化合物，其中X为–O–。
21.如权利要求19所述的化合物，其中Y为–O–。
22.如权利要求19所述的化合物，其中R5为杂环基。
23.如权利要求19所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
24.式(II)的化合物：
其中：
n为0；
X为-O-；
Y为-O-；
Z选自-NH-、-O-以及含有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环部分；
R1为氢；
R2和R3为氢；
R4b独立地选自含有1至12个碳原子的烷基、含有1至12个碳原子的卤代烷基、卤素和Q-L-R4a；
Q为直接键，或含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
L选自-C(O)O-和-CONH-；
R4a选自含有1至12个碳原子的烷基和苄基；
R5选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基和烷氧基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R6选自含有1至12个碳原子的烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基和-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-，其中所述烷基和所述烷氧基含有1至12个碳原子；
R7为含有1至12个碳原子的直链或支链的亚烷基链；
R8选自烷氧基烷基和烷基氨基烷基，其中所述烷氧基和所述烷基含有1至12个碳原子；
R10选自氢和含有1至12个碳原子的烷基；
或其药物可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R5为杂环基。
26.如权利要求24所述的化合物，其中R6为-R7-V-R8，其中V选自-N(R10)-或-O-。
27.包含权利要求12-26中任一项所述的化合物的药物组合物。
28.治疗有效量的权利要求12-26中任一项所述的化合物或权利要求27所述的组合物在制备用于治疗或减轻受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症。
29.化合物，其选自：
30.包含权利要求29所述的化合物的药物组合物。
31.治疗有效量的权利要求29所述的化合物或权利要求30所述的组合物在制备用于治疗或减轻受TAM激酶活性的调控影响的疾病、综合征、病况或病症。
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