BR112015025058B1

BR112015025058B1 - Composição farmacêutica do tipo matriz contendo lacosamida

Info

Publication number: BR112015025058B1
Application number: BR112015025058-0A
Authority: BR
Inventors: Sang Joon Lee; Hyoung Mo Koo; Myeongjun Oh; Chan Young Ko
Original assignee: Hyundai Pharm Co., Ltd.
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2014-03-24
Publication date: 2023-11-21
Also published as: BR112015025058A2; BR112015025058A8; KR20140120191A; KR101732731B1; WO2014163314A1; CN105228608B; CN105228608A

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CAPAZ DE CONTROLAR FACILMENTE O PADRÃO DE DISSOLUÇÃO DE LACOSAMIDA OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo lacosamida, que é um princípio ativo, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica capaz de controlar facilmente o padrão de dissolução de uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo, como um princípio ativo, lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica capaz de controlar facilmente o padrão de liberação de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Técnica Antecedente

[002] R-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi propionamida de fórmula química 1 abaixo é convencionalmente chamada de lacosamida, que é um antagonista do sítio de N-metil-D-aspartato (NMDA) glicina, e um aminoácido funcionalizado confirmado como um proeminente antiepiléptico entre 24,000 moléculas incluídas no extenso programa de exploração do Instituto Nacional de Saúde Americano ("U.S. National Institutes of Health") (NIH). Além disso, o composto é um anticonvulsante que fora desenvolvido tanto como um agente terapêutico contra epilepsia quanto como uma droga analgésica. [Fórmula química 1]

[003] Schwarz Pharma (uma subsidiária da UCB), sob licença da Harris FRC, lançou o desenvolvimento de lacosamida oral (comprimido e xarope) (Vimpat; conhecido como harkoseride e erlosamida), e o produto é indicado para o tratamento adjuntivo de crises epilépticas parciais em pacientes com pelo menos 17 anos de idade. Uma formulação de lacosamida para infusão iv também se encontra disponível. Ela foi aprovada pelo US FDA como uma terapia adjuntiva para crises epilépticas parciais em outubro de 2008.

[004] Lacosamida é um princípio ativo usado na terapia contra dor e para curar várias doenças do sistema nervoso inclusive epilepsia. Embora o mecanismo de ação ainda não seja totalmente claro, acredita-se que a lacosamida pode operar nos canais de sódio dos neurônios reduzindo sua atividade, e está envolvida na restauração dos neurônios danificados (Publicação de Patente Coreana N° 102013-0006438).

[005] A Publicação US N° 2012-0219631 descreve que a lacosamida pode ser usada como um medicamento terapêutico ou preventivo para convulsões, enxaqueca, fibromialgia, osteoartrite, neuralgia pós-herpética, e neuropatia diabética, e as Patentes US N°s 5,654,301 e 5,773,475 descrevem que a lacosamida pode ser usada como um agente terapêutico para distúrbios do sistema nervoso central.

[006] Além disso, a Publicação US N° 2012-0219631 descreve tontura, ataxia, vômito, diplopia, náusea, entre outros, como efeitos colaterais da lacosamida.

[007] Neste tratamento com lacosamida, o nível de droga pode ser considerado como sendo ideal quando a droga atinge o nível plasmático eficaz requerido, e a concentração plasmática máxima (Cmax) da droga precisa ser a mais baixa possível para reduzir os efeitos colaterais e a severidade.

[008] Por conseguinte, é muito importante no tratamento de várias doenças que utilizam lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que esta atinja o nível plasmático eficaz em um tempo apropriado por meio de controle do padrão de liberação da mesma. Além disso, o nível plasmático requerido ou o padrão de liberação da droga podem variar dependendo do tipo ou da severidade da doença para a qual a droga é aplicada e, dessa forma, em alguns casos, tal controle do padrão de liberação pode ser necessário.

[009] De acordo com este pedido, fora proposta uma composição farmacêutica que possibilite que a lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um princípio ativo, exiba um padrão de liberação apropriado.

[0010] Por exemplo, o documento WO 2011/055385 descreve uma composição farmacêutica usando lacosamida e um polímero modificado, e o documento WO 2011/101863 descreve uma composição do tipo matriz usando lacosamida e um polímero controlador de taxa.

[0011] No entanto, as composições mencionadas acima principalmente retardam a liberação da lacosamida. A fim de se obter igualmente os padrões de liberação das composições farmacêuticas tendo princípios ativos com teores diferentes dependendo da severidade ou do sintoma da doença, as respectivas composições precisam ser desenhadas separadamente.

[0012] A presente invenção permite o controle fácil do padrão de liberação da lacosamida ou de um sal da mesma, e o desenho e preparação fáceis da composição farmacêutica de acordo com o tipo ou a severidade da doença, e dessa forma os problemas descritos acima podem ser resolvidos.

Descrição Detalhada da Invenção Problema Técnico

[0013] Os presentes inventores desenvolveram uma composição farmacêutica na qual, mesmo quando o teor de um princípio ativo varia, o princípio ativo pode exibir um padrão de liberação equivalente na mesma composição e mostra um padrão de liberação desejado, e por conseguinte uma composição farmacêutica exibindo um efeito terapêutico otimizado pode ser facilmente obtida.

Solução Técnica

[0014] Um aspecto da presente invenção é oferecer uma composição farmacêutica do tipo matriz, contendo, como um princípio ativo, lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0015] Mais especificamente, um aspecto da presente invenção é oferecer uma composição farmacêutica capaz de controlar facilmente o padrão de liberação de uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0016] Além disso, um aspecto da presente invenção é oferecer um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica do tipo matriz, contendo: uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm.

[0017] Além disso, um aspecto da presente invenção é oferecer um método para preparar uma composição farmacêutica capaz de controlar facilmente o padrão de liberação, o método incluindo misturar uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm.

Efeitos Vantajosos

[0018] A presente invenção pode controlar facilmente o padrão de liberação de, como um princípio ativo, lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, contendo partículas de polímero de etilcelulose e satifazendo uma relação predeterminada entre o teor de lacosamida e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose. Por conseguinte, mesmo quando o controle do padrão de liberação ou a expressão equivalente é necessária dependendo do tipo e da severidade da doença e do teor do princípio ativo, o desenho separado da composição farmacêutica não é substancialmente necessário, e dessa forma uma composição farmacêutica contendo lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tendo um efeito terapêutico favorável, pode ser oferecida com facilidade.

Breve Descrição dos Desenhos

[0019] A FIG. 1 é um diagrama esquemática mostrando perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos 1-1 a 1-2 e nos exemplos de referência 1-1 a 1-3, que são comprimidos contendo 100 mg de lacosamida.

[0020] A FIG. 2 é um diagrama esquemática mostrando perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos 2-1 a 2-2 e nos exemplos de referência 2-1 a 2-3, que são comprimidos contendo 200 mg de lacosamida.

[0021] A FIG. 3 é um diagrama esquemática mostrando perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos 3-1 a 3-2 e nos exemplos de referência 3-1 a 3-3, que são comprimidos contendo 300 mg de lacosamida.

[0022] A FIG. 4 é um diagrama esquemática mostrando perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos 4-1 a 4-2 e nos exemplos de referência 4-1 a 4-3, que são comprimidos contendo 400 mg de lacosamida.

[0023] A FIG. 5 é um diagrama esquemática mostrando constant perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos 11, 2-1, 3-1, e 4-1 com diferentes teores de lacosamida.

[0024] A FIG. 6 é um diagrama esquemática mostrando constant perfis de dissolução de lacosamida ao longo do tempo nos exemplos comparativos 1-1 a 1-4 com diferentes teores de lacosamida.

[0025] A FIG. 7 mostra os resultados do teste de análise da PK ao longo do tempo das formulações do exemplo comparativo 2 e exemplo 1-1 no teste de farmacocinética depois da administração oral de lacosamida.

Melhor Modo de Realização da Invenção

[0026] De acordo com um aspecto da presente invenção, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo: uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm.

[0027] Conforme usado neste relatório, o termo "lacosamida" refere-se a um derivado de aminoácido tendo uma ação analgésica e uma ação anticonvulsante, e um sal farmaceuticamente aceitável de lacosamida pode ser bases livres de lacosamida ou vários sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

[0028] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter ainda polivinil pirrolidona (PVP). Neste contexto, a polivinil pirrolidona (PVP) é usada como um aglutinante PVP é um polímero de N-vinil-2-pirrolidona, e um veículo que é amplamente usado no campo da farmácia. Sabe-se que a PVP por si só tem uma propriedade mucoadesiva inferior à de outros polímeros, mas tem uma excelente biocompatibilidade in vivo. A polivinil pirrolidona da presente invenção não particularmente limitada, e exemplos da mesma podem incluir polivinil pirrolidona K-30, polivinil pirrolidona K-17, entre outras. Além disso, além da polivinil pirrolidona, um polímero, tal como hipromelose, hidroxipropil celulose, ou PEG6000, pode ser usado como um aglutinante com o mesmo efeito.

[0029] Além disso, a composição farmacêutica contém partículas de polímero de etilcelulose que é um polímero insolúvel em água. Tais partículas de polímero de etilcelulose são misturadas com grânulos contendo o princípio ativo, e podem portanto controlar a liberação in vivo do princípio ativo.

[0030] O termo "incluindo" ou "contendo" refere-se a incluindo alguns elementos (ou componentes) sem qualquer limitação particular, e não deve ser interpretado como excluindo a adição de outros elementos (ou componentes).

[0031] Além disso, o termo "teor de lacosamida" pode ser definido como uma única forma de dosagem de uma composição farmacêutica a ser administrada de uma só vez, por exemplo, o teor de lacosamida contido em um comprimido. Aqui, mesmo quando a composição farmacêutica ou única forma de dosagem inclui lacosamida na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como um sal de adição de ácido, o "teor de lacosamida" pode ser definido como o teor de lacosamida excluindo o peso do componente ácido adicionado à lacosamida.

[0032] Conforme usado neste relatório, o termo "tamanho de partícula médio"das partículas de polímero de etilcelulose pode referir- se ao "tamanho de partícula médio ponderado" das partículas de polímero correspondentes, e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose pode ser determinado usando um analisador de tamanho de partículas, tal como Mastersizer2000 da UK company Malvern instruments.

[0033] Como suportado pelos exemplos a serem descritos mais adiante, testes verificaram que o padrão de liberação de lacosamida ou um sal da mesma, como um princípio ativo, pode ser facilmente controle por ajuste do tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose contidas na composição farmacêutica do tripo matriz da presente invenção.

[0034] Mais especificamente, no que diz respeito às composições farmacêuticas do tipo matriz mencionadas acima, foi verificado que, mesmo quando o teor do princípio ativo varia, as respectivas composições farmacêuticas podem exibir um padrão de liberação equivalente contanto o teor do componente ativo, isto é, lacosamida, e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose sejam controlados para ter uma relação predeterminada entre os mesmos.

[0035] Assim sendo, o uso de tal forma de composição farmacêutica elimina substancialmente a necessidade de desenho ou preparação separados da composição farmacêutica, nos casos em que o teor do princípio ativo precisa ser ajustado dependendo da severidade ou do sintoma da doença. Em vez disso, na mesma composição (a composição das composições farmacêuticas contendo um princípio ativo com teores diferentes e contendo o mesmo veículo na amesma proporção com base nos teores do princípio ativo), as respectivas composições farmacêuticas podem exibir um padrão de liberação equivalente do princípio ativo por ajuste do tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose mesmo quando os teores do princípio ativo são diferentes um do outro nas respectivas composições farmacêuticas. Por conseguinte, quando a composição farmacêutica do tipo matriz é aplicada, uma composição farmacêutica que exibe efeitos de tratamento favoráveis dependendo do tipo ou da severidade da doença e contém um teor de lacosamida apropriado pode ser facilmente desenhada e preparada.

[0036] Além disso, mesmo quando o padrão de liberação do princípio ativo precisa ser parcialmente controlado ou alterado dependendo do tipo ou da severidade da doença, o padrão de liberação pode ser controlado ou alterado pelo simples ajuste do teor de lacosamida e do tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose. Por conseguinte, uma composição farmacêutica que favoravelmente satisfaz o nível plasmático de droga requerido dependendo do tipo ou da severidade da doença pode ser facilmente desenhada e preparada, e uma composição farmacêutica que exibe efeitos terapêuticos otimizados dependendo do tipo da doença pode ser facilmente obtida.

[0037] De acordo com um aspecto mais específico da composição farmacêutica, o teor de lacosamida pode ser 100 mg, e o tamanho de partícula médio das partículas de etilcelulose pode variar de 1 a 20 µm.

[0038] De acordo com uma outra modalidade específica, o teor de lacosamida pode ser 200 mg, e o tamanho de partícula médio das partículas de etilcelulose pode variar de 10 a 80 µm.

[0039] De acordo ainda com uma outra modalidade específica, o teor de lacosamida pode ser 300 mg, e o tamanho de partícula médio das partículas de etilcelulose pode variar de 40 a 180 µm.

[0040] De acordo ainda com uma outra modalidade específica, o teor de lacosamida pode ser 400 mg, e o tamanho de partícula médio das partículas de etilcelulose pode variar de 140 a 320 µm.

[0041] Os resultados dos testes realizados pelos presentes inventores constataram que, nos casos em que o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose contidas na composição farmacêutica satisfaz cada uma das faixas de 100 a 400 mg de lacosamida como um princípio ativo, a composição farmacêutica pode exibir o padrão de liberação otimizado do princípio ativo, o que permite a administração uma vez ao dia de lacosamida. Em outras palavras, a administração uma vez ao dia de uma composição farmacêutica quando lacosamida é usada para o tratamento de convulsão ou similar, o nível plasmático eficaz da droga precisa ser atingido em um tempo apropriado por otimização do padrão de liberação de lacosamida contida na composição farmacêutica. Foi verificado através dos exemplos a serem descritos mais adiante que, quando o teor de lacosamida e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose têm uma relação predeterminada, a composição farmacêutica contendo lacosamida pode exibir o padrão de liberação otimizado que permite a administração uma vez ao dia.

[0042] Na composição farmacêutica da presente invenção, a relação em peso da lacosamida ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma para a etilcelulose varia de 1:0,2 a 1:0,6. Pelo fato de conter um princípio ativo e etilcelulose em tal relação em peso, uma composição farmacêutica na qual, mesmo quando o teor de um princípio ativo varia, o princípio ativo pode exibir um padrão de liberação equivalente na mesma composição e mostra um padrão de liberação desejado, pode ser preparada com mais facilidade.

[0043] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, além da etilcelulose descrita acima. Aqui, veículo significa qualquer princípio inerte farmaceuticamente aceitável contido na composição farmacêutica. Além do polímero, um veículo adequado que pode estar contido na composição farmacêutica inclui: 1) um diluente tal como lactose, manitol, celulose, sorbitol, ou uma combinação dos mesmos; 2) um deslizante tal como dióxido de silício coloidal, talco, ou uma combinação dos mesmos; 3) um lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, óleo endurecido, estearil fumarato de sódio, ou uma combinação dos mesmos; e 4) um corante ou um preservativo.

[0044] No entanto, o tipo de veículo que pode estar contido na composição farmacêutica não está limitado àqueles listados acima, e pode incluir vários veículos sem limitação.

[0045] A composição farmacêutica oferecida no tipo matriz pode ser um forma de dosagem em comprimido. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma forma de dosagem adequada para ser administrada por via oral.

[0046] Além disso, a presente invenção contendo lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como um princípio ativo pode ser uma composição farmacêutica do tipo matriz que pode ser usada para o tratamento ou a prevenção de epilepsia, dores, convulsões, crises epilépticas, fibromialgia, osteoartrite, neuralgia pós- herpética, e neuropatia diabética.

[0047] Além disso, a presente invenção pode ser uma composição farmacêutica do tipo matriz que é administrada uma vez ao dia. Uma vez que a composição farmacêutica satisfaz a faixa de teor de lacosamida e a faixa de tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose, a composição farmacêutica pode exibir o padrão de liberação mais otimizado do princípio ativo tendo em vista o tratamento de convulsões e epilepsia e ao mesmo tempo permitir a administração uma vez ao dia de lacosamida.

[0048] Como um outro aspecto, a presente invenção é dirigida a um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm.

[0049] Preferivelmente, o controle da liberação de lacosamida pode significa o controle de lacosamida para exibir a concentração plasmática da droga e efeitos terapêuticos otimizados permitindo ao mesmo tempo a administração de lacosamida uma vez ao dia.

[0050] Como um exemplo, a presente invenção refere-se a um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo 100 mg de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 20 µm.

[0051] Como um outro exemplo, a presente invenção refere-se a um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo 200 mg de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 10 a 80 µm.

[0052] Como um outro exemplo, a presente invenção refere-se a um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo 300 mg de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 40 a 180 µm.

[0053] Como um outro exemplo, a presente invenção refere-se a um método para controlar a liberação de lacosamida, o método incluindo administrar a um indivíduo uma composição farmacêutica do tipo matriz contendo 400 mg de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 140 a 320 µm.

[0054] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para preparar uma composição farmacêutica capaz de controlar facilmente o padrão de liberação, o método incluindo misturar uma quantidade eficaz de lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm. Modo de Realização da Invenção

[0055] Doravante, a presente invenção será descrita detalhadamente com referência aos exemplos que se seguem. No entanto, os exemplo a seguir são meramente ilustrativos da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Exemplos 1-1 a 1-2 e

Exemplos de Referência 1-1 a 1-3: Preparação de composição farmacêutica contendo 100 mg de lacosamida

[0056] De acordo com as composições mostradas na tabela 1 abaixo, lacosamida, lactose secada por aspersão, e polivinil pirrolidona (Nome do Produto: Povidona K-30) foram transferido para um misturador de escala apropriada, e em seguida misturados por cerca de 5 minutos. Enquanto estes pós eram misturados, a mistura foi granulada usando um volume suficiente de etanol para fazer grânulos molhados. Em seguida, estes grânulos foram secados em uma secadora de bandeja a 50°C, e passados por uma peneira de malha 18. Estes grânulos foram misturados com etilcelulose (Nome do Produto: ETHOCEL 7 Std 7 (tamanho de partícula médio: cerca de 310 µm) ou Std 7 FP (tamanho de partícula médio: cerca de 9,7 µm)), dióxido de silício coloidal (Nome do Produto: Aerosil 200), e estearato de magnésio. Esta mistura foi comprimida usando uma máquina de tabletagem apropriada, preparando assim um comprimido de 199 mg. [Tabela 1] • Na tabela 1 acima, o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose foi calculado como um valor de tamanho de partícula médio ponderado medido usando um analisador de tamanho de partículas, Mastersizer2000 da UK company Malvern instruments. Aqui, a medição foi conduzida pelo método convencional usando o analisador de tamanho de partículas.

Exemplos 2-1 a 2-2 e Exemplos de Referência 2-1 a 2-3: Preparação de composição farmacêutica contendo 200 mg de lacosamida

[0057] De acordo com as composições mostradas na tabela 2 abaixo, lacosamida, lactose secada por aspersão, e polivinil pirrolidona (Nome do Produto: Povidona K-30) foram transferido para um misturador de escala apropriada, e em seguida misturados por cerca de 5 minutos. Enquanto estes pós eram misturados, a mistura foi granulada usando um volume suficiente de etanol para fazer grânulos molhados. Em seguida, estes grânulos foram secados em uma secadora de bandeja a 50°C, e passados por uma peneira de malha 18. Estes grânulos foram misturados com etilcelulose (Nome do Produto: ETHOCEL 7 Std 7 (diâmetro de partícula médio: cerca de 310 µm) ou Std 7 FP (diâmetro de partícula médio: cerca de 9,7 µm)), dióxido de silício coloidal (Nome do Produto: Aerosil 200) e estearato de magnésio. Esta mistura foi comprimida usando uma máquina de tabletagem apropriada, preparando assim um comprimido de 398 mg. [Tabela 2]

[0058] Na tabela 2 acima, o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose foi calculado como um valor de tamanho de partícula médio ponderado medido usando um analisador de tamanho de partículas, Mastersizer2000 da UK company Malvern instruments. Aqui, a medição foi conduzida pelo método convencional usando o analisador de tamanho de partículas.

Exemplos 3-1 e 3-2 e Exemplos de Referência 3-1 a 3-3: Preparação de composição farmacêutica contendo 300 mg de lacosamida

[0059] De acordo com as composições mostradas na tabela 3 abaixo, lacosamida, lactose secada por aspersão, e polivinil pirrolidona (Nome do Produto: Povidona K-30) foram transferido para um misturador de escala apropriada, e em seguida misturados por cerca de 5 minutos. Enquanto estes pós eram misturados, a mistura foi granulada usando um volume suficiente de etanol para fazer grânulos molhados. Em seguida, estes grânulos foram secados em uma secadora de bandeja a 50°C, e passados por uma peneira de malha 18. Estes grânulos foram misturados com etilcelulose (Nome do Produto: ETHOCEL 7 Std 7 (diâmetro de partícula médio: cerca de 310 µm) ou Std 7 FP (diâmetro de partícula médio: cerca de 9,7 µm)), dióxido de silício coloidal (Nome do Produto: Aerosil 200) e estearato de magnésio. Esta mistura foi comprimida usando uma máquina de tabletagem apropriada, preparando assim um comprimido de 597 mg. [Tabela 3]

[0060] Na tabela 3 acima, o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose foi calculado como um valor de tamanho de partícula médio ponderado medido usando um analisador de tamanho de partículas, Mastersizer2000 da UK company Malvern instruments. Aqui, a medição foi conduzida pelo método convencional usando o analisador de tamanho de partículas.

Exemplos 4-1 e 4-2 e Exemplos de Referência 4-1 a 4-3: Preparação de composição farmacêutica contendo 400 mg de lacosamida

[0061] De acordo com as composições mostradas na tabela 4 abaixo, lacosamida, lactose secada por aspersão, e polivinil pirrolidona (Nome do Produto: Povidona K-30) foram transferido para um misturador de escala apropriada, e em seguida misturados por cerca de 5 minutos. Enquanto estes pós eram misturados, a mistura foi granulada usando um volume suficiente de etanol para fazer grânulos molhados. Em seguida, estes grânulos foram secados em uma secadora de bandeja a 50°C, e passados por uma peneira de malha 18. Estes grânulos foram misturados com etilcelulose (Nome do Produto: ETHOCEL 7 Std 7 (diâmetro de partícula médio: cerca de 310 µm) ou Std 7 FP (diâmetro de partícula médio: cerca de 9,7 µm)), dióxido de silício coloidal (Nome do Produto: Aerosil 200) e estearato de magnésio. Esta mistura foi comprimida usando uma máquina de tabletagem apropriada, preparando assim um comprimido de 720 mg. [Tabela 4]

[0062] Na tabela 4 acima, o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose foi calculado como um valor de tamanho de partícula médio ponderado medido usando um analisador de tamanho de partículas, Mastersizer2000 da UK company Malvern instruments. Aqui, a medição foi conduzida pelo método convencional usando o analisador de tamanho de partículas.

Comparativos 1-1 a 1-4: Preparação de composições farmacêuticas contendo 100 mg, 200 mg, 300 mg, e 400 mg de lacosamida

[0063] De acordo com as composições mostradas na tabela 5 abaixo, lacosamida, hipromelose (Methocel K4M), e celulose microcristalina foram transferido para um misturador de escala apropriada, e em seguida misturados por cerca de 10 minutos. Esta mistura foi misturada com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, seguida por um tratamento de lubrificação. O material resultante foi comprimido usando uma máquina de tabletagem apropriada, preparando assim comprimidos de 180, 360, 540, e 720 mg como exemplos comparativos. [Tabela 5]

Exemplo comparativo 2: Vimpat comprimido 50 mg (USB Pharma Limited, Korea)

[0064] Vimpat comprimido 50 mg (USB Pharma Limited, Corea) foi adquirido.

Exemplos de Teste: Medição do padrão de liberação do princípio ativo na composição farmacêutica

[0065] No que diz respeito às composições farmacêuticas do tipo comprimido preparadas nos exemplos 1-1 a 1-2, 2-1 a 2-2, e 3-1 a 3-2, reference exemplos 1-1 a 1-3, 2-1 a 2-3, 3-1 a 3-3, e 4-1~4-3, e exemplo comparativo 1 e 2, o teste de dissolução foi efetuado em água como uma solução de dissolução de acordo com o segundo método (método da pá) do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana.

Exemplo de Teste 1

[0066] O teste de dissolução foi realizado em 100 mg de comprimidos de liberação sistemática dos exemplos 1-1 e 1-2 e dos exemplos de referência 1-1 a 1-3. O teste de dissolução foi efetuado usando 900 ml de água como um meio de dissolução e girando a pá a 50 rpm a 37°C de acordo com o segundo método (método da pá) do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana. O padrão de liberação de cada comprimido (unidade: teor %) foi testado (tabela 6 e FIG. 1). [Tabela 6]

Exemplo de Teste 2

[0067] O teste de dissolução foi realizado em 200 mg de comprimidos de liberação sistemática dos exemplos 2-1 e 2-2 e dos exemplos de referência 2-1 a 2-3. O teste de liberação foi efetuado usando 900 ml de água como um meio de liberação e girando uma pá a 50 rpm a 37°C de acordo com o segundo método (método da pá) do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana. O padrão de liberação de cada comprimido (unidade: teor %) foi testado (tabela 7 e FIG. 2). [Tabela 7]

Exemplo de Teste 3

[0068] O teste de dissolução foi realizado em 300 mg de comprimidos de liberação sistemática dos exemplos 3-1 e 3-2 e dos exemplos de referência 3-1 a 3-3. O teste de liberação foi efetuado usando 900 ml de água como um meio de liberação e girando uma pá a 50 rpm a 37°C de acordo com o segundo método (método da pá) do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana. O padrão de liberação de cada comprimido (unidade: teor %) foi testado (tabela 8 e FIG. 3). [Tabela 8]

Exemplo de Teste 4

[0069] O teste de dissolução foi realizado em 400 mg de comprimidos de liberação sistemática dos exemplos 4-1 e 4-2 e dos exemplos de referência 4-1 a 4-3. O teste de liberação foi efetuado usando 900 ml de água como um meio de liberação e girando uma pá a 50 rpm a 37°C de acordo com o segundo método (método da pá) do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana. O padrão de liberação de cada comprimido (unidade: teor %) foi testado (tabela 9 e FIG. 4). [Tabela 9]

[0070] Ao comparar o padrão de liberação entre os exemplos e os exemplos de referência com referência às tabelas 6 a 9 e FIGS. 1 a 4, foi verificado que o padrão de liberação do princípio ativo pode ser controlado ou alterado por ajuste do tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose até mesmo na mesma composição e com o mesmo teor de princípio ativo. Especialmente, foi verificado que as composições farmacêuticas dos exemplos 4-1 e 4-2, que satisfaziam a relação particular entre o teor de lacosamida e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose, mantinham os níveis de padrão de liberação otimizado e mostravam padrões de liberação que são parcialmente controlados ou alterados dentro de uma faixa desejada por ajuste do tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose. Em contraste, foi verificado que as composições farmacêuticas dos exemplos de referência que não satisfizeram a relação particular entre o teor de lacosamida e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose não mostraram o padrão de liberação otimizado (isto é, um padrão de liberação que permite a administração de lacosamida uma vez ao dia e exibe concentrações plasmáticas da droga e efeitos terapêuticos otimizados) uma vez que a liberação do princípio ativo ocorreu rápido demais em um tempo curto (exemplos de referência 1-1 a 1-3) ou a liberação do princípio ativo não foi suficiente mesmo depois de um período de tempo longo (exemplos de referência 4-1 a 4-3).

Exemplo de Teste 5: Comparação entre o padrão de liberação do princípio ativo da composição farmacêutica entre os exemplos 1-1,2-1, 3-1, e 4-1, e os exemplos comparativos 1-1 a 1-4

[0071] No que diz respeito às composições farmacêuticas dos exemplos 1-1 a 1-4 e dos exemplos comparativos 1-1 a 1-4, preparadas pelos métodos descritos nos exemplos e nos exemplos comparativos, o teste de dissolução foi efetuado em água como uma solução de dissolução a 50 rpm usando o método da pá de acordo com o segundo método do procedimento de dissolução da Farmacopeia Coreana (tabelas 10 e 11 e FIGS. 5 e 6). [Tabela 10] Tabela 11

[0072] Como as composições farmacêuticas dos exemplos 1-1 a 1 4 satisfazem a relação particular entre o teor de lacosamida e o tamanho de partícula médio das partículas de polímero de etilcelulose, os padrões de liberação do princípio ativo mostraram ser equivalentes na mesma composição mesmo quando os teores de lacosamida como o princípio ativo são diferentes um do outro (tabela 10 e FIG. 5). Em contraste, com referência à tabela 11 e FIG. 6, foi verificado que nas composições farmacêuticas dos exemplos comparativos 1-1 a 1-4, os padrões de liberação do princípio ativo eram diferentes um do outro uma vez que os teores do princípio ativo eram diferentes um do outro apesar de terem a mesma composição.

Exemplo de Teste 6: Teste da farmacocinética depois da administração oral de lacosamida

[0073] O teste da farmacocinética depois da administração oral de lacosamida foi realizado usando seis miniporcos fêmeas com 6 a 8 meses de idade tendo pesos de 20±5 kg. No recinto do animal que foi mantido a uma temperatura de 22±2°C e uma umidade de 50±10 %(RH) em uma condição com ar condicionado, o teste da farmacocinética foi realizado em grupos experimentais que se alimentaram com cerca de 300 g de ração de porco de laboratório dentro de 2% do peso médio uma vez ao dia, e n = 3 para análise estatística ou n = 6 para estudo cruzado. As amostras de plasma obtidas de acordo com a época da coleta de sangue foram analisadas quantitativamente em condições de LC/MS/MS, e um instrumento Agilent foi usado para HPLC, e um AB-Sciex API 2000 (espectrômetro de massa triplo quadrupolo) foi usado como um detector. Lacosamida (m/z 251,2>108,2) e ranitidina HCl (m/z 315,1>176,1) como um padrão interno na amostra de plasma foram detectados pelo método de monitoramento de reações múltiplas (MRM).

[0074] As amostras de plasma armazenadas a -80°C para o tratamento foram descongeladas à temperatura ambiente, turbilhonadas, e centrifugadas a 3,600 rpm por 5 minutos. Em seguida, alíquotas de 50 ml foram submetidas à precipitação de proteínas e em seguida o sobrenadante foi filtrado, e cada alíquota de 5 ml foi analisada.

Exemplo de Teste 7: Teste da farmacocinética e comparação entre o exemplo 1-1 e o exemplo comparativo 2 depois de administração oral

[0075] O comprimido preparado de acordo com o exemplo 1-1 foi usado como um grupo de teste, e a administração oral foi feita usando miniporcos de acordo com o Exemplo de Teste 6. O comprimido do exemplo comparativo 2 (Nome do Produto: Vimpat comprimido) foi usado como um controle. No que diz respeito ao controle, o teste do ensaio de PK foi efetuado usando as amostras de sangue coletadas um total de 20 vezes, e aqui, a época para a coleta de sangue foi antes da administração (0), e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, (administração secundária), 12,5, 13, 13,5, 14, 15, 18, 24, 30, 36, e 48 (horas) depois da administração. No que diz respeito ao grupo de teste, o teste do ensaio de PK foi efetuado usando as amostras de sangue coletadas um total de 16 vezes, e aqui, a época para a coleta de sangue foi antes da administração (0), e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48 (horas) depois da administração (tabela 12 e FIG. 7). [Tabela 12]

[0076] As concentrações plasmáticas médias de lacosamida estão mostradas na FIG. 7. Foi verificado que o tempo (Tmax) para atingir a concentração plasmática máxima do exemplo 1-1 como um grupo de teste doi de 8±3,7 horas, e a concentração plasmática de droga foi mantida por cerca de 48 horas depois da administração. A concentração plasmática máxima da droga (Cmax) do exemplo comparativo 2 como um controle foi de 3982±619 ng/mL, e a concentração plasmática máxima da droga (Cmax) do grupo de teste (exemplo 1-1) foi de 4720±1190 ng/mL, e portanto a relação entre elas foi de 1,185. A área sob a curva de concentração plasmática (ACU) do controle foi de 114003±22499 ((ng/mL)*hr), e a área sob a curva de concentração plasmática (ACU) do grupo de teste foi de 104423±19154 ((ng/mL)*hr). Portanto, a relação do grupo de teste e controle foi 0,916, o que indicou que o exemplo 1-1 e o exemplo comparativo 2 são medicamentos que são biologicamente iguais um ao outro.

[0077] Por conseguinte, foi verificado através dos exemplos e dos exemplos de teste descritos acima que, de acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica de lacosamida que exibe um nível desejado de padrão de liberação otimizado mantendo ao mesmo tempo os mesmos efeitos de tratamento pode ser desenhada e preparada de forma muito fácil, e, especialmente, estes efeitos podem ser obtidos mesmo quando o teor de lacosamida como um princípio ativo varia.

Claims

1. Composição farmacêutica do tipo matriz, caracterizada por compreender: uma quantidade eficaz lacosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; partículas de polímero de etilcelulose tendo um tamanho de partícula médio de 1 a 450 µm; e um pilivinilpirrolidona, lactose, SiO2 coloildal e estereato de magnésio; em que a razão mássica de lacosamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: a lactose: o polivinilpirridolina: a etilcelulose: o SiO2 coloidal: o estereato de magnésio é 1:0,4:0,18:0,2 a 0,6:0,03:0,02, e (i) o tamanho de partícula médio das partículas do polímero de etilcelulose é 10 a 80 µm, quando o conteúdo de lacosamida é de 200 mg; (ii) o tamanho de partícula médio das partículas do polímero de etilcelulose é 40 a 180 µm, quando o conteúdo de lacosamida é de 300 mg; e (iii) o tamanho de partícula médio das partículas do polímero de etilcelulose é 140 a 320 µm, quando o conteúdo de lacosamida é de 400 mg.

2. Composição farmacêutica do tipo matriz de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser usada para tratar ou prevenir epilepsia, dores, convulsões, crises epilépticas, fibromialgia, osteoartrite, neuralgia pós-herpética, e neuropatia diabética.

3. Composição farmacêutica do tipo matriz de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser administrada uma vez ao dia.