KR20140120191A - 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 - Google Patents

라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물{Pharmaceutical compositions for easy control of releasing pattern of lacosamide or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 R-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프리피온아미드는 통상적으로 라코사마이드로 지칭되며, NMDA(N-methyl-D-aspartate) 글리신 부위 길항제로, 미국 국립보건원(NIH)의 광범위 탐색 프로그램에 있는 2만4000개 분자들 중 유망한 항간질약으로 확인된 기능화(functionalized) 아미노산이다. 또한 간질치료제와 통증완화제로 동시에 개발되고 있는 항경련제이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
Harris FRC 라이센스의 Schwarz Pharma(a subsidiary of UCB)는 구강(정제 및 시럽) 라코사마이드(Vimpat; 하르코세라이드 및 에르로사미드로 공지됨)의 개발에 착수했으며, 상기 제품은 17세 이상 환자의 부분 발작 개시의 보조치료제로서, 라코사마이드의 iv 정맥 주사제 처방도 이용가능하고, 2008년 10월 US FDA에 의해서 승인되었다.
라코사마이드는 통증 치료 및 간질을 포함하는 신경 시스템의 다양한 질병의 치료를 위해 사용된 활성 성분으로, 작용 기작이 완전하게 명확하지 않지만, 그들의 활성을 줄이는 뉴런의 나트륨 채널에서 작용할 수 있으며, 손상된 뉴런의 복원에 관여하는 것으로 생각된다 (한국공개특허 10-2013-0006438호).
미국공개특허 US 2012-0219631호에는, 라코사마이드(lacosamide)에 관하여, 경련, 편두통, 섬유근육통, 골 관절염, 대상포진 후 신경통, 당뇨신경병증의 치료 및 예방을 위한 약으로서 사용될 수 있다고 개시되어 있으며, 미국 등록특허 US 5,654,301호 및 미국 등록특허 US 5,773,475호에는 라코사마이드(lacosamide)가 중추신경장애의 치료제로서 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
또한, 미국공개특허 US 2012-0219631호에서 라코사마이드(lacosamide)의 부작용으로 현기증, 실조증, 구토, 복시(複視), 메스꺼움 등을 개시하고 있다.
이러한 라코사마이드(lacosamide)에 의한 치료는 약물이 요구될 때 유효한 혈장 수준에 도달하면 최적인 것으로 고려될 수 있고, 또한 최고 혈장 중 약물농도(Cmax)가 가능한 부작용의 발생 및 중증도를 감소시키기 위해 되도록 낮은 수준이어야 한다.
따라서, 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴을 조절해 적절한 시간에 효과적인 혈장 수준에 도달하게 하는 것이, 이를 사용한 각종 질병의 치료에 매우 중요하다. 또한, 적용되는 질병의 종류나 중증도에 따라, 요구되는 약물의 혈장 수준 또는 용출 패턴이 달라질 수 있으므로, 이러한 용출 패턴의 조절이 필요한 경우가 발생할 수 있다.
이러한 요구에 따라, 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 적절한 용출 패턴을 나타내게 하기 위한 약학 조성물이 제안된 바 있다.
예를 들어, WO 2011/055385 호에서, 라코사마이드(lacosamide)와 변경된 중합체(modified polymer)를 이용한 약학 조성물을 개시하고 있으며, WO 2011/101863에서는 라코사마이드(lacosamide)와 비율을 조절하기 위한 중합체(rate-controlling polymer)를 이용한 매트릭스 형태의 조성물을 개시하고 있다.
그러나 상기의 조성물들은 주로 라코사마이드(lacosamide)의 방출을 지연시키는 것으로서, 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분의 함량을 달리하는 약학 조성물의 용출 패턴을 동등하게 얻기 위해서는 각 조성물들을 별도로 설계해야 한다.
본 발명은 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 염의 용출 패턴 조절이 용이한 것으로서, 질병의 종류나 중증도에 따른 약학 조성물의 설계 및 제조를 쉽게 할 수 있어 상기 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명은 활성 성분인 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 유효량의 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 450㎛의 평균 입경을 갖는 에틸셀룰로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 “라코사마이드(lacosamide)”진통작용 및 항경련 작용을 갖는 아미노산 유도체로서, 라코사마이드(lacosamide)의 약학적으로 허용 가능한 염은 라코사마이드(lacosamide)의 유리 염기나 약학적으로 허용 가능한 여러가지 산 부가염의 형태로 될 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl Pyrrolidone, PVP)이 더 포함될 수 있다. 본 발명에서 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl Pyrrolidone, PVP)은 결합제로 사용되었으며, N-비닐-2-피롤리돈의 중합체로 약학분야에서 광범위하게 사용되는 부형제로서 그 자체로는 점막 점착성이 다른 고분자들에 비하여 높지 않으나, 생체 내 적합성이 우수한 고분자 소재로 알려져 있다. 본 발명의 폴리비닐피롤리돈은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-17 등을 들 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐피롤리돈 외에도 결합제로서 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, PEG6000 등의 폴리머를 사용하여 동일한 효과를 나타낼 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 비수용성 고분자인 에틸셀룰로오스의 고분자 입자를 포함한다. 이러한 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 상기 활성 성분을 포함하는 과립물과 혼합되어, 상기 활성 성분의 체내 용출을 조절하는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 “포함” 또는 “함유”라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성요소 (또는 구성성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
또한 “라코사마이드(lacosamide)의 함량”은 한 번에 투여되는 약학 조성물의 단위 투여 형태, 예를 들어 하나의 정제에 포함된 라코사마이드(lacosamide)의 함량으로 정의될 수 있다. 이 때, 상기 약학 조성물 또는 단위 투여 형태가 라코사마이드(lacosamide)를 산 부가염 등의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 포함되는 경우에도, 상기 “라코사마이드(lacosamide)의 함량”은 라코사마이드(lacosamide)에 부가된 산 성분의 중량을 제외하고 라코사마이드(lacosamide)의 함량으로 정의될 수 있다.
본 발명에서의 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 “평균 입경”이라 함은 해당 고분자 입자의 “중량 평균 입경”지칭할 수 있으며, 이러한 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 예를 들어, 영국의 Malvern instruments 사제, Mastersizer2000과 같은 입도 분석기를 이용해 측정할 수 있다.
후술하는 실시예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명의 매트릭스 형태를 갖는 약학 조성물은 이에 포함되는 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함으로서 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 염의 용출 패턴을 매우 용이하게 조절할 수 있음이 실험에 의해 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 상술한 매트릭스 형태를 갖는 약학 조성물에서는, 활성 성분의 함량이 달라지더라도, 이러한 활성 성분, 즉, 라코사마이드(lacosamide)의 함량과, 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경이 일정한 관계를 갖도록 조절하기만 하면, 각 약학 조성물이 서로 동등한 용출 패턴을 나타내도록 할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 이러한 형태의 약학 조성물을 사용하면, 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분 함량의 조절이 필요한 경우에, 약학 조성물의 별도 설계 또는 제조가 실질적으로 필요치 않다. 오히려, 동일한 조성 (서로 다른 함량의 활성 성분을 포함하면서, 동일한 부형제를 상기 활성 성분의 함량에 대해 동일한 비율로 포함하는 약학 조성물의 조성)에서, 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절하면, 활성 성분의 함량이 서로 다르더라도 각 약학 조성물이 모두 동등한 용출 패턴을 나타내게 할 수 있다. 그러므로, 상기 매트릭스 형태의 약학 조성물을 적용함에 따라, 질병의 종류나 중증도에 따라 바람직한 치료 효과를 나타내면서 적절한 활성 성분 함량을 갖는 라코사마이드(lacosamide)의 약학 조성물을 설계 및 제조하기가 매우 용이하게 될 수 있다.
또한, 질병의 종류나 중증도에 따라 활성 성분의 용출 패턴을 일부 조절하거나 변경할 필요가 있는 경우에도, 상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량과 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경만 조절하면, 상기 용출 패턴의 조절 또는 변경이 가능하게 된다. 따라서, 질병의 종류나 중증도에 따라 요구되는 약물의 혈장 수준 등을 바람직하게 충족하는 약학 조성물을 매우 쉽게 설계 및 제조할 수 있으며, 각 질병의 종류 등에 따라 최적화된 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 용이하게 얻을 수 있다.
상기 약학 조성물의 보다 구체적인 하나의 양태로, 상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 100㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 1~20㎛의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다.
또 하나의 보다 구체적인 양태로 상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 200㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 10~80㎛의 평균 입경을 가질 수 있다.
보다 구체적인 또 다른 양태로서, 상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 300㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 40~180㎛의 평균 입경을 가질 수 있다.
보다 구체적인 또 다른 양태로서, 상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 400㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 140~320㎛의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다.
본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 상기 활성 성분 중의 라코사마이드(lacosamide) 함량이 100~400 mg 일 때, 약학 조성물에 포함된 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경이 각각의 범위를 충족하는 경우, 상기 약학 조성물은 라코사마이드(lacosamide)의 1일 1회 투여를 가능케 하는 최적화된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 즉, 경련 등의 치료를 위해 라코사마이드(lacosamide)를 사용하는 경우 약학 조성물의 1일 1회 투여가 가능하려면, 상기 약학 조성물에 포함된 라코사마이드(lacosamide)의 용출 패턴이 최적화되어 적절한 시간에 유효한 약물의 혈장 수준을 달성할 수 있어야 하며, 후술하는 실시예를 통하여 라코사마이드(lacosamide)의 함량과 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경의 특정 관계를 충족하는 경우, 상기 라코사마이드(lacosamide)를 포함한 약학 조성물의 1일 1회 투여를 가능케하는 최적화된 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 있어서의 약학 조성물은 상기 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량 : 상기 에틸셀룰로오스 중량은 1 : 0.2 내지 1 : 0.6인 매트릭스 형태일 수 있다. 이러한 중량비로 활성 성분, 에틸셀룰로오스 을 포함함에 따라, 약학 조성물에 포함되는 상기 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성에서 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타날 수 있으면서도, 원하는 용출 패턴을 나타내도록 조절된 약학 조성물의 제조를 보다 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 에틸셀룰로오스 외에도, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이 때, 부형제라함은 상기 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 임의의 불활성 성분을 의미한다. 상기 고분자 외에, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 적당한 부형제로는, 1) 락토스, 유당, 만니톨, 셀룰로오스, 소르비톨 등 또는 이들의 임의의 조합의 희석제, 2) 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등 또는 이들의 임의의 조합의 활택제, 3) 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 경화유, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등 또는 이들의 임의의 조합의 윤활제, 4)착색제 또는 방부제 등이 있다.
다만, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제의 종류에는 위 나열된 것들에 한정되지는 않으며, 이외에도 다양한 부형제들이 제한없이 포함될 수 있다.
상기 매트릭스 형태로 제공되는 약학 조성물은 정제 형태일 수 있다. 또한 경구적으로 복용하기에 적합한 투여 형태로 제제화 될 수 있다.
또한 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 하는 본 발명은 간질, 통증, 경련, 발작, 섬유근육통, 골관절염, 대상포진 후 신경통, 당뇨신경병증의 치료나 예방을 위해 사용되는 매트릭스 형태의 약학 조성물 일 수 있다.
또한 본 발명은 1일 1회 투여되는 매트릭스 형태의 약학 조성물일 수 있다. 상기 약학 조성물이 라코사마이드(lacosamide)의 함량 및 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 범위를 충족함에 따라, 상기 약학 조성물은 라코사마이드(lacosamide)의 1일 1회 투여를 가능케 하면서 경련, 간질 등의 치료 효과 측면에서 가장 최적화 된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명은 에틸셀룰로오스 고분자 입자를 포함하고, 라코사마이드(lacosamide)의 함량과 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 간의 일정한 관계를 충족함에 따라, 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴을 용이하게 한다. 따라서 질병의 종류, 중증도 및 활성 성분의 함량에 따라 용출 패턴의 조절 또는 동등한 발현 등이 필요한 경우에 있어서도 약학 조성물의 별도 설계가 실질적으로 필요없게 되어, 바람직한 치료 효과를 나타내는 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조성물을 매우 쉽게 제공할 수 있게 된다.
도 1은 라코사마이드(lacosamide) 100mg을 포함하는 정제인 실시예1-1~1-2 및 참고예 1-1~1-3의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 2는 라코사마이드(lacosamide) 200mg을 포함하는 정제인 실시예2-1~2-2 및 참고예 2-1~2-3의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 3은 라코사마이드(lacosamide) 300mg을 포함하는 정제인 실시예3-1~3-2 및 참고예 3-1~3-3의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 4은 라코사마이드(lacosamide) 400mg을 포함하는 정제인 실시예4-1~4-2 및 참고예 4-1~4-3의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 5는 라코사마이드(lacosamide) 의 함량을 달리한 실시예 1-1,2-1,3-1,4-1의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 일정한 용출 양상을 나타낸 것이다.
도 6은 라코사마이드(lacosamide) 의 함량을 달리한 비교예 1-1~1-4의 시간에 따른 라코사마이드(lacosamide)의 용출 양상을 나타낸 것이다.
도 7은 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험을 진행한 것으로서, 비교예 2 및 실시예 1-1 제제의 시간에 따라 채혈한 혈장 시료의 PK분석 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1~1-2 및 참고예 1-1~1-3: 라코사마이드 100 mg 을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드, 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피롤리돈(상품명: 포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 혼합하였다. 이들 분말을 혼합하는 동안, 상기 혼합물을 충분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50℃의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀룰로오스(상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std 7 FP(평균입경: 약 9.7um)), 콜로이드성 이산화규소(상품명: 에어로실200) 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 적정한 타정기로 압축하여 199mg의 정제를 제조하였다 (표 1, 도 1).

조성		 mg/정제
실시예1-1 실시예1-2 참고예1-1 참고예1-2 참고예1-3
Lacosamide 100 100 100 100 100
Lactose SD 40 40 40 40 40
PVP K-30 18 18 18 18 18
에토셀 Std 7 FP 36 27 18 9 0
에토셀 Std 7 0 9 18 27 36
콜로이드성 이산화규소 3 3 3 3 3
스테아린산 마그네슘 2 2 2 2 2
에탄올 qs qs qs qs qs
에틸셀룰로오스 고분자
입자의 평균입경
9.7
15
66
161
308
나정 합계 199 199 199 199 199
*상기 표 1에서, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다.
실시예 2-1~2-2 및 참고예 2-1~2-3: 라코사마이드 200 mg 을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 2에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드, 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피롤리돈(상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 혼합하였다. 이들 분말을 혼합하는 동안, 상기 혼합물을 충분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50℃의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀룰로오스(상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std 7 FP(평균입경: 약 9.7um)), 콜로이드성 이산화규소(상품명: 에어로실200) 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 적정한 타정기로 압축하여 398mg의 정제를 제조하였다.

조성		 mg/정제
참고예2-1 실시예2-1 실시예2-2 참고예2-2 참고예2-3
Lacosamide 200 200 200 200 200
Lactose SD 80 80 80 80 80
PVP K-30 36 36 36 36 36
에토셀 Std 7 FP 72 54 36 18 0
에토셀 Std 7 0 18 36 54 72
콜로이드성 이산화규소 6 6 6 6 6
스테아린산 마그네슘 4 4 4 4 4
에탄올 qs qs qs qs qs
에틸셀룰로오스 고분자
입자의 평균입경
9.7
15
66
161
308
나정 합계 398 398 398 398 398
*상기 표 2에서, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다.
실시예 3-1~3-2 및 참고예 3-1~3-3: 라코사마이드 300 mg 을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 3에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드, 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피롤리돈(상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 혼합하였다. 이들 분말을 혼합하는 동안, 상기 혼합물을 충분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50℃의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀룰로오스(상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std 7 FP(평균입경: 약 9.7um)), 콜로이드성 이산화규소(상품명: 에어로실200) 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 적정한 타정기로 압축하여 597mg의 정제를 제조하였다.

조성		 mg/정제
참고예3-1 참고예3-2 실시예3-1 실시예3-2 참고예3-3
Lacosamide 300 300 300 300 300
Lactose SD 120 120 120 120 120
PVP K-30 54 54 54 54 54
에토셀 Std 7 FP 108 81 54 27 0
에토셀 Std 7 0 27 54 81 108
콜로이드성 이산화규소 9 9 9 9 9
스테아린산 마그네슘 6 6 6 6 6
에탄올 qs qs qs qs qs
에틸셀룰로오스 고분자
입자의 평균입경
9.7
15
66
161
308
나정 합계 597 597 597 597 597
*상기 표 3에서, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다.
실시예 4-1~4-2 및 참고예 4-1~4-3: 라코사마이드 400 mg 을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 4에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드, 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피롤리돈(상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 혼합하였다. 이들 분말을 혼합하는 동안, 상기 혼합물을 충분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50℃의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀룰로오스(상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std 7 FP(평균입경: 약 9.7um)), 콜로이드성 이산화규소(상품명: 에어로실200) 및 스테아린산 마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 적정한 타정기로 압축하여 720mg의 정제를 제조하였다.

조성		 mg/정제
참고예4-1 참고예4-2 참고예4-3 실시예4-1 실시예4-2
Lacosamide 400 400 400 400 400
Lactose SD 160 160 160 160 160
PVP K-30 72 72 72 72 72
에토셀 Std 7 FP 144 108 72 36 0
에토셀 Std 7 0 36 72 108 144
콜로이드성 이산화규소 12 12 12 12 12
스테아린산 마그네슘 8 8 8 8 8
에탄올 qs qs qs qs qs
에틸셀룰로오스 고분자
입자의 평균입경
9.7
15
66
161
308
나정 합계 796 796 796 796 796
*상기 표 4에서, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의Malvern instruments 사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다.
비교예 1-1~1-4: 라코사마이드 함량 100 mg , 200 mg , 300 mg , 400 mg 를 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 5에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드, 히프로멜로오스(Methocel K4M), 미결정셀룰로오스를 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 콜로이드성 이산화규소와 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 윤활 처리하였다. 적합한 타정기로 압축하여 180, 360, 540, 720mg의 비교예 정제를 제조하였다.

조성		 mg/정제
비교예1-1 비교예1-2 비교예1-3 비교예1-4
라코사마이드 100 200 300 400
히프로멜로오스
(Methocel K4M)
54
108
162
216
미결정셀룰로오스 20 40 60 80
콜로이드성 이산화규소 4 8 12 16
스테아린산 마그네슘 2 4 6 8
합계 180 360 540 720
비교예 2: 빔팻정 50 mg (한국 UCB 제약)
빔팻정 50mg (한국 UCB제약)을 구입하여 준비하였다.
실험예 : 약학 조성물에서의 활성 성분의 용출 패턴 측정
상기 실시예 1-1~1-2, 2-1~2-2, 3-1~3-2, 참고예 1-1~1-3, 2-1~2-3, 3-1~3-3, 4-1~4-3 및 비교예 1~2에서 각각 제조된 정제 형태의 약학 조성물에 대하여, 대한약전 용출시험법 제2법 패들 방법을 사용하여 50rpm 조건하에 물 용출액에서 용출 시험을 실시하였다.
실험예 1
실시예 1-1~1-2 참조예 1-1~1-3 의 100mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37℃에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. (단위: 함량%) (표 6, 도 1)
시간 실시예1-1 실시예1-2 참고예1-1 참고예1-2 참고예1-3
1 31.6 33.2 37.0 41.0 45.0
2 47.3 49.2 54.6 58.9 61.9
3 57.4 60.0 66.7 69.9 74.9
4 65.0 69.3 75.5 79.7 86.7
6 76.8 81.6 88.9 92.0 97.0
8 85.6 93.0 97.2 99.8 101.8
10 92.3 99.8 105.2 105.2 105.2
12 97.5 101.0 105.4 105.7 106.7
실험예 2
실시예 2-1~2-2 참조예 2-1~2-3 의 200mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37℃에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다.
(단위: 함량%) (표 7, 도 2)
시간 참고예2-1 실시예2-1 실시예2-2 참고예2-2 참고예2-3
1 27.7 31.2 34.0 38.0 42.0
2 41.1 47.2 50.6 53.9 58.9
3 51.0 58.0 63.7 66.9 69.9
4 60.3 66.3 72.5 75.7 79.7
6 71.7 79.6 85.9 90.0 94.0
8 81.9 89.0 93.2 95.8 99.8
10 88.8 96.8 99.2 99.2 104.2
12 93.6 101.0 101.4 102.7 105.7
실험예 3
실시예 3-1~3-2 참조예 3-1~3-3의 300mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37℃에서 대한약전 제2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다.
(단위: 함량%) (표 8, 도 3)
시간 참고예3-1 참고예3-2 실시예3-1 실시예3-2 참고예3-3
1 23.0 28.7 30.0 35.0 43.0
2 34.7 40.0 44.6 49.9 59.9
3 42.5 49.8 55.7 61.9 69.9
4 49.8 57.0 64.5 71.7 76.7
6 61.2 68.4 77.9 83.0 90.0
8 68.3 76.7 87.2 91.8 96.8
10 73.9 83.3 96.2 99.2 100.2
12 77.9 88.6 101.4 99.7 101.7
실험예 4
실시예 4-1~4-2 참조예 4-1~4-3의 400mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900㎖를 사용하여 37℃에서 대한약전 제 2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다.
(단위: 함량%) (표 9, 도 4)
시간 참고예4-1 참고예4-2 참고예4-3 실시예4-1 실시예4-2
1 19.2 26.2 26.7 31.0 37.0
2 27.7 36.3 42.1 48.9 53.9
3 34.1 44.1 51.0 59.9 65.9
4 39.4 50.3 57.3 66.7 71.7
6 48.7 60.3 66.7 79.0 83.0
8 57.7 68.4 74.9 87.8 92.8
10 65.9 75.0 82.8 95.2 99.2
12 75.2 80.7 86.6 99.7 100.7
상기 표 6 내지 9와 도 1 내지 4를 참고하여, 실시예 및 참고예의 용출 패턴을 비교하면, 동일한 조성 및 동일한 활성 성분 함량 하에서도 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함에 따라, 활성 성분의 용출 패턴을 조절 또는 변경하는 것이 가능하다는 점이 확인되었다. 특히, 라코사마이드의 함량 및 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 충족하는 실시예 4-1~4-2의 약학 조성물은 최적화된 용출 패턴 수준을 유지하면서도, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 조절에 의해 원하는 범위로 일부 조절 또는 변경된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 확인된다. 이에 비해, 라코사마이드의 함량 및 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 충족하지 못하는 참고예의 약학 조성물은 활성 성분의 용출이 단시간에 지나치게 빨리 일어나거나(참고예 1-1~1-3), 장시간 경과 후에도 용출이 충분치 않아(참고예 4-1~4-3), 최적화된 용출 패턴(즉, 라코사마이드의 1일 1회 투여를 가능케 하면서, 최적화된 약물 혈장 농도 및 치료효과를 나타내게 하는 용출패턴)을 나타낼 수 없는 것으로 확인되었다.
실험예 5: 실시예1 -1,2-1,3-1,4-1 및 비교예 1-1~1-4의 약학 조성물의 활성 성분의 용출 패턴 비교
상기 실시예 및 비교예에 기재된 방법에 따라 제조된 실시예 1-1~1-4, 비교예 1-1~1-4의 약학 조성물에 대하여 상기 실험예에 기재된 방법인 대한약전 용출시험법 제2법 패들 방법을 사용하여 50rpm 조건하에 물 용출액에서 용출 시험을 실시하였다 (표 10~11, 도 5~6).
시간 실시예1-1 실시예2-1 실시예3-1 실시예4-1
1 31.6 31.2 30.0 31.0
2 47.3 47.2 44.6 48.9
3 57.4 58.0 55.7 59.9
4 65.0 66.3 64.5 66.7
6 76.8 79.6 77.9 79.0
8 85.6 89.0 87.2 87.8
10 92.3 96.8 96.2 95.2
12 97.5 101.0 101.4 99.7
시간 비교예1-1 비교예1-2 비교예1-3 비교예1-4
1 18.2 13.6 11.8 10.1
2 28.8 21.3 18.8 16.0
3 37.8 27.6 24.7 21.1
4 45.9 34.3 30.1 25.7
6 60.1 44.8 39.8 33.9
8 71.2 54.0 48.0 41.1
10 81.3 62.3 55.5 47.8
12 89.3 70.1 63.3 53.1
실시예 1-1~1-4의 약학 조성물은 라코사마이드의 함량 및 에틸셀룰로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 충족함에 따라, 활성 성분인 라코사마이드의 함량이 서로 달라지더라도, 동일한 조성에서 상기 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타남이 확인되었다 (표 10, 도 5). 이에 비해, 표 11 및 도 6을 참조하면, 비교예 1-1~1-4의 약학 조성물에서는, 동일한 조성에서도 활성 성분의 함량이 달라짐에 따라, 상기 활성 성분이 용출 패턴이 서로 상이하게 나타남이 확인되었다.
실험예 6: 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험
성별은 Female, 6~8월령의 20±5kg 체중을 가지는 Mini-Pig 6마리를 이용하여 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험을 진행 하였다. 공조 조건을 갖추고 22±2℃의 온도와 50±10%(RH) 습도조건으로 유지되는 사육실에서, 실험용 돼지 사료를 평균체중의 2% 내에서 1일 1회 약 300g의 사료를 급이하는 실험군으로 약물 동태 시험을 진행 하였으며, 통계 처리를 위해 n=3 또는 cross over로 n=6 마리로 하였다. 채혈 시점에 따라 얻어진 혈장시료는 다음의 LC/MS/MS 조건에서 정량 분석하였으며, 사용된 기기로는 HPLC는 Agilent, 검출기는 AB SCIEX사의 API 2000 (Triple quadruple mass spectrometer) 를 이용하여 MRM(multiple reaction monitoring) 방법으로 혈장시료 내의 라코사마이드(m/z 251.2>108.2)와 내부표준물질인 Ranitidine HCl (m/z 315.1>176.1)을 검출하였다.
혈장 시료의 처리를 위해 -80℃에 보관하였던 혈장 시료를 실온에서 해동 후에 vortexing 하고, 3600rpm으로 5분간 원심분리 후 50ul씩 소분하여 단백 침전 후 상층액을 필터하고 5ul 취하여 분석하였다.
실험예 7: 실시예 1-1 및 비교예2 의 경구 투여 약물 동태 시험 및 비교
실시예 1-1에 따라 제조한 정제를 시험군으로 하여 실험예 6에 따라 Mini-Pig를 이용하여 경구 투여 후, 비교예2 (상품명: 뱀핏정)의 정제를 대조군으로 하여 대조군의 채혈 시점은 투여 전(0), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, (2차투약), 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 18, 24, 30, 36, 48(hr)로 총 20번 채혈한 혈장 시료를 이용하여 PK 분석시험을 진행하였고, 시험군의 채혈시점은 투여 전(0), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 48(hr)로 총 16번 채혈한 혈장 시료를 이용하여 PK 분석 시험을 진행하여 확인하였다. (표 12, 도 7)
Cmax
(ng/mL)		 Tmax
(Hr.)		 AUC
((ng/ml)*Hr.)



비교예2
Mean
3982
18.0
114003

S.D
619
8.1
22499



실시예1-1
Mean
4720
8.0
104423

S.D
1190
3.7
19154
혈장 중 라코사마이드의 평균농도를 도 7 에 도시하였으며, 시험군인 실시예 1-1의 최고 혈장 중 약물농도도달시간(Tmax)은 8hr±3.7 이고, 약물 혈중 농도가 투약 후 약 48 시간 동안 유지되는 것을 확인하였다. 대조군인 비교예 2의 최고 혈장 중 약물농도(Cmax)는 3982±619 ng/mL 이고 시험군(실시예1-1)의 최고 혈장 중 약물농도(Cmax)는 4720±1190 ng/mL으로, 시험군과 대조군의 ratio는 1.185를 나타내었다. 대조군의 혈장중농도곡선하면적(AUC)은 114003±22499 ((ng/mL)*Hr) 이고 시험군의 혈장중농도곡선하면적(AUC)은 104423±19154 ((ng/mL)*Hr)으로, 시험군과 대조군의 ratio는 0.916을 나타내어, 실험예 1-1과 비교예 2는 생물학적으로 동등한 제제임을 나타내었다.
따라서, 상술한 실시예 및 실험예들을 통하여 본 발명은 동일한 치료효과를유지하면서도 원하는 수준의 최적화된 용출 패턴을 나타내는 라코사마이드의 약학 조성물을 극히 용이하게 설계 및 제조할 수 있으며, 특히, 활성 성분인 라코사마이드의 함량이 달라지는 경우에도 이러한 효과를 얻을 수 있음이 확인된다.

Claims (10)

  1. 유효량의 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과
    1 내지 450㎛의 평균 입경을 갖는 에틸셀룰로오스 고분자 입자를 포함하는, 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 100㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 1~20㎛의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 200㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 10~80㎛의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 300㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 40~180㎛의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 라코사마이드(lacosamide)의 함량이 400㎎ 이고, 상기 에틸셀룰로오스 고분자 입자는 140~320㎛의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량 : 상기 에틸셀룰로오스 중량은 1 : 0.2 내지 1 : 0.6인 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 정제 형태로 제공되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 간질, 통증, 경련, 발작, 섬유근육통, 골 관절염, 대상포진후 신경통 또는 당뇨신경병증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 1일 1회 투여되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.


KR1020130035989A 2013-04-02 2013-04-02 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 KR101732731B1 (ko)

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