EA008244B1 - Полимерные микроэмульсии - Google Patents

Abstract

В изобретении предлагаются новые самоэмульгирующиеся диблок-сополимеры и новые самоэмульгирующиеся композиции, содержащие активный ингредиент и диблок-сополимер, отличающиеся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С, а композиция является неводной и жидкой при температуре ниже 50°С.

Description

Данное изобретение относится к диблок-сополимерам, композициям, содержащим упомянутые диблок-сополимеры и активный ингредиент, и к фармацевтическим лекарственным формам, содержащим упомянутые композиции для введения внутрь плохо растворимых в воде лекарственных препаратов.

Согласно ΩαηίοΓδοη и Ыибтаи (Со11о1б 8шТ, 3, 391, 1981) микроэмульсию можно определить как оптически изотропную и термодинамически устойчивую жидкую систему, имеющую прозрачность в диапазоне от полной прозрачности до полупрозрачности (размер капель дисперсной фазы обычно <140 мкм), содержащую, по меньшей мере, следующие три компонента: вода (полярная фаза), масло (неполярная фаза) и амфифильное поверхностно-активное вещество, то есть поверхностно-активное вещество, характеризующееся наличием гидрофильной и гидрофобной частей. Для того, чтобы увеличить устойчивость микроэмульсии, также может присутствовать и вторичное поверхностно-активное вещество. Молекулы поверхностно-активного вещества, а, в случае их наличия, также и молекулы вторичного поверхностноактивного вещества располагаются на межфазной поверхности масло/вода, тем самым придавая устойчивость системе микроэмульсии. В случае фармацевтических микроэмульсий система содержит дополнительный компонент, то есть лекарственный препарат.

С точки зрения фармацевтики, потенциалом в отношении использования в качестве средств доставки лекарственного препарата обладают в особенности микроэмульсии масло в воде. В данных микроэмульсиях масло в воде фаза масла представляет собой дисперсную (внутреннюю) фазу, а водная фаза представляет собой непрерывную (внешнюю) фазу. В неполярную, внутреннюю фазу масла либо в слой поверхностно-активного вещества, образующий межфазную границу масло-вода, можно включить широкий ассортимент плохо растворимых в воде молекул лекарственных препаратов. Таким образом, в сравнении с чистой водой может быть увеличена растворимость лекарственного препарата, а, следовательно, также и биологическая доступность лекарственного препарата. Микроэмульсии вода в масле, в которых вода представляет собой внутреннюю, а масло представляет собой внешнюю фазы, менее привлекательны для перорального либо парентерального введения, поскольку фаза масла, являясь непрерывной, внешней фазой, может привести к возникновению проблем с вкусовыми ощущениями и потому что микроэмульсии вода в масле в намного большей степени теряют устойчивость при разбавлении водной фазой (например, при пероральном либо парентеральном введении). Фармацевтические микроэмульсии обычно разрабатывают для перорального, парентерального и местного введения.

Самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных препаратов (8ΜΕΌΌ8) можно описать как оптически изотропную систему, состоящую из масла, поверхностно-активного вещества и лекарственного препарата, которая формирует микроэмульсию масло в воде при осторожном перемешивании в присутствии воды, например в присутствии желудочно-кишечных жидкостей при пероральном введении. Таким образом, 8ΜΕΌΌ8, предназначенную для фармацевтического применения, можно рассматривать как концентрат, который быстро диспергируется при введении в организм с получением микроэмульсии масло в воде. Примером фармацевтической системы 8ΜΕΌΌ8 является №ога1® (ΝοναΠίδ АС, Ва5с1. 8^11хсг1аиб). которая представляет собой изотропную смесь поверхностно-активного вещества, масла на основе триглицерида со средней длиной цепей и циклоспорина А.

Для формирования микроэмульсий вместо обычных молекул поверхностно-активного вещества также можно использовать и амфифильные диблок-сополимеры. Амфифильные диблок-сополимеры располагаются на межфазной поверхности масло/вода, при этом гидрофобная часть сополимеров ориентируется в направлении фазы масла, в то время как гидрофильная часть ориентируется в направлении водной фазы. Таким образом, амфифильные блок-сополимеры придают системе микроэмульсии устойчивость по способу, который может быть сопоставлен со способом действия обычно используемых поверхностно-активных веществ. Преимущество диблок-сополимеров в сравнении с обычно используемыми поверхностно-активными веществами заключается в относительной легкости, с которой можно добиваться достижения заданных физико-химических свойств.

Помимо использования в микроэмульсиях, амфифильные блок-сополимеры также можно использовать и для получения водных мицеллярных растворов. При введении в воду сополимеры самоассоциируются с образованием полимерных мицелл. Данные полимерные мицеллы можно рассматривать как структуры ядро-оболочка, при этом внутреннее ядро содержит гидрофобную часть молекул блоксополимеров, а оболочка либо корона сформирована гидрофильной частью молекул сополимера. В ядро мицелл можно ввести разнообразные лекарственные препараты гидрофобной природы, добиваясь их солюбилизации в водной среде. Таким путем можно улучшить растворимость и биологическую доступность плохо растворимых в воде лекарственных препаратов.

Формирование водных растворов мицелл с введенными лекарственными препаратами не происходит прямо и непосредственно. Простое добавление лекарственного препарата и амфифильного блоксополимера к воде может и не привести к мицеллообразованию или к достижению высокого уровня введения лекарственного препарата. Для физического удерживания лекарственных препаратов в полимерных мицеллах в общем случае используют сложные или требующие больших затрат времени способы. Данные способы включают:

а) перемешивание: лекарственный препарат добавляют к водному раствору амфифильного блоксополимера и перемешивают в течение значительного периода времени для того, чтобы ввести в мицел

- 1 008244 лы лекарственный препарат;

b) нагревание: лекарственный препарат добавляют к водному раствору амфифильного диблоксополимера и перемешивают при повышенных температурах (например, от 50 до 120°С) в течение определенного периода времени. Впоследствии раствор при перемешивании охлаждают до комнатной температуры для того, чтобы получить мицеллярный раствор с введенным лекарственным препаратом;

c) ультразвуковая обработка: лекарственный препарат можно ввести в полимерные мицеллы под действием ультразвуковой обработки мицеллярного раствора, к которому добавляют лекарственный препарат. После ультразвуковой обработки раствор перемешивают при комнатной температуре с получением в результате мицеллярного раствора, содержащего лекарственный препарат;

6) выпаривание растворителя: лекарственный препарат растворяют в легколетучем органическом растворителе и добавляют к водному раствору амфифильного блок-сополимера. Впоследствии при перемешивании раствора органический растворитель выпаривают. Лекарственный препарат, который не будет введен таким образом в мицеллы, можно удалить в результате фильтрования;

е) диализ: лекарственный препарат и блок-сополимер растворяют в органическом растворителе и смесь впоследствии подвергают диализу с водой. По мере того как органический растворитель постепенно будет замещаться водой, гидрофобные части блок-сополимера будут ассоциироваться с образованием мицеллярных структур с введением, тем самым, в ядра лекарственного препарата. Если диализ продолжить в течение длительного периода времени, то можно добиться полного удаления органического растворителя. В качестве альтернативы также можно проводить покапельное добавление воды к раствору лекарственного препарата и амфифильного блок-сополимера в органическом растворителе. Для удаления органического растворителя мицеллярный раствор, содержащий сополимер-лекарственный препарат, можно в конце подвергнуть диализу с водой.

В настоящее время обнаружили, что при использовании композиций настоящего изобретения можно получить мицеллярные растворы с введенным лекарственным препаратом с удовлетворительным уровнем введения лекарственного препарата без необходимости использования нагревания или при относительно низкой температуре, то есть ниже 50°С, без необходимости использования органических растворителей, сложных или требующих больших затрат времени способов получения. Это привлекательно с точки зрения промышленного производства. Полимеры/композиции изобретения являются самоэмульгирующимися в том смысле, что при добавлении к водным средам они самопроизвольно при умеренном перемешивании образуют мицеллы/мицеллы с введенным лекарственным препаратом. Композиции изобретения фактически можно рассматривать в качестве полимерных микроэмульсий, в частности в качестве концентратов активного ингредиента и диблок-сополимера, сопоставимых со 8ΜΕΌΌ8. описанных в настоящем документе выше, с тем отличием, что в данном случае функции масла и поверхностноактивного вещества скомбинированы в диблок-сополимере.

Поскольку полимеры/композиции настоящего изобретения могут позволить получить мицеллярные растворы с введенным лекарственным препаратом, их можно использовать для увеличения растворимости и, таким образом, биологической доступности плохо растворимых в воде лекарственных препаратов. Это важная характеристика с точки зрения фармацевтики. Многие вещества лекарственных препаратов, обладая желательными терапевтическими свойствами, используются неэффективно вследствие их плохой растворимости в воде. Так, например, если такие вещества вводить перорально, только небольшая доля лекарственного препарата будет всасываться в кровь в ходе прохождения желудочно-кишечного тракта. В результате для достижения соответствующего уровня всасывания лекарственного препарата могут оказаться необходимыми введение внутрь высоких доз вещества лекарственного препарата, продление периода введения лекарственного препарата или частые введения вещества лекарственного препарата. Действительно, плохая растворимость и, таким образом, плохая биологическая доступность лекарственного препарата могут стать причинами использования вместо плохорастворимого лекарственного препарата альтернативного лекарственного препарата, возможно, того, который обладает нежелательными побочными действиями, либо того, который требует инвазивного введения (например, с использованием инъекции либо вливания).

Надап е1 а1. (Ьапдтшг, 12, 2153-2161 (1996)) описывает сополимеры полилактида (РЬА) и поли(этиленгликоля) (ΡΕΟ). Сообщается, что данные сополимеры непосредственно диспергируются в водных средах. Однако для того, чтобы получить прозрачные водные дисперсии, сополимеры ΡΕΟ-РЬА растворяют в воде и получающуюся в результате систему сополимер/вода выдерживают при комнатной температуре в течение нескольких часов с проведением время от времени встряхивания. В упомянутые мицеллярные растворы ΡΕΟ-РЬА вводили два модельных лекарственных препарата посредством добавления органических растворов данных лекарственных препаратов к водным дисперсиям или посредством обработки дисперсий ΡΕΟ-РЬА/лекарственный препарат ультразвуком.

Работа ЕР-В-0166596 описывает самодиспергирующиеся сополимеры. Сополимеры делают самодиспергирующимися при помощи лиофильной сушки водных дисперсий данных сополимеров. Работа ЕР-В-0166596 также относится к материалу твердого сополимера/порошкообразного лекарственного препарата, который получают в результате лиофильной сушки водной дисперсии самодиспергирующегося сополимера, полученного так, как описывается выше, и лекарственного препарата.

- 2 008244

Ζ1ι;·ιη§ е! а1. (Ιη!. 1. Рйагт. 132, 195-206 (1996)) описывает твердую матрицу таксол/сополимер поли(ОЬ-лактидметоксиполиэтиленгликоль) (РПЬЬА-МеРЕС), полученную в результате упаривания раствора таксола и РПЬЬА-МеРЕС в ацетонитриле. Для того, чтобы получить мицеллярный раствор с введенным таксолом, твердую матрицу таксол/РПЬЬА-МеРЕС предварительно нагревают с последующими добавлением воды при приблизительно 60°С и перемешиванием с получением прозрачного мицеллярного раствора.

Ма18иба е! а1. (Масгото1еси1е§ (2000), 33, 795-800) описывает жидкие биоразложимые сополимеры ε-капролактона и триметиленкарбоната, полученные в результате полимеризации с раскрытием цикла, инициируемой под действием триметиленгликоля, триметилолпропана, пентаэритрита или диглицеринполи(этиленгликолевого эфира). Упомянутые сополимеры впоследствии подвергают модификации (получению их производных) под действием кумарина по их гидроксильным концам для того, чтобы получить фотоотверждаемые биоразложимые полимеры с концевыми звеньями кумарина.

Работа ЕР-В-0711794 относится к инъецируемым жидким сополимерам для заживления и наращивания мягких тканей. Приведенные в качестве примера сополимеры синтезировали по реакции полимеризации с раскрытием цикла с использованием ε-капролактона, Ь-лактида, парадиоксанона или триметиленкарбоната, инициируемой под действием глицерина, 1-додеканола или пропиленгликоля.

Работа ЕР-В-0411545 относится к статистическим сополимерам парадиоксанона, лактида и/или гликолида в качестве полимеров покрытия для хирургических нитей. Приводимые в качестве примера сополимеры получали в результате нагревания инициаторов, мономеров и катализаторов в течение определенного периода времени. В качестве инициаторов использовали диэтиленгликоль, маннит, глицерин и гликолевую кислоту.

При рассмотрении в одном своем аспекте изобретение предлагает диблок-сополимеры, описываемые формулой А-В, более подробно рассмотренной ниже, состоящие из линейного гидрофильного полимерного блока А и гидрофобного полимерного блока В, при этом упомянутые диблок-сополимеры являются жидкостями при температуре ниже 50°С. Сополимеры обладают свойством самоэмульгирования, они самопроизвольно образуют мицеллярный раствор в водной среде при умеренном перемешивании. При получении мицеллярных растворов нет необходимости в использовании поверхностноактивных веществ, значительного нагревания (температура ниже 50°С достаточна), органических растворителей, сложных или требующих больших затрат времени способов. Не требует использования значительного нагревания, органических растворителей, сложных или требующих больших затрат времени способов также и получение из диблок-сополимеров изобретения мицеллярных растворов с введенным лекарственным препаратом.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к диблок-сополимеру, описываемому формулой А-В где полимерный блок А представляет собой линейный фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, а полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она или их смесей, отличающемуся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С.

В другом варианте настоящее изобретение относится к диблок-сополимеру, описываемому формулой А-В где полимерный блок А представляет собой линейный фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, а полимерный блок В представляет собой полимер, полимер, содержащий звенья мономера триметиленкарбоната и звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она либо их смесей, отличающемуся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С.

Полимер можно рассматривать как молекулу, состоящую из нескольких (по меньшей мере, более чем 2) повторяющихся мономерных звеньев. Поскольку блок А, а также блок В являются полимерами, они оба состоят из нескольких мономерных звеньев, соединенных друг с другом.

Полимерный блок В, описанный выше в настоящем документе, может содержать, помимо прочего, звенья пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона. Пропиолактон соответствует 2-оксетанону, γ-бутиролактон соответствует дигидро-2(3Н)фуранону, δ-валеролактон соответствует тетрагидро-2Нпиран-2-ону, γ-валеролактон соответствует 5-метилдигидро-2(3Н)фуранону, ε-капролактон соответствует 2-оксепанону, триметиленкарбонат соответствует 1,3-диоксан-2-ону, п-диоксанон соответствует 1,4-диоксан-2-ону, тетраметиленкарбонат соответствует 1,3-диоксепан-2-ону, ε-лактон соответствует 1,4-диоксепан-2-ону.

- 3 008244

Поскольку мономеры гидрофобного полимерного блока В соединены друг с другом сложноэфирными связями, полимерный блок В может быть гидролизован в физиологических условиях, и, таким образом, его можно считать биоразложимым. В зависимости от мономера, полимерный блок В может содержать звенья только одного мономера либо он может содержать смесь звеньев по меньшей мере двух различных мономеров. В случае содержания звеньев двух различных мономеров соотношение их количеств может варьироваться в диапазоне от 99:1 до 1:99, наиболее предпочтительно соотношение, приблизительно равное 50:50.

Настоящие сополимеры являются жидкостями при температуре ниже 50°С.

Полимер считается жидкостью ниже 50°С, когда его температура стеклования меньше или равна 50°С. Предпочтительные сополимеры настоящего изобретения являются жидкостями при температуре тела у тех биологических видов, которым их вводят внутрь, то есть при 37°С при использовании человеком. Полимер считают жидкостью при 37°С, когда его температура стеклования меньше или равна 37°С, предпочтительно температура стеклования меньше 37°С. Более предпочтительные сополимеры настоящего изобретения являются жидкостями при комнатной температуре (20-25°С). Полимер считается жидкостью при комнатной температуре, когда его температура стеклования меньше или равна комнатной температуре, предпочтительно температура стеклования меньше комнатной температуры.

Настоящие диблок-сополимеры можно легко перемешать, например при осторожном перемешивании с водными средами, что в результате приведет к самопроизвольному мицеллообразованию. Если полимеры вводить перорально, то перемешивающие-двигающие силы, воздействующие на них в желудочно-кишечном тракте, могут оказаться достаточными для того, чтобы в результате привести к мицеллообразованию ίη Лш.

Несмотря на то, что настоящие сополимеры характеризуются тем, что они являются жидкостями ниже 50°С, из объема изобретения не исключаются и подобные твердые диблок-сополимеры до тех пор, пока они будут являться самоэмульгирующимися, позволяя получать мицеллярные растворы или мицеллярные растворы с введенным лекарственным препаратом без необходимости использования поверхностно-активных веществ, значительного нагревания, органических растворителей, сложных или требующих больших затрат времени способов.

Особый интерес представляет диблок-сополимер, описанный выше в настоящем документе, в котором полимерный блок В представляет собой сополимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она.

Еще одним интересным вариантом реализации является диблок-сополимер, описанный выше, в котором полимерный блок В представляет собой сополимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она.

И еще одним интересным вариантом реализации является диблок-сополимер, описанный выше, в котором полимерный блок В содержит звенья двух различных мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она.

Также интересным вариантом реализации является диблок-сополимер, описанный выше в настоящем документе, в котором полимерный блок В является линейным, в особенности в котором полимерный блок В представляет собой сополимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она. Также интересными являются те диблок-сополимеры, описанные выше, в которых полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, пдиоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она либо их смесей, или же в которых полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономера триметиленкарбоната и звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она либо их смесей, или же в которых полимерный блок В содержит звенья двух различных мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она.

Когда сообщается, что сополимеры либо полимерные блоки являются линейными, то это означает, что сополимеры либо полимерные блоки состоят из прямых (неразветвленных) цепей. Термин линейный полимер/сополимер хорошо известен специалисту в соответствующей области.

Предпочтительным вариантом реализации является диблок-сополимер, описанный выше, в котором полимерный блок В содержит звенья мономеров, выбираемых из ε-капролактона и триметиленкарбоната

- 4 008244 в особенности с соотношением, приблизительно равным 50:50.

Интересным вариантом реализации гидрофильного полимерного блока А является поли(С_1-20 алкиленоксид) либо его производное.

В соответствии с тем, как это используется выше в настоящем документе либо ниже в настоящем документе, С_1-20 алкилен в качестве группы либо части группы определяет прямоцепные, насыщенные, двухвалентные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 20 углеродных атомов, такие как метилен, 1,2-этандиил, или же 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил, или же 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил, или же 1,4бутилиден, 1,5-пентилиден, 1,6-гексилиден, 1,7-гептилиден, 1,8-октилиден, 1,9-нонилиден, 1,10-децилиден и тому подобное. Таким образом, поли(С_1-20 алкиленоксид) включает, например, поли(этиленоксид), или же поли(этиленгликоль), либо поли(пропиленоксид), либо их смеси. Термины поли(этиленоксид) или поли(этиленгликоль) можно использовать на равных основаниях, и они должны обозначать полимер этиленгликоля или же гидратированного этиленоксида.

Там, где это будет уместно, С_1-20 алкилен дополнительно также может определять разветвленноцепные, насыщенные, двухвалентные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 20 углеродных атомов, такие как 1,3-2-метилпропандиил; 1,6-2-метил-3-метилгексилиден и тому подобное.

В соответствии с тем, как это используется выше или ниже в настоящем документе, С_1-4 алкил в качестве группы или части группы определяет прямоцепные, насыщенные, одновалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов, такие как метил, этил, пропил, бутил; С1-10 алкил в качестве группы или части группы определяет прямоцепные, насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 10 углеродных атомов, такие как группы, определенные для С1-4 алкила, и пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил; С1-20 алкил в качестве группы или части группы определяет прямоцепные, насыщенные, одновалентные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 20 углеродных атомов, такие как группы, определенные для С_1-10 алкила, и ундецил, додецил и тому подобное.

Там, где это будет уместно, С_1-4 алкил, С_1-10 алкил и С_1-20 алкил дополнительно также могут определять разветвленно-цепные, насыщенные, одновалентные углеводородные радикалы, такие как 2-метилпропил; 2-метил-3-метилбутил и тому подобное.

В соответствии с тем, как это используется выше или ниже в настоящем документе, производное поли(С_1-20 алкиленоксида) означает поли(С_1-20 алкиленоксид) с концевыми группами заданной структуры, где реакционноспособная группа с одной стороны полимера защищена при помощи подходящей защитной группы, например С_1-20 алкильной группы (например, метильной, октильной, нонильной, децильной, додецильной) или бензильной группы. В объем изобретения также входят и триалкилсилильная группа (например, трет-бутилдиметилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная либо триметилсилильная), либо трифенилметильная, либо тетрагидропиранильная, либо п-нонилфенильная, либо [4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенильная] группа. Реакционноспособная группа с другой стороны полимера остается незащищенной и, следовательно, способной к участию в дальнейшей реакции. Примером поли(этиленгликоля) либо его производного с концевыми группами заданной структуры является поли(этиленгликоль), описываемый формулой В¹-(ОСН2СН2)п-ОН, где В¹ представляет собой водород, либо С1-20 алкил, либо бензил. В¹ также может представлять собой триалкилсилильную группу, либо трифенилметильную, либо тетрагидропиранильную, либо п-нонилфенильную, либо [4-( 1,1,3,3-тетраметилбутил) фенильную] группу, а η представляет собой целое число, большее 2.

Использование защитных групп полностью описано в работах Рто1есйуе Сгоирк ίη Отдашс Сйет18йу, ебйеб Ьу Ι.^.Ρ. МсОт1е, Р1епит Ргекк (1973), и Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1Ье818, 2'¹ ебйюп, Τ/Ψ. Сгеепе & Р.С.М. \Уи1х. \УПеу 1п1ет8С1епее (1991).

Интересным вариантом реализации настоящего изобретения является диблок-сополимер, соответствующий формуле А-В, описанной выше, где полимерный блок А представляет собой поли(этиленгликоль) либо его производное, более предпочтительно поли(этиленгликоль), описываемый формулой В¹-(ОСН2СН2)п-ОН, где В¹ представляет собой водород либо С1-20 алкил, в особенности С_1-20 алкил, более предпочтительно С_1-10 алкил, еще более предпочтительно С_1-4 алкил, а наиболее предпочтительно метил; а п представляет собой целое число, большее 2, предпочтительно находящееся в диапазоне от 8 до 100, более предпочтительно от 8 до 50, наиболее предпочтительно от 8 до 20. Наиболее предпочтительным гидрофильным полимером является поли(этиленгликоль)монометиловый эфир.

Поли(этиленгликоль) или его производное были выбраны в качестве предпочтительного гидрофильного полимерного блока А вследствие их биосовместимости и их нетоксичности и быстрого выведения из организма.

В объеме изобретения гидрофильный полимерный блок А также может представлять собой поливиниловый спирт; поливинилпирролидон; полиакриламид, полиметакриламид, поли(Ы-(2-гидроксипропил))метакриламид, поли(Л-изопропилакриламид) либо аналоги данных полимеров; декстран; желатин; альгиновую кислоту; альгинат натрия или же производные данных гидрофильных полимеров либо сополимеров, образованных из двух или более мономеров, из которых получают данные гидрофильные полимеры. Производное гидрофильного полимера, описанного выше, в случае гидрофильного полимера, имеющего две реакционноспособные группы, должно обозначать гидрофильный полимер с концевыми группами заданной структуры, где реакционноспособная группа с одной стороны полимера защищена

- 5 008244 при помощи подходящей уходящей группы, при этом реакционноспособная группа с другой стороны полимера остается незащищенной и, таким образом, способной к участию в дальнейшей реакции. Если в гидрофильном полимере имеется несколько реакционноспособных групп, то тогда производное гидрофильного полимера должно означать защищенный гидрофильный полимер, у которого по меньшей мере одна реакционноспособная группа незащищена, для того чтобы обеспечить впоследствии реакционную способность гидрофильного полимера. Реакционноспособные группы, которые желательно защитить, включают в дополнение к тому, что упомянуто выше в настоящем документе, группы амино и карбоновой кислоты. Защитные группы, подходящие для аминогруппы, включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Защитные группы, подходящие для группы карбоновой кислоты, включают С_1-4 алкиловый или бензиловый сложные эфиры.

Свойство самоэмульгирования у настоящих диблок-сополимеров более ярко выражено, если между гидрофильной и гидрофобной частями диблок-сополимера имеется хороший баланс для того, чтобы сделать полимеры в большей мере смешиваемыми с водной средой.

Особый интерес представляет гидрофильный полимерный блок А с молекулярной массой <1000, при этом наиболее предпочтителен диапазон от >350 до <750; более предпочтительны поли(этиленгликоль) или его производное с молекулярной массой <1000, еще более предпочтительны поли(этиленгликоль) или его производное с молекулярной массой в диапазоне от >350 до <750, наиболее предпочтительны поли(этиленгликоль) или его производное с молекулярной массой 750. Предпочтителен поли(этиленгликоль)метиловый эфир (также называемый поли(этиленгликоль)монометиловый эфир) с молекулярной массой, равной 550 или 750. Наиболее предпочтителен поли(этиленгликоль)монометиловый эфир с молекулярной массой, равной 750.

Поскольку полимеры настоящего изобретения характеризуются тем, что они являются жидкостями ниже 50°С, предпочтительны полимеры с ограниченной молекулярной массой. Особый интерес представляют те диблок-сополимеры, описываемые формулой А-В, которые имеют молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 100000, в особенности молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 75000, более предпочтительно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 50000, еще более предпочтительно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 25000, более желательно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 20000, еще более желательно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 15000, предпочтительно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 10000, более предпочтительно молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 8000, еще более предпочтительно молекулярную массу в диапазоне от 2500 до 7000.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, содержащей активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, описываемых формулой А-В, более конкретно любой один из диблок-сополимеров, соответствующих формуле А-В, описанной выше в настоящем документе, где полимерный блок А представляет собой фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, а полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она или их смесей, отличающейся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С и композиция является жидкостью при температуре ниже 50°С. В частности, композиция является неводной в том смысле, что она не содержит существенных количеств воды либо водного раствора. Таким образом, в общем случае композиция предпочтительно будет практически не содержать воды, например будет содержать вплоть до 3 мас.% воды, предпочтительно менее 1 мас.% воды, а наиболее предпочтительно менее 0,5% воды. Предпочтительно активный ингредиент не связан ковалентно с одним или несколькими диблок-сополимерами.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фармацевтически активный ингредиент и любой один из диблок-сополимеров, соответствующих формуле А-В, описанной выше, и где композиция предпочтительно является жидкостью при комнатной температуре или при 37°С.

Жидкая композиция хорошо известна специалисту в соответствующей области.

Настоящие композиции, как уже сообщалось выше, могут содержать один или несколько диблоксополимеров, описываемых формулой А-В. Данные диблок-сополимеры могут быть линейными или разветвленными. Таким образом, в настоящее изобретение также включается и композиция, содержащая смесь линейных и разветвленных диблок-сополимеров. Предпочтительно диблок-сополимеры, присутствующие в настоящих композициях, являются линейными.

Для получения композиций по изобретению активный ингредиент и один или несколько диблоксополимеров, описываемых формулой А-В, тщательно смешивают до достижения гомогенности, например с использованием простого перемешивания.

Предпочтительно активный ингредиент растворяют в жидком диблок-сополимере.

Несмотря на то, что настоящие композиции характеризуются тем, что они являются жидкостями ниже 50°С, из объема изобретения не исключаются аналогичные твердые композиции, если только они

- 6 008244 являются самоэмульгирующимися, позволяя получать мицеллярные растворы с введенным лекарственным препаратом без необходимости использования поверхностно-активных веществ, значительного нагревания, органического растворителя, сложных или требующих больших затрат времени способов.

Термин активный ингредиент включает лекарственный препарат, или фармацевтически активный ингредиент, или косметический активный ингредиент.

Примерами активных ингредиентов являются:

болеутоляющие и противовоспалительные лекарственные препараты (ΝδΆΙΌ (нестероидные противовоспалительные средства), фентанил, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, трамадол, ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб);

антиаритмические лекарственные препараты (прокаинамид, хинидин, верапамил);

противобактериальные и противопротозойные средства (амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксимаксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрин, изониазид, сульфат канамицина, линкомицин, мефлохин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметаминсульфадоксим, стрептомицин, Ν[[(58)-3-[4-(2,6-дигидро-2-метилпирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид (наименование в указателе Сйешюа1 АЬ51гас15: 474016-05-2);

антикоагулянты (варфарин);

антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиэпин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, мианзерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин; 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; 3-[[4-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-2-метил-2-пропенил]-1-пиперазинил]метил]-3а,4-дигидро-7,8-диметокси-3Н-[1]бензопирано[4,3-с]изоксазол[(3К,3а8)-ге1(+)] (наименование в указателе Сйеш1са1 АЬ81гас18: 452314-01-1);

антидиабетические лекарственные препараты (глибенкламид, метформин, (Ζ) 5-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталенил)-4-(трифторметокси)фенил]метилен]-2,4-тиазолидиндион (наименование в указателе Сйеш1са1 ЛЬйгасй: 329215-18-1);

антиэпилептические лекарственные прпараты (карбамазепин, клоназепам, этосукцимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпромид, вигабатрин);

противогрибковые средства (амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, нитрат миконазола, нистатин, тербинафин, вориконазол);

антигистаминные средства (астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин, терфенадин);

антигипертензивные лекарственные препараты (каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин);

антимускариновые средства (сульфат атропина, гиосцин);

противоопухолевые средства и антиметаболиты (координационные соединения платины, такие как цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; производные таксана, такие как паклитаксел или доцетаксел; ингибиторы топоизомеразы Ι, такие как производные камптотецина, например иринотекан или топотекан; ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, такие как противораковые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; противораковые алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винкристин или винорельбин; противораковые производные нуклеозидов, такие как 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противораковые производные антрациклина, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин или митоксантрон; антитела к НЕК2, такие как трастузумаб; антагонисты эстрогенных рецепторов либо селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, такие как тамоксифен, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол или ворозол; дифференцирующие препараты, такие как ретиноиды, витамин Ό и агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (ΚΑΜΒΆ), например аккутан; ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, такие как азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол, мезилат иматиниба, гефитиниб или №-[4(аминосульфонил)фенил]-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (наименование в указателе Сйеш1са1 АЬ81гас18: 443797-96-4); ингибиторы фарнесилтрансферазы; ингибиторы НО АС (ацетилазы гистонов), такие как короткоцепные жирные кислоты, например бутират, 4-фенилбутират или вальпроевая кислота, либо гидроксамовые кислоты, например субероиланилидгидроксамовая кислота (8АНА), биарилгидроксамат А-161906, бициклические арилГО-гидроксикарбоксамиды, пироксамид, СС-1521. ΡΧΌ-101, сульфонамидгидроксамовая кислота, ЬАО-824. трихостатин А (Т8А), оксамфлатин, скриптаид, м-карбоксикоричная кислота, бисгидроксамовая кислота, или же аналог трапоксингидроксамовой кислоты, либо циклические тетрапептиды, например трапоксин, апидицин или депсипептид, либо бензамиды, например Μ8-275, либо С1-994, или же депудецин);

противомигреневые лекарственные препараты (альнидитан, наратриптан, суматриптан);

- 7 008244 средства борьбы с болезнью Паркинсона (мезилат бромкриптина, леводопа, селегилин);

антипсихотические, гипнотические и седативные средства (альпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксирисперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сульпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон, зольпидем);

противоинсультные средства (лубелузол, лубелузолоксид, рилузол, аптиганел, элипродил, ремацемид);

противокашлевые средства (декстрометорфан, леводропропизин);

противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин + ламивудин, зидовудин + ламивудин + абакавир, диданозин, зальцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, лопинавир + ритонавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир, гидроксимочевина, ТМС 125, ТМС 120, 4-[[4-[[4-(2цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил);

средства, блокирующие бета-адреноцептор (атенолол, карведилол, метопролол, небиволол, пропанолол);

стимуляторы сердечного сокращения (амринон, дигитоксин, дигоксин, мильринон);

кортикостероиды (дипропионат беклометазона, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон);

дезинфицирующие средства (хлоргексидин);

мочегонные средства (ацетазоламид, фруземид, гидрохлортиазид, изосорбид);

ферменты;

эфирные масла (анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло акации, цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, кориандровое масло, дементолизованное масло из мяты, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, лимонное масло, горчичное масло, неролиевое масло, масло мускатного ореха, апельсиновое масло, мята перечная, шалфей, мята колосковая, терпинеол, тимьян);

желудочно-кишечные препараты (циметидин, цизаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, лансопразол, лоперамид, лоперамидоксид, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, ользалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел, сульфазалазин);

кровоостанавливающие средства (аминокапроновая кислота);

липидрегулирующие препараты (аторвастатин, ловастатин, правастатин, пробукол, симвастатин); местноанестезирующие средства (бензокаин, лигнокаин);

опиоидные аналгетики (бупренорфин, кодеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон, морфин);

парасимпатомиметические вещества и средства борьбы со слабоумием (ΑΙΤ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, тальсаклидин, ксаномелин, мемантин, лазабемид);

пептиды и белки (антитела, бекаплермин, циклоспорин, эритропоэтин, иммуноглобулины, инсулин);

половые гормоны (эстрогены: сопряженные эстрогены, этинилэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, диацетат этинодиола, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, ацетат медроксипрогестерона, мегестрол, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтистерон, ацетат норэтистерона, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон, ацетат хингестанола);

стимулирующие средства, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил; 3-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-пиридинил)-9Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (3К.) (наименование в указателе С11ст1са1 АЬйгасЕ: 374927-41-0) или его соль монометансульфонат; 3-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-[5-(2-пиридинил)-2-пиримидинил]-9Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (3К.) (наименование в указателе С11С1шса1 АЬйгаск: 374927-06-7);

сосудорасширяющие средства (амлодипин, буфломедил, амилнитрит, дилтиазем, дипиридамол, глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нифедипин, окспентифиллин, пентаэритриттетранитрат);

их Ν-оксиды, их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.

Предпочтительно активный ингредиент, используемый в композициях изобретения, может быть любым органическим или неорганическим веществом, которое растворимо не более чем умеренно, то есть которое является умеренно растворимым, незначительно растворимым, очень незначительно растворимым либо практически не растворимым в чистой воде при 21°С (т.е. для того, чтобы ввести в раствор 1 мас.ч. активного вещества лекарственного препарата, требуется от 30, от 100, от 1000 либо от 10000 частей воды).

- 8 008244

Композиции настоящего изобретения можно составлять с получением различных фармацевтических лекарственных форм, предназначенных для введения внутрь.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество композиции, соответствующей изобретению. Например, настоящими композициями как таковыми можно заполнять подходящую капсулу, такую как, например, желатиновая капсула. При пероральном введении капсула растворяется в желудочнокишечных жидкостях, а композиция, содержащая активный ингредиент и диблок-сополимер, при контакте с водными желудочно-кишечными жидкостями и при умеренном перемешивании в желудочнокишечном тракте образует мицеллярный раствор с введенным лекарственным препаратом. Настоящими композициями также можно заполнять подходящий контейнер, такой как, например, пузырек. Непосредственно перед введением, например, с использованием парентерального пути либо перорального пути композицию можно разбавлять подходящим разбавителем и впоследствии вводить внутрь.

Что касается других подходящих лекарственных форм, то можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системного либо местного введения лекарственных препаратов.

Для получения фармацевтических лекарственных форм данного изобретения составляют рецептуру, содержащую эффективное количество композиции настоящего изобретения, соответствующую фармацевтической лекарственной форме. Например, композиции можно объединить в гомогенной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где данный носитель может отличаться широким разнообразием форм в зависимости от вида препарата, желательного для введения внутрь.

Фармацевтические лекарственные формы желательно иметь в виде унитарной лекарственной формы, подходящей в особенности для перорального, ректального, чрескожного введения либо для введения с помощью парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения возможно использование любых обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, в случае жидких препаратов для перорального введения; либо твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Капсулы либо растворы для перорального введения представляют собой наиболее выгодные унитарные лекарственные формы для перорального введения. Как уже указывалось выше, настоящими композициями как таковыми также можно заполнять и капсулы.

В случае композиций для парентерального введения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы либо смесь физиологического раствора и раствора глюкозы.

Как уже указывалось выше, также в состав включают твердые либо жидкие препараты, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в препараты в жидкой либо разбавленной жидкой форме.

В композициях, подходящих для чрескожного или трансдермального введения, носитель необязательно содержит вещество, способствующее проникновению внутрь, и/или увлажняющее средство, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, где данные добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Упомянутые добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут оказаться полезными для получения желательных композиций.

Композиции либо лекарственные формы настоящего изобретения также можно вводить при использовании ингаляции либо инсуффляции, пользуясь способами и рецептурами, используемыми на современном уровне техники для введения внутрь данным способом. Таким образом, в общем случае композиции либо лекарственные формы настоящего изобретения можно вводить в легкие в виде раствора. Для введения внутрь настоящих соединений подходит любая система, разработанная для доставки растворов либо сухих порошков с использованием пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции.

Лекарственные формы настоящего изобретения также можно использовать в качестве диагностических лекарственных форм. Активный ингредиент настоящих композиций может быть меченым ингредиентом, который при введении внутрь может взаимодействовать с конкретными целевыми тканью либо органом или впитываться ими. Таким образом, будет улучшена радиографическая, магниторезонансная и ультразвуковая визуализация целевых ткани либо органа.

В зависимости от активного ингредиента настоящие лекарственные формы также можно использовать в качестве косметических препаратов, например, если будут включены средства противодействия старению, появлению морщин или антиоксиданты. Их также можно использовать в качестве солнцезащитного крема.

Предпочтительно лекарственные формы настоящего изобретения пригодны для перорального, парентерального или чрескожного введения, наиболее предпочтительно для перорального или парентерального введения.

Предпочтительно лекарственная форма представляет собой водный раствор. Поскольку сополимеры настоящего изобретения являются самоэмульгирующимися, упомянутые водные растворы можно получать при относительно низкой температуре, то есть ниже 50°С, без необходимости использования

- 9 008244 органических растворителей, сложных либо требующих больших затрат времени способов получения. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу получения водного раствора, содержащего активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, соответствующих формуле А-В, описанной выше в настоящем документе, характеризующемуся смешиванием активного ингредиента с одним или несколькими жидкими сополимерами, то есть при температуре ниже 50°С, с последующим добавлением воды при перемешивании. Предпочтительно время перемешивание ограничено, самое большее, 24 ч. Также предпочтительно смешивание активного ингредиента с одним или несколькими жидкими сополимерами при температуре вплоть до 37°С, наиболее предпочтительно смешивание при комнатной температуре.

Настоящее изобретение также относится к способу получения водного раствора, содержащего активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, соответствующих формуле А-В, описанной выше в настоящем документе, характеризующемуся

a) смешиванием одного или нескольких сополимеров с водой при температуре ниже 50°С, с последующим

b) добавлением активного ингредиента к водному полимерному раствору, полученному в а), при перемешивании.

Предпочтительно время перемешивания ограничено, самое большее, 24 ч. Также предпочтительно перемешивание одного или нескольких сополимеров с водой при температуре вплоть до 37°С, наиболее предпочтительно перемешивание при комнатной температуре.

Точные дозировки и частота введения внутрь зависят от конкретного использованного активного ингредиента, желательного профиля растворения, конкретного излечиваемого состояния, серьезности излечиваемого состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые индивидуум может принимать, что хорошо известно специалистам в соответствующей области. Кроме того, очевидно, что эффективное ежедневное количество может уменьшиться либо увеличиться в зависимости от ответной реакции у излечиваемого субъекта и/или в зависимости от оценки врача, выписывающего лекарственные формы настоящего изобретения.

При рассмотрении в следующем аспекте в изобретении также предлагает использование композиции, соответствующей настоящему изобретению, для получения фармацевтической лекарственной формы для введения внутрь, в особенности для перорального или парентерального введения требующему лечению животному, являющемуся человеком либо не являющемуся человеком.

Это также относится к использованию композиции изобретения для получения фармацевтической лекарственной формы, в особенности для получения фармацевтической лекарственной формы, предназначенной для использования в способе терапии или диагностики для организма животного, являющегося человеком либо не являющегося человеком (например, млекопитающего, пресмыкающегося или птицы), в особенности для перорального или парентерального введения требующему лечения животному, являющемуся человеком либо не являющемуся человеком.

При рассмотрении еще в одном аспекте в изобретении предлагается способ терапии или диагностики для организма животного, являющегося человеком либо не являющегося человеком, (например, млекопитающего, пресмыкающегося или птицы), который включает введение в упомянутый организм терапевтически или диагностически эффективной дозы композиции, соответствующей настоящему изобретению.

Данное изобретение также относится к фармацевтической упаковке, подходящей для коммерческой продажи, включающей контейнер, фармацевтическую лекарственную форму, описанную выше, и относящиеся к упомянутой упаковке письменные материалы.

Изобретение далее будет дополнительно подробно описано в следующих неограничивающих примерах.

Получение диблок-сополимеров

Диблок-сополимеры настоящего изобретения синтезировали по способу полимеризации с раскрытием цикла в присутствии подходящего катализатора в соответствии со способом, описанным в работах И8 5653992 и И8 5631015 (Всх\габа с1 а1.). Типичные катализаторы включают октаноат олова (II), оксид сурьмы, хлорид олова, 2-этилгексаноат олова (II), оксид дибутилолова, изопропоксид алюминия, изопропоксид иттрия, натрий, калий, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и тому подобное. Предпочтительным катализатором является октаноат олова (II). Реакцию проводят при повышенной температуре в диапазоне от 80 до 180°С, а время реакции может варьироваться в диапазоне от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно от 8 до 24 ч.

Получение диблок-сополимера И1.1. (см. табл. 1).

В реакционную колбу вводили и нагревали до 160°С в течение 24 ч 7,6 мкмоль раствора октаноата олова (II) в толуоле (0,33 М), 187,5 ммоль триметиленкарбоната (мономер), 187,5 ммоль ε-капролактона (мономер) и РЕС-550-монометиловый эфир (шшеРЕС550) (инициатор) при мольном соотношении мономера и инициатора 13 к 1. После завершения реакции полимер нагревали в вакууме для удаления непрореагировавшего мономера.

- 10 008244

Получение характеристик диблок-сополимеров

Состав полимера и остаточное содержание мономера анализировали по методу протонного ЯМР. Поэтому сополимеры растворяли в сесквидейтерате гексафторацетона и дейтеробензоле или дейтерированном хлороформе. Впоследствии спектры получали с использованием спектрометра ЯМР ипйу-Р1и§ 400. Соотношение количеств звеньев различных мономеров в полимере определяли, проводя интегрирование резонансов метилена и метила в спектральной области от 0 до 7,5 м.д. и вычисление мольного процента для звена каждого мономера в полимере из приведенной площади поверхности для соответствующих мономеров (в полимеризованной и мономерной формах).

Гельпроникающую хроматографию (ГПХ) использовали для определения молекулярной массы и полидисперсности полимеров. Использовали сепарационный модуль Ша1ег8 ЛШапее 2690, оборудованный рефрактометром ШуаИ ОрШаЬ Ό8Ρ, многоугловым лазерным фотометром Памп (Шуай) и колонками Ша1ег8 81уга§е1 НК 3-4. Для калибровки использовали полистирольные стандарты. В качестве растворителя и подвижной фазы использовали тетрагидрофуран или гексафторизопропанол марок для ВЭЖХ.

В табл. 1 приводится перечень диблок-сополимеров, полученных по способу, описанному выше. Результаты свидетельствуют о том, что синтез отличается хорошей воспроизводимостью (см., например, Ό4.1, Ό4.3 и Ό4.4).

Таблица 1 Физико-химические характеристики диблок-сополимеров (все сополимеры были жидкостями ниже 50°С)

Наименование	Соотношение мономеров в начале полимеризаци и (моль/моль)	Соотношение мономеров в конечном полимере (моль/моль)	Время реакции (час)	Инициатор	Мольное соотношение мономер/инициатор	Μν	Ρϋ
ϋΐ. 1	САР/ТИС 50/50	50,1% САР, 49,6% ТМС	24	ттеРЕС 550	13 к 1	4641	2,1
Ό1.2	САР/ТМС 50/50	49,3% САР, 50,6% ТМС	24	ттеРЕС 550	13 к 1	5504	1,92
Ό1.3	САР/ТМС 50/50	49,3% САР, 50,4% ТМС	24	ттеРЕС 550	13 к 1	5507	1,43
ϋΐ.4	САР/ТМС 50/50	48,9% САР, 50,3% ТМС	16	ттеРЕС 550	13 к 1	5045	1,77
ϋΐ. 5	САР/ТМС 50/50	49,0% САР, 50,3% ТМС	8	ттеРЕС 550	13 к 1	4926	1,90
Ώ1.6	САР/ТМС 50/50	49,1% САР, 50,8% ТМС	8	ттеРЕС 550	13 к 1	5046	1,79
Ό2	САР/ТМС 50/50	48,5% САР, 51,3% ТМС	24	ттеРЕС 550	8 к 1	3285	1,82
Ό4.1	САР/ТМС 50/50	49,8% САР, 50,0% ТМС	24	ттеРЕС 750	13,3 к 1	6162	1,97
ϋ4.2	САР/ТМС 50/50	48,9% САР, 50,7% ТМС	8	ттеРЕС 750	13,3 к 1	5274	1,79
Ό4.3	САР/ТМС 50/50	49,3% САР, 49,1% ТМС	24	ттеРЕС 750	13,3 к 1	4815	1,91
Ό4.4	САР/ТМС 50/50	49,1% САР, 50,7% ТМС	24	ттеРЕС 750	13,3 к 1	5249	1,76
ϋ5	САР/ТМС 50/50	49,0% САР, 50,8% ТМС	8	ттеРЕС 750/ттеРЕС 550 (1/3)	13,3 к 1	5075	1,80
ϋ6	САР/ТМС 50/50	48,6% САР, 51% ТМС	24	ттеРЕС 2000	13,3 к 1	6500	1,9

И=диблок-сополимер; СЛР=е-капролактон; ТМС=триметиленкарбонат; РЕО=поли(этиленгликоль); шшеРЕО=поли(этиленгликоль)монометиловый эфир; РИ=полидисперсность; М_м=среднемассовая молекулярная масса; РН и М_м определяли по методу ГПХ. Соотношения мономеров в конечном полимере определяли по методу ¹Н-ЯМР.

- 11 008244

Получение характеристик водных мицеллярных растворов диблок-сополимеров

Поскольку диблок-сополимеры предполагаются для использования в связи с их свойством самоэмульгирования, то есть их способностью самопроизвольно формировать мицеллы в воде, рассматривали водные растворы диблок-сополимеров. Определяли размер и форму мицелл и критическую концентрацию мицеллообразования, то есть концентрацию, начиная с которой формируются мицеллы.

Размер мицелл.

Размер мицелл растворов диблок-сополимеров в воде с концентрацией 100 мг/мл определяли по методу фотонно-корреляционной спектроскопии с использованием прибора СоиНег Ν4ΜΌ или Ма1уегп аШомхег 4700 при 25°С.

Результаты собраны в табл. 2. Размер самоагрегирующихся структур, сформированных при добавлении воды к диблок-сополимерам, находился в диапазоне от 15 до 125 нм. Мицеллы, полученные из сополимеров с тем же самым исходным составом, но которые поступали из различных партий (сополимеры Ό4.1, Ό4.3 и Ό4.4, см. табл. 1), как было установлено, имеют очень близкий размер (варьирующийся в диапазоне от 15 до 23 нм).

Для того, чтобы определить форму мицелл, также проводили наблюдения по методу просвечивающей электронной криомикроскопии (крио-ПЭМ) (сополимеры Ό2 и Ό4.3). В связи с этим получали водный раствор полимера с концентрацией 10 мг/мл. Небольшую каплю раствора помещали на сетку для образца в ПЭМ. Избыток раствора удаляли при помощи фильтровальной бумаги для того, чтобы получить тонкую пленку (<100 нм). После этого образец быстро погружали в имеющий низкую температуру жидкий этан. Сетку для образца перемещали и устанавливали под слоем жидкого азота на держатель для криоПЭМ, который был вставлен в прибор ТЕМ Ρΐιίΐίρδ СМ12. Анализ проводили при -172°С, при 120 кВ. Изображения, полученные таким образом, ясно выявляли наличие сферических структур.

Определение критической концентрации мицеллообразования (ККМ).

Для того, чтобы исследовать ККМ у диблок-сополимеров, измеряли поверхностное натяжение водных растворов, содержащих повышенные количества диблок-сополимера (от 10^-8 до 10^-3 г/мл), методом отрыва кольца (тензиометр Эи Νοίίν) при 37°С. Поверхностное натяжение растворов уменьшалось при увеличении концентрации полимера до тех пор, пока поверхностное натяжение не достигало постоянного значения, указывающего на то, что была достигнута ККМ. ККМ определяли в точке пересечения 2 линий линейной регрессии.

Результаты собраны в табл. 2. Из данных результатов можно заключить, что ККМ достаточно низка для того, чтобы обеспечить, чтобы если, например, перорально будут введены 100 мг полимера, то концентрация в желудочно-кишечном тракте оставалась значительно выше ККМ сополимера, так что полимер будет оставаться в желудочно-кишечном трактате в мицеллярной форме, что является необходимой предпосылкой для увеличения растворимости совместно введенного плохо растворимого в воде лекарственного препарата.

Устойчивость мицелл.

Для того, чтобы оценить поведение мицелл настоящих диблок-сополимеров в желудочном соке, получали при 37°С и рН 2 водные растворы сополимеров Ό4.1 и Ό4.2, содержащие повышенные количества сополимеров (рН регулировали при помощи 0,1 М раствора НС1), и определяли ККМ.

ККМ при рН 2 и 37°С была равна 5-10^-5 г/мл для Ό4.1 и 4,1-10^-5 г/мл для Ό4.2. Эти данные подтверждают, что сополимеры могут формировать мицеллы в физиологических условиях.

Также оценивали влияние ионной силы на мицеллообразование при использовании полимеров Ό1.6, Ό4.2 и Ό5. Полимеры были способны сформировать мицеллы в растворах Ναί,Ί с концентрациями 0,09, 0,9 и 9% (мас./об.). Также изучали мицеллообразование в растворе альбумина с концентрацией 1%, и в буфере ΕΕ88ΙΕ (кишечный сок, смоделированный для состояния кормления), и в буфере ΕΑ88ΙΕ (кишечный сок, смоделированный для состояния голодания). Было обнаружено, что и в данных средах полимеры были также способны формировать мицеллы. Буферы ΕΕ88ΙΕ и ΕΑ88ΙΕ хорошо известны специалисту в соответствующей области.

Энергия мицеллообразования

Диблок-сополимеры, использованные в композициях настоящего изобретения, характеризуются наличием свойства самоэмульгирования. Для того, чтобы обосновать данное утверждение, из критической концентрации мицеллообразования определяли энергию мицеллообразования в ходе следующего вычисления:

АС0=К.Т ^1п Xκκм^, где К=газовая постоянная=8,3143 Дж/К-моль,

Т - температура в °К,

Х_ККМ - концентрация при ККМ в мольных долях,

АО₀ - энергия мицеллообразования в кДж/моль.

Рассчитанные значения энергии мицеллообразования для различных сополимеров приведены в табл. 2.

- 12 008244

Отрицательные значения энергии мицеллообразования указывают на то, что мицеллообразование идет самопроизвольно (для этого не требуется дополнительной энергии).

Таблица 2

Физико-химические характеристики водных растворов диблок-сополимеров

Полимер	Размер (нм)	ΚΚΜ (метод отрыва кольца) (г/мл)	Энергия мицеллообразования (кДж/моль)
О1. 2	125	2,9.10-5	-41,6
Ό1.3	90	9,3.10’5	-38,8
Ό1.4	94	10-4	-38,2
ϋΐ.5	92	5.10-4	-34
ϋΐ.6	76	1,7.10-5	-43
Ό2	31	6,3.10-5	-37,7
Ό4.1	20	1,2.10-5	-42,9
Ώ4.2	20	1,3.10-5	-44,3
Ό4.3	15	8,3.10-4	-32,7
Ό4.4	23	1.10-5	-44,3
ϋ5	25	2,6.10-5	-41,7
ϋ6	85	5.10-5	-44,3

Исследование растворимости плохо растворимых в воде лекарственных препаратов в водных растворах диблок-сополимеров

Композиции настоящего изобретения при добавлении к водной среде способны формировать мицеллярные растворы с введенным лекарственным препаратом. Для композиций настоящего изобретения определяли емкость по введению лекарственного препарата, их способность к солюбилизации.

Оценивали растворимость в мицеллярных растворах модельных соединений класса II по БС8 (системе биофармацевтической классификации): в качестве модельных соединений выбрали рисперидон, кетоконазол, гидрокортизон, индометацин, циклоспорин, амфотерицин В, ТМС 120, ТМС 125, 4-[[4-[[4-(2цианоэтенил)-2,6-диметилфенил ]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, 3 -[[4-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-2метил-2-пропенил]-1-пиперазинил]метил]-3а,4-дигидро-7,8-диметокси-3Н-[1]бензопирано[4,3-с]изоксазол [(3К,3а8)-ге1-(+)] (наименование в указателе СНет1са1 ЛЬ81гас18: 452314-01-1), \-||(58)-3-|4-(2,6-дигидро2-метилпирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (наименование в указателе СИет1са1 ЛЬ81гас18: 474016-05-2), (Ζ) 5-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2нафталинил)-4-(трифторметокси)фенил]метилен]-2,4-тиазолидиндион (наименование в указателе С'йет1са1 ЛЬ81гас18: 329215-18-1), Х3-[4-(аминосульфонил)фенил]-1 -(2,6-дифторбензоил)-1 Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (наименование в указателе СИет1са1 ЛЬ81гас18: 443797-96-4), 3-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-пиридинил)-9Н-пирроло[3,4-В]хинолин-9-он, (3К) монометансульфонат; 3-(2,3дигидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-[5-(2-пиридинил)-2-пиримидинил]-9Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (3К) (наименование в указателе СИет1са1 ЛЬ81гас18: 374927-06-7).

Данные по растворимости данных лекарственных препаратов в воде приводятся в табл. 3.

- 13 008244

Таблица 3

Растворимость модельных соединений в воде
Лекарственный препарат	Растворимость в воде* (мг/мл)
Рисперидон	0,060
Кетоконазол	0,010
Индометацин	0,010
Гидрокортизон	0,035
Циклоспорин	0,001
Амфотерицин В	0,0001
ТМС 120 (4-[ [4-[ (2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил)	<0,001
ТМС 125 (4-[[6-амино-5-бром-2-[(4цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5диметилбензонитрил)	<0,001
4- [ [4-[ [4-(2-цианоэтенил)-2,6- диметилфенил]амино]-2- пиримидинил]амино]бензонитрил	0,00002
3-[[4-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-2-метил-2пропенил]-1-пиперазинил]метил]-За,4-дигидро- 7,8-диметокси-ЗН-[1]бензопирано[4,3- с]изоксазол[(ЗК,ЗаЗ)-ге1-(+)] (наименование в указателе Сйет1са1 АЬзбгасбз: 452314-01-1)	0,003
Ν-[[(55)-3-[4-(2,6-дигидро-2-метилпирроло[3,4с]пиразол-5(4Н)-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид (наименование в указателе СНеш1са1 АЬзбгасбз: 474016-05-2)	0,016
(Ζ) 5-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8пентаметил-2-нафталинил)-4- (трифторметокси)фенил]метилен]-2,4тиазолидиндион (наименование в указателе СЪет1са1 АЬзбгасбз: 329215-18-1)	<0,0005
N3-[4-(аминосульфонил)фенил]-1-(2,6дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамин (наименование в указателе СНет1са1 АЬзЪгасЬз: 443797-96-4)	0,015
3-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4тетрагидро-2-(2-пиридинил)-9Н-пирроло[3,4- Ь]хинолин-9-он, (ЗП) монометансульфонат	0,190
3-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)-1,2,3,4тетрагидро-2-[5-(2-пиридинил)-2-пиримидинил]9Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (ЗК) (наименование в указателе СЬет1са1 ЛЬз-Ьгасбз: 374927-06-7)	<0,001

^Растворимость лекарственного препарата в воде измеряли путем смешивания соответствующих количеств лекарственного препарата с водой в течение 24 ч и измерения оптической плотности раствора по методу УФспектроскопии. (Данные выражены через средние величины для трех образцов).

Для измерения емкости по введению лекарственного препарата для кетоконазола, рисперидона, гидрокортизона, индометацина и циклоспорина избыток лекарственного препарата смешивали с сополимером при комнатной температуре в течение 24 ч на магнитной мешалке. После этого добавляли воду для достижения концентраций полимера 1, 3,15, 10 или 31,5% (мас./об.). Смесь лекарственный препарат

- 14 008244 полимер-вода перемешивали в течение 24 ч. После этого суспензию отфильтровывали через фильтр с мембраной из ПВДФ с порами 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор немедленно разбавляли для того, чтобы сделать возможным определение концентрации лекарственного препарата.

Концентрацию лекарственного препарата определяли по методу УФ-спектроскопии (ΚΟΝΤΚΟΝ иу1коп 940 иУ/У181Ые 8рес1готе1ег-НР8453 от компании Нем!еИ Раскагб) в сравнении с контрольным образцом, содержащим ту же самую концентрацию полимера. Фильтрование образцов, содержащих сополимер и лекарственный препарат, через фильтр с мембраной из ПВДФ с порами 0,45 мкм (М1Шроге 8ТНУ025Т8) не приводило к значительному уменьшению оптического поглощения.

Растворимость амфотерицина В в водных растворах полимера Ώ4.1 с концентрациями 1 и 10% (мас./об.) определяли следующим образом: 100 мкл маточного раствора амфотерицина В (10 мг/мл в диметилсульфоксиде) помещали в пузырек и давали возможность растворителю испариться. Полимер (0,1 г и, соответственно, 1 г) добавляли и перемешивали в течение 24 ч. После этого добавляли 10 мл сверхчистой воды для получения мицеллярного раствора и раствор отфильтровывали (0,45 мкл). Содержание амфотерицина В количественно определяли при помощи спектрометра для УФ-видимого диапазона НР8453 после разбавления растворов с помощью соответствующего полимерного раствора для получения оптического поглощения в диапазоне от 0,2 до 0,8.

Растворимость других модельных соединений в водных растворах полимера Ώ4.1 определяли в результате смешивания модельного соединения непосредственно с полимерным раствором в течение 24 ч при комнатной температуре. Использованными в испытаниях концентрациями полимера были 1, 5, 10 и 20% (мас./об.). Полученную суспензию после этого отфильтровывали через фильтр с мембраной из ПВДФ с порами 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор немедленно разбавляли для того, чтобы сделать возможным определение концентрации соединения по методу УФ-спектроскопии. (В качестве контрольного образца использовали раствор полимера с той же самой концентрацией, что и анализируемый образец).

Данные по растворимости рисперидона, кетоконазола, гидрокортизона, индометацина, циклоспорина и амфотерицина В приведены в табл. 4А. В табл. 4В приведены результаты, полученные для других соединений, использованных в испытаниях.

Таблица 4А Растворимость рисперидона, кетоконазола, гидрокортизона, индометацина, циклоспорина и амфотерицина В (мг/мл) в водных растворах диблок-сополимеров, описываемых формулой А-В. Растворимость определяли для трех образцов при комнатной температуре.

Концентрация полимера (масс./об.%)

Кетоконазол	1%	3,15%	10%	31,5%
Полимер О1.б	0,22	0,55	2,2	6,5
Ό2	0,23	0,55	1,75	5,9
Ό4.1	0,16	0,58	1,81	4,79
ϋ4.2	0,18	0,53	1,88	5,91
Рисперидон Полимер 01.6	0,38	0,79	2,9
Ό2	0,50	1,01	2,7	7,5
04.1	0,32	0,95	2,03	5,90
04.2	0,33	0,79	2,49	6,89
Ό4.4	0,32	0,7	1,97
Гидрокортизон Полимер 04.3	0,43	0,65	1,39
04.4	0,42	0,56	1,47
Индометацин Полимер ϋ4.3	0,36	1,23	3,7
Циклоспорин Полимер ϋ4.1	0,017	1,290	4,323
Амфотерицин В Полимер 04.1	0,02		0,04

- 15 008244

Таблица 4В Растворимость использованных в испытаниях модельных соединений (мг/мл) в водных растворах диблок-сополимера Ό4.1. Растворимость определяли для двух образцов при комнатной температуре.

Соединение	Концентрация полимера Б4.1 (масс./об.%)	Растворимость (мг/мл)
3-[[4-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-2-метил- 2-пропенил]-1-пиперазинил]метил]- 3 а,4-дигидро-7,8-диметокси-3Н- [1]бензопирано[4,3- с]изоксазол[ (ЗК,ЗаЗ)-ге1-(+)] (наименование в указателе Скеш1са1 АЬзЫасбз: 452314-01-1)	1	0,200
5	1,010
10	1,880
20	3,860
Ν- [ [ (53) - 3- [4- (2,6-дигидро-2метилпирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил)3-фторфенил]-2-ОКСО-5оксазолидинил]метил]ацетамид (наименование в указателе СИет1са1 АЬзЬгасбз: 474016-05-2)	1	0,020
5	0,060
10	0,100
20	0,190
(Ζ) 5-[ [3-(5,6,7,8-тетрагидро- 3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталинил)-4(трифторметокси)фенил]метилен]-2,4тиазолидиндион (наименование в указателе Сйет1са1 АЬзбгасбз: 32921518-1)	1	0,034
5	0,130
10	0,350
20	0,580
N3-[4-(аминосульфонил)фенил]-1-(2,6дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-З,5диамин (наименование в указателе СНеш1са1 АЬзбгасЕз: 443797-96-4)	1	0,530
5	2,710
10	5,760
20	13,890
3-(2,З-дигидро-5-бензофуранил)1,2,3,4-тетрагидро-2-(2-пиридинил)9Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (ЗК) монометансульфонат	1	4,370
5	9, 830
10	12,380
20	13,950
3-(2,З-дигидро-5-бензофуранил)1,2,3,4-тетрагидро-2-[5-(2пиридинил)-2-пиримидинил]-9Нпирроло[3,4-Ь]хинолин-9-он, (ЗК) (наименование в указателе СЬет1са1 АЬзЬгасбз: 374927-06-7)	1	0,018
5	0,081
10	0,150
20	0,280
ТМС125	1	0,06
5	0,3
10	0,52
20	0,87
4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6- диметилфенил]амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил	1	0, 05
5	0,12
10	0,23
20	0, 44

- 16 008244

Сопоставление значений, приведенных в табл. 4А и 4В, со значениями растворимости в воде (табл. 3) показывает, что сополимерные мицеллярные растворы значительно улучшают растворимость модельных лекарственных препаратов в воде. Например, растворимость гидрокортизона в растворе, содержащем 1% сополимера Ό4.3, равна 0,43 мг/мл, в то время как его растворимость в воде равна 0,035 мг/мл. Это соответствует увеличению растворимости в 12 раз. Растворимость индометацина в водном растворе полимера Ό4.3 с концентрацией 1% (мас./об.) равна 0,36 мг/мл. Поскольку его растворимость в воде равна 0,01 мг/мл, то сополимер увеличил его растворимость в 36 раз.

Результаты, собранные в табл. 4А для серии сополимеров Ό4 (Ό4.1, Ό4.3, Ό4.4), выявили воспроизводимость характеристик солюбилизации для одного и того же полимера при переходе от одной партии синтеза к другой.

Также оценивали влияние концентрации полимера на растворимость модельных лекарственных препаратов. Как продемонстрировано в табл. 4А и 4В, растворимость почти всех лекарственных препаратов линейно увеличивается с ростом концентрации полимера.

Табл. 4А и 4В также свидетельствуют о том, что разумные содержания лекарственного препарата получали без использования органических растворителей.

Содержание лекарственного препарата (% масса/масса) рассчитывали следующим образом:

Масса солюбилизированного лекарственного препарата X 100

Масса полимера

Увеличивающую растворимость емкость диблок-сополимеров настоящего изобретения (описанных выше) сопоставляли с соответствующей характеристикой обычно используемых поверхностно-активных веществ и комплексообразователей, таких как Тетееи 20, Тетееи 80 и циклодекстрин. Обнаружили, что для большинства использованных в испытаниях соединений количество лекарственного препарата, солюбилизированного сополимерами изобретения, было, по меньшей мере, в 2 раза большим (обычно большим в 20-50 раз) по сравнению с количеством, солюбилизированным с использованием обычных солюбилизаторов.

Оценка цитотоксичности диблок-сополимера Ό4.3 ίη νίίΓο

Для использования при инкапсулировании лекарственных препаратов в фармацевтических приложениях диблок-сополимеры должны быть нетоксичными.

Для оценки цитотоксичности по отношению к эпителию кишечника для монослоев Сасо-2 выполнили классический тест МТТ с использованием полимера Ό4.3.

Тест МТТ основан на восстановлении МТТ (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) до продукта в виде формазанового голубого под действием митохондриального фермента сукцинат-дегидрогеназы в живых клетках (Моктаии Т., 1. о£ 1ттцио1одюа1 МеШобк, 65, 55-63, 1983). В 96 лунках в течение 48 ч при 37°С инкубировали клетки при 10⁴ клеток, приходящихся на одну лунку. После этого инкубационную среду удаляли, а клетки затем инкубировали в течение 45 мин с использованием 180 мкл мицеллярного раствора в растворе Кребса (0,1 г Э4.3/мл) при 37°С. После удаления раствора в каждую лунку добавляли 180 мкл свежей среды (раствора Кребса), а также 25 мкл МТТ (1 г/л в физиологическом растворе с фосфатным буфером). По истечении 2 ч инкубирования при 37°С среду удаляли, для растворения формазанового голубого в каждую лунку добавляли 25 мкл глицинового буфера, а после этого 100 мкл диметилсульфоксида и в области 490 нм измеряли оптическое поглощение. Тест МТТ также проводили в присутствии отрицательного контрольного образца (среда) и положительного контрольного образца (Вгу 35).

Результаты, полученные для растворов, содержащих диблок-сополимер, не отличались значительным образом от результатов для отрицательного контрольного образца, что свидетельствует о том, что сополимер можно считать нетоксичным по отношению к клеткам Сасо-2.

Тест МТТ также провели с использованием мицелл Ό4.3 с введенными рисперидоном либо кетоконазолом в отношении несвязанных лекарственных препаратов и в отношении других сополимеров из табл. 1. Полученные результаты были подобны тому, что описано выше.

Определение ш νί\Ό биологической доступности рисперидона, инкапсулированного в сополимер Ό4.3

Поскольку композиции настоящего изобретения могут быть использованы для перорального либо парентерального введения, то исследовали, смогут ли введенные перорально лекарственные препараты, инкапсулированные в сополимеры настоящего изобретения, пройти через кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер 1и νί\Ό и достичь своих рецепторов. Модельным лекарственным препаратом, использованным в данном исследовании, был рисперидон - антипсихотический лекарственный препарат, который фиксируется на Э2-допаминовых рецепторах. Данные рецепторы располагаются, главным образом, в височной области коры головного мозга, а более точно в полосатом теле и в гипофизе; полосатое тело располагается по другую сторону энцефалического барьера. Тест выполнили с использованием рисперидона, переносимого мицеллами, полученными из сополимера Ό4.3. Принцип используемого способа основывается на количественном определении степени занятости рецепторов при помощи ауторадиографии с использованием радиолиганда [¹²⁵1] (Ьаид1о18 X., Те К1е1е Р., Ат1то1бег8 С, Ьеукеи Ι.Ε., б.1г/ак М.,

1. о£ Рбагтасо1оду аиб Εχρ. Тбегареибск, 299, 712-717, 2001).

Крыс самцов А1к1аг (~200 г) подвергали обработке с пероральным введением средств доставки 2,5 мг/кг

- 17 008244 рисперидона, солюбилизированного в трех различных средствах доставки (винная кислота 0,625% (об./об.) (для сравнения), сополимер 04.3 1% (мас./об.) в воде и 04.3 10% (мас./об.) в воде). Животных умерщвляли, проводя обезглавливание по истечении 2 ч после введения препарата.

После обезглавливания из черепа немедленно извлекали мозг и быстро его замораживали в течение приблизительно 2 мин, используя сухой лед (охлажденный 2-метилбутан (-40°С)). Мозг хранили при -20°С в течение по меньшей мере 24 ч перед получением срезов.

При помощи криостатного микротома Ьека СМ 3050 выполняли передние срезы толщиной 20 мкм и при размораживании срезы помещали на клейкие предметные стекла. На каждое стекло набирали по три соседних среза мозга от одного и того же животного. Два среза мозга использовали для определения полного связывания, а по третьему оценивали неспецифическое связывание. Срезы выдерживали при -20°С в течение по меньшей мере 24 ч перед инкубированием с радиолигандом ([¹²⁵1] 1ойоы.11рпйе. Атегайат).

Степень занятости рецепторов 02 рисперидоном измеряли в полосатом теле и в гипофизе у каждой отдельной крысы. Использовали следующую общую методику: после размораживания срезы высушивали в потоке холодного воздуха. Срезы перед инкубированием не промывали, чтобы не допустить диссоциации комплекса лекарственный препарат-рецептор. Срезы мозга и гипофиза от животных, подвергнутых обработке лекарственным препаратом и подвергнутых обработке средством доставки, инкубировали вместе с радиолигандом и строго выдерживали время инкубирования, равное 10 мин. По завершении инкубирования избыток радиолиганда вымывали, используя охлажденный льдом буфер с последующим быстрым промыванием в холодной дистиллированной воде. После этого срезы высушивали в потоке холодного воздуха, помещали в светонепроницаемую кассету и покрывали пленками Ек1а5сап СКЬ (Койак). По истечении времени экспозиции пленки проявляли, используя процессор Койак Х-Ота1.

Количественные характеристики ауторадиограмм были получены с использованием анализатора изображений МСШ (устройство для визуализации на микрокомпьютере) М1 (1тадтд Кекеагсй, 81СаШагтек, Ойапо, Сапайа). Оптические плотности переводили в уровни связанной радиоактивности после калибровки анализатора изображений с использованием уровней яркости, полученных при экспозиции коммерчески доступных полимерных стандартов ([¹²⁵1] М1сго-8са1е8, Лтегкйат), выполненной одновременно с экспозицией срезов тканей. Специфическое связывание рассчитывали в виде разности между полным связыванием и неспецифическим связыванием. Количество меченных радиолигандом рецепторов ех у1уо в срезах мозга у животных, подвергнутых обработке лекарственным препаратом, выражали через процент от количества меченых рецепторов в соответствующих срезах мозга у животных, подвергнутых обработке средством доставки. Поскольку для радиолиганда остаются доступными только незанятые рецепторы, количество меченых рецепторов ех у1уо обратно пропорционально степени занятости рецепторов лекарственным препаратом, введенным ίη у1уо. Процент степени занятости рецепторов лекарственным препаратом, введенным животному, соответствует 100% минус процент меченых рецепторов у животного, подвергнутого обработке.

Для достижения гипофиза лекарственный препарат должен пройти через кишечный барьер, а кровь должна перенести его к гипофизу. Для достижения полосатого тела лекарственный препарат, в дополнение к этому, должен перейти и через гематоэнцефалический барьер. Рисперидон вводили внутрь в сравнительном средстве доставки (винной кислоте) либо после солюбилизации в водном растворе, содержащем 1% либо 10% сополимера ^4.3.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что рисперидон, переносимый растворами сополимера или сравнительным раствором, смог достичь ^2-рецепторов, расположенных в гипофизе. Для достижения гипофиза лекарственный препарат должен пройти через кишечный барьер, а кровь должна перенести его к гипофизу.

Полученные результаты также свидетельствуют о том, что рисперидон, переносимый растворами сополимера или сравнительным раствором, смог достичь и ^2-рецепторов, расположенных в полосатом теле. Для достижения полосатого тела лекарственный препарат должен пройти через кишечный барьер и, в дополнение к этому, должен пройти через гематоэнцефалический барьер.

Данные результаты свидетельствуют о том, что пероральное введение рисперидона с использованием самоэмульгирующегося сополимера 04.3 не оказывает влияния на прохождение данного лекарственного препарата через кишечный барьер. Они также свидетельствуют о том, что рисперидон, инкапсулированный либо не инкапсулированный в мицеллы, проходит и через гематоэнцефалический барьер и достигает целевых рецепторов.

Описанный выше эксперимент также проводили и для определения зависимости от времени для сравнительного раствора и для водного раствора 04.3 с концентрацией 10% (мас./об.). Поэтому животных умерщвляли, проводя обезглавливание по истечении 10 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 16 ч и 24 ч после введения композиций, содержащих рисперидон. Обе композиции демонстрировали сходную степень занятости 02-рецепторов в течение первых 8 ч. В ходе данного эксперимента, проводя для образцов плазмы анализ по методу ЖХ/МС, определяли обычные фармакокинетические параметры активного метаболита после перорального введения двух растворов рисперидона. Было обнаружено, что величина ЛИС (площадь под кривой концентрация-время) для лекарственного препарата была несколько выше, когда лекарственный препарат солюбизировали в мицеллярном растворе изобретения. Более продолжи

- 18 008244 тельный период полувыведения из организма и меньшая Стах, которые были определены для мицеллярного раствора в сопоставлении со сравнительным раствором, предполагают, что полимерные мицеллы могут обеспечить пролонгированное высвобождение лекарственного препарата. Данное открытие подтверждало результаты, полученные ίη νίίτο при исследовании высвобождения рисперидона из мицеллярного раствора настоящего изобретения. Исследование высвобождения ίη νίίτο проводили в ходе диализа мицеллярного раствора изобретения, содержащего С¹⁴-радиоактивный рисперидон, с использованием воды и определения радиоактивности при проведении жидкостно-сцинтилляционного измерения активности для образцов, отобранных из воды, в зависимости от времени.

Влияние инкапсулирования амфотерицина В в мицеллах изобретения на гемолиз, вызываемый лекарственным препаратом

Амфотерицин В представляет собой лекарственный препарат, который используют для лечения системного микоза. Он плохо растворим в воде, если только он не включен в композицию вместе с дезоксихолатом (Еипщхопе®). Известно, что амфотерицин В вызывает гемолиз.

Для того, чтобы определить влияние инкапсулирования амфотерицина В на гемолиз, вызываемый данным лекарственным препаратом, сопоставляли гемолиз, вызываемый различными концентрациями лекарственного препарата (0, 3, 6, 12, 18, 24 мкг/мл), введенного в рецептуру водорастворимой композиции и инкапсулированного в 10%-ном мицеллярном растворе полимера Ό4.3.

Образцы получали следующим образом.

Водорастворимая композиция. В 10 мл воды для инъекции (М1ш-Р1а8со®) солюбилизировали 50 мг Еипщ/опе® (=амфотерицин В 50 мг + дезоксихолат натрия 41 мг + гидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия 20,2 г). В результате разбавления данного раствора изотоническим физиологическим раствором с фосфатным буфером (рН 7,41) получали различные концентрации.

Амфотерицин В, инкапсулированный в 10%-ном мицеллярном растворе полимера Ό4.3. Растворы получали в результате перемешивания в течение 1 ночи мицеллярного раствора, полученного в изотоническом физиологическом растворе с фосфатным буфером, и амфотерицина В (Ъщта-ЛНпск проверен на клеточной культуре), который получали из раствора в диметилсульфоксиде после упаривания.

Эритроциты от 3 крыс получали при помощи внутрисердечной пункции. После этого кровь центрифугировали (2000 об./мин - 10 мин - 25°С), их супернатант удаляли. Эритроциты разбавляли изотоническим физиологическим раствором с фосфатным буфером, чтобы получить оптическое поглощение в диапазоне от 0,8 до 1 при 100%-ном гемолизе. 2,5 мл раствора эритроцитов инкубировали в течение 30 мин при 37°С при перемешивании вместе с 2,5 мл различных растворов. По завершении центрифугирования (2000 об./мин - 10 мин - 25°С) измеряли оптическое поглощение в области 576 нм. Полный гемолиз вызывали действием гипоосмотического водного раствора, содержащего 24 мкг/мл Еипщ/опе® (Такке! е! а1., 1990).

% гемолиза определяли по следующей формуле:

% гемолиза - 100 (аЬ8-аЬ80)/(аЬ8100-аЬк0), где аЬк - оптическая плотность образца, аЬк100 - оптическая плотность при 100%-ном гемолизе, аЬк0 - оптическая плотность при 0%-ном гемолизе (ЪатакашГаг е! а1., 2002).

Было обнаружено, что если амфотерицин инкапсулировать в мицеллярном растворе, то гемолиз будет ограничен величиной, меньшей 5%, вплоть до концентрации амфотерицина В, равной 12 мкг/мл, в то время как Еипщ/опе® - водорастворимая композиция амфотерицина В - вызывает уже 25%-ный гемолиз при концентрации амфотерицина В, равной всего 6 мкг/мл. Таким образом, мицеллярное инкапсулирование в мицеллах настоящего изобретения уменьшает токсическое действие амфотерицина В.

На основании результатов вышеупомянутых экспериментов можно прийти к выводу о том, что композиции настоящего изобретения являются многообещающими мицеллярными системами доставки, предназначенными для доставки плохо растворимых в воде лекарственных препаратов, в особенности для перорального либо парентерального введения. В сопоставлении с существующими диблок-сополимерами, которые образуют полимерные мицеллы, настоящие сополимеры обладают преимуществом, заключающимся в самопроизвольном мицеллообразовании в воде, при этом мицеллы устойчивы в физиологических условиях. Для получения мицелл или для введения лекарственных препаратов в мицеллы не требуется использовать ни значительного нагревания, ни органических растворителей, ни сложных или требующих больших затрат времени способов получения. ККМ настоящих сополимеров достаточно низка для того, чтобы предположить, что концентрация сополимеров в желудочно-кишечном тракте или в крови будет оставаться выше ККМ после введения их внутрь. Синтез сополимеров воспроизводим. Растворимость плохо растворимых в воде лекарственных препаратов в водных растворах настоящих сополимеров увеличивается в сравнении с растворимостью в чистой воде. Сополимеры не обладают токсичностью по отношению к клеткам Сасо-2. Эксперименты с модельным лекарственным препаратом выявили, что сополимеры не оказывают значительного влияния на биологическую доступность лекарственного препарата. Инкапсулирование лекарственного препарата в полимерных мицеллах изобретения в резуль

- 19 008244 тате может позволить добиться медленного, контролируемого, пролонгированного высвобождения лекарственного препарата. Инкапсулирование в настоящих мицеллах также может уменьшить токсичность инкапсулированного лекарственного препарата.

Claims (27)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Диблок-сополимер, описываемый формулой А-В, где полимерный блок А представляет собой линейный фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер с молекулярной массой <1000, а полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья по меньшей мере двух различных мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γвалеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона,

   1.5- диоксепан-2-она, отличающийся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С.
2. 2. Диблок-сополимер по п.1, где полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δвалеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона,

   1.5- диоксепан-2-она или их смесей.
3. 3. Диблок-сополимер по п.1, где полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономера триметиленкарбоната и звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она или их смесей.
4. 4. Диблок-сополимер по п.3, где полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономера триметиленкарбоната и звенья мономеров, выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, ε-капролактона, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, εлактона, 1,5-диоксепан-2-она или их смесей.
5. 5. Диблок-сополимер по п.1, где полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, εкапролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2она.
6. 6. Диблок-сополимер по п.5, где полимерный блок В содержит звенья двух различных мономеров, выбираемых из пропиолактона, γ-бутиролактона, δ-валеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она.
7. 7. Диблок-сополимер по п.6, где полимерный блок В содержит звенья мономеров, выбираемых из εкапролактона и триметиленкарбоната.
8. 8. Диблок-сополимер, описываемый формулой А-В, где полимерный блок А представляет собой линейный фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер с молекулярной массой <1000, а полимерный блок В представляет собой полимер, содержащий звенья мономера триметиленкарбоната и звенья мономера(-ов), выбираемых из гликолевой кислоты, пропиолактона, γ-бутиролактона, δвалеролактона, γ-валеролактона, ε-капролактона, триметиленкарбоната, п-диоксанона, тетраметиленкарбоната, ε-лактона, 1,5-диоксепан-2-она, отличающийся тем, что диблок-сополимер является жидкостью при температуре ниже 50°С.
9. 9. Диблок-сополимер по любому из пп.1-8, где полимерный блок А представляет собой поли(С1_-20 алкиленоксид) или его производное.
10. 10. Диблок-сополимер по п.9, где поли(С1-20 алкиленоксид) или его производное представляют собой поли(этиленгликоль) или его производное, в особенности поли(этиленгликоль)монометиловый эфир.
11. 11. Диблок-сополимер по п.10, где поли(этиленгликоль) или его производное имеют молекулярную массу в диапазоне от >350 до <750.
12. 12. Диблок-сополимер по п.11, где поли(этиленгликоль) или его производное имеют молекулярную массу, равную 750.
13. 13. Диблок-сополимер по любому из пп.1-12, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 10000.
14. 14. Диблок-сополимер по п.13, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 8000.
15. 15. Диблок-сополимер по п.14, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 2500 до 7000.
16. 16. Диблок-сополимер по любому из пп.1-15, являющийся жидкостью при комнатной температуре или при 37°С.
17. 17. Композиция, содержащая активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, описываемых формулой А-В, по любому из пп.1-16, отличающаяся тем, что композиция является жидкостью при температуре ниже 50°С.
18. 18. Композиция по п.17, где композиция является неводной.
19. 19. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество композиции по п.17 или 18.

    - 20 008244
20. 20. Фармацевтическая лекарственная форма по п.19, отличающаяся тем, что лекарственная форма пригодна для перорального введения.
21. 21. Фармацевтическая лекарственная форма по п.19, отличающаяся тем, что лекарственная форма пригодна для парентерального введения.
22. 22. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.19-21, где лекарственной формой является водный раствор.
23. 23. Способ получения водного раствора, содержащего активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, описываемых формулой А-В, по любому из пп.1-16, отличающийся смешиванием активного ингредиента с одним или несколькими жидкими сополимерами, то есть при температуре ниже 50°С, с последующим добавлением воды при перемешивании.
24. 24. Способ получения водного раствора, содержащего активный ингредиент и один или несколько диблок-сополимеров, описываемых формулой А-В, по любому из пп.1-16, отличающийся

    a) смешиванием одного либо нескольких сополимеров с водой при температуре ниже 50°С, с последующим

    b) добавлением активного ингредиента к водному полимерному раствору, полученному в а), при перемешивании.
25. 25. Применение композиции по п.17 или 18 для получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения требующему лечения животному, являющемуся человеком или не являющемуся человеком.
26. 26. Применение композиции по п.17 или 18 для получения фармацевтической лекарственной формы для парентерального введения требующему лечения животному, являющемуся человеком или не являющемуся человеком.
27. 27. Фармацевтическая упаковка, подходящая для коммерческой продажи, включающая контейнер, фармацевтическую лекарственную форму по любому из пп.19-22 и относящиеся к упомянутой упаковке письменные материалы.