ES2298510T3 - Microemulsiones polimericas. - Google Patents

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Marcus Eli Brewster
Aruna Nathan
Joel Rosenblatt
Louisa Myriam Ould-Ouali
Veronique Preat
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Abstract

Copolímero de dibloque de fórmula A-B en la que el bloque A de polímero representa un polímero hidrófilo lineal farmacéuticamente aceptable con un peso molecular < 1.000 y el bloque B de polímero representa un polímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, gamma-butirolactona, delta-valerolactona, gamma-valerolactona, epsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno,epsilon-lactona, 1, 5-dioxepan-2-ona, caracterizado porque el copolímero de dibloque es líquido a una temperatura inferior a 50ºC.

Description

Microemulsiones poliméricas.
Esta invención se refiere a copolímeros de dibloque, composiciones que comprenden dichos copolímeros de dibloque y a un componente activo y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden dichas composiciones para la administración de fármacos escasamente solubles en agua.
Una microemulsión puede definirse según Danielsson y Lindman (Colloid Surf., 3, 391, 1981) como un sistema líquido termodinámicamente estable, ópticamente isotrópico y de transparente a translúcido (tamaño de gota de la fase dispersa, normalmente < 140 \mum) que comprende al menos los siguientes tres componentes: agua (fase polar), aceite (fase apolar) y un tensioactivo anfífilo, es decir, un tensioactivo caracterizado por una parte hidrófila y una hidrófoba. Con el fin de aumentar la estabilidad de la microemulsión, también puede estar presente un cotensioactivo. Las moléculas de tensioactivo y, si están presentes, también las moléculas de cotensioactivo, se disponen por sí mismas en la interfase de aceite/agua estabilizando de ese modo el sistema de microemulsión. En el caso de microemulsiones farmacéuticas, el sistema contiene un componente adicional, es decir, un fármaco.
Desde un punto de vista farmacéutico, especialmente las microemulsiones de aceite en agua tienen potencial para actuar como vehículos de administración de fármacos. En estas microemulsiones de aceite en agua, la fase de aceite es la fase dispersa (interna) y la fase de agua es la fase continua (externa). Puede incorporarse una amplia gama de moléculas de fármaco escasamente solubles en agua en la fase de aceite interna, apolar o en la capa de tensioactivo que forma la interfase de aceite-agua. De esta manera, puede aumentarse la solubilidad del fármaco cuando se compara con agua pura y en consecuencia también la biodisponibilidad del fármaco. Las microemulsiones de agua en aceite, en las que el agua es la fase interna y el aceite la externa, son menos atractivas para la administración oral o parenteral ya que la fase oleosa como fase externa continua puede dar problemas de sabor y porque las microemulsiones de agua en aceite se desestabilizan en un grado mucho mayor cuando se diluyen mediante una fase acuosa (por ejemplo, tras la administración oral o parenteral). Las microemulsiones farmacéuticas se desarrollan normalmente para la administración oral, parenteral y tópica.
Puede describirse un sistema de administración de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) como un sistema ópticamente isotrópico de aceite, tensioactivo y fármaco, que forma una microemulsión de aceite en agua en agitación suave en presencia de agua, por ejemplo en presencia de fluidos gastrointestinales tras la administración oral. Un SMEDDS para aplicación farmacéutica puede considerarse por tanto como un concentrado que se dispersa rápidamente cuando se introduce en el organismo para formar una microemulsión de aceite en agua. Un ejemplo de un SMEDDS farmacéutico es Neoral® (Novartis AG, Basilea, Suiza) que es una combinación isotrópica de tensioactivo, aceite de triglicérido de longitud de cadena media y ciclosporina A.
En lugar de moléculas de tensioactivo convencional, también pueden usarse copolímeros de dibloque anfífilos para formar microemulsiones. Los copolímeros de dibloque anfífilos se disponen por sí mismos en la interfase de aceite/agua mediante lo cual la parte hidrófoba de los copolímeros se dirige por sí misma hacia la fase de aceite mientras que la parte hidrófila se dirige por sí misma hacia la fase de agua. De esta manera, los copolímeros de bloque anfífilos estabilizan el sistema de microemulsión de una manera que es comparable a los tensioactivos convencionales. Una ventaja de los copolímeros de dibloque sobre los tensioactivos convencionales es la relativa facilidad con la cual pueden adaptarse las propiedades fisicoquímicas.
Además del uso en microemulsiones, también pueden usarse copolímeros de bloque anfífilos para preparar disoluciones micelares acuosas. Cuando se introducen en agua, los copolímeros se asocian entre sí para formar micelas poliméricas. Estas micelas poliméricas pueden considerarse como estructuras de núcleo-vaina, estando compuesto el núcleo interno por la parte hidrófoba de las moléculas del copolímero de bloque y estando formada la vaina o corona por la parte hidrófila de las moléculas del copolímero. Pueden cargarse diversos fármacos con una naturaleza hidrófoba en el núcleo de las micelas, permitiendo que se solubilicen en un medio acuoso. De esta manera, puede potenciarse la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles en agua.
La formación de disoluciones acuosas de micelas cargadas de fármaco no es sencilla. La simple adición de fármaco y copolímero de bloque anfífilo a agua puede no dar como resultado la formación de micelas o un alto nivel de fármaco incorporado. Se usan generalmente métodos complejos o que requieren mucho tiempo para atrapar físicamente fármacos en micelas poliméricas. Estos métodos comprenden:
a)
agitación: se añade un fármaco a una disolución acuosa de un copolímero de bloque anfífilo y se agita durante un periodo de tiempo sustancial con el fin de cargar las micelas con fármaco;
b)
calentamiento: se añade un fármaco a una disolución acuosa de un copolímero de dibloque anfífilo y se agita a temperaturas elevadas (por ejemplo, de 50 a 120ºC) durante un cierto periodo de tiempo. Se enfría posteriormente la disolución hasta temperatura ambiente mientras se agita con el fin de obtener una disolución micelar cargada con fármaco;
c)
tratamiento ultrasónico: puede cargarse un fármaco en micelas poliméricas mediante tratamiento ultrasónico de una disolución micelar a la que se añade fármaco. Tras el tratamiento ultrasónico, se agita la disolución a temperatura ambiente dando como resultado una disolución micelar que contiene el fármaco;
d)
evaporación del disolvente: se disuelve un fármaco en un disolvente orgánico volátil y se añade a una disolución acuosa de un copolímero de bloque anfífilo. Se evapora posteriormente el disolvente orgánico agitando la disolución. El fármaco que no se ha cargado de esta manera en las micelas puede eliminarse por filtración;
e)
diálisis: se disuelven el fármaco y el copolímero de bloque en un disolvente orgánico y posteriormente se dializa la mezcla frente a agua. A medida que el disolvente orgánico se sustituye gradualmente por agua, las partes hidrófobas del copolímero de bloque se asocian para formar estructuras micelares incorporando de ese modo el fármaco en los núcleos. Cuando se continúa la diálisis durante un periodo prolongado, puede garantizarse la eliminación completa del disolvente orgánico. Como alternativa, también puede añadirse agua gota a gota a una disolución de fármaco y copolímero de bloque anfífilo en un disolvente orgánico. Para eliminar el disolvente orgánico, puede dializarse finalmente la disolución micelar de copolímero-fármaco frente a agua.
Se ha encontrado ahora que cuando se usan las composiciones de la presente invención, pueden formarse disoluciones micelares cargadas con fármaco con un nivel satisfactorio de carga de fármaco sin necesidad de calor o a una temperatura relativamente baja, es decir, por debajo de 50ºC, sin necesidad de disolventes orgánicos, procedimientos de fabricación complejos o que requieren mucho tiempo. Esto es atractivo desde un punto de vista industrial. Los polímeros/composiciones de la invención son autoemulsionantes, lo que significa que se forman espontáneamente tras la agitación suave de micelas/micelas cargadas con fármaco cuando se añaden a medios acuosos. Las composiciones de la invención pueden considerarse de hecho como microemulsiones poliméricas, en particular como concentrados de un componente activo y un copolímero de dibloque, comparables a un SMEDDS tal como se describió anteriormente en el presente documento con la diferencia de que la función del aceite y el tensioactivo está combinada ahora en el copolímero de dibloque.
Ya que los polímeros/composiciones de la presente invención pueden dar lugar a disoluciones micelares cargadas con fármaco, pueden usarse para aumentar la solubilidad y por tanto la biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles en agua. Esto es una característica importante desde un punto de vista farmacéutico. Muchos compuestos de fármaco, aunque presentan propiedades terapéuticas deseadas, se usan de manera ineficaz debido a sus escasas solubilidades en agua. Por tanto, por ejemplo cuando tales compuestos se administran por vía oral, sólo se capta una pequeña fracción del fármaco en la sangre durante el tránsito del tracto gastrointestinal. Como resultado, para lograr una captación adecuada del fármaco, puede ser necesario administrar altas dosis del compuesto de fármaco, prolongar el periodo de administración del fármaco o realizar administraciones frecuentes del compuesto del fármaco. De hecho, la escasa solubilidad y por tanto escasa biodisponibilidad de un fármaco puede hacer que un fármaco alternativo, quizá uno con efectos secundarios no deseados o uno que requiere administración invasiva (por ejemplo, mediante inyección o infusión), se use en lugar del fármaco escasamente soluble.
Hagan y cols. (Langmuir, 12, 2153-2161 (1996)), dan a conocer copolímeros de polilactida (PLA) y polietilenglicol (PEG). Estos copolímeros se describen como directamente dispersables en medios acuosos. Sin embargo, para preparar dispersiones acuosas transparentes, se disuelven los copolímeros de PEG-PLA en agua y se mantiene el sistema de copolímero/agua resultante a temperatura ambiente durante varias horas con agitación ocasional. Se incorporan dos fármacos modelo en dichas disoluciones micelares de PEG-PLA añadiendo disoluciones orgánicas de estos fármacos a las dispersiones acuosas o mediante sonicación de las dispersiones de PEG-PLA/fármaco.
El documento EP-B-0.166.596 describe copolímeros autodispersables. Los copolímeros se vuelven autodispersables mediante liofilización de dispersiones acuosas de estos copolímeros. El documento EP-B-0.166.596 también se refiere a un material sólido de copolímero/fármaco en polvo que se obtiene mediante liofilización de una dispersión acuosa del copolímero autodispersable, obtenido tal como se describió anteriormente, y el fármaco.
Zhang y cols. (Int. J. Pharm. 132, 195-206 (1996)) describen una matriz sólida de taxol/poli(DL-lactida-co-metoxipolietilenglicol) (PDLLA-MePEG) obtenida mediante evaporación de una disolución de taxol y PDLLA-MePEG en acetonitrilo. Con el fin de obtener una disolución micelar cargada con taxol, se precalienta la matriz sólida de taxol/PDLLA-MEPEG, seguido por la adición de agua a aproximadamente 60ºC y agitación para obtener una disolución micelar transparente.
Matsuda y cols. (Macromolecules (2000), 33, 795-800) dan a conocer copolímeros biodegradables líquidos de \varepsilon-caprolactona y carbonato de trimetileno preparados mediante polimerización de apertura de anillo iniciada por trimetilenglicol, trimetilolpropano, pentaeritritol o diglicerol poli(éter de etilenglicol). Posteriormente se derivatizan dichos copolímeros con cumarina en su extremo hidroxilo terminal con el fin de obtener polímeros biodegradables fotocurables con los centros activos ocupados por cumarina.
El documento EP-B-0.711.794 se refiere a copolímeros líquidos inyectables para la reparación y el aumento de tejidos blandos. Los copolímeros mostrados a modo de ejemplo se sintetizan mediante una reacción de polimerización de apertura de anillo con \varepsilon-caprolactona, L-lactida, para-dioxanona o carbonato de trimetileno e iniciada con glicerol, 1-dodecanol o propilenglicol.
El documento EP-B-0.411.545 se refiere a copolímeros aleatorios de para-dioxanona, lactida y/o glicolida como polímeros de recubrimiento para filamentos quirúrgicos. Los copolímeros mostrados a modo de ejemplo se preparan mediante el calentamiento de los iniciadores, monómeros y catalizadores durante un cierto periodo de tiempo. Como iniciadores, se usan dietilenglicol, manitol, glicerol y ácido glicólico.
El documento US 6322805 describe composiciones de disolución de fármaco hidrófobo que contienen micelas poliméricas que consisten en copolímeros en di o tribloque anfífilos.
Vista desde un aspecto, la invención proporciona copolímeros de dibloque que consisten en un bloque de polímero hidrófilo lineal y un bloque de polímero hidrófobo, siendo dichos copolímeros de dibloque líquidos a una temperatura inferior a 50ºC. Los copolímeros tienen propiedades autoemulsionantes, forman espontáneamente una disolución micelar en un medio acuoso tras agitación suave. No hay necesidad de tensioactivos, calor excesivo (una temperatura inferior a 50ºC es suficiente), disolventes orgánicos, ni procedimientos complejos o que requieren mucho tiempo, para preparar las disoluciones micelares. Además, la preparación de disoluciones micelares cargadas con fármaco a partir de los copolímeros de dibloque de la invención no requiere calor excesivo, disolventes orgánicos, ni procedimientos complejos o que requieren mucho tiempo.
En particular, la presente invención se refiere a un copolímero de dibloque de fórmula A-B en la que el bloque A de polímero representa un polímero hidrófilo lineal farmacéuticamente aceptable con un peso molecular < 1.000, y el bloque B de polímero representa un polímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona caracterizado porque el copolímero de dibloque es líquido a una temperatura inferior a 50ºC.
Un polímero puede considerarse como una molécula que consiste en varias (al menos más de 2) unidades de monómero que se repiten. Ya que el bloque A así como el bloque B son polímeros, ambos consisten en varias unidades de monómero unidas entre sí.
El bloque B de polímero tal como se describió anteriormente en el presente documento puede estar compuesto por, entre otros, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona. La propiolactona corresponde a 2-oxetanona, la \gamma-butirolactona corresponde a dihidro-2(3H)-furanona, la \delta-valerolactona corresponde a tetrahidro-2H-piran-2-ona, la \gamma-valerolactona corresponde a 5-metildihidro-2(3H)-furanona, la \varepsilon-caprolactona corresponde a 2-oxepanona, el carbonato de trimetileno corresponde a 1,3-dioxan-2-ona, la p-dioxanona corresponde a 1,4-dioxan-2-ona, el carbonato de tetrametileno corresponde a 1,3-dioxepan-2-ona, la \varepsilon-lactona corresponde a 1,4-dioxepan-2-ona.
Debido a que los monómeros del bloque B de polímero hidrófobo están unidos entre sí por enlaces éster, el bloque B de polímero puede hidrolizarse en condiciones fisiológicas y por tanto puede considerarse que es biodegradable. Dependiendo del monómero, el bloque B de polímero puede estar compuesto por un solo monómero o puede estar compuesto por una mezcla de al menos dos monómeros diferentes. Cuando está compuesto por dos monómeros diferentes, la razón puede variar desde 99:1 hasta 1:99, lo más preferido es una razón de aproximadamente 50:50.
Los presentes copolímeros son líquidos a una temperatura inferior a 50ºC.
Un polímero se considera que es líquido por debajo de 50ºC cuando su temperatura de transición vítrea es inferior o igual a 50ºC. Los copolímeros preferidos de la presente invención son líquidos a la temperatura corporal de la especie a la que se administran, es decir, 37ºC para su uso en seres humanos. Se considera que un polímero es líquido a 37ºC cuando su temperatura de transición vítrea es inferior o igual a 37ºC, preferiblemente la temperatura de transición vítrea es inferior a 37ºC. Copolímeros más preferidos de la presente invención son líquidos a temperatura ambiente (20-25ºC). Se considera que un polímero es líquido a temperatura ambiente cuando su temperatura de transición vítrea es inferior o igual a la temperatura ambiente, preferiblemente la temperatura de transición vítrea es inferior a la temperatura ambiente.
Los presentes copolímeros en dibloque pueden mezclarse fácilmente, por ejemplo tras agitación suave, con medios acuosos dando como resultado la formación espontánea de micelas. Cuando los polímeros se administran por vía oral, las fuerzas de mezclado-propulsión ejercidas sobre ellos por el tracto gastrointestinal pueden ser suficientes para dar como resultado la formación de micelas in situ.
Aunque los presentes copolímeros se caracterizan por ser líquidos por debajo de 50ºC, esto no excluye copolímeros de dibloque sólidos similares del ámbito de la invención siempre que sean autoemulsionantes permitiendo preparar disoluciones micelares o disoluciones micelares cargadas con fármaco sin necesidad de tensioactivos, calor excesivo, disolventes orgánicos, procedimientos complejos o que requieren mucho tiempo.
De particular interés es un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el presente documento en el que el bloque B de polímero representa un copolímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
Una realización interesante adicional es un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el presente documento en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros de carbonato de trimetileno y monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos.
También es una realización interesante un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos.
Una realización interesante adicional es un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el que el bloque B de polímero representa un copolímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
Todavía una realización interesante adicional es un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el que el bloque B de polímero comprende dos monómeros diferentes seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
También es una realización interesante un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el presente documento en el que el bloque B de polímero es lineal, en particular en el que el bloque B de polímero representa un copolímero que comprende monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos, más particularmente en el que el bloque B de polímero representa un copolímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona. También son interesantes los copolímeros de dibloque tal como se describieron anteriormente en los que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos o en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros de carbonato de trimetileno y monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos o en el que el bloque B de polímero representa un copolímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o en el que el bloque B de polímero comprende dos monómeros diferentes seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
Cuando los copolímeros o los bloques de polímero se describen como lineales, esto significa que los copolímeros o los bloques de polímero consisten en cadenas lineales (no ramificadas). El término polímero/copolímero "lineal" se conoce bien por un experto en la técnica.
Una realización preferida es un copolímero de dibloque tal como se describió anteriormente en el que el bloque B de polímero comprende monómeros seleccionados de \varepsilon-caprolactona y carbonato de trimetileno, en particular en una razón de aproximadamente 50:50.
Una realización interesante del bloque A de polímero hidrófilo es poli(óxido de alquileno C_{1-20}) o un derivado del mismo.
Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, alquileno C_{1-20} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena lineal que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiilo o 1,4-butilideno, 1,5-pentilideno, 1,6-hexilideno, 1,7-heptilideno, 1,8-octilideno, 1,9-nonilideno, 1-10-decilideno y similares. Por tanto, poli(óxido de alquileno C_{1-20}) abarca por ejemplo poli(óxido de etileno) o polietilenglicol o poli(óxido de propileno) o mezclas de los mismos. Pueden usarse de manera intercambiable poli(óxido de etileno) o polietilenglicol y significarán un polímero de etilenglicol u óxido de etileno hidratado. Cuando sea apropiado, alquileno C_{1-20} también puede definir adicionalmente radicales hidrocarbonados bivalentes saturados de cadena ramificada que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono tales como 1,3-2-metil-propanodiilo; 1,6-2-metil-3-metil-hexilideno y similares.
Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, alquilo C_{1-4} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo; alquilo C_{1-10} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo; alquilo C_{1-20} como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal que tienen desde 1 hasta 20 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo C_{1-10} y undecilo, dodecilo y similares.
Cuando sea apropiado, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-10} y alquilo C_{1-20} también pueden definir adicionalmente radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena ramificada tales como 2-metilpropilo; 2-metil-3-metilbutilo y similares.
Tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento, un derivado de poli(óxido de alquileno C_{1-20}) significa un poli(oxido de alquileno C_{1-20}) con los centros activos ocupados en el que el grupo reactivo en un lado del polímero está protegido mediante un grupo protector adecuado, por ejemplo un grupo alquilo C_{1-20} (por ejemplo, metilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo) o bencilo. Un grupo trialquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo) o tritilo o tetrahidropiranilo o p-nonilfenilo o [4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenilo] también pertenecen al ámbito de la invención. El grupo reactivo en el otro lado del polímero se deja sin proteger y por tanto puede reaccionar adicionalmente. Un ejemplo de un polietilenglicol o un derivado con los centros reactivos ocupados del mismo es un polietilenglicol de fórmula R^{1}-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-
OH en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-20} o bencilo. R^{1} también puede representar un grupo trialquilsililo o tritilo o tetrahidropiranilo o p-nonilfenilo o [4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenilo], y n es un número entero mayor de
2.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Una realización interesante de la presente invención es un copolímero de dibloque de fórmula A-B tal como se describió anteriormente en la que el bloque A de polímero es polietilenglicol o un derivado del mismo, más particularmente un polietilenglicol de fórmula R^{1}-(OCH_{2}CH_{2})n-OH en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-20}, en particular alquilo C_{1-20}, más particularmente alquilo C_{1-10}, incluso más particularmente alquilo C_{1-4} y lo más particularmente metilo; y n es un número entero mayor de 2, preferiblemente desde 8 hasta 100, más preferiblemente desde 8 hasta 50, lo más preferido desde 8 hasta 20. El polímero hidrófilo más preferido es monometil éter de polietilengli-
col.
Se eligió polietilenglicol o un derivado del mismo como un bloque A de polímero hidrófilo preferido debido a su biocompatibilidad y su no toxicidad y rápido aclaramiento del organismo.
Dentro del ámbito de la invención, el bloque A de polímero hidrófilo también puede representar poli(alcohol vinílico); polivinilpirrolidona; poliacrilamida, polimetacrilamida, poli(N-(2-hidroxipropil)metacrilamida), poli(N-isopropilacrilamida) o análogos de estos polímeros; dextrano; gelatina; ácido algínico; alginato de sodio o derivados de estos polímeros hidrófilos o copolímeros de dos o más de los monómeros a partir de los cuales se derivan estos polímeros hidrófilos. Un derivado de un polímero hidrófilo tal como se describió anteriormente significará, en el caso de un polímero hidrófilo que tiene dos grupos reactivos, un polímero hidrófilo con los centros reactivos ocupados en el que el grupo reactivo en un lado del polímero está protegido mediante un grupo saliente adecuado, dejando el grupo reactivo en el otro lado del polímero sin proteger y por tanto puede reaccionar adicionalmente. Cuando están presentes varios grupos reactivos en el polímero hidrófilo, un derivado del polímero hidrófilo significará un polímero hidrófilo protegido en el que al menos un grupo reactivo está sin proteger con el fin de garantizar la reactividad adicional del polímero hidrófilo. Los grupos reactivos que es deseable proteger incluyen, además de lo que se mencionó anteriormente en el presente documento, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres alquílicos C_{1-4} o bencílicos.
Las propiedades autoemulsionantes de los presentes copolímeros de dibloque son más pronunciadas cuando existe un buen equilibrio entre la parte hidrófila y la hidrófoba del copolímero de dibloque con el fin de que los polímeros puedan mezclarse más fácilmente con un medio acuoso.
De particular interés es un bloque A de polímero hidrófilo con un peso molecular < 1.000, lo más preferido que oscila desde > 350 hasta \leq 750, más particularmente polietilenglicol o un derivado del mismo con un peso molecular \leq 1.000, incluso más particularmente polietilenglicol o un derivado del mismo con un peso molecular que oscila desde > 350 hasta \leq 750, lo más particularmente polietilenglicol o un derivado del mismo con un peso molecular de 750. Se prefiere metil éter de polietilenglicol (también indicado como monometil éter de polietilenglicol) con un peso molecular de 550 ó 750. Lo más preferido es monometil éter de polietilenglicol con un peso molecular de
750.
Dado que los polímeros de la presente invención se caracterizan por ser líquidos por debajo de 50ºC, se prefieren polímeros con un peso molecular limitado. De particular interés son los copolímeros de dibloque de fórmula A-B que tienen un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 100.000, en particular un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 75.000, más particularmente un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 50.000, incluso más particularmente un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 25.000, de manera adicionalmente particular un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 20.000, de manera aún adicionalmente particular un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 15.000, se prefiere un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 10.000, se prefiere más un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 8.000, se prefiere incluso más un peso molecular que oscila desde 2.500 hasta
7.000.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B en la que el bloque A de polímero representa un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable y el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos, caracterizado porque el copolímero de dibloque es líquido por debajo de 50ºC y la composición es líquida por debajo de 50ºC. En particular, la composición es no acuosa, lo que significa que no contiene cantidades sustanciales de agua o una disolución acuosa. Por tanto, en general la composición estará de manera preferible sustancialmente libre de agua, por ejemplo conteniendo hasta un 3% en peso de agua, preferiblemente menos del 1% en peso de agua, y lo más preferiblemente menos del 0,5% de agua. Preferiblemente, el componente activo no está unido covalentemente al uno o más copolímeros de dibloque.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición que comprende un principio farmacéuticamente activo y uno cualquiera de los copolímeros de dibloque de fórmula A-B tal como se describieron anteriormente. Preferiblemente, la composición es líquida a temperatura ambiente o a 37ºC.
El experto en la técnica conoce bien una composición "líquida".
Las presentes composiciones pueden comprender tal como se expuso anteriormente uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B. Estos copolímeros de dibloque pueden ser lineales o ramificados. Por tanto, la presente invención también abarca una composición que comprende una mezcla de copolímeros de dibloque lineales y ramificados. Preferiblemente, los copolímeros de dibloque presentes en las presentes composiciones son lineales.
Para preparar las composiciones de la invención, el componente activo y el uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B se mezclan íntimamente, por ejemplo mediante agitación sencilla. Preferiblemente, el componente activo se disuelve en el copolímero de dibloque líquido.
Aunque las presentes composiciones se caracterizan por ser líquidas por debajo de 50ºC, esto no excluye composiciones sólidas similares del ámbito de la invención siempre que sean autoemulsionantes permitiendo preparar disoluciones micelares cargadas con fármaco sin necesidad de tensioactivos, calor excesivo, disolvente orgánico, procedimientos complejos o que requieren mucho tiempo.
El término componente activo comprende un fármaco o un principio farmacéuticamente activo o un componente activo cosmético.
Ejemplos de componentes activos son:
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fármacos analgésicos y antiinflamatorios (AINE, fentanilo, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tramadol, inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib);
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fármacos antiarrítmicos (procainamida, quinidina, verapamilo);
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agentes antibacterianos y antiprotozoarios (amoxicilina, ampicilina, benzatina penicilina, bencilpenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefprozilo, cefuroxima axetilo, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, flucloxacilina sódica, halofantrina, isoniazida, sulfato de kanamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina sódica, ácido nalidíxico, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, fenoximetilpenicilina potásica, pirimetamina-sulfadoxima, estreptomicina, N-[[(5S)-3-[4-(2,6-dihidro-2-metilpirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida (nombre de índice de CA: 474016-05-2);
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anticoagulantes (warfarina);
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antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, reboxetina, amineptina, selegilina, gepirona, imipramina, carbonato de litio, mianserina, milnacipran, nortriptilina, paroxetina, sertralina; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; 3-[[4-[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenil]-1-piperazinil]metil]-3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano[4,3-c]-isoxazol[(3R,3aS)-rel-(+)] (nombre de índice de CA: 452314-01-1);
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fármacos antidiabéticos(glibenclamida, metformina, (Z) 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metilen]-2,4-tiazolidindiona (nombre de índice de CA: 329215-18-1);
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fármacos antiepilépticos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbitona, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida, vigabatrina);
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agentes antifúngicos (anfotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina, voriconazol);
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antihistamínicos (astemizol, cinarizina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina, norastemizol, oxatomida, prometazina, terfenadina);
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fármacos antihipertensores (captopril, enalapril, ketanserina, lisinopril, minoxidil, prazosina, ramipril, reserpina, terazosina);
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agentes antimuscarínicos (sulfato de atropina, hioscina);
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agentes antineoplásicos y antimetabolitos (compuestos de coordinación de platino tales como cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano tales como paclitaxel o docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán; inhibidores de la topoisomerasa II tales como derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etopósido o tenipósido; alcaloides de la vinca antitumorales tales como vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados de nucleósidos antitumorales tales como 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina; derivados de antraciclina antitumorales tales como daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona; anticuerpos de HER2 tales como trastuzumab; antagonistas del receptor de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno; inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrozol o vorozol; agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo Accutane; inhibidores de la ADN metil transferasa tales como azacitidina; inhibidores de cinasas, por ejemplo flavopetidol, mesilato de imatinib, gefitinib o N3-[4-(aminosulfonil)fenil]-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (nombre de índice de CA: 443797-96-4); inhibidores de la farnesil transferasa; inhibidores de la HDAC tales como ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico o ácidos hidroxámicos, por ejemplo ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), hidroxamato de biarilo A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-1521, PXD-101, ácido hidroxámico sulfonamida, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatin, Scriptaid, ácido m-carboxi-cinámico, ácido bishidroxámico, o análogo de ácido trapoxin-hidroxámico o tetrapéptidos cíclicos, por ejemplo trapoxina, apidicina o depsipéptido o benzamidas, por ejemplo MS-275 o CI-994, o depudecina);
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fármacos antimigrañosos (alniditán, naratriptán, sumatriptán);
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fármacos antiparkinsonianos (mesilato de bromocriptina, levodopa, selegilina);
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agentes antipsicóticos, hipnóticos y sedantes (alprazolam, buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, 9-hidroxirisperidona, lorazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina, risperidona, selfotel, Seroquel, sertindol, sulpirida, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, ziprasidona, zolpidem);
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agentes contra accidentes cerebrovasculares (lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemida);
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antitusivos (dextrometorfano, levodropropizina);
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antivirales (aciclovir, ganciclovir, lovirida, tivirapina, zidovudina, lamivudina, zidovudina + lamivudina, zidovudina + lamivudina + abacavir, didanosina, zalcitabina, estavudina, abacavir, lopinavir, lopinavir + ritonavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hidroxiurea, TMC 125, TMC 120, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo);
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agentes bloqueantes del receptor adrenérgico beta (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol);
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agentes inotrópicos cardiacos (amrinona, digitoxina, digoxina, milrinona);
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corticosteroides (dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona);
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desinfectantes (clorhexidina);
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diuréticos (acetazolamida, frusemida, hidroclorotiazida, isosorbida);
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enzimas;
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-
aceites esenciales (anetol, aceite de anís, alcaravea, cardamomo, aceite de casia, cineol, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, aceite de menta desmentolizado, aceite de eneldo, aceite de eucalipto, eugenol, jengibre, aceite de limón, aceite de mostaza, aceite de neroli, aceite de nuez moscada, aceite de naranja, menta, salvia, menta verde, terpineol, tomillo);
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agentes gastrointestinales (cimetidina, cisaprida, cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalazina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprida, rabeprazol, ranitidina, ridogrel, sulfasala- zina);
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hemostásicos (ácido aminocaproico);
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agentes reguladores de lípidos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina);
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anestésicos locales (benzocaína, lignocaína);
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analgésicos opioides (buprenorfina, codeína, dextromoramida, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, morfina);
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fármacos parasimpatomiméticos y antidemencia (AIT-082, eptastigmina, galantamina, metrifonato, milamelina, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepezilo, rivastigmina, sabcomelina, talsaclidina, xanomelina, memantina, lazabemida);
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péptidos y proteínas (anticuerpos, becaplermina, ciclosporina, eritropoyetina, inmunoglobulinas, insulina);
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hormonas sexuales (estrógenos: estrógenos conjugados, etinilestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona; progestógenos; acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, 17-desacetilnorgestimato, desogestrel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, progesterona, acetato de quingestanol);
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agentes estimulantes, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo; 3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3, 4-tetrahidro-2-(2-piridinil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, (3R) (nombre de índice de CA: 374927-41-0) o su sal de mono-metanosulfonato; 3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, (3R) (nombre de índice de CA: 374927-06-7);
-
vasodilatadores (amlodipino, buflomedil, nitrito de amilo, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipino, nifedipino, oxpentifilina, tetranitrato de pentaeritritol);
sus N-óxidos, sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras.
Preferiblemente, el componente activo usado en las composiciones de la invención puede ser cualquier material orgánico o inorgánico que sólo es soluble en pequeñas cantidades, es decir, que es soluble en pequeñas cantidades, ligeramente soluble, muy ligeramente soluble o prácticamente insoluble en agua pura a 21ºC (es decir, que requiere desde 30, desde 100, desde 1000 o desde 10000 partes de agua para poner 1 parte en peso del compuesto de fármaco activo en disolución).
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en diversas formas de dosificación farmacéuticas para fines de administración.
Por tanto, la presente invención también se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según la invención. Por ejemplo, las presentes composiciones pueden envasarse como tales en una cápsula adecuada, tal como por ejemplo una cápsula de gelatina. Cuando se administra por vía oral, la cápsula se disuelve en los líquidos gastrointestinales y la composición que comprende el componente activo y el copolímero de dibloque forma una disolución micelar cargada con fármaco tras el contacto con los líquidos gastrointestinales y tras la agitación suave en el tracto gastrointestinal. Las presentes composiciones también pueden envasarse en un recipiente adecuado, tal como por ejemplo un vial. Justo antes de la administración, por ejemplo mediante la vía parenteral o mediante la vía oral, la composición puede diluirse con un diluyente adecuado y administrarse posteriormente.
Como formas de dosificación apropiadas adicionales pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica o tópica de fármacos.
Para preparar las formas de dosificación farmacéuticas de esta invención, se formula una cantidad eficaz de la composición de la presente invención en una forma de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, las composiciones pueden combinarse en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración.
Las formas de dosificación farmacéuticas son deseable en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales tales como, por ejemplo, agua, en el caso de preparaciones líquidas orales; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Las cápsulas o disoluciones orales representan las formas de dosificación unitarias orales más ventajosas. Tal como ya se indicó anteriormente, las presentes composiciones también pueden envasarse como tales en cápsulas.
Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa.
También se incluyen, tal como ya se indicó anteriormente, preparaciones sólidas o líquidas que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas o en forma líquida diluida.
En las composiciones adecuadas para administración percutánea, transdérmica, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas.
Las composiciones o formas de dosificación de la presente invención también pueden administrarse mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración mediante este modo. Por tanto, en general las composiciones o formas de dosificación de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de disoluciones o polvos secos mediante inhalación o insuflación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Las formas de dosificación de la presente invención también pueden usarse como una forma de dosificación de diagnóstico. El componente activo de las presentes composiciones puede ser un componente marcado que, tras la administración, puede interaccionar con o que es captado por un tejido u órgano diana específico. De ese modo, potencia la obtención de imágenes por radiografía, resonancia magnética y ultrasonidos en el tejido u órgano
diana.
Dependiendo del componente activo, las presentes formas de dosificación también pueden aplicarse como preparaciones cosméticas, por ejemplo, cuando se incluyen agentes antienvejecimiento, antiarrugas o antioxidantes. También pueden usarse como un filtro solar.
Preferiblemente, las formas de dosificación de la presente invención son adecuadas para administración oral, parenteral o transdérmica, lo más preferiblemente administración oral o parenteral.
Preferiblemente, la forma de dosificación es una disolución acuosa. Debido a que los copolímeros de la presente invención son autoemulsionantes, dicha disolución acuosa puede prepararse a temperatura relativamente baja, es decir, inferior a 50ºC, sin necesidad de disolventes orgánicos, procedimientos de fabricación complejos o que requieren mucho tiempo. Por tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar una disolución acuosa que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B tal como se describió anteriormente en el presente documento caracterizado por el mezclado del componente activo con el uno o más copolímeros líquidos, es decir, a una temperatura inferior a 50ºC, seguido por la adición de agua mientras se agita. Preferiblemente, el tiempo de agitación se limita a como máximo 24 horas. También se prefiere el mezclado del componente activo con el uno o más copolímeros líquidos a una temperatura de hasta 37ºC, lo más preferido es el mezclado a temperatura ambiente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar una disolución acuosa que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B tal como se describió anteriormente en el presente documento caracterizado por
a) mezclar el uno o más copolímeros con agua a una temperatura inferior a 50ºC, seguido por
b) añadir el componente activo a la disolución polimérica acuosa obtenida en a) mientras se agita.
Preferiblemente, el tiempo de agitación se limita a 24 horas como máximo. También se prefiere mezclar el uno o más copolímeros con agua a una temperatura de hasta 37ºC, lo más preferido es mezclar a temperatura ambiente.
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La dosis y frecuencia de administración exactas dependen del componente activo particular usado, el perfil de disolución deseado, el estado particular que está tratándose, la gravedad del estado que esta tratándose, la edad, el peso y estado físico general del paciente particular así como de otra medicación que puede estar tomando el individuo, tal como saben bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta las formas de dosificación de la presente invención.
Vista desde un aspecto adicional, la invención también proporciona el uso de una composición según la presente invención para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para su administración, en particular para su administración oral o parenteral, a un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento.
También se refiere al uso de una composición de la invención para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, en particular para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o diagnóstico del cuerpo humano o de animal no humano (por ejemplo, mamífero, reptil o ave), en particular para su administración oral o parenteral a un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento.
Vista desde un aspecto todavía adicional, la invención proporciona un método de terapia o diagnóstico del cuerpo humano o de animal no humano (por ejemplo, mamífero, reptil o ave) que comprende administrar a dicho cuerpo una dosis terapéutica o diagnósticamente eficaz de una composición según la presente invención.
Esta invención también se refiere a un paquete farmacéutico adecuado para su venta comercial que comprende un envase, una forma de dosificación farmacéutica tal como se describió anteriormente e instrucciones escritas asociadas con dicho paquete.
La invención se describirá ahora adicionalmente en detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
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Preparación de los copolímeros de dibloque
Se sintetizaron los copolímeros de dibloque de la presente invención mediante un procedimiento de polimerización por apertura de anillo en presencia de un catalizador adecuado según el método descrito en el documento US 5.653.992 y el documento US 5.631.015 (Bezwada y cols.). Catalizadores típicos incluyen octoato estannoso, óxido de antimonio, cloruro de estaño, 2-etilhexanoato de estaño (II), óxido de dibutilestaño, isopropóxido de aluminio, isopropóxido de itrio, sodio, potasio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio y similares. El catalizador preferido es octoato estannoso. La reacción se realiza a elevadas temperaturas que oscilan desde 80ºC hasta 180ºC y el tiempo de reacción puede variar entre varias horas y varios días, preferiblemente entre 8 y 24 horas.
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Preparación del copolímero de dibloque D1.1 (véase la tabla 1)
En el matraz de reacción, se añadieron 7,6 \mumol de disolución de octoato estannoso en tolueno (0,33 M), 187,5 mmol de carbonato de trimetileno (monómero), 187,5 mmol de \varepsilon-caprolactona (monómero) y monometil éter de PEG-550 (mmePEG550) (iniciador) en una razón molar de monómero con respecto a iniciador de 13 a 1, y se calentó hasta 160ºC durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción, se calentó el polímero a vacío para eliminar el monómero sin reaccionar.
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Caracterización de los copolímeros de dibloque
Se analizaron la composición polimérica y el contenido en monómero residual mediante RMN de protón. Por tanto, se disolvieron los copolímeros en sesquideuterato de hexafluoroacetona y deuterobenceno o cloroformo deuterado. Se tomaron posteriormente los espectros empleando un espectrómetro de RMN Unity-Plus 400. Se determinó la razón de los diversos monómeros en el polímero integrando las resonancias de metileno y metilo en la región espectral de 0 a 7,5 ppm y calculando el porcentaje molar de cada monómero en el polímero a partir del área superficial normalizada de los monómeros respectivos (forma polimerizada y monomérica).
Se empleó cromatografía de permeación en gel (GPC) para determinar el peso molecular y la polidispersidad de los polímeros. Se usó un módulo de separación Waters Alliance 2690 equipado con un refractrómetro Wyatt Optilab DSP, un fotómetro láser de múltiples ángulos Dawn (Wyatt), y columnas Waters Styragel HR 3-4. Se usaron patrones de poliestireno para la calibración. Como disolvente y fase móvil se usó tetrahidrofurano o hexafluoroisopropanol de calidad para HPLC.
La tabla 1 enumera copolímeros de dibloque preparados según el método descrito anteriormente. Los resultados indican que la síntesis tiene una buena reproducibilidad (véanse por ejemplo D4.1, D4.3 y D4.4).
TABLA 1 Características fisicoquímicas de los copolímeros de dibloque (todos los copolímeros eran líquidos por debajo de 50ºC)
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Caracterización de disoluciones micelares acuosas de los copolímeros de dibloque
Ya que se pretende utilizar los copolímeros de dibloque por sus propiedades autoemulsionantes, es decir, su capacidad para formar espontáneamente micelas en agua, se examinaron disoluciones acuosas de los copolímeros de dibloque. Se determinaron el tamaño y forma de las micelas y la concentración micelar crítica, es decir, la concentración a partir de la cual se forman micelas.
Tamaño de las micelas
Se determinó el tamaño de las micelas de disoluciones de copolímero de dibloque en agua 100 mg/ml mediante espectroscopía de correlación fotónica usando un autocalibrador Coulter N4MD o Malvern 4700 a 25ºC.
Los resultados se recogen en la tabla 2. El tamaño de las estructuras autoagregadas formadas por la adición de agua a los copolímeros de dibloque estaba en el intervalo de 15 a 125 nm. Se encontró que las micelas compuestas por copolímeros que tenían la misma composición inicial pero que provenían de lotes diferentes (copolímeros D4.1, D4.3 y D4.4, véase la tabla 1) tenían un tamaño muy similar (que variaba entre 15 y 23 nm).
Con el fin de determinar la forma de las micelas, también se realizaron observaciones (copolímeros D2 y D4.3) mediante microscopía electrónica de criotransmisión (crio-TEM). Por tanto, se preparó una disolución acuosa de polímero 10 mg/ml. Se colocó una pequeña gotita de la disolución en una rejilla de TEM. Se eliminó el exceso de disolución con un papel de filtro con el fin de obtener una película delgada (< 100 nm). Entonces se sumergió rápidamente la muestra en etano líquido criogénico. Se transfirió la rejilla y se montó bajo nitrógeno líquido en un soporte de crio-TEM que estaba insertado en un TEM Philips CM12. Se realizaron los análisis a -172ºC, a 120 kV. Las imágenes obtenidas de este modo revelaron claramente estructuras esféricas.
Determinación de la concentración micelar crítica (CMC)
Con el fin de investigar la CMC de los copolímeros de dibloque, se midió la tensión superficial de disoluciones acuosas que contenían cantidades crecientes de copolímero de dibloque (de 10^{-8} a 10^{-3} g/ml) mediante el método del anillo (tensiómetro Du Noüy) a 37ºC. La tensión superficial de las disoluciones disminuyó con la concentración creciente de polímero hasta que la tensión superficial se mantuvo constante, indicando que se había alcanzado una CMC. Se determinó la CMC en la intersección de 2 líneas de regresión lineal.
Los resultados se recogen en la tabla 2. A partir de estos resultados puede concluirse que la CMC es lo suficientemente baja para garantizar que, si por ejemplo se administran 100 mg de polímero por vía oral, la concentración en el tracto gastrointestinal se mantendrá muy por encima de la CMC del copolímero, de modo que el polímero permanecerá en forma micelar en el tracto gastrointestinal, un requisito previo para aumentar la solubilidad del fármaco escasamente soluble en agua administrado conjuntamente.
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Estabilidad de las micelas
Con el fin de evaluar el comportamiento de las micelas de los presentes copolímeros de dibloque en el líquido gástrico, se prepararon disoluciones acuosas de los copolímeros D4.1 y D4.2 que contenían cantidades crecientes de los copolímeros a 37ºC a pH 2 (el pH se ajustó con una disolución de HCl 0,1 M) y se determinó la CMC.
La CMC a pH 2 y 37ºC era de 5.10^{-5} g/ml para D4.1 y de 4,1.10^{-5} g/ml para D4.2. Estos datos confirman que los copolímeros pueden formar micelas en condiciones fisiológicas.
Se valoró también la influencia de la fuerza iónica en la formación de micelas por los polímeros D1.6, D4.2 y D5. En disoluciones de NaCl al 0,09%, 0,9% y 9% (p/v), los polímeros podían formas micelas. También se determinó la formación de micelas en una disolución al 1% de albúmina, y en tampón FESSIF (fluido intestinal artificial del estado de alimentación) y tampón FASSIF (fluido intestinal artificial del estado de ayuno). Se encontró que también en estos medios los polímeros podían formar micelas. El experto en la técnica conoce bien el tampón FESSIF y FASSIF.
Energía de micelización
Los copolímeros de dibloque usados en las composiciones de la presente invención se caracterizan por tener propiedades autoemulsionantes. Con el fin de apoyar esta afirmación, se determinó la energía de micelización a partir de la concentración micelar crítica mediante el siguiente cálculo:
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con
R = constante de gases = 8,3143 J/K.mol
T = temperatura en ºK
X_{cmc} = concentración a CMC en fracción molar
\DeltaG_{0} = energía de micelización en kJ/mol
En la tabla 2 se notifican los valores de energía de micelización calculados para diferentes copolímeros.
Los valores negativos de la energía de micelización indican que la micelización es espontánea (no requería energía complementaria).
TABLA 2 Caracterización fisicoquímica de disoluciones acuosas de los copolímeros de dibloque
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Estudios de solubilidad de fármacos escasamente solubles en agua en disoluciones acuosas de los copolímeros de dibloque
Las composiciones de la presente invención pueden formar disoluciones micelares cargadas con fármaco tras la adición a un medio acuoso. Se determinaron la capacidad de carga de fármaco y la capacidad de solubilización de las composiciones de la presente invención.
Se valoró la solubilidad de compuestos modelo clase II de BCS (sistema de bioclasificación) en las disoluciones micelares: se eligieron como compuestos modelo risperidona, ketoconazol, hidrocortisona, indometacina, ciclosporina, anfotericina B, TMC 120, TMC 125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, 3-[[4-[(2E)-3-(4-fluorofenil)-2-metil-2-propenil]-1-piperazinil]metil]-3a,4-dihidro-7,8-dimetoxi-3H-[1]benzopirano[4,3-c]isoxazol [(3R,3aS)-rel-(+)] (nombre de índice de CA: 452314-01-1), N-[[(5S)-3-[4-(2,6-dihidro-2-metilpirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida (nombre de índice de CA: 474016-05-2), (Z) 5-[[3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil)-4-(trifluorometoxi)fenil]metilen]-2,4-tiazolidindiona (nombre de índice de CA: 329215-18-1), N3-[4-(aminosulfonil)fenil]-1-(2,6-difluorobenzoil)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (nombre de índice de CA: 443797-96-4), monometanosulfonato de 3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-piridinil)-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, (3R) monometanosulfonato; 3-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-[5-(2-piridinil)-2-pirimidinil]-9H-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, (3R) (nombre de índice de CA: 374927-06-7. En la tabla 3 se notifica la solubilidad en agua de estos fármacos.
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TABLA 3 Solubilidad en agua de los compuestos modelo 
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Para medir la capacidad de carga de fármaco para ketoconazol, risperidona, hidrocortisona, indometacina y ciclosporina, se mezcló un exceso de fármaco con el copolímero a temperatura ambiente durante 24 horas en un agitador magnético. Entonces se añadió agua hasta alcanzar una concentración de polímero del 1, 3,15, 10 ó 31,5% p/v (peso/volumen). Se agitó la mezcla de fármaco-polímero-agua durante 24 horas. Entonces se filtró la suspensión a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,45 \mum. Se diluyó inmediatamente la disolución filtrada para permitir la determinación de la concentración de fármaco.
Se determinó la concentración de fármaco mediante espectroscopía UV (espectrómetro UV/visible KONTRON Uvikon 940 HP8453 de Hewlett Packard) frente a un blanco que contenía la misma concentración de polímero. La filtración de las muestras que contenían el copolímero y el fármaco a través del filtro de membrana de PVDF de 0,45 \mum (Millipore SLHV025LS) no indujo un descenso significativo de la absorbancia.
Se determinó la solubilidad de la anfotericina B en disoluciones acuosas al 1 y al 10% (p/v) del polímero D4.1 tal como sigue: se colocaron 100 \mul de una disolución madre de anfotericina B (10 mg/ml en dimetilsulfóxido) en un vial y se dejó evaporar el disolvente. Se añadió polímero (0,1 g respectivamente 1 g) y se mezcló durante 24 horas. Entonces se añadieron 10 ml de agua ultrapura para formar la disolución micelar y se filtró la disolución (0,45 \mum). Se cuantificó la cantidad de anfotericina B con un espectrómetro UV-visible HP8453 tras la dilución de las disoluciones con la disolución polimérica correspondiente hasta lograr una absorbancia entre 0,2 y
0,8.
Se determinó la solubilidad de los otros compuestos modelo en disoluciones acuosas del polímero D4.1 mezclando el compuesto modelo directamente con la disolución polimérica durante 24 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones de polímero sometidas a prueba fueron el 1, 5, 10 y 20% (p/v). Entonces se filtró la suspensión obtenida a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,45 \mum. Se diluyó inmediatamente la disolución filtrada para permitir la determinación de la concentración de compuesto mediante espectroscopía UV. (Se uso como blanco una disolución de polímero de la misma concentración que la muestra que iba a analizarse).
Se notifica la solubilidad de la risperidona, ketoconazol, hidrocortisona, indometacina, ciclosporina y anfotericina B en la tabla 4A. La tabla 4B notifica los resultados obtenidos para los otros compuestos sometidos a prueba.
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TABLA 4A Solubilidad de la risperidona, ketoconazol, hidrocortisona, indometacina, ciclosporina y anfotericina B (mg/ml) en disoluciones acuosas de copolímeros de dibloque de fórmula A-B. Se determinó la solubilidad por triplicado a temperatura ambiente 
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TABLA 4B Solubilidad de los compuestos modelo sometidos a prueba (mg/ml) en disoluciones acuosas del copolímero de dibloque D4.1. Se determinó la solubilidad por duplicado a temperatura ambiente
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La comparación de los valores notificados en la tabla 4A y en la tabla 4B con los valores de solubilidad en agua (tabla 3) muestra que las disoluciones micelares copoliméricas potencian significativamente la solubilidad en agua de los fármacos modelo. Por ejemplo, la solubilidad de la hidrocortisona en una disolución que contiene un 1% del copolímero D4.3 es de 0,43 mg/ml mientras que su solubilidad en agua es de 0,035 mg/ml. Esto significa un aumento en solubilidad en un factor de 12. La solubilidad de la indometacina en una disolución acuosa al 1% (p/v) del polímero D4.3 es de 0,36 mg/ml. Dado que su solubilidad en agua es de 0,01 mg/ml, el copolímero aumenta su solubilidad en un factor de 36.
Los resultados recogidos en la tabla 4A para la serie de copolímeros D4 (D4.1, D4.3, D4.4) señalan la reproducibilidad de las propiedades de solubilización del mismo polímero de un lote de síntesis a otro.
También se valoró la influencia de la concentración de polímero sobre la solubilidad de los fármacos modelo. Tal como se muestra en las tablas 4A y 4B, la solubilidad de casi todos los fármacos aumentó linealmente con la concentración de polímero.
Las tablas 4A y 4B también indican que se obtuvieron contenidos en fármaco razonables sin el uso de disolventes orgánicos. Se calculó el contenido en fármaco (% peso/peso) tal como sigue:
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Se comparó la capacidad de aumentar la solubilidad de los copolímeros de dibloque de la presente invención (tal como se describió anteriormente) con la de tensioactivos convencionales y agentes complejantes tales como Tween 20, Tween 80 y ciclodextrina. Se encontró que para la mayoría de los compuestos sometidos a prueba, la cantidad de fármaco solubilizado por los copolímeros de la invención era al menos dos veces más (normalmente de 20 a 50 veces más) en comparación con la cantidad solubilizada por solubilizantes convencionales.
Evaluación in vitro de la citotoxicidad del copolímero de dibloque D4.3
Para usarse para la encapsulación de fármacos en aplicaciones farmacéuticas, los copolímeros de dibloque deben ser no tóxicos.
Para evaluar la citotoxicidad frente al epitelio intestinal, se realizó una prueba de MTT clásica con el polímero D4.3 sobre monocapas Caco-2.
La prueba de MTT se basa en la reducción de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) para dar el producto de azul formazán por la enzima mitocondrial succinato deshidrogenasa en células viables (Mosmann T, J of Immunological Methods, 65, 55-63, 1983). Se incubaron 10^{4} células por pocillo en 96 pocillos durante 48 horas a 37ºC. Posteriormente, se eliminó el medio de incubación y entonces se incubaron las células durante 45 minutos con 180 \mul de la disolución de micelas en Krebs (0,1 g de D4.3/ml) a 37ºC. Tras la eliminación de la disolución, se añadieron 180 \mul de medio nuevo (disolución de Krebs) así como 25 \mul de MTT (1 g/l en PBS) en cada pocillo. Tras 2 horas de incubación a 37ºC, se eliminó el medio, se añadieron 25 \mul de tampón glicina y luego 100 \mul de dimetilsulfóxido por pocillo para disolver el azul formazán y se leyó la absorbancia óptica a 490 nm. También se realizó la prueba de MTT en presencia de un control negativo (medio) y un control positivo (Brij 35).
Los resultados obtenidos para las disoluciones que contienen el copolímero de dibloque no eran significativamente diferentes del control negativo, lo que indica que el copolímero puede considerarse como no tóxico para las células Caco-2.
También se realizó la prueba de MTT con micelas de D4.3 cargadas con risperidona y ketoconazol, en los fármacos libres y en otros copolímeros de la tabla 1. Los resultados obtenidos fueron similares a los descritos anteriormente.
Determinación in vivo de la biodisponibilidad de risperidona encapsulada en el copolímero D4.3
Dado que las composiciones de la presente invención pueden usarse para su administración oral o parenteral, se examinó si los fármacos administrados por vía oral encapsulados en los copolímeros de la presente invención podrían atravesar la barrera intestinal y la barrera hematoencefálica in vivo y alcanzar sus receptores. El fármaco modelo usado en este estudio es la risperidona, un fármaco antipsicótico que se fija sobre receptores de dopamina D2. Estos receptores se ubican principalmente en la corteza temporal y más precisamente en el cuerpo estriado y en la glándula pituitaria; el cuerpo estriado se ubica al otro lado de la barrera encefálica. Se realizó la prueba con risperidona llevada por micelas compuestas por el copolímero D4.3. El principio del método usado se basa en la cuantificación de la ocupación del receptor mediante autorradiografía usando un radioligando de [^{125}I] (Langlois X, Te Riele P., Wintmolders C., Leysen J.E., Jurzak M, J of Pharmacology and Exp Therapeutics, 299, 712-717, 2001).
Se trataron ratas Wistar macho (\sim200 g) mediante administración oral de vehículos de risperidona 2,5 mg/kg solubilizada en tres vehículos diferentes (ácido tartárico al 0,625% v/v (como la referencia), copolímero D4.3 al 1% (p/v) en agua y D4.3 al 10% (p/v) en agua). Se sacrificaron los animales mediante decapitación 2 horas tras la administración.
Tras la decapitación, se extrajeron inmediatamente los cerebros del cráneo y se congelaron rápidamente en nieve carbónica (2-metilbutano enfriado (-40ºC)) durante aproximadamente 2 minutos. Se almacenaron los cerebros a -20ºC durante al menos 24 horas antes de seccionar. Se cortaron secciones frontales de veinte \mum de espesor usando un criostato-micrótomo Leica CM 3050 y se montaron por descongelación sobre portaobjetos de microscopio adhesivos. Se recogieron tres cortes de cerebro adyacentes del mismo animal por portaobjetos. Se usaron dos cortes de cerebro para medir la unión total y el tercero se evaluó para determinar la unión no específica. Se mantuvieron las secciones a -20ºC durante al menos 24 horas antes de incubarse con el radioligando ([^{125}I] yodosulprida, Amersham).
Se midió la ocupación de los receptores D2 por la risperidona en el cuerpo estriado y la glándula pituitaria de cada rata individual. Se aplicó el siguiente procedimiento general: tras descongelar, se secaron las secciones bajo una corriente de aire frío. No se lavaron las secciones antes de la incubación, con el fin de evitar la disociación del complejo fármaco-receptor. Se incubaron las secciones de cerebro e glándula pituitaria de los animales tratados con fármaco y tratados con vehículo en paralelo con el radioligando y se controló rigurosamente el tiempo de incubación de 10 minutos. Tras la incubación, se eliminó por lavado el exceso de radioligando en tampón enfriado con hielo, seguido por un aclarado rápido en agua destilada fría. Entonces se secaron las secciones bajo una corriente de aire frío, se colocaron en una platina hermética a la luz y se cubrieron con películas Ektascan GRL (Kodak). Tras el tiempo de exposición, se revelaron las películas en un procesador X-Omat de Kodak.
Se cuantificaron los autorradiogramas usando un analizador de imágenes M1 MCID (MicroComputer Imaging Device - dispositivo de formación de imágenes por microordenador) (Imaging Research, St-Catharines, Ontario, Canadá). Se transformaron las densidades ópticas en niveles de radiactividad unida tras la calibración del analizador de imágenes usando valores de grises generados mediante exposición conjunta con las secciones de tejido, de patrones de polímero disponibles comercialmente ([^{125}I] Micro-scales, Amersham). Se calculó la unión específica como la diferencia entre la unión total y la unión no específica. Se expresó el marcaje del receptor ex vivo mediante el radioligando en secciones de cerebro de animales tratados con fármaco como el porcentaje de marcaje del receptor en correspondencia con secciones de cerebro de animales tratados con vehículo. Ya que sólo los receptores no ocupados permanecían disponibles para el radioligando, el marcaje del receptor ex vivo es inversamente proporcional a la ocupación del receptor por el fármaco administrado in vivo. Los porcentajes de ocupación del receptor por el fármaco administrado al animal corresponden al 100% menos el porcentaje de receptores marcados en el animal tratado.
Para alcanzar la glándula pituitaria, el fármaco debe atravesar la membrana intestinal y transportarse por la sangre hasta la glándula pituitaria. Para alcanzar el cuerpo estriado, el fármaco, además, debe pasar a través de la barrera hematoencefálica. Se administró la risperidona en un vehículo de referencia (ácido tartárico) o tras la solubilización en una disolución acuosa que contenía un 1% o un 10% del copolímero D4.3.
Los resultados obtenidos indican que la risperidona transportada por las disoluciones de copolímero o por la disolución de referencia podrían alcanzar los receptores D2 ubicados en la glándula pituitaria.
Para alcanzar la glándula pituitaria, el fármaco debe atravesar la barrera intestinal y transportarse por la sangre hasta la glándula pituitaria.
Los resultados también indican que la risperidona transportada por las disoluciones de copolímero o la disolución de referencia podría alcanzar los receptores D2 ubicados en el cuerpo estriado. Para alcanzar el cuerpo estriado, el fármaco debe atravesar la barrera intestinal y, además, debe atravesar la barrera hematoencefálica.
Estos resultados indican que la administración oral de risperidona mediante el copolímero D4.3 autoemulsionante no afectó al paso de este fármaco a través de la barrera intestinal. También indican que la risperidona, encapsulada o no en las micelas, pasó a través de la barrera hematoencefálica y alcanzó los receptores diana.
El experimento anterior se realizó también en función del tiempo para la disolución de referencia y para la disolución acuosa al 10% (p/v) de D4.3. Por tanto, se sacrificaron los animales mediante decapitación a los 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 16 horas y 24 horas tras la administración de las formulaciones de risperidona. Ambas formulaciones mostraron una ocupación del receptor D2 similar durante las primeras 8 horas. Durante este experimento, se determinaron los parámetros farmacocinéticos habituales del metabolito activo tras la administración oral de las dos disoluciones de risperidona mediante análisis por LCEM de las muestras de plasma. Se encontró que la AUC del fármaco era ligeramente superior cuando el fármaco se solubilizaba en la disolución micelar de la invención. La semivida más larga y la Cmax inferior que se determinaron para la disolución micelar en comparación con la disolución de referencia sugieren que las micelas poliméricas pueden proporcionar una liberación sostenida del fármaco. Este hallazgo confirmó los resultados de un estudio de liberación in vitro de risperidona a partir de una disolución micelar de la presente invención. El estudio de liberación in vitro se realizó dializando una disolución micelar de la invención que contenía risperidona C^{14} radiactiva frente a agua y determinando la radiactividad mediante recuento de centelleo de líquidos de muestras tomadas a partir de agua como una función del tiempo.
Efecto de la encapsulación de anfotericina B en micelas de la invención sobre la hemólisis inducida por el fármaco
La anfotericina B es un fármaco que se usa para tratar la micosis sistémica. Es escasamente soluble en agua a menos que se formule con desoxicolato (Fungizone®). Se sabe que la anfotericina B induce la hemólisis.
Con el fin de determinar el efecto de la encapsulación de la anfotericina B sobre la hemólisis inducida por el fármaco, se comparó la hemólisis inducida por diferentes concentraciones del fármaco (0, 3, 6, 12, 18, 24 \mug/ml) formuladas como una disolución soluble en agua y encapsuladas en una disolución micelar al 10% del polímero D4.3. Las muestras se prepararon tal como sigue:
\bullet
Formulación soluble en agua: se solubilizaron 50 mg de Fungizone® (= 50 mg de anfotericina B + 41 mg de desoxicolato de sodio + 20,2 g de fosfato de disodio y fosfato monosódico) en 10 ml de agua para inyección (Mini-Plasco®). Se obtuvieron las diferentes concentraciones mediante dilución de esta disolución con PBS isotónico (pH 7,41).
\bullet
Se encapsuló la anfotericina B en una disolución micelar al 10% del polímero D4.3. Se prepararon las disoluciones mezclando la disolución micelar preparada en PBS isotónico durante una noche con anfotericina B (Sigma-Aldrich, sometida a prueba mediante cultivo celular) que se obtuvo a partir de una disolución en dimetilsulfóxido tras evaporación.
Se obtuvieron glóbulos rojos de 3 ratas mediante punción intracardíaca. Entonces se centrifugó la sangre (2000 revoluciones por minuto-10 minutos-25ºC) y se eliminó el sobrenadante. Se diluyeron los glóbulos rojos con PBS isotónico con el fin de obtener una absorbancia entre 0,8 y 1 a un 100% de hemólisis. Se incubaron 2,5 ml de la disolución de glóbulos rojos durante 30 minutos a 37ºC en agitación con 2,5 ml de las diferentes disoluciones. Tras la centrifugación (2000 rpm - 10 min - 25ºC), se midió la absorbancia a 576 nm. Se provocó la hemólisis total mediante una disolución acuosa hipoosmótica que contenía Fungizone® 24 \mug/ml (Tasset y cols., 1990).
Se determinó el % de hemólisis mediante la siguiente fórmula:
14
en la que
Abs = absorbancia de la muestra
Abs 100 = absorbancia a un 100% de hemólisis
Abs 0 = absorbancia a un 0% de hemólisis (Lavasanifar y cols., 2002)
Se encontró que cuando la anfotericina está encapsulada en la disolución micelar, la hemólisis se limitaba a menos del 5% hasta una concentración de anfotericina B de 12 \mug/ml, mientras que la Fungizone®, la formulación soluble en agua de anfotericina B, ya indujo un 25% de hemólisis a una concentración de anfotericina B de tan sólo 6 \mug/ml. Por tanto, la encapsulación micelar en las micelas de la presente invención disminuye el efecto tóxico de la anfotericina B.
A partir de los experimentos indicados anteriormente, puede concluirse que las composiciones de la presente invención son sistemas de administración micelar prometedores para la administración de fármacos escasamente solubles en agua, especialmente para su administración oral o parenteral. En comparación con copolímeros de dibloque existentes que forman micelas poliméricas, los presentes copolímeros tienen la ventaja de formar espontáneamente micelas en agua, siendo las micelas estables en condiciones fisiológicas. No se necesitan ni calor excesivo, disolventes orgánicos, ni procedimientos complejos o que requieren mucho tiempo para producir micelas o para incorporar fármacos en las micelas. La CMC de los presentes copolímeros es lo suficientemente baja para suponer que la concentración de copolímero en el tracto gastrointestinal o sangre se mantendrá por encima de la CMC tras la administración. La síntesis de los copolímeros es reproducible. La solubilidad de fármacos escasamente solubles en agua en disoluciones acuosas de los presentes copolímeros aumenta en comparación con agua pura. Los copolímeros no son tóxicos para células Caco-2. Los experimentos con un fármaco modelo revelaron que los copolímeros no tienen impacto significativo sobre la biodisponibilidad del fármaco. La encapsulación del fármaco en micelas poliméricas de la invención puede dar como resultado una liberación lenta, controlada, sostenida del fármaco. La encapsulación en las presentes micelas también puede reducir la toxicidad del fármaco encapsulado.

Claims (27)

1. Copolímero de dibloque de fórmula A-B en la que
el bloque A de polímero representa un polímero hidrófilo lineal farmacéuticamente aceptable con un peso molecular < 1.000 y
el bloque B de polímero representa un polímero que comprende al menos dos monómeros diferentes seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona, caracterizado porque el copolímero de dibloque es líquido a una temperatura inferior a 50ºC.
2. Copolímero de dibloque según la reivindicación 1, en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos.
3. Copolímero de dibloque según la reivindicación 1, en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros de carbonato de trimetileno y monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos.
4. Copolímero de dibloque según la reivindicación 3, en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros de carbonato de trimetileno y monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos.
5. Copolímero de dibloque según la reivindicación 1, en el que el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
6. Copolímero de dibloque según la reivindicación 5, en el que el bloque B de polímero comprende dos monómeros diferentes seleccionados de propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \gamma-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona.
7. Copolímero de dibloque según la reivindicación 6, en el que el bloque B de polímero comprende monómeros seleccionados de \varepsilon-caprolactona y carbonato de trimetileno.
8. Copolímero de dibloque de fórmula A-B en la que
el bloque A de polímero representa un polímero hidrófilo lineal farmacéuticamente aceptable con un peso molecular < 1.000 y
el bloque B de polímero representa un polímero que comprende monómeros de carbonato de trimetileno y monómeros seleccionados de ácido glicólico, propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona, \varepsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno, p-dioxanona, carbonato de tetrametileno, \varepsilon-lactona, 1,5-dioxepan-2-ona o mezclas de los mismos, caracterizado porque el copolímero de dibloque es líquido a una temperatura inferior a 50ºC.
9. Copolímero de dibloque según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el bloque A de polímero representa poli(óxido de alquileno C_{1-20}) o un derivado del mismo.
10. Copolímero de dibloque según la reivindicación 9, en el que el poli(óxido de alquileno C_{1-20}) o un derivado del mismo es polietilenglicol o un derivado del mismo, en particular monometil éter de polietilenglicol.
11. Copolímero de dibloque según la reivindicación 10, en el que el polietilenglicol o un derivado del mismo tiene un peso molecular que oscila desde > 350 hasta \leq 750.
12. Copolímero de dibloque según la reivindicación 11, en el que el polietilenglicol o el derivado del mismo tiene un peso molecular de 750.
13. Copolímero de dibloque según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 10.000.
14. Copolímero de dibloque según la reivindicación 13, que tiene un peso molecular que oscila desde 2.000 hasta 8.000.
\newpage
15. Copolímero de dibloque según la reivindicación 14, que tiene un peso molecular que oscila desde 2.500 hasta 7.000.
16. Copolímero de dibloque según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que es un líquido a temperatura ambiente o a 37ºC.
17. Composición que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque la composición es líquida por debajo de 50ºC.
18. Composición según la reivindicación 17, en la que la composición no es acuosa.
19. Forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según la reivindicación 17 ó 18.
20. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque la forma de dosificación es adecuada para administración oral.
21. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 19, caracterizada porque la forma de dosificación es adecuada para administración parenteral.
22. Forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en la que la forma de dosificación es una disolución acuosa.
23. Procedimiento para preparar una disolución acuosa que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado por mezclar el componente activo con el uno o más copolímeros líquidos, es decir, a una temperatura inferior a 50ºC, seguido por añadir agua mientras se agita.
24. Procedimiento para preparar una disolución acuosa que comprende un componente activo y uno o más copolímeros de dibloque de fórmula A-B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado por
a) mezclar el uno o más copolímeros con agua a una temperatura inferior a 50ºC, seguido por
b) añadir el componente activo a la disolución polimérica acuosa obtenida en a) mientras se agita.
25. Uso de una composición según la reivindicación 17 ó 18 para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para la administración oral a un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento.
26. Uso de una composición según la reivindicación 17 ó 18 para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para la administración parenteral a un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento.
27. Paquete farmacéutico adecuado para la venta comercial que comprende un recipiente, una forma de dosificación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 e instrucciones escritas asociadas con dicho paquete.
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