CN105163735A - 用于治疗神经退行性疾病和其他疾病的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

在一个实施方式中，本申请公开了使用柳氮磺胺吡啶以及柳氮磺胺吡啶的药物制剂治疗疾病和病症的方法，其中所述柳氮磺胺吡啶的生物利用度被提高。在另一个实施方式中，本申请还提供了使用包含柳氮磺胺吡啶组合物治疗神经退行性疾病和病症的给药方案。

Description

用于治疗神经退行性疾病和其他疾病的组合物和方法

本申请要求2013年2月1日提交的美国临时申请号61/759,933以及2013年3月13日提交的美国临时申请号61/780,340的权益，它们两者均通过引用并入本文。

技术领域

在一个实施方式中，本发明涉及用柳氮磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶的药物制剂治疗疾病和病症的方法，其中柳氮磺胺吡啶的生物利用度被提高。在另一个实施方式中，本发明还提供了使用包含柳氮磺胺吡啶的组合物治疗神经退行性疾病或病症如P-MS和ALS的给药方案。

背景技术

神经退行性疾病总起来说是导致死亡和残疾的首要原因。神经退行性疾病的实例包括进行性多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、癫痫、神经性疼痛、亨廷顿氏病和创伤性脑损伤。尽管个体神经退行性疾病的最终原因和自然史不同，常见的病理过程发生在大多数(如果不是全部)的神经退行性疾病中。这些常见的病理过程包括高水平的活化的胶质细胞(“神经炎症”)、失调的谷氨酸信号通路以及对轴突和神经元的慢性损伤。

进行性多发性硬化(P-MS)是一种在美国影响大约120,000人且在发达国家影响350,000人的破坏性的神经退行性疾病。P-MS患者逐渐积累残疾，包括变化的感觉(感觉迟钝)、肌肉无力、异常肌肉痉挛、或移动困难；协调和平衡困难；言语问题(构音障碍)或吞咽问题(吞咽困难)、视觉问题(眼球震颤、视神经炎、光幻视或复视)、疲劳和急性或慢性疼痛综合症、排尿和排便困难(bladderandboweldifficulties)、认知功能障碍、或情绪症状(主要重度抑郁症)。在美国目前批准用于治疗P-MS的唯一药物为米托蒽醌(诺安托)，一种也用于治疗癌症的细胞毒性剂。米托蒽醌具有严重的副作用曲线并且在暴露时寿命有限。P-MS的治疗仍然是显著未满足的医疗需要。

存在由国家多发性硬化症协会(US)认可的三种主要子类型的P-MS：原发性进行性多发性硬化(PP-MS)、继发性进行性多发性硬化(SP-MS)和进行性-复发型多发性硬化(PR-MS)。约85％的多发性硬化患者临床表现具有复发性缓解型多发性硬化(RR-MS)，特点是急性神经功能缺损的发作(复发)、随后为缺损的部分或完全恢复。在转化的约19年的中位时间后，约70％的RR-MS患者发展有进行性神经功能衰退，临床上公认为SP-MS。约10％的多发性硬化症患者临床表现为具有PP-MS，特点是具有极少至无前述的神经功能缺损发作(复发)，而5％表现为具有PR-MS，特点是从发病起的持续恶化的疾病，但是还具有明确的急性发作(复发)，具有或不具有恢复，例如Comptonetal,Lancet372:1502-1517(2008)；Trappetal,Annu.Rev.Neurosci.31:247-269(2008)。此处，PP-MS、SP-MS和PR-MS被作为P-MS分组在一起，因为它们具有许多相似之外，包括自然史、临床表现和病理，例如Kremenchutskyetal,Brain129:584-594(2006)；Lassmannetal,Nat.Rev.Neurology8:647–656(2012)；Stysetal,Nat.Rev.Neuroscience13:507–514(2012)。

到现在为止，对RR-MS有效的药物在P-MS中未显示出疗效，例如Foxetal,MultipleSclerosisJournal18:1534-1540(2012)。认为这是由于当前的RR-MS药物主要靶向外周免疫系统(B和T细胞)而相反P-MS是由驻留性CNS炎性细胞(包括小胶质细胞和星形胶质细胞)驱动所导致的，例如Fitzneretal,Curr.Neuropharmacology8:305-315(2008)；Weiner,J.Neurology255,Suppl.1:3–11(2008)；LassmanNeurology8:647-656(2012)。最近的证据表明，米托蒽醌在P-MS中的疗效可能是由于星形胶质细胞的活化的抑制导致的，由此将抗神经炎症与在P-MS中的疗效相关联，例如Burnsetal,BrainRes.1473:236–241(2012)。

除了驻留性CNS神经炎症，P-MS还伴随有轴突的损失和神经元细胞的最终死亡。驱动轴突和神经元损伤的机制尚未完全了解，但是谷氨酸兴奋性毒性是人类P-MS中的主要嫌疑之一，例如Frigo,Curr.Medicin.Chem.19:1295-1299(2012)。特别地，少突胶质细胞对升高水平的谷氨酸(glutamate)特别敏感，例如Matute,J.Anatomy219:53-64(2011)。已经证明MS患者的亚群在脑脊髓液中具有升高的细胞外谷氨酸水平，例如Sarchiellietal,Arch.Neurol.60:1082-1088(2003)，并且P-MS患者具有增加的癫痫发作的发生率和神经性疼痛；两种病况均可能来自过度的谷氨酸信号传导并且在临床上使用抗谷氨酸能(anti-glutamatergics)进行治疗，例如Erikssonetal,Mult.Scler.8:495-499(2002)；Svendsenetal,Pain114:473-481(2004)。

认为涉及过度的谷氨酸能信号传导的另一种神经退行性疾病是肌萎缩性侧索硬化(ALS)，其在发达国家影响了约100,000患者。ALS患者逐渐地丧失运动神经元功能，导致肌肉萎缩、瘫痪和死亡。确诊后的平均寿命仅为3-5年。利鲁唑(力如太)是已经发现改善了ALS患者的存活的唯一已知治疗；但是，该治疗仅有效于在适度程度上延长存活时间仅几个月。因此，ALS的治疗仍然是显著未满足的医疗需求。

在分子水平上，ALS的特点是导致神经兴奋性毒性和运动神经元死亡的过度谷氨酸能信号传导；参见，例如Bogaertetal,CNSNeurol.Disord.DrugTargets9:297-304(2010)。在脊髓中的受影响的组织也具有高水平的活化的小胶质细胞和活化的星形胶质细胞，共同认为是神经炎症；参见例如Philipsetal,LancetNeurol.10:253-263(2011)，并且已经证明神经炎症细胞在ALS动物模型中驱动疾病进展；参见例如Ilievaetal,J.CellBiol.187:761–772(2009)。已经在ALS中临床验证了谷氨酸途径，如利鲁唑抑制多谷氨酸活性，包括AMPA谷氨酸受体的活性；参见例如Linetal,Pharmacology85:54-62(2010)。

大约10％的ALS病例是家族性的，而其余的认为是偶发性的，至今没有明确的遗传原因。在家族性病例中，大约20％是由于SOD1基因中的突变引起的。基因改变以含有突变型人类SOD1基团的小鼠和大鼠发展有运动神经元疾病，其表型类似于人类ALS。由此，最有潜力的ALS疗法均是在SOD1小鼠或大鼠中进行疗效测试的。

据信，过度的谷氨酸能信号传导在除了P-MS和ALS之外的神经退行性疾病中发挥了因果作用。例如，神经性疼痛是一种由影响体感系统的损伤或疾病引起的慢性病况。神经性疼痛与神经元过度兴奋相关联，神经元过度兴奋是过度谷氨酸信号传导的常见后果，参见例如Baronetal,LancetNeurology9:807-819(2010)。神经性疼痛可表现在称为感觉迟钝的异常感觉中和正常非疼痛刺激产生的疼痛(异常性疼痛)中。神经性疼痛可以具有连续和/或间断(阵发性)成分。后者被比喻为触电。常见的特性(quality)包括灼痛感或寒冷感、“手脚发麻(pinsandneedles)”感、麻木和瘙痒。神经性疼痛在临床上使用具有抗谷氨酸能活性的化合物(例如妥泰、普加巴林)进行治疗。重要的是，先前已经证明柳氮磺胺吡啶在糖尿病性神经病变的模型(例如Berti-Matteraetal,Diabetes57:2801-2808(2008)；美国专利号7,964,585)和癌症引起的骨疼痛的模型(例如Ungardetal,Pain155:28-36(2014))中具有疗效，并且目前正在疼痛性糖尿病性神经病的临床试验中进行评价(参见MassachusettsGeneralHospital,ClinicalTrialsIdentifierNCT01667029)。

临床上使用具有抗谷氨酸能活性的化合物的其他神经退行性疾病包括帕金森氏病(金刚烷胺和布地品)、阿尔茨海默氏病(美金刚)和癫痫(卡马西平、利必通和开浦兰)。正在研究抗谷氨酸能用于治疗创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、多发性硬化和缺血性中风。在许多情况下，这些神经系统疾病也伴随有高水平的神经炎症。与过度谷氨酸信号传导和神经炎症相关联的其他神经系统疾病包括雷特(Rett)综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

系统x_c ^-谷氨酸-半胱氨酸交换转运体(本文中为“系统x_c ^-”)是正常发挥将谷氨酸释放到细胞外间隙的作用的唯一谷氨酸转运体。由系统x_c ^-释放的谷氨酸的量足以在体内刺激多个离子型和代谢型谷氨酸受体。当前的抗谷氨酸能靶向或者谷氨酸的囊泡释放或者处于谷氨酸释放的下游的个体谷氨酸受体(例如，对于AMPA受体的利鲁唑)。相反，系统x_c ^-负责谷氨酸的非囊泡释放并且处于个体谷氨酸受体的上游。蛋白质xCT(SLC7A11)是目前唯一识别的系统x_c ^-的催化组分。

柳氮磺胺吡啶(也被称为2-羟基-5-[(E)-2-{4-[(吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基}二氮烯-1-基]苯甲酸,5-([对(2-吡啶基氨磺酰基)苯基]偶氮)水杨酸或水杨基偶氮磺胺吡啶)是5-氨基水杨酸酯(盐)和磺胺吡啶的结合物，并且广泛地用于炎性肠道疾病、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的处方。柳氮磺胺吡啶通过肠道细菌降解为其代谢物5-氨基水杨酸酯(盐)和磺胺吡啶。在炎性肠道疾病和类风湿性关节炎中的作用机理尚未知，但是在结肠中的作用可以由代谢产物5-氨基水杨酸酯(盐)介导。柳氮磺胺吡啶已经证明是系统x_c ^-的抑制剂。

当前美国上市的柳氮磺胺吡啶的制剂(例如)具有较差的生物利用度，其中，在口服给药后仅有约15％的化合物到达了循环(参见例如，用于柳氮磺胺吡啶片的标签，USP)。主要的毒性担忧是将胃肠道暴露于柳氮磺胺吡啶，其中以剂量依赖性方式引起恶心、腹泻和痉挛，参见例如Weaver,J.Clin.Rheumatol.5:193-200(1999)。另外的毒性担忧是作为柳氮磺胺吡啶的代谢产物之一的磺胺吡啶。磺胺吡啶具有高(>70％)生物利用度并且据信是由肠道细菌产生的，参见例如Peppercorn,M.,J.Clin.Pharmacol.27:260-265(1987)；Watkinson,G.,Drugs32:Suppl1:1-11(1986)。

发明内容

本申请提供了将系统x_c ^-靶向为对涉及过度谷氨酸能信号传导的疾病的治疗方法的方法。本申请描述了给予系统x_c ^-的抑制剂如柳氮磺胺吡啶以治疗涉及过度谷氨酸能信号传导的神经退行性疾病，如P-MS和ALS。不受限于本文所主张的任何理论，工作假设是系统x_c ^-通过释放过量的谷氨酸而导致神经元损伤，由此激活神经炎症细胞。这反过来提高系统x_c ^-的水平，引起损害并最终杀死轴突和神经元(包括运动神经元)的正反馈环路。用抑制剂(如柳氮磺胺吡啶)抑制系统x_c ^-可以中断这种反馈环路并且可以减少对轴突和神经元(包括运动神经元)的损伤。

因此，本申请提供了使用系统x_c ^-抑制剂治疗各种疾病的方法，包括使用改善的给药方案的方法。此外，本申请描述了系统x_c ^-抑制剂柳氮磺胺吡啶的制剂，其中这些制剂提高了口服给予的柳氮磺胺吡啶的生物利用度。那些制剂可以在神经退行性疾病和病症以及其他疾病和病症的治疗中使用，包括类风湿性关节炎和强直性脊柱炎(目前在不同的市场上，柳氮磺胺吡啶已被批准用于治疗这些疾病)。

本文中描述的使用神经退行性变的小鼠模型的实验表明，用柳氮磺胺吡啶的治疗显著的降低了脊髓中的神经炎症细胞的水平(参见实施例3)，包括活化的小胶质细胞和活化的星形胶质细胞。另外，本文中描述的使用ALS的小鼠模型的实验表明，给予柳氮磺胺吡啶在ALS的SOD1小鼠模型中提高了绝对存活以及在明确的神经系统疾病发病后的存活(参见实施例1)。因此，在各个实施方式中，本发明提供了用于治疗P-MS、ALS和其他神经退行性疾病的方法，其通过向患者给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，提供了用于治疗涉及过度谷氨酸能信号传导的其他神经退行性疾病的方法，包括向患有此种神经退行性疾病的患者给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、神经性疼痛、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

提高柳氮磺胺吡啶的生物利用度

用包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物治疗P-MS、ALS和其他疾病的一个挑战是柳氮磺胺吡啶的标准制剂的口服生物利用度差。例如，在Azulfidine的口服给予剂量中仅15％的柳氮磺胺吡啶被吸收到血流中(参见Azulfidine柳氮磺胺吡啶片剂标签，LAB-0241-3.0，2009年10月修订)。由于在与神经退行性疾病相关的作用位点(如脊髓)处的柳氮磺胺吡啶的水平与血浆中的柳氮磺胺吡啶的量成正比(参见实施例4)，所以当前柳氮磺胺吡啶的口服制剂的差的生物利用度限制了到达作用位点的柳氮磺胺吡啶的量。因此，使用柳氮磺胺吡啶的标准制剂来治疗神经退行性疾病需要大的口服剂量的待给予的柳氮磺胺吡啶。这会使患者在胃肠道中暴露于高水平的柳氮磺胺吡啶并且在血浆中产生高水平的磺胺吡啶，由此提高了毒性。本发明的目的之一是通过改善用于治疗P-MS、ALS或其他疾病(包括非神经退行性疾病)的柳氮磺胺吡啶的口服生物利用度来解决这些问题。提高这样的生物利用度会允许降低柳氮磺胺吡啶的剂量水平，连同限制柳氮磺胺吡啶的肠胃暴露和磺胺吡啶的全身暴露的另外的益处。预计本文所提供的制剂提高了柳氮磺胺吡啶在治疗各种疾病中的治疗指数。

本发明提供了使用本文所描述的组合物治疗各种疾病和病症的各种方法，其中柳氮磺胺吡啶的溶解度和/或生物利用度已经被提高。下面描述了这些方法。

在某些实施方式中，提供了用于在患者中治疗疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便在将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在某些实施方式中，提供了用于在患者中治疗疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便在将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在又其他的实施方式中，提供了用于在患者中治疗疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便在将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在某些其他的实施方式中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约100％和约200％之间，包括端点。在本段落描述的实施方式的某些中，疾病或病症是神经退行性疾病或病症，如P-MS或ALS。在本段落描述的实施方式的某些中，疾病或病症是除了神经退行性疾病或病症之外的疾病或病症。在那些实施方式的某些中，疾病或病症为类风湿性关节炎或强直性脊柱炎。在本段落描述的实施方式的某些中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或喷雾干燥的分散体形式。

在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约100％和约200％之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物是口服剂型或喷雾干燥的分散体形式。

在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约100％和约200％之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或喷雾干燥的分散体形式。

在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在又其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制，以便将配制的药物组合物口服给予至大鼠，通过实施例10的方法进行测定，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约100％和约200％之间，包括端点。在本段落中的实施方式的一些中，神经性疼痛是由痛性糖尿病性神经病变引起。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝。在本段落描述的某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛。在本段落描述的某些实施方式中，药物组合物是由本申请提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物是口服剂型或喷雾干燥的分散体形式。

本发明的制剂

本发明提供了各种包含柳氮磺胺吡啶的各种药物组合物，其已经被配制以提高柳氮磺胺吡啶的生物利用度。用于提高口服给予的难溶性药物如柳氮磺胺吡啶的生物利用度的一种方式是提高药物的溶解度。本发明提供了柳氮磺胺吡啶的各种重新制剂(reformulation)，其提高了柳氮磺胺吡啶的溶解度(对于三个非限制性实例，参见本文中的实施例6)。

在某些实施方式中，提供了包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制，以便如在实施例9中测定的、在pH5.5下的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少2300μg/ml。对于本申请的目的，柳氮磺胺吡啶的“体外溶解度”可以被认为是在90分钟时的C_maxIB，如在本申请的实施例9和表9中所示。在其他实施方式中，提供了包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制以便如实施例9测定的在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml或至少1200μg/ml。在一些实施方式中，提供了一种包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在某些实施方式中，提供了一种包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在组合物的另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在组合物的又另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制以便在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在一些实施方式中，提供了一种包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其中口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少2300μg/ml。在其他实施方式中，提供了一种包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其中口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml或至少1200μg/ml，包括端点。在一些实施方式中，提供了一种包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其中口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在一些实施方式中，提供了一种包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其中口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在某些其他实施方式中，口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间。在那些实施方式的某些中，口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，口服剂型经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是结晶柳氮磺胺吡啶在pH5.5的水溶液中的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制以便如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在一些实施方式中，提供了一种柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中口服剂型经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在一些实施方式中，提供了一种柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中口服剂型经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在一些实施方式中，提供了一种柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中口服剂型经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，口服剂型经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，口服剂型经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制使得将此种配制的药物组合物口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制使得将配制的药物组合物口服给予至大鼠，如通过实施例10的方法测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予到大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物经配制使得将此种配制的药物组合物口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予到大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得将此种配制的药物组合物口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予到大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得将此种配制的药物组合物口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予到大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约300％和约500％之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在一些实施方式中，提供了一种柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中口服剂型经配制使得将此种配制的口服剂型口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予至大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在一些实施方式中，提供了一种柳氮磺胺吡啶的口服剂型，其包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂，其中口服剂型经配制使得将此种配制的口服剂型口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予至大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，口服剂型经配制使得将此种配制的口服剂型口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予至大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，口服剂型经配制使得将此种配制的口服剂型口服给予至大鼠，如在实施例10中测定的，在此种给予的三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比将相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶给予至大鼠三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约300％和约500％之间，包括端点。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

在本申请描述的组合物和方法的某些实施方式中，组合物包含药学上可接受的聚合物。在某些实施方式中，药学上可接受的聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP，包括PVPVA64、聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物、以及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交聚维酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也被称为泊洛沙姆)；纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟乙基纤维素及其他)；右旋糖酐；环糊精；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物及它们的混合物；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；糖；多元醇；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物等；SLS；吐温；EUDRAGIT(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤特奇)；和它们的组合。聚合物可以是水溶性的或水不溶性的。在某些实施方式中，组合物中柳氮磺胺吡啶与聚合物的比率为约5:95wt/wt至50:50wt/wt。

在某些实施方式中，提供了包含无定形或基本上无定形的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的聚合物的药物组合物。在那些实施方式的某些中，药物组合物为固体分散体的形式。在某些实施方式中，药学上可接受的聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP，包括PVPVA64、聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物、以及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交聚维酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也被称为泊洛沙姆)；纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟乙基纤维素及其他)；右旋糖酐；环糊精；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物及它们的混合物；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；糖；多元醇；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物和类似物；SLS；吐温；EUDRAGIT(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)；以及它们的组合。聚合物可以是水溶性的或水不溶性的。在某些实施方式中，在组合物中的柳氮磺胺吡啶与聚合物的比率为约5:95wt/wt至50:50wt/wt。

在某些实施方式中，本发明提供了包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在那些实施方式的某些中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，本发明提供了包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；并且其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在那些实施方式的某些中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，本发明提供了包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在组合物中的比率为约40:60wt/wt至约60:40wt/wt；并且其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约50:50wt/wt。在本段落的方法的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在本段落的方法的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在本段落的方法的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在本段落的方法的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在本段落的方法的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。

在其他实施方式中，提供了一种喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64聚合物，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在上述实施方式的另一方面，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在其他实施方式中，提供了一种喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64聚合物，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为基本上无定形形式。在那些实施方式的某些中，其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在上述实施方式的一个方面，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在以上的另一个方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在以上的另一方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在以上的另一方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在其他实施方式中，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在以上的其他方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在以上的其他方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

在某些实施方式中，本发明提供了包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物，其中组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在某些实施方式中，本发明提供了包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物，其中组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在本段落的药物组合物的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在本段落的药物组合物的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在本段落的药物组合物的某些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在以上的其他方面，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在另一个方面，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在另一方面，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在以上的其他方面，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

在某些实施方式中，本发明提供了本发明提供了喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS，其中柳氮磺胺吡啶与HPMCAS在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在某些实施方式中，本发明提供了喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS，其中柳氮磺胺吡啶与HPMCAS在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中分散于组合物中的柳氮磺胺吡啶为基本上无定形形式。在那些实施方式的某些中，分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在一些实施方式中，提供了一种喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS聚合物，其中柳氮磺胺吡啶与HPMCAS在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为基本上无定形形式，并且喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在以上实施方式的一个方面，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在一些实施方式中，提供了一种喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS，其中柳氮磺胺吡啶与HPMCAS在组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为基本上无定形形式，并且喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一方面，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的其他中，喷雾干燥的分散体组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在以上实施方式的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。

在另一个实施方式中，提供了一种喷雾干燥的分散体组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的聚合物。在某些实施方式中，药学上可接受的聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP，包括PVPVA64、聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物、以及N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交聚维酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也被称为泊洛沙姆)；纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟乙基纤维素及其他)；右旋糖酐；环糊精；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物及它们的混合物；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；糖；多元醇；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物和类似物；SLS；吐温；EUDRAGIT(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤特奇)；以及它们的组合。聚合物可以是水溶性的或水不溶性的。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与聚合物在组合物中的比率为约5:95wt/wt至50:50wt/wt。在那些实施方式的某些中，分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为基本上无定形形式。

在本申请提供的组合物和方法的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶为无定形形式或基本上无定形形式。在本申请提供的组合物和方法的某些实施方式中，组合物包含PVPVA64或HPMCAS。在那些实施方式的某些中，在组合物中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64或HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt或为约25:75wt/wt。在某些其他的那些实施方式，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在组合物中的比率为约40:60wt/wt至约60:40wt/wt或为约50:50wt/wt。

用本发明的制剂治疗神经退行性疾病和病症

在某些实施方式中，本发明的制剂可以在神经退行性疾病和病症以及某些其他疾病和病症的治疗中使用。例如，本申请中描述的包含柳氮磺胺吡啶的各种制剂和组合物可以在P-MS、ALS、神经性疼痛和其他神经退行性疾病及病症的治疗中使用。

在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，药物组合物经配制使得如实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在某些其他的那些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者品服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或喷雾干燥的分散体形式。

在一些实施方式中，提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。在方法的一个方面，在通过实施例9的方法测量时，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度在pH5.5为至少500μg/ml。在本发明的另一方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本发明提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的基本上无定形的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在本发明的其他方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在本发明的其他方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在以上的另一方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在以上的另一方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在本发明的其他方面，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

在方法的另一方面，药物组合物包含药学上可接受的聚合物。在那些实施方式的某些中，药学上可接受的聚合物是吡咯烷酮聚合物。在方法的另一方面，吡咯烷酮聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和交聚维酮。在方法的又另一方面，吡咯烷酮聚合物为PVPVA64。在上述方法的另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在药物组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在上述的另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在上述的另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得通过实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在一些实施方式中，提供了治疗患有ALS的患者的方法，包括向患有ALS的患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。在方法的某些方面，当通过实施例9的方法进行测量时，在pH5.5的来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml。在那些方面的某些中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗ALS的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的基本上无定形的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在一些实施方式中，提供了治疗患有ALS的患者的方法，包括向患有ALS的患者口服给予包含治疗有效量的基本上无定形的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。以上述的另一个实施方式中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在其他的那些实施方式中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。药物组合物包含药学上可接受的聚合物。在那些实施方式的某些中，药学上可接受的聚合物包含吡咯烷酮聚合物。在方法的另一方面，吡咯烷酮聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和交聚维酮。在方法的又另一方面，吡咯烷酮聚合为PVPVA64。在上述方法的另一方面，在药物组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约5,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在本段落中的一些实施方式中，神经性疼痛是由痛性糖尿病性神经病变引起的。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝(触物感痛，dysesthesia)。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛(触摸痛，allodynia)。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落中的实施方式的一些中，神经性疼痛是由痛性糖尿病性神经病变引起的。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在一些实施方式中，提供了治疗患有神经性疼痛的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。在方法的某些方面，当通过实施例9的方法进行测量时，在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml。在那些方面的某些中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了在患者中治疗神经性疼痛的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在一些实施方式中，提供了治疗患有神经性疼痛的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的基本上无定形的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在其他的那些实施方式中，柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在方法的另一方面，药物组合物包含药学上可接受的聚合物。在那些实施方式的某些中，药学上可接受的聚合物为吡咯烷酮聚合物。在方法的另一方面，吡咯烷酮聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和交聚维酮。在方法的又另一方面，吡咯烷酮聚合物为PVPVA64。在上述方法的另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64在药物组合物中的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt，并且其中分散于聚合物中的柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落中的实施方式的一些中，神经性疼痛是由痛性糖尿病性神经病变引起的。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为经500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一个实施方式中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在其他的那些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。在本段落的某些实施方式中，神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍或5倍。在那些实施方式的某些中，如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少8.8倍。在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在某些其他实施方式中，药物组合物经配制使得如实施例9中测字的在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。在本段落的某些实施方式中，神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

在一些实施方式中，本发明提供了在患者中治疗患有神经退行性疾病或病症的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。在方法的一个方面，当通过实施例9的方法进行测量时，来自组合物的柳氮磺胺吡啶在pH5.5的体外溶解度为至少500μg/ml。在本发明的另一方面，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在本发明的其他方面，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在另一方面，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约7,500μg/ml之间，包括端点。在本发明的其他方面，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间。在本发明的其他方面，来自组合物的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间。在方法的另一方面，药物组合物包含药学上可接受的聚合物。在那些实施方式的某些中，药学上可接受的聚合物为吡咯烷酮聚合物。在方法的另一方面，吡咯烷酮聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和交聚维酮。在方法的又另一方面，吡咯烷酮聚合物为PVPVA64。在上述方法的另一方面，在药物组合物中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在另一方面，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物中的一种。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。在本段落的某些实施方式中，神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

在其他实施方式中，提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物；其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在本段落中的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt并且其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方式中，提供了治疗患有ALS的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物；其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt且柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，提供了治疗患有ALS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物；其中组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt并且其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在其他实施方式中，提供了治疗患有神经性疼痛的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物；其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt；其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落中的一些实施方式中，神经性疼痛为糖尿病性神经性疼痛。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛。在本段落的某些实施方式中，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，提供了治疗患有神经性疼痛的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物；其中组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt并且其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在本段落中的一些实施方式中，神经性疼痛由痛性糖尿病性神经病变引起。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为感觉迟钝。在某些实施方式中，神经性疼痛表现为异常性疼痛。在本段落的某些实施方式中，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物；其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt，并且其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在本段落的某些实施方式中，神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

在其他实施方式中，提供了在患者中治疗神经退行性疾病或病症的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物，其中组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在本段落的某些实施方式中，神经退行性疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风、雷特综合征、额颞叶痴呆、HIV相关性痴呆、结节性硬化和亚历山大病。

在某些实施方式中，提供了在患有神经退行性疾病的患者中降低过度水平的谷氨酸的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和吡咯烷酮聚合物的药物组合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与吡咯烷酮聚合物的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt，并且其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与吡咯烷酮聚合物的比率为约25:75wt/wt。在本段落的某些实施方式中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在上述实施方式的每一个的一个方面，神经退行性疾病或病症选自由癫痫、中风或创伤性脑损伤组成的组。在另一方面，神经退行性疾病或病症选为帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)或亨廷顿氏病。在上述实施方式的每一个的另一方面，神经退行性疾病或病症为进行性MS(P-MS)。在上述实施方式的每一个的另一方面，神经退行性疾病或病症为肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在上述实施方式的每一个的另一方面，神经退行性疾病或病症为神经性疼痛。在上述实施方式的每一个的另一方面，柳氮磺胺吡啶是无定形的柳氮磺胺吡啶。在上述实施方式的每一个的另一方面，如在实施例9中测定的，在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml或至少1200μg/ml。在上述实施方式的每一个的另一方面，方法包括使用上述包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物的一种。

联合治疗方法

在本发明的某些方面，除了本发明的药物组合物之外，患有ALS的患者还给予利鲁唑。在这些实施方式的某些中，向患者同时给予利鲁唑和药物组合物。在某些实施方式中，在不同于药物组合物的时间向患者给予利鲁唑。

在本发明的某些方面，除了本发明的药物组合物之外，患有P-MS的患者还给予米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德(Siponimod)、Tcelna、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Lemtrada(阿仑单抗)、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri(那他珠单抗)、Campath(阿仑珠单抗)、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特。在这些实施方式的某些中，与药物组合物的同时，向患者给予米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德、Tcelna、Tecfidera、Lemtrada、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri、Campath、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特。在某些实施方式中，在不同于药物组合物的时间向患者给予米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德、Tcelna、Tecfidera、Lemtrada、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri、Campath、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特。

用于治疗P-MS的给药方案

在某些实施方式中，本发明提供了在患者中治疗P-MS的方法，其通过向此患者给予治疗有效量的系统x_c ^-抑制剂。在那些实施方式的某些中，系统x_c ^-抑制剂为柳氮磺胺吡啶。先前的工作已经测试了柳氮磺胺吡啶用于在人类中治疗多发性硬化(RR-MS和P-MS二者)的用途，例如Noseworthyetal,Neurology15:1342-1352(1998)。在该工作中，使用每天2克柳氮磺胺吡啶治疗患者，其为非CNS疾病(如类风湿性关节炎)所使用的典型维持剂量，例如Khanetal,Gut21:232-240(1980)。柳氮磺胺吡啶在RR-MS亚组中没有减缓疾病的进展。在P-MS亚组中，使用柳氮磺胺吡啶治疗的患者在他们的残疾的积累方面具有统计显著地降低，作者将其归因于“实际治疗效果”，参见id.第1346页。但是，未进一步进行柳氮磺胺吡啶治疗P-MS或RR-MS的临床试验。其他先前的工作表明，向人类给予2g口服剂量的柳氮磺胺吡啶产生了高于10μg/ml的血浆水平，其在具有ABCG2基因型(421C/C)的人中维持仅约7小时(参见Yamasakietal,Clin.Pharmac.Therap.84:95-103(2007))，ABCG2基因型(421C/C)在欧洲白人和非洲裔美国人人群中是主要的ABCG2基因型(77％-90％)，参见例如deJongetal,Clin.CancerRes.10:5889-5894(2004)。现有工作还表明，以约260-320mg/kg腹腔注射(“IP”)的剂量向小鼠模型给予柳氮磺胺吡啶的抗癫痫作用在给予后的三个小时内消失(参见Buckinghametal,NatMed.17:1269-1274(2011))。如本文中描述的实验所示出的，给予了200mg/kg剂量IP的柳氮磺胺吡啶(比Buckingham研究的剂量低约30-60％)的小鼠在给予三小时后，柳氮磺胺吡啶的血浆水平为约6μg/ml(参见实施例4)，发明人确定，柳氮磺胺吡啶对CNS区室中的系统x_c ^-的治疗效果需要至少约8-10μg/ml(对剂量差异进行调整)的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。基于此，发明人推测，Noseworthy研究中使用柳氮磺胺吡啶治疗的P-MS患者是欠剂量的。因此，本发明还提供了使用改进的给药方案和制剂以柳氮磺胺吡啶治疗P-MS的方法。

在某些实施方式中，本发明提供了在患者治疗P-MS的方法，包括向患者给予包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物，其中以足以产生改进的治疗效果的水平和/或频率给药柳氮磺胺吡啶。在某些实施方式中，提供了治疗患有P-MS的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物的剂量足以将在患者中有效于治疗P-MS的柳氮磺胺吡啶的血浆水平维持每天总计至少14小时。在那些实施方式的某些中，在患者中有效于治疗P-MS的柳氮磺胺吡啶的血浆水平被维持每天总计21和24小时之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，在患者中有效于治疗P-MS的柳氮磺胺吡啶的血浆水平被维持每天24小时。

在某些实施方式中，提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物的剂量足以将至少8μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平维持每天总计至少14小时。在那些实施方式的某些中，至少8μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平被维持每天总计21和24小时之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，至少8μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平被维持每天24小时。在本段落的某些实施方式中，药物组合物的剂量中以将约8μg/ml和约30μg/ml之间，包括端点或者约8μg/ml和约16μg/ml之间，包括端点或者约10μg/ml和约16μg/ml之间，包括端点的柳氮磺胺吡啶的血浆水平维持给定量的时间。

在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生至少8μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。对于本发明的目的，如果在给药间隔结束(但在柳氮磺胺吡啶的任何下一次给予之前)的柳氮磺胺吡啶的水平处于或高于指定水平，那么视为满足了条件“整个给药间隔”。在那些实施方式的某些中，药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生至少10μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在某些其他实施方式中，药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生至少16μg/ml的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生约8μg/ml和约30μg/ml之间，包括端点的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在那些实施方式的某些中，药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生约10μg/ml和约30μg/ml之间，包括端点的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在某些其他实施方式中，药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生约8μg/ml和约16μg/ml之间，包括端点的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在某些其他实施方式中，药物组合物的剂量在整个给药间隔足以在患者中产生约8μg/ml和约12μg/ml之间，包括端点的柳氮磺胺吡啶的血浆水平。在本段落的某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

一种提高柳氮磺胺吡啶的血浆水平的方式是向患者给予更高每日剂量的柳氮磺胺吡啶的标准制剂。先前的工作已经表明，在人类中，柳氮磺胺吡啶的血浆水平与口服剂量成正比，例如Khanetal,Gut21:232-240(1980)。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物为柳氮磺胺吡啶的标准制剂并且柳氮磺胺吡啶的每日总剂量为约2.5克和约8克之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶的每日总剂量为约3克和约5克之间，包括端点。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物是柳氮磺胺吡啶的标准制剂并且柳氮磺胺吡啶的每日总剂量为约3克、约4克或约5克。

在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有P-MS的患者的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)药物组合物是柳氮磺胺吡啶的标准制剂、(b)在每个给药时间点的剂量不超过约4克柳氮磺胺吡啶、(c)每天至少有两个给药时间点、和(d)每日总剂量为约2.5克和约8克之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，每天有两个给药时间点。在那些实施方式的某些中，每天具有三个给药时间点。在某些其他实施方式中，每天具有四个给药时间点。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗P-MS的方法，包括向患者口服给予包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物为柳氮磺胺吡啶的标准制剂并且柳氮磺胺吡啶的剂量为约2.5克和约6克之间，包括端点，并且每天给予一次。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶的剂量为约3克和约5克之间，包括端点，并且每天给予一次。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶的剂量为约3克、约4克或约5克，并且每天给予一次。

除了神经退行性疾病和病症之外的疾病和病症的治疗

在其他实施方式中，提供了治疗其中目前临床上使用柳氮磺胺吡啶并且被认为是全身起作用的疾病(包括类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)的方法，其中这种方法包括给予本发明的组合物，该组合物包含柳氮磺胺吡啶，其中柳氮磺胺吡啶的溶解度和/或生物利用度得到了提高。在类风湿性关节炎中，柳氮磺胺吡啶的典型的维持剂量为2g/日。已经显示出更高的剂量产生了更大的疗效，但是不幸的是，更高剂量的柳氮磺胺吡啶还导致了更高发生率的毒性，例如Khanetal,Gut21:232-240(1980)。通过提高柳氮磺胺吡啶的溶解度和/或生物利用度，本发明提供了一种提高柳氮磺胺吡啶的治疗剂量而不增加毒性的方法。

本发明提供了治疗患有类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。在那些实施方式的某些中，药物组合物为本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。在某些实施方式中，药物组合物包含药学上可接受的聚合物。在那些实施方式的某些中，药学上可接受的聚合物为吡咯烷酮聚合物。在那些实施方式的某些中，吡咯烷酮聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯和交聚维酮组成的组。在某些实施方式中，吡咯烷酮聚合物为PVPVA64。在那些实施方式的某些中，在药物组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在某些实施方式中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如通过实施例10的方法测定的，将所配制的药物组合物口服给予至大鼠，在此种给予三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如通过实施例10的方法测定的，将所配制的药物组合物口服给予至大鼠，在此种给予三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％、约50％、约100％、约150％、约200％、约250％或约300％。在某些实施方式中，药物组合物经配制使得通过如实施例10的方法测定的，将所配制的药物组合物口服给予至大鼠，在此种给予三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约25％和约500％之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如通过实施例10的方法测定的，将所配制的药物组合物口服给予至大鼠，在此种给予三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约75％和约300％之间，包括端点。在某些其他的那些实施方式，药物组合物经配制使得如通过实施例10的方法测定的，将所配制的药物组合物口服给予至大鼠，在此种给予三十分钟后产生的柳氮磺胺吡啶的血浆水平比向大鼠给予相同剂量水平的结晶柳氮磺胺吡啶三十分钟后的柳氮磺胺吡啶的血浆水平高约100％和约200％之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物为药物组合物本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，提供了治疗患有类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物包含PVPVA64并且在药物组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。在某些上述实施方式中，其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。

在某些实施方式中，提供了治疗患有类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的患者的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和HPMCAS的药物组合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶与HPMCAS的比率为约25:75wt/wt。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散。

在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml、至少1200μg/ml或至少2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml、约1200μg/ml或约2300μg/ml。在某些实施方式中，本申请提供了用于在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约2300μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。在某些其他的那些实施方式中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约2500μg/ml之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在某些实施方式中，提供了在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少2倍。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的至少5倍或至少8.8倍。在某些实施方式中，提供了在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍、约5倍或约8.8倍。在某些实施方式中，提供了用于在患者中治疗类风湿性关节炎和/或强直性脊柱炎的方法，包括向患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约44倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约2倍和约8.8倍之间，包括端点。在那些实施方式的某些中，药物组合物经配制使得如在实施例9中测定的、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度是通过AUC分析的、在pH5.5的结晶柳氮磺胺吡啶的体外溶解度的约8.8倍和约44倍之间，包括端点。在本段落中描述的某些实施方式中，药物组合物是本申请所提供的药物组合物之一。在那些实施方式的某些中，药物组合物为口服剂型或为喷雾干燥的分散体形式。

在其他实施方式中，提供了一种提高柳氮磺胺吡啶在哺乳动物中的生物利用度的方法，该方法包括口服给予一种喷雾干燥的分散体组合物，该组合物包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和吡咯烷酮聚合物，其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式分散在聚合物中。在那些实施方式的某些中，柳氮磺胺吡啶为无定形形式。在那些实施方式的某些中，喷雾干燥的分散体进一步包含药学上可接受的赋形剂。

其他系统x_c ^-抑制剂

在一些实施方式中，提供了用于治疗患有神经退行性疾病或病症的患者的方法，包括向患者给予有效量的除了柳氮磺胺吡啶之外的系统x_c ^-的抑制剂。在那些实施方式的某些中，系统x_c ^-抑制剂选自(S)-4-羧基苯基甘氨酸、2-羟基-5-((4-(N-吡啶-2-基氨磺酰基)苯基)乙炔基)苯甲酸、氨基己二酸盐/酯(AAA)、4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)-5-(4(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-羧酸、5-苄基-4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)异噁唑-3-羧酸和2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸。

下列实施方式、其各个方面和变化是示例性的和说明性的，且并不意在限制范围。

附图说明

图1示出SOD1^G93A小鼠(下文中称为“SOD1小鼠”)中的代表性Kaplan-Meier绝对生存曲线。分别以灰色和黑色绘制媒介物(vehicle)-治疗的(CTRL)和柳氮磺胺吡啶-治疗的(DRUG)群组。

图2是示出在媒介物和柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠中在确定的神经系统疾病发病后的寿命分布的代表性直方图。

图3示出在使用利鲁唑、布洛芬、MR1和柳氮磺胺吡啶治疗的SOD1小鼠中在确定的神经系统疾病发病后的寿命百分比变化的代表性图表。

图4示出来自针对xCT蛋白表达而染色的第100天的小鼠的代表性样品(棕色)。

图5为在第85天和第100天小鼠中脊髓的颈区和腰区的前角(腹角，ventralhorn)中的xCT表达的面积分数分析的代表。符号“*”指示了在达到了p<0.05的统计显著性的组之间的指定测量。

图6示出比较在第85天和第100天小鼠中xCT表达的面积分数分析的代表性图表。Y-轴量化了媒介物治疗的SOD1小鼠和野生型小鼠中的联合的颈、胸和腰部脊髓区域的前角中的xCT表达。符号‘*’指示了在达到了p<0.05的统计显著性的组之间的指定测量。

图7显出了来自针对小胶质细胞活化而使用抗F4/80抗体染色的第85天的小鼠的脊髓的前角的代表性图像。活化的小神经胶质细胞被染为棕色。

图8示出来自针对星形胶质细胞活化而使用抗GFAP抗体染色的第100天的小鼠的代表性样品。活化的星形胶质细胞被染为棕色。

图9示出在第85天小鼠中在颈区和腰区的前角中的活化的星形胶质细胞和小胶质细胞的面积分数定量。以盲法分析图像并且列表显示由染色占据的平均面积分数。符号‘*’和‘**’分别指示达到了p<0.05和p<0.01的统计学显著性的组之间的指定测量。

图10示出在第100天小鼠中在颈区和腰区的前角中的活化的星形胶质细胞和小胶质细胞的面积分数定量。符号‘*’、‘**’和‘***’分别指示在达到了p<0.05、p<0.01和p<0.001的统计学显著性的组之间的测量。

图11示出SOD1小鼠脊髓中的柳氮磺胺吡啶浓度随时间的变化的代表性图表。

图12为柳氮磺胺吡啶的体外溶解度随pH变化的图解表示。

图13为来自各种柳氮磺胺吡啶制剂的粉末X-射线衍射(PXRD)分析的结果的代表性图表。

图14为来自柳氮磺胺吡啶组合物的调制差示扫描量热法(mDSC)分析的结果的代表性图表。使用产生的玻璃化转变温度(Tg)曲线来确定组合物的均一性。

图15为在柳氮磺胺吡啶制剂的胃缓冲液(GB)和肠缓冲液(IB)下测量柳氮磺胺吡啶制剂的溶解度的结果的代表性图表。

图16为示出在重新配制之后，在Sprague-Dawley大鼠中柳氮磺胺吡啶的口服生物利用度的提高的结果的代表性图表。

除了上述的示例性的实施方式、方面和变化之外，通过参考附图(drawingsandfigures)并通过检查以下说明，其他实施方式、方面和变化变变得显而易见。

具体实施方式

定义

除非本文另有特别说明，所使用的术语的定义为有机合成与药物科学领域中使用的标准定义。附图中示出的示例性的实施方式、方面和变化，并且实施方式、方面和变化以及本文中公开的附图的目的应当被认为是说明性的而非限制性的。

如本文中所使用的，“神经退行性疾病或病症”是指至少部分地由过度谷氨酸信号传导引起的神经系统的疾病。其中临床上使用抗-谷氨酸能的神经退行性疾病的实例包括帕金森氏病(金刚烷胺和布地品)、阿尔茨海默氏病(美金刚)、神经性疼痛(妥泰、普瑞巴林)、癫痫(卡马西平、利必通、开浦兰)和ALS(力如太)。也研究了抗-谷氨酸能剂在创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、缺血性中风和多发性硬化中的应用。

“无定形的”是指化合物(例如，柳氮磺胺吡啶)的固态形式，该形式是非结晶性的、没有或基本上没有分子晶格结构的，其中一个分子相对于另一个分子的三维结构位置是基本上无规的。参见例如，Hancocketal."Characteristicsandsignificanceoftheamorphousstateinpharmaceuticalsystems"J.Pharm.Sci.第86卷，第1-12页(1997)。因此，无定形的材料会具有液体样短程有序，并且当通过X射线衍射进行检查时，通常会产生宽的漫散射并且有时会产生以一个或多个宽谱带为中心的峰强度(称为无定形晕)。因此，无定形材料的PXRD分析会提供具有一个或多个没有独立峰的宽谱带的2-θ图案；其与结晶固体材料的图案不同。如本文中所使用的，“基本上无定形的”是指材料中的化合物处于至少80％的无定形形式(即，不超过20％的结晶化合物)，这意味着此种材料在PXRD分析中可以展现出一个或多个独特峰。

“生物利用度”是指一定剂量的药物被口服给予至人类、啮齿类动物，或其他动物时，该药物进入到循环中的剂量的百分比。

提及柳氮磺胺吡啶的溶解度的“体外溶解度”是指当通过实施例9的方法进行测量时，柳氮磺胺吡啶的溶解度在90分钟时的C_maxIB值(如表9中所例示的)。

“柳氮磺胺吡啶的标准制剂”是指以制剂中柳氮磺胺吡啶的生物利用度而言，被认为与Azulfidine(柳氮磺胺吡啶)基本等同的柳氮磺胺吡啶的制剂。这些制剂包括但不限于EN(肠溶包衣的)、EN(肠溶包衣的)、柳氮磺胺吡啶片剂(WatsonLaboratories)、(VintagePharmaceuticals,Inc.)、SazoEn(WallacePharmaceuticalsLtd.)、SalazopyrinEN(WallacePharmaceuticalsLtd.)、Salazopyrin(WallacePharmaceuticalsLtd.)、SazoEC(WallacePharmaceuticalsLtd.)、Saaz(IPCALaboratoriesLtd.)、SaazDS(IPCALaboratoriesLtd.)、Zemosal(SunPharmaceuticalIndustriesLtd.)、Colizine(SynmedicLaboratories)、Iwata(CadilaPharmaceuticalsLtd.)和SalazarEC(CadilaPharmaceuticalsLtd.)。

“给药间隔(Dosinginterval)”在本申请中是指向患者给予组合物之间的时间段。例如，如果每8个小时向患者给予药物，那么给药间隔是在给予药物之后的8小时时间段。对于本发明的目的，如果在给药间隔结束(但在柳氮磺胺吡啶的任何下一次给予之前)的柳氮磺胺吡啶的水平处于或高于指定水平，那么视为满足了条件“整个给药间隔”。

“赋形剂(excipient)”是用于本申请的组合物中的材料，并且可以为固态、半固态或液态材料，它们充当用于活性化合物如柳氮磺胺吡啶的媒介物、载体或介质。典型的赋形剂可以在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,A.Gennaro编,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa..；RaymondC.Rowe,PaulJ.Sheskey,WalterG.Cook和MarianE.Fenton.著的HandbookofPharmaceuticalExcipients，第七版，PharmaceuticalPress,London,UK以及TheUnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormulary(USP-NF),Rockville,MD中找到。赋形剂包括但不限于药学上可接受的聚合物。

“药学上可接受的盐”是指通常被认为具有所需的药理活性且被认为是安全无毒并且兽医和人类药物应用可接受的盐组合物。此类盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、水杨酸等形成的酸加成盐。

如本文中所使用的“PVPVA64”是指具有通式(C₆H₉NO)_nx(C₄H₆O₂)_m的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。PVPVA64的来源包括但不限于BASF(Ludwigshafen,Germany)如VA64和ShanghaiLiteChemicalTechnologyCo.,Ltd.如共聚维酮(PVP/VA64)。

“共聚维酮”、“交聚维酮”或“聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯”为聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物。

“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”是指这样的聚合物，或是均聚物或是共聚物，其含有N-乙烯基吡咯烷酮作为单体单元。典型的PVP聚合物为均聚PVP和共聚物乙酸乙烯酯乙烯基吡咯烷酮。均聚PVP以各种名称为制造工业所已知，包括聚烯吡酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone)、Polyvidonum、可溶性Polyvidonum和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物乙酸乙烯酯乙烯基吡咯烷酮以共聚维酮(Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum)为制药工业所已知。

“进行性多发性硬化”或“P-MS”是指以残疾的慢性积累为特点的进行性多发性硬化的所有子类，其为原发性进行性多发性硬化(PP-MS)、继发性进行性多发性硬化(SP-MS)和复发性进行性多发性硬化(PR-MS)。

“治疗有效量”是指引出本说明书中列举的任何治疗效应的柳氮磺胺吡啶或本申请的其他活性成分的量。需要明确的是，当单位剂量的本申请的活性成分以每天多个剂量给予时，术语“治疗有效量”包括本身为亚治疗但是累积地产生引起治疗效应的给予量的单位剂量。

本文中所使用的疾病的“治疗(treating)”或“处治(treatment)”是指：(a)抑制或延缓疾病进展，(b)降低疾病的严重程度，(c)减少或预防疾病的复发，和/或(d)治愈疾病。治疗包括但不限于如下的一种或多种：(1)限制、抑制或减少残疾的积累和/或运动神经元功能的丧失的速率；(2)延缓疾病(如P-MS或ALS)进展；(3)限制、抑制或减少神经功能障碍和/或肌萎缩；(4)限制或阻止其发展；(5)缓解疾病，如P-MS或ALS，即引起P-MS或ALS消退；(6)减少或防止残疾的积累和/或运动神经元功能丧失的复发；(7)减少或防止神经功能障碍和/或肌肉萎缩的复发；(8)减轻疾病(如P-MS、ALS)的症状；(9)提高P-MS或ALS发病后的存活；和/或(10)衰减神经炎症.

治疗组合物

本发明提供了用于在治疗神经退行性疾病或病症中使用的药物组合物。在一些实施方式中，包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物经配制，以便与给予结晶柳氮磺胺吡啶或柳氮磺胺吡啶的标准制剂相比，在给予的药物组合物中的柳氮磺胺吡啶的生物利用度得到了提高。

在一个方面，本发明的药物组合物可以采用PVPVA64或者与PVPVA64相关的聚合物组合物，并且此类组合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也被称为泊洛沙姆)。在另一方面，本发明的药物组合物还可以采用一种或多种聚合物组合物以及与HPMCAS-MG相关的添加剂，如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(L、M和H级，称为AQUAT-L、AQUAT-M和AQUAT-H级)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酸酯。

药学上可接受的聚合物包括但不限于PVPVA64、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也被称为泊洛沙姆)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯琥珀酸酯、甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(L、M和H级，称为AQUAT-L、AQUAT-M和AQUAT-H级)。

在一个方面，本发明的药物组合物包含柳氮磺胺吡啶和聚合物，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与聚合物的比率为约1:99wt/wt至50:50wt/wt。在另一方面，柳氮磺胺吡啶与聚合物的比率为约5:95wt/wt至45:55wt/wt、约10:90wt/wt至约40:60wt/wt、约15:85wt/wt至约35:65wt/wt或约20:80wt/wt至约30:70wt/wt。

还提供了包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。此类赋形剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、柠檬酸钠和药学上可接受的聚合物。

可以加入药学上可接受的固体或液体载体以增强或稳定组合物或者简化组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、生理盐水、酒精或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体还可以包括缓释材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独的或与蜡一起。固体载体的量可变，但是优选地将处于约20mg至约1g/剂量单位之间。药物制剂是遵循制药常规技术来制成的，对于片剂形式，在需要要时，包括研磨、混合、造粒和压片；或者对于硬明胶胶囊形式，包括研磨、混合和填充。在使用液体载体时，制剂可以为糖浆、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮液的形式。此类液体制剂可以经口直接给予或装填在软明胶胶囊中。

在一些实施方式中，本发明的药物组合物包括药学上可接受的无毒组合物，该组合物是通过掺入任何通常使用的赋形剂来形成的，赋形剂如例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁和它们的组合。此种组合物包括悬浮液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等。

另外，组合物可以包括药学上可接受的载体或惯例的辅助物质，如助流剂；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激；螯合剂；涂布助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；水溶胶；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；硅酮衍生物；传播助剂；稳定剂；消毒剂；栓剂基质；片剂辅料，如粘合剂、填充剂、崩解剂或包衣；推进剂；干燥剂；镇静剂(pacifier)；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。

在一些实施方式中，本发明的药物组合物以口服剂型给予。可以在本发明中使用的口服剂型包括但不限于丸剂、片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释制剂和混悬剂。在一些实施方式中，在组合物为丸剂或片剂的情况下，组合物可以含有与柳氮磺胺吡啶一起的稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸氢二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和粘合剂，如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、聚乙烯吡咯烷纤维素及其衍生物等。在其他实施方式中，片剂形式的组合物可以包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、防腐剂、调味剂、药学上可接受的崩解剂、润湿剂和药理学上相容的载体；以及它们的组合中的一种或多种。在其他实施方式中，适用于口服给予的制剂可以由如下组成：液体悬浮剂，如有效量的柳氮磺胺吡啶悬浮于稀释剂如水、盐水或橙汁中；囊剂、锭剂和糖锭剂，各自含有预定量的柳氮磺胺吡啶作为固体或颗粒；粉剂、处于上述适合液体中的悬浮剂；和适合的乳剂。

在某些实施方式中，提供了含有柳氮磺胺吡啶的固体分散体以及至少一种聚合物的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶以基本上无定形形式存在。在其他实施方式中，提供了一种制备无定形柳氮磺胺吡啶的制剂的方法。本文提供了一种用于生产无定形柳氮磺胺吡啶的固体分子分散体的方法，包括溶剂喷雾干燥。可以用来制备无定形柳氮磺胺吡啶的固体分子分散体的其他技术包括但不限于：(1)研磨；(2)挤出；(3)熔体加工，包括高熔凝加工和熔凝加工；(4)溶剂改性融合；(5)溶剂加工，包括喷涂、冷冻干燥、溶剂蒸发(例如，旋转蒸发)和喷雾干燥；和(6)非溶剂沉淀。

在一方面，本发明的药物组合物是通过喷雾干燥来配制的。存在用于制造喷雾干燥的组合物的各种方法，例如参见EP1469830、EP1469833、EP1653928、WO2010/111132、WO96/09814；WO97/44013；WO98/31346；WO99/66903；WO00/10541；WO01/13893、WO2012/031133、WO2012/031129和美国专利号6,763,607、6,973,741、7,780,988和8,343,550。在这些实施方式的某些中，喷雾干燥的分散体的体积平均直径在直径上为小于约500微米或小于约200微米或小于约100微米或小于约50微米或小于约10微米。在某些实施方式中，本发明的药物组合物被配制为纳米颗粒。存在多种途径将药物组合物配制为纳米颗粒，例如参见WO2009/073215、美国专利号8,309,129；8,034,765和5,118,528。

柳氮磺胺吡啶在制剂中的典型加载量可以范围为组合物中1wt％API至50wt％，但是更可能的是它们范围为5wt％API至50wt％，或10wt％至40wt％。这将取决于多个因素，包括(1)组合物中的聚合物的性质，和(2)组合物的贮存稳定性(例如，其相分离的倾向)。在本申请的组合物中制备和使用的柳氮磺胺吡啶可以为无定形的。在一个特定方面，无定形的柳氮磺胺吡啶的PXRD谱显示具有不含独特峰的宽频带的2-θ图案。在另一个方面，在本申请的组合物中使用的柳氮磺胺吡啶的至少80％是无定形的、90％是无定形的、至少93％是无定形的、至少95％是无定形的、至少97％是无定形的、至少98％是无定形的、至少99％是无定形的、至少99.5％是无定形的或约100％是无定形的。在另一个方面，如通过PXRD所测定的，在组合物中的使用的柳氮磺胺吡啶的余量或平衡量为晶体材料、半晶体材料或者晶体和半晶体材料的组合。

还包括在上述实施方式、方面和变化中的是柳氮磺胺吡啶的盐，如精氨酸盐等、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐。本发明的化合物的某些可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式，并它们旨在处于本发明的范围内。某些上述化合物还可以一种或多种固体或结晶相或多晶型存在，可变生物活性的此类多晶型或者此类多晶型的混合物也包括在本发明的范围内。

本发明还提供了用于治疗P-MS、ALS或其他神经退行性疾病的方法，包括给予含有有效量的除了柳氮磺胺吡啶之外的其他系统x_c ^-的抑制剂的药物组合物。在各个实施方式中，系统x_c ^-的抑制剂包括但不限于(S)-4-羧基苯基甘氨酸、2-羟基-5-((4-(N-吡啶-2-基氨磺酰基)苯基)乙炔基)苯甲酸、氨基己二酸盐(AAA)、4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)-5-(4(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-羧酸、5-苄基-4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)异噁唑-3-羧酸和2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸。可以通过各种方法来产生包含这些抑制剂的药物组合物的制剂，包括描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,A.Gennaro编,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa中描述的那些。

给予

在各个实施方式中，可以通过口服向患者给予本发明的药物组合物。在那些实施方式的某些中，包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物经配制使得柳氮磺胺吡啶的口服生物利用度高于结晶柳氮磺胺吡啶的口服生物利用度或高于当前上市的柳氮磺胺吡啶制剂的口服生物利用度。

在各个实施方式中，可以通过除了口服之外的各种途径向患者给予本发明的药物组合物，如但不限于静脉内、肌肉内、口腔和直肠给予。可以在例如如上提到的A.Gennaro编的Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy中找到适于这些给予方法的每一种的制剂。

可以在考虑被治疗的患者的各种情况后进行确定给予至患者的本发明的药物组合物的具体剂量，如给予途径、药物组合物的制剂、患者的病史、患者的体重、患者的年龄和性别、以及被治疗的病况的严重程度。在一些实施方式中，向患者给予包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶的量为100至20,000毫克/剂量之间。在一些实施方式中，给予到患者的柳氮磺胺吡啶的量为200至10,000毫克/剂量之间。在一些实施方式中，给予到患者的柳氮磺胺吡啶的量为400至4000毫克/剂量之间。在一些实施方式中，向患者给予包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶的量为500至2,000毫克/剂量之间。

可以在考虑了被治疗的患者的各种情况后进行确定向患者给予本发明的药物组合物的频率，如给予途径、药物组合物的制剂、患者的病史、患者的体重、患者的年龄和性别、疾病进展的速率以及待治疗的病况的严重程度。在一些实施方式中，向患者给予一定剂量的药物组合物不止一次。在一些实施方式中，向患者给予一定剂量的药物组合物一天一次。在一些实施方式中，向患者给予一定剂量的包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物一天两次、一天三次或一天四次。在一些实施方式中，向患者给予一定剂量本发明的药物组合物的频率低于一天一次，例如每两天一次或一周一次。

可以考虑所治疗的患者的各种情况进行确定通过本发明的方法的治疗时间的长度，如患者的病史、患者的体重、患者的年龄和性别、疾病进展的速率和所治疗的病况的严重程度。在一些实施方式中，在患者的余生中对其进行治疗。在一些实施方式中，只要病症是活跃的，就对患者进行治疗。在一些实施方式中，患者治疗少于一个月。在一些实施方式中，患者治疗多于一个月，例如一年。

在一些实施方式中，将本发明的药物组合物与一种或多种其他药物组合物组合向患者给予。这样的一种或多种其他药物组合物可以与本发明的药物组合物同时给予，或者可以在不同的时间给予。在某些实施方式中，一种或多种其他药物被配制在本发明的药物组合物中。在其他实施方式中，一种或多种药物组合物和本发明的药物组合物作为独立的组合物给予。在一些实施方式中，将米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德、Tcelna、Tecfidera、Lemtrada、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri、Campath、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特与本发明的药物组合物组合向患有P-MS的患者给予。在那些实施方式的某些中，将米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德、Tcelna、Tecfidera、Lemtrada、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri、Campath、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特与本发明的包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物组合给予。在某些实施方式中，将米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、辛波莫德、Tcelna、Tecfidera、Lemtrada、拉喹莫德、达利珠单抗、Ocrelizumab、克拉屈滨、达利珠单抗、Tysabri、Campath、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特与包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物组合向患有P-MS的患者给予，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。在一些实施方式中，将利鲁唑与本发明的药物组合物组合向患有ALS的患者给予。在那些实施方式的某些中，将利鲁唑与本发明的包含柳氮磺胺吡啶的药物组合物组合给予。在某些实施方式中，将利鲁唑与包含柳氮磺胺吡啶和PVPVA64的药物组合物组合向患有ALS的患者给予，其中在组合物中的柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

实施例

下列实施例旨在纯粹地作为本发明的例示并且无论如何不应当视为限制对本发明。实施例不旨在表示下列实验是所进行的全部或仅有的实验。虽然已经作出努力以确保有关数字的准确性，但是应该占有一些实验误差和偏差。除非另有说明，份和百分比为按重量计，温度单位为摄氏度(℃)并且压力为或接近大气压。这些实施例可以被用来制备本申请的组合物和制剂。

实施例1

使用柳氮磺胺吡啶治疗提高了绝对存活并且提高了SOD1小鼠在确定的神经系统疾病发病后的生命期

下列实验表明，使用柳氮磺胺吡啶的治疗：(1)提高了SOD1小鼠的绝对生命期；和(2)延长了SOD1小鼠在确定的神经系统疾病发病后的生命期。该后者生存参数与人类患者相关，其通常在确诊ALS后才开始治疗。

高拷贝SOD1^G93A转基因小鼠源自B6SJL-TgN(SOD1G93A)1Gur品系，获自TheJacksonLaboratory(BarHarbor,Maine)且最初由Gurney例如Gurneyetal.,Science264:1772–1775(1994)生产。在ALS治疗发展研究所(下文为“ALS-TDI”；Cambridge,MA)进行使用SOD1模型进行的动物实验。对所有的小鼠进行基因分型以验证SOD1转基因的拷贝数。动物处理和研究协议是如由ALS-TDI先前所描述的，例如Scottetal.,Amyotroph.LateralScler.9:4-15(2008)。

在性别方面以及性别内的体重方面对组进行平衡。对组进行年龄匹配和同窝匹配。在药物治疗组中的每个雄性和雌性均在媒介物对照组中具有一个对应的雄性和雌性同窝。在本研究中总共使用了59只小鼠，如表1所示分成2个组群。每个组群均在雄性和雌性之间进行了平衡。

表1：在存活研究中使用的组群

组群	基因型	治疗	雄性/雌性
				1(n＝32)	SOD1	媒介物对照	16/16
2(n＝27)	SOD1	柳氮磺胺吡啶(药物治疗)	14/13

在50天龄期开始，以200mg/kg的剂量向小鼠给予柳氮磺胺吡啶或盐水每天两次(隔8小时)，每周7天。通过如下制备柳氮磺胺吡啶：将100mg化合物称量至50mL康宁管中，加入5mL的0.1NNaOH，并且将温和地超声处理，随后加入约140μL的1NHCl将pH调节至8.00。以10ml/kg通过腹腔内注射递送所产生的20mg/mL溶液。媒介物治疗的小鼠给予盐水。

从第50天开始，每天针对两后腿评估神经系统评分。神经系统评分基于0至4的标度。用来指定每个评分水平的标准来自Scottetal.,Amyotroph.LateralScler.9:4-15(2008)并且描述于表2中。

表2：用于指定神经系统评分的标准

明确的神经系统疾病的日期为小鼠首次在神经系统评分中得“2”的那一天。一旦达到“4”的神经系统评分，使小鼠安乐死并记录死亡的日期。

柳氮磺胺吡啶对发病时间无统计学影响。柳氮磺胺吡啶的治疗使SOD1小鼠的中值绝对存活提高了3.5天，具有使用Cox比例风险似然比的p＝0.07的p-值(图1)。虽然柳氮磺胺吡啶对绝对存活的影响是适度的，与唯一批准用于治疗ALS的利鲁唑在类似条件下在相同的SOD1模型中进行测试的相比，高约68％(柳氮磺胺吡啶，2.7％增加的绝对生命期vs.利鲁唑，1.6％增加的绝对生命期；参见例如Lincecumetal.,SupplementaryMaterial,Nat.Genetics42:392-411(2010))。

在明确的神经系统疾病发病后，柳氮磺胺吡啶对存活具有强得多的影响。明确的神经系统疾病发病后的存活定义为：小鼠在达到明确的神经系统疾病(神经系统评分2)后和死亡前(神经系统评分4)的存活总天数。以两种方式分析明确的神经系统疾病发病后的存活。第一种分析使用明确的神经系统疾病发病和死亡的平均龄期来计算SOD1小鼠在疾病发病后使用及未使用柳氮磺胺吡啶治疗的平均生命期。明确的神经系统疾病发病后的SOD1小鼠的平均生命期示于表3中。在明确的神经系统疾病发病后使用媒介物和柳氮磺胺吡啶治疗的SOD1小鼠的存活的直方图示于图2。这些分析显示，平均而言，在明确的神经系统疾病发病后，使用柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠比媒介物治疗的小鼠存活更长39％(p＝0.02，对不等方差使用韦尔奇(Welch’s)校正的t-检验)。相比于未治疗的小鼠，21％至52％间隔的生命期提高的置信度为95％。

表3：明确的神经系统疾病发病后的平均生命期

用于分析存活数据的第二种方法是，将在3种病症范畴之一中使用的柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠的预期天数与观察天数进行比较，以确定在预期值与观察值之间是否存在显著差异。确定神经系统评分的第一天为龄期第50天；此后每日进行测量直至死亡。

三种范畴为：(1)明确的神经系统疾病之前(例如神经系统评分0或1)花费的天数；(2)明确的神经系统疾病期间(例如神经系统评分2或3)花费的天数；和(3)死亡时的天数，例如神经系统评分4。按定义，小鼠只有1天处于死亡状态，因为它们一达到4的神经系统评分即被实施安乐死；包括这一范畴作为阳性对照以确保数据和分析的完整性。

由媒介物治疗的小鼠的观察分布，计算柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠在这些三种疾病范畴的每一个中花费的天数的预期分布，零假设是柳氮磺胺吡啶对分析没有影响。柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠的观察分布以每日得分为基础并且被归一化至组中的小鼠数目。

这种分析的结果示于表4中。在明确的神经系统疾病发病后(神经系统评分2或3)，总的来说，柳氮磺胺吡啶治疗的小鼠存活比预期的长112天。通过卡方分析，这一结果是非常显著的，具有通过Wald检验的小于0.0004的p-值和通过似然比检验的小于0.0003的p-值。在前疾病状态(神经系统评分0或1)或死亡(神经系统评分4)中花费的总天数没有显著差异。

表4：柳氮磺胺吡啶神经系统评分的预期分布和观察的分布以及计算的p-值。

还将所看到的明确的神经系统疾病发病后使用柳氮磺胺吡啶的增加的生命期与在SOD1小鼠模型中测试的其他化合物的公布结果进行比较。图3示出在神经系统疾病发病后，柳氮磺胺吡啶、两种常规抗炎化合物(布洛芬和MR1，一种对CD40L的抗体)和利鲁唑(当前唯一批准用于ALS的药物)的存活百分比差异。柳氮磺胺吡啶提高了39％的生命期、抗-CD40L提高了9％的生命期，利鲁唑提高了1％的生命期，而布洛芬降低了神经系统疾病发病后的生命期的10％。参见例如Shinetal.,J.Neurochem.122:952-961(2012)；Lincecumetal.,Nat.Genetics42:392-411(2010)。

这种比较说明，使用柳氮磺胺吡啶所观察到的提高的生命期要大于使用其他测试的化合物所观察到的提高的生命期，其他测试的化合物包括两种常规抗炎化合物(布洛芬和抗-CD40L)和唯一批准用于ALS的疗法(利鲁唑)。

在ALS的SOD1动物模型中的实验表明，虽然柳氮磺胺吡啶对绝对存活的影响有适度的，但是其优于唯一批准用于ALS的疗法的利鲁唑。重要的是，在绝对尺度方面(约40％)、统计学显著性而言和当与其他化合物(包括利鲁唑)时，在明确的神经系统疾病发病后通过柳氮磺胺吡啶的存活的益处大。值得注意的是，在绝对存活分析中所注意到的存活的整体增加(中间值3.7天)出现在神经系统疾病的明确发病后。这一结果与表达数据一致(下表6)，其显示xCT表达随着疾病进展而升高。基于目标的表达谱，预计柳氮磺胺吡啶对于延缓疾病的发作的影响不大，但是随着疾病的进展而具有渐进的有益效果，如在存活研究中所观察到的。

这些实验表明，在ALS的SOD1小鼠模型中，柳氮磺胺吡啶对于绝对存活具有适度功效而在明确的神经系统疾病发病后对于存活具有强烈功率。由于大多数ALS患者在神经系统疾病的确诊后才开始治疗，所以神经系统疾病的测量与人类病症的治疗尤其相关。

实施例2

在SOD1小鼠的脊髓中，xCT(SLC7A11)的表达升高

下列研究使用定量免疫组织化学来测定：(1)在SOD1小鼠中，xCT在脊髓中的表达是否升高；(2)若如此，xCT的过表达是否随疾病的进展而提高；和(3)使用柳氮磺胺吡啶的治疗是否会影响SOD1小鼠的脊髓中的xCT表达。

选择两个龄期的小鼠用于本分析：第85天，此时SOD1小鼠未显示ALS样症候的明显迹象，并且在第100天，此时小鼠典型地开始展现出ALS样症候的首次迹象，如腿部伸展朝向中线外侧部分收起(弱)或在悬尾试验中后腿颤抖。对于免疫组织化学研究，将总共48只小鼠分成6个组群，每个8只小鼠(4只雌性和4只雄性)，如表5所示。

表5：在免疫组织化学研究中使用的组群

组群(n＝8)	基因型	治疗	处死时的小鼠龄期
				1	野生型	媒介物	85天
2	SOD1	媒介物	85天
				3	SOD1	柳氮磺胺吡啶	85天
4	野生型	媒介物	100天
				5	SOD1	媒介物	100天
6	SOD1	柳氮磺胺吡啶	100天

在50天的龄期天始，以200mg/kg的剂量向小鼠给予柳氮磺胺吡啶或盐水每天两次(隔8小时)，每周7天。通过如下制备柳氮磺胺吡啶：将100mg的化合物称量到50mL康宁管中，加入5mL0.1NNaOH并且温和超声管，然后加入约140μL1NHCl以将pH调节为8.00。通过腹腔内注射以10ml/kg来递送所产生的20mg/mL溶液。媒介物治疗的小鼠给予盐水。

根据IACUC批准的协议通过CO₂窒息来处死小鼠。使用插入到骶椎柱中以摩擦配合的18号针头，使用冷PBS将脊髓从小鼠的脊柱挤出到冷PBS浴中。在挤出后，冲洗脊髓组织并且放入到4％多聚甲醛中，在室温(RT,约25℃)下24小时。然后将组合转移到1x磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中。然后通过TissueTek处理器加工样品以进行石蜡包埋。然后将脊髓样品包埋在石蜡块中并且定向用于横向切片。以10微米厚度对脊髓样品切片。从脊髓的腰椎、胸椎和颈部区域切出三种代表性切片。使用链霉蛋白酶将样品在RT下预处理20分钟，随后是在RT下使用3％H₂O₂处理12分钟。将马血清添加至2％并且将样品在RT下温育20分钟。然后使用一级抗体(Anti-xCT；购自Abcam(Cambridge,MA)；Catalog#Ab37185；稀释1:500于PBS中)在4℃孵育样品过夜。然后加入二级抗体(生物素标记的山羊抗兔IgG；1:500稀释于PBS中)，并且在RT下孵育反应过夜。使用VectorABC系统(VectorLabs,Burlingame,CA)使用抗生物素蛋白偶联辣根过氧化物酶对反应产物进行显影。在RT下通过添加显色底物DAB(3,3'-二氨基联苯胺)使xCT表达可视化10分钟。在4x、10x、20x和40x物镜下成像每个染色的切片。对于每个物镜图像，优化光参数并且在所有切片之间保持一致。对于SLC7A11分析，然后将在20x下捕获的所有图像输入到ImageJ免费软件(NIH,Bethesda,MD)中。以完全盲法的方式将最大熵阈值算法施用到所有的图像，以过滤除去未染色为DAB阳性的所有像素。测量了关键参数并且报道为面积分数。面积分数为DAB阳性的总像素在脊髓的前角中的比率。所有的统计分析均使用7.0,SASInstitute,Inc进行。将面积分数相对于使用单因素方差分析的治疗比较，将0.05的p值视为显著。

图4示出来自第100天小鼠的代表性图像。在来自使用和未使用柳氮磺胺吡啶治疗的SOD1小鼠的切片中可见xCT的增加表达。

图5示出第85天和第100天小鼠的脊髓的颈和腰区域的xCT面积分数的量化。在第85天，xCT蛋白质水平在SOD1小鼠的颈和腰椎区域中均升高，在腰区中达到了统计学显著性(p<0.05)(图5，图片B)。在第100天，xCT蛋白质水平在SOD1小鼠的颈和腰区域中均升高，在两个区中均达到了统计学显著性(p<0.05)(图5，图片C和图片D)。

图6比较了在第85天和第100天小鼠中的脊髓的前角中的总xCT表达水平。对于这种分析，将颈椎、胸椎和腰椎区域的值合并为单一值。在第85天的SOD1小鼠中，与第85天的野生型小鼠相比，在合并的脊髓切片中xCT蛋白质水平升高了约50％。在第100天SOD1小鼠中，与第100天野生型小鼠相比，在合并的脊髓切片中xCT蛋白质水平升高了约300％。

这些结果表明，(1)在SOD1小鼠的疾病组织－脊髓的腹侧部中，xCT目标表达是升高的；(2)在SOD1小鼠疾病进展过程中，xCT的表达显著上升(第85天相对于第100天，图6)；和(3)使用柳氮磺胺吡啶的治疗对xCT表达没有显著影响(图5，图片A-图片D)。因此，当通过柳氮磺胺吡啶抑制时，对xCT水平似乎没有代偿或反弹效应。这种反弹效应可能导致治疗后的疗效损失。

在疾病进展过程中观察到的xCT的升高的表达与柳氮磺胺吡啶在疾病晚期的最大疗效相一致。

实施例3

柳氮磺胺吡啶降低SOD1小鼠的脊髓中的神经炎性细胞的水平

下列实验采用定量免疫组织化学以：(1)将SOD1小鼠的脊髓中的神经炎性细胞群与野生型小鼠中的细胞群进行比较；和(2)测试使用柳氮磺胺吡啶的治疗是否减少了SOD1小鼠的脊髓中的神经炎性细胞群。

在神经炎研究中使用的相同测试小鼠、脊髓制备物和分析方法与在xCT定量研究中使用的那些相同。对两个神经炎性细胞群进行了定量：(1)使用针对F4/80抗原的抗体活化的小胶质细胞；和(2)使用针对GFAP抗原的抗体激活的星形胶质细胞。对于每种物镜图像，优化光参数并且在所有切片中保持一致。然后将在20x下捕获的图像导入到ImageJ免费软件(NIH,Bethesda,MD)中。以完全盲法的方式将最大熵阈值算法施用到所有的图像，以过滤除去所有未染色为DAB阳性的像素。以盲法方式分析20x图像并且将由染色占据的平均面积分数制表。通过测量脊髓中由活化的星形胶质细胞或小胶质细胞占据的前角的面积的面积分数来评估脊髓中的神经炎症水平。将面积分数相对于使用单因素方差(1-wayANOVA)分析的治疗比较，将0.05的p值视为显著。

对于小胶质细胞活化的定量，在室温下使用链霉蛋白酶预处理样品20分钟，随后在室温(25℃)下使用3％H₂O₂处理12分钟。加入山羊血清至2％并且在室温下孵育样品20分钟。然后使用以1:250稀释于PBS中的购自Serotec(目录#MCA497R；Oxford,UnitedKingdom)的一级抗体(抗-F4/80)在4℃孵育样品过夜。然后加入二级抗体(生物素标记的山羊抗兔IgG；1:250稀释于PBS中)，并且在室温下将反应孵育1小时。使用VectorABC系统(VectorLabs,Burlingame,CA)，使用抗生物素蛋白偶联辣根过氧化物酶(在室温下45分钟)显影反应产物。通过添加显色底物DAB(3,3'-二氨基联苯胺)在室温下6分钟以使活化的小胶质细胞可视化。

对于星形胶质细胞活化的定量，使用加热的柠檬酸缓冲液预处理样品20分钟，随后在室温下使用3％H₂O₂处理12分钟。添加马血清至2％并且在室温下孵育样品20分钟。然后使用以1:1000稀释于PBS中的购自Abcam(目录#Ab10062；Cambridge,MA)的一级抗体(抗-GFAP)在4℃孵育样品过夜。使用VectorImmPress系统(VectorLabs,Burlingame,CA)使用抗小鼠IgG偶联辣根过氧化物酶将反应产物显影。通过添加显色底物DAB(3,3'-二氨基联苯胺)在室温下90秒以使活化的星形胶质细胞可视化。

图7示出来自为活化小胶质细胞染色的第85天小鼠的组织的代表性图像。图8示出来自为活化的星形胶质细胞染色的第100天小鼠的组织的代表性图像。

图9示出活化的星形胶质细胞和小胶质细胞在来自第85天小鼠中的脊髓的颈椎和腰椎区域的前角中的面积分数定量。的腰区中，相比于非患病的小鼠(WT)，在患病的小鼠(SOD1)观察到了向星形胶质细胞活化的强趋势(图9，图片B)。柳氮磺胺吡啶治疗显著地降低了腰区中的星形胶质细胞活化(图9，图片B)。相对于WT小鼠，SOD1小鼠中的颈区中的星形胶质细胞活化未升高(图9，图片A)。

在第85天小鼠中，相比于未患病的小鼠(WT)，在患病小鼠(SOD1)中，在颈区(图9，图片C)和腰区(图9，图片D)中均观察到了增加的小胶质细胞活化，但是在腰区中的活化未达到统计学显著性。在SOD1小鼠的颈区中，柳氮磺胺吡啶治疗显著地降低了的小胶质细胞活化(图9，图片C)，并且还减少了SOD1小鼠的腰区中的小胶质细胞活化，但是这种效果未达到统计学显著性。

这些结果表明，在第85天SOD1小鼠中：(1)在观察到ALS样症候之前在脊髓中存在提高水平的神经炎性细胞(活化的星形胶质细胞和小胶质细胞)，和(2)使用柳氮磺胺吡啶治疗降低了脊髓的颈区和腰区中的神经炎性细胞(活化的星形胶质细胞和/或小胶质细胞)的整体水平。

图10示出在来自第100天小鼠中的脊髓的颈区和腰区的前角中活化的星形胶质细胞和小胶质细胞的面积分数定量。在颈区中，相比于非患病的小鼠(WT)，在患病的小鼠(SOD1)中观察到了显著增加的星形胶质细胞活化(图10，图片A)。柳氮磺胺吡啶治疗显著地降低了颈区中的星形胶质细胞活化(图10，图片A)。在腰区中，存在朝向增加星形胶质细胞活化的趋势，但是其没有统计学显著性。柳氮磺胺吡啶治疗没有影响腰区中的星形胶质细胞活化(图片B)。

在第100天，在颈区(图10,图片C)和腰区(图10，图片D)中，与非患病的小鼠(WT)相比，在患病的小鼠(SOD1)中观察到了增加的小胶质细胞活化，但是在腰区中的活化未达到统计学显著。柳氮磺胺吡啶治疗在颈区中导致了朝向降低小胶质细胞活化的趋势(图10，图片C)而未影响腰区中的此种活化(图10，图片D)。

这些结果表明，在第100天的SOD1小鼠中：(1)在脊髓中，特别是在颈区中，存在提高水平的神经炎性细胞(活的的星形胶质细胞和小胶质细胞)，和(2)使用柳氮磺胺吡啶治疗降低了脊髓的颈区中的神经炎性细胞的总体水平。

表6含有以表格格式展示的来自神经炎症实验的所有数据的汇总。对于下列组比较，对脊髓的颈区、胸区和腰区中的面积染色变化以及整个脊髓的合并变化(颈区、胸区与腰区的和)评分：

(1)相对于非患病(野生型)小鼠，在患病的(SOD1，媒介物治疗的)小鼠中是否观察到了增加活化的小胶质细胞和星形胶质细胞(第4列)。在总共16个测量中，观察到了14次星形胶质细胞和/或小胶质细胞活化的证据，达到统计学显著性5次；和

(2)在SOD1小鼠中，相比于媒介物治疗，使用柳氮磺胺吡啶治疗是否降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化(第5列)。从SOD1小鼠总共14个显示了星形胶质细胞和/或小胶质细胞的活化的组织中，观察到了柳氮磺胺吡啶治疗降低了活化8次，达到统计学显著性4次。

表6：神经炎症数据的汇总

该实验证实，柳氮磺胺吡啶治疗降低了脊髓中的活化的小胶质细胞和活化的星形胶质细胞的水平。

来自神经炎性研究的结果提示需要xCT活性以发生最高水平的神经炎症。

实施例4

柳氮磺胺吡啶在脊髓中达到治疗浓度并且脊髓水平与在血浆中的浓度成正比

以下提供的实验程序和结果证明柳氮磺胺吡啶在SOD1小鼠的脊髓和血浆中的暴露与药代动力学。

研究协议和样品分析

以200mg/kg腹腔注射向SOD1小鼠给药柳氮磺胺吡啶，并且在指定的时间收获脊髓和血浆(n＝3小鼠/时间点)。将给予之前采集零时点以用作药物定量的阴性对照。通过MicroConstants(SanDiego,CA)开发并实施分析方法。在150μl磷酸盐缓冲液中将血液和血浆样品(50μl)均化，然后通过二氯甲烷和MTBE(1:4稀释)的混合物萃取。使用维持在35℃下的BetaMax酸性柱通过高效液相色谱法分析并定量样品提取物。使用加热的氮气在Z-喷雾源/界面中将流动相雾化，并且使用串联四极杆质谱仪(MS/MS)检测并鉴定离子化成分。

分析方法认证

使用柳氮磺胺吡啶的参比标准(Sigma-Aldrich,目录#S0883)以在大鼠血浆中产生标准曲线。测定给出了对10至20,000ng/ml的柳氮磺胺吡啶的浓度线性响应(表7)。稀释对照显示，样品可以被稀释最高至1:100并且在测定中得到了线性响应。来自这个数据的曲线拟合为用于计算未知浓度的方程式产生下列参数：

一般方程式：LOG(y)＝A+B*LOG(x)，其中y＝峰高比值且x＝浓度

用于柳氮磺胺吡啶的具体参数：A＝3.06、B＝0.976；相关系数＝1.00

表7.柳氮磺胺吡啶的标准曲线值

独立地，使用内标(氘化的柳氮磺胺吡啶)以确定从小鼠CNS(脑)组织和血浆中的化合物萃取效率。从小鼠脑组织和血浆萃取柳氮磺胺吡啶的效率确定为>98％。

表8示出柳氮磺胺吡啶在脊髓和血浆中的浓度的平均值、测量的标准偏差(SD)以及脊髓与血浆中的柳氮磺胺吡啶的比率。

表8.柳氮磺胺吡啶在CNS(脊髓)和血浆中的平均浓度、标准偏差(SD)和在CNS(脊髓)与在血浆中的比率。BQL＝低于检测定量限(10ng/ml)

图11示出在给予之后，脊髓中柳氮磺胺吡啶相对于时间的平均对数浓度。柳氮磺胺吡啶显示出立即渗透到脊髓中，在药物给予5分钟内达到了约18μg/克组织的水平。在随后的三个小时中，在脊髓中的水平为血浆中的水平的约5-17％。柳氮磺胺吡啶的最小的治疗范围，估计为2至2.5微摩尔(相当于800-1,000ng/ml；假定1克组织＝1ml体积的转化)，示于图中的阴影矩形中。这些结果显示，柳氮磺胺吡啶在小鼠脊髓中达到了即时治疗水平。柳氮磺胺吡啶在脊髓和血浆中的半衰期为约1小时，在脊髓中的水平与在血浆中的水平成正比。在脊髓和血浆中观察的半衰期与所报道的柳氮磺胺吡啶在小鼠血浆中的半衰期一致，参见例如Zaheretal.,Mol.Pharmaceutics3:55-61(2005)。柳氮磺胺吡啶的治疗相关浓度在脊髓中存在约2-2.5小时，对应于约800-1000ng/g的在CNS中的柳氮磺胺吡啶的浓度。在此期间柳氮磺胺吡啶在血浆中的相应浓度为约8,000-19,000ng/ml。

SOD1实验的结果为‘柳氮磺胺吡啶对于ALS具有治疗应用，尽管柳氮磺胺吡啶的半衰期较短并且在这些特定研究中产生了次优药物覆盖’提供了强烈支持。目标-xCT-的水平在患病组织中升高并且随着疾病的进展而上升。使用柳氮磺胺吡啶的治疗在疾病的两个重要组成部分中展现了显著疗效：(1)神经系统疾病发病后的存活，和(2)神经炎症的衰减。

实施例5

确定结晶化合物在不同pH下的溶解度

采用下列程序来确定pH对柳氮磺胺吡啶在水性溶液中的溶解度的影响。将1.8mg柳氮磺胺吡啶样品放置于微量离心管中。随后向管中加入0.9mL的0.01NHCl，加盖并且使用涡流混合器混合1分钟。然后以15,800相对离心力(RCF)将管离心1分钟。将50μL液体样品稀释至250μLHPLC溶剂中，并且对管加盖并且涡旋20秒，使其在37℃下静置直到收集下一个样品。30分钟之后，将0.9mL部分的缓冲溶液(处于两倍于缓冲盐的浓度)加入到微量离心管中，并且如上重复程序。在预定的时间间隔收集样品并且通过HPLC分析。然后确定作为pH的函数的柳氮磺胺吡啶的溶解度，如图12所示。这些数据表明，如果吸收窗的pH较高(pH6或更高)，基于溶解度，单独的结晶化合物可能具有良好的生物利用度。这一数据还表明，如果吸收窗的pH较低(低于pH6)，基于溶解度，单独的结晶化合物可能具有较差的生物利用度。

实施例6

柳氮磺胺吡啶的再配制以提高口服生物利用度

制备了在肠内pH(即，低于pH6)下提高柳氮磺胺吡啶的溶解度的柳氮磺胺吡啶的新型制剂，包括在大鼠模型中提高柳氮磺胺吡啶的口服生物利用度至少三倍的柳氮磺胺吡啶的制剂。

制备柳氮磺胺吡啶制剂

柳氮磺胺吡啶制剂样本1：25％柳氮磺胺吡啶:75％HPMCASSDD

利用如下的喷雾干燥工艺制备了25wt％柳氮磺胺吡啶和75wt％HPMCAS(下文中称为“25％柳氮磺胺吡啶:HPMCAS”)的喷雾干燥的分散体(SDD)。通过将100mg柳氮磺胺吡啶和300mgHPMCAS(羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；AQOATM级,ShinEtsu,Tokyo,Japan)溶解于19.6gm溶剂(95/5w/w四氢呋喃/水)中来形成含有2wt％固体的喷雾溶液，从而制备喷雾溶液。使用小型喷雾干燥机(包括处于垂直取向的11-cm直径不锈钢管的顶盖中的雾化器)将这种溶液喷雾干燥。雾化器是一个双流体喷嘴，其中雾化气体为在70℃以31标准L/min(SLPM)的流率输送到喷嘴的氮，并且待喷雾干燥的溶液在室温下使用注射泵以1.3mL/min的流率输送到喷嘴。干燥气体和蒸发溶剂的出口温度为31.5℃。将具有支撑筛网的过滤纸夹紧在管的底端以收集固体喷雾干燥材料，并且允许氮和蒸发溶剂逃逸。在真空下将产生的喷雾干燥的粉末干燥过夜，收率为89％。

柳氮磺胺吡啶制剂样本2：25％柳氮磺胺吡啶:75％PVPVA64SDD

使用如下的喷雾干燥工艺制备25wt％柳氮磺胺吡啶和75wt％PVPVA64(下文中称为“25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64”)的喷雾干燥的分散体(SDD)。重复柳氮磺胺吡啶制剂样本1的程序，不同之处在于聚合物为购自BASF的作为VA64,Ludwigshafen,Germany)的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。喷雾干燥条件与柳氮磺胺吡啶制剂样本1的相同。在真空下将产生的喷雾干燥的粉末干燥过夜，收率为95.7％。

柳氮磺胺吡啶制剂样本3：50％柳氮磺胺吡啶:50％PVPVA64SDD

使用下列喷雾干燥工艺制备50wt％柳氮磺胺吡啶和50wt％PVPVA64(下文中称为“50％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64”)的喷雾干燥的分散体(SDD)。将200mg柳氮磺胺吡啶和200mgPVPVA64溶解于19.6gm溶剂(90/10w/w四氢呋喃/水)中以形成含有2wt％固体的喷雾溶液，从而制备喷雾溶液。使用如柳氮磺胺吡啶制剂样本1中所描述的小型喷雾干燥机将这种溶液喷雾干燥。在真空下将产生的喷雾干燥的粉末干燥过夜，收率为95.7％。

实施例7

使用PXRD分析显示无定形分散的组合物的表征

使用AXSD8AdvancePXRD测量装置(Bruker,Inc.ofMadison,Wisconsin)，使用下列程序，通过粉末X射线衍射(PXRD)分析三个样本制剂。将样品(约100mg)填充在配备有Si(511)板作为杯底的Lucite样品杯中以得到无背景信号。在平面中以30rpm的速率旋转样品以最小化晶体取向影响。X-射线源(KCu_α,)在45kV电压和40mA的电流下操作。以连续探测扫描模式在2秒/步的扫描速度和0.04°/步的步长下收集每个样品的数据30分钟。在4°～40°的2θ范围内收集衍射图。图13示出各制剂的衍射图案，显示了无定形晕，表明在每个样本制剂中的柳氮磺胺吡啶基本上是无定形的。

实施例8

使用mDSC分析显示均一性的组合物的表征

如下使用调制差示扫描量热法(mDSC)分析样本制剂。在室温下在环境室内在<5％RH下将制剂的样品(约2至4mg)平衡过夜。然后将样品装置在锅中并且密封在环境室内。然后在Q1000mDSC(TAInstruments,NewCastle,Delaware)上分析样品。在-40℃至200℃的温度范围内，在2.5℃/min的扫描速率以及±1.5℃/min的调制速率下扫描样品。基于半高来计算玻璃化转变温度(Tg)。mDSC结果示于图14中，并且Tg还报告于表9中(数据报告为3个重复的平均值)。在所有的情况下，分散体均展现出单一的Tg，表明活性成分在分散体中为分子分散并且均匀地在SDD中。

表9：柳氮磺胺吡啶制剂的玻璃化转变温度

实施例9

确定再配制的化合物在肠内pH的溶解度

使用以下程序，确定了从制剂样本1-3的分散体、结晶柳氮磺胺吡啶和无定形柳氮磺胺吡啶制剂(通过喷雾干燥制得)的柳氮磺胺吡啶的释放。将测试材料的4.5mg的样品质量放置在微量离心管中。向其中加入0.9mL胃缓冲(GB)溶液(0.01NHCl，pH2)。将管涡旋1分钟，然后离心1分钟，再取用各样品。在第5、15和25分钟取用样品(液体相)。在开始测试后的30分钟，向管中加入0.9mL肠缓冲(IB)溶液(磷酸盐/柠檬酸缓冲液，pH5.5)(处于缓冲盐的2倍浓度，以得到所需的pH水平以及缓冲强度)。将管涡旋1分钟，然后离心1分钟，然后取用各样品。在加入肠缓冲液后的第4、10、20、40、90和1200分钟取用样品。如先前所描述的，通过HPLC确定柳氮磺胺吡啶的浓度。表10示出来自溶解度实验的数据并且图15以图形格式示出数据。这种数据表明，无定形柳氮磺胺吡啶制剂比结晶柳氮磺胺吡啶具有更高约36％的溶解度。当使用聚合物来制备无定形柳氮磺胺吡啶时，溶解度进一步被提高。25％柳氮磺胺吡啶:HPMCAS-MG制剂与结晶柳氮磺胺吡啶相比溶解度提高了约200％并且与无定形柳氮磺胺吡啶相比提高了约46％。50％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64聚合物与结晶柳氮磺胺吡啶相比溶解度提供了约508％并且相无定形柳氮磺胺吡啶相比提高了约372％。25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64聚合物与结晶柳氮磺胺吡啶相比溶解度提供了约883％并且与无定形柳氮磺胺吡啶相比提高了约647％。

表10：化合物在胃缓冲液和小肠缓冲液中的溶解度

实施例10

再配制的柳氮磺胺吡啶提高了体内口服生物利用度

下列实验表明，在大鼠模型中，与给予结晶柳氮磺胺吡啶相比，给予25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64SDD组合物产生口服生物利用度显著提高。

化合物的制备

结晶柳氮磺胺吡啶获自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO),目录#S0883。将结晶柳氮磺胺吡啶重悬浮于0.5％Methocel(MethocelA4MPremium,DowChemical,Midland,MI)中至40mg/ml柳氮磺胺吡啶的浓度。结晶柳氮磺胺吡啶组合物的再悬浮是通过将0.5％Methocel逐滴加入到组合物中并且在砂浆和杵中混合直到组合物均匀地再悬浮以形成非再配制组合物来完成的。独立地，将25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64SDD(制剂样本2)的样品再悬浮于0.5％Methocel中至40mg/ml柳氮磺胺吡啶每ml的浓度。25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64SDD组合物是通过将0.5％Methocel逐滴添加至组合物中并且在砂浆和杵中混合直至组合物被均匀地再悬浮，形成再配制的组合物来再悬浮的。

动物研究设计、剂量和血浆收集：

在本研究中总共使用了6只Sprague-Dawley大鼠，分成2个组群，如表10所示。所有的大鼠均为重量为202克至214克每只的雄鼠。在测试之前使大鼠自由采食。独立地，以400mg/kg剂量通过洗胃给予结晶柳氮磺胺吡啶制剂和再配制的25％柳氮磺胺吡啶:75％PVPVA64SDD组合物。在药物给予之后，在以下时间点从每个动物采集200μl血浆：30、60、90、120、160和240分钟。将血浆样品冻结于液N₂中并且存贮在-80℃直至分析。

在不同的时间点在大鼠血浆中检测的柳氮磺胺吡啶的水平示于表11中，汇总和统计值示于表12中并且以图形格式表示的数据示于图16中。一只大鼠(#6326)示出药物被部分地给予至肺中的迹象，导致了高血浆水平，并且来自这只大鼠的数值不包括在计算平均值中或统计分析中。柳氮磺胺吡啶(结晶和25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64SDD制剂两者)的口服给予在给予的前30分钟内显示出即时血浆积累。当与结晶柳氮磺胺吡啶组合物口服给予后相比时，再配制的柳氮磺胺吡啶(25％柳氮磺胺吡啶:PVPVA64SDD)显示了更高的血浆水平，在最开始30分钟时间点的约300％至在第3小时时间点约160％的范围内。

表11.柳氮磺胺吡啶在血浆中的浓度

表12.生物利用度实验的汇总和统计。所有的统计均是使用双尾学生t检验来计算的。

图16示出以图形格式绘制的血浆柳氮磺胺吡啶的平均值。

上述实验的结果表明：(1)在口服给予之后，与柳氮磺胺吡啶的结晶制剂相比，再配制的柳氮磺胺吡啶获得了更高的血浆浓度；和(2)在给予后的最初3小时，血浆浓度的增加为约300％至160％。这些结果表明，柳氮磺胺吡啶可以被再配制以提高口服生物利用度。

虽然本文提供了一些示例性的实施方式、方面和变化，本领域技术人员能够认识到某些修改、置换、添加及其组合以及实施方式、方面和变化的某些子组合。意图在于，下列权利要求应被解释为包括所有此类修改、置换、添加和组合并且实施方式、方面和变化的某些子组合也处于它们的范围内。

在整个本申请中引用的所有文献的整个公开均通过引用并入本文。除非另有明确说明，在本说明书中所阐述所有范围均包括以那些范围中提供了端点。

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34.Zaher,H.,etal.2005.Breastcancerresistanceprotein(Bcrp/abcg2)isamajordeterminantofsulfasalazineabsorptionandeliminationinthemouse.Mol.Pharmaceutics3:55-61.

Claims (27)

1.一种用于治疗患有神经退行性疾病或病症的患者的方法，包括向所述患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

2.权利要求1的方法，其中所述神经退行性疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)或进行性多发性硬化(P-MS)。

3.权利要求2的方法，其中所述神经退行性疾病或病症是P-MS并且所述药物组合物包含药学上可接受的聚合物。

4.权利要求3的方法，其中所述药学上可接受的聚合物是PVPVA64。

5.权利要求4的方法，其中，在所述药物组合物中，所述柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

6.权利要求5的方法，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

7.权利要求1至6中任一项的方法，其中当通过实施例9的方法进行测量时，所述柳氮磺胺吡啶在pH5.5的体外溶解度为至少500μg/ml。

8.权利要求1至6中任一项的方法，其中当通过实施例9的方法进行测量时，所述柳氮磺胺吡啶在pH5.5的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

9.一种用于治疗患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)的患者的方法，所述方法包括向所述患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，该药学上可接受的赋形剂包括PVPVA64，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

10.权利要求9的方法，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

11.一种用于治疗患有进行性多发性硬化(P-MS)的患者的方法，所述方法包括向所述患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

12.权利要求11的方法，其中所述药物组合物包含药学上可接受的聚合物。

13.权利要求12的方法，其中所述药学上可接受的聚合物为PVPVA64。

14.权利要求13的方法，其中在所述药物组合物中，所述柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

15.权利要求14的方法，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

16.权利要求11的方法，其中当通过实施例9的方法进行测量时，所述柳氮磺胺吡啶在pH5.5的体外溶解度为至少500μg/ml。

17.权利要求11的方法，其中当通过实施例9的方法进行测量时，无定形的柳氮磺胺吡啶在pH5.5的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

18.一种用于治疗患有进行性多发性硬化(P-MS)的患者的方法，所述方法包括向所述患者口服给予包含治疗有效量的柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述药学上可接受的赋形剂包括PVPVA64，其中，在所述药物组合物中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

19.权利要求18的方法，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

20.一种包含柳氮磺胺吡啶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述柳氮磺胺吡啶是基本上无定形形式。

21.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物经配制使得当通过实施例9的方法进行测量时、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为至少500μg/ml。

22.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物经配制使得在通过实施例9的方法进行测定时、在pH5.5的柳氮磺胺吡啶的体外溶解度为约500μg/ml和约11,500μg/ml之间，包括端点。

23.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的聚合物。

24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物为PVPVA64。

25.权利要求24所述的药物组合物，其中在所述药物组合物中，柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约20:80wt/wt至30:70wt/wt。

26.权利要求25的药物组合物，其中柳氮磺胺吡啶与PVPVA64的比率为约25:75wt/wt。

27.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物为喷雾干燥的分散体的形式。