CN105228608A - 容易调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含作为活性成分的拉科酰胺(lacosamide)或其药学上可允许的盐的基质形态的药学组合物。更具体地，本发明涉及容易调节有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物。

Description

容易调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物
技术领域
本发明涉及包含作为活性成分的拉科酰胺(lacosamide)或其药学上可允许的盐的基质形态的药学组合物。更具体地，本发明涉及容易调节有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物。
背景技术
通常，以下化学式1的(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺被称为拉科酰胺，作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA，N-methyl-D-aspartate)甘氨酸部位对抗剂，是美国国立卫生研究院(NIH)的广泛探索程序中的24000个分子中被确认为有前途的抗癫痫药的功能化(functionalized)氨基酸。并且，是开发为癫痫治疗剂和痛症缓和剂的抗痉挛剂。
化学式1：
哈里斯联邦研究顾问公司(HarrisFRC)许可证的瓦兹制药制造公司(SchwarzPharma，优时比制药公司的子公司(asubsidiaryofUCB))着手研发口腔(片剂及糖浆)拉科酰胺(拉科酰胺注射液(Vimpat)；被公知为哈科德(harkoseride)及拉克酰胺(erlosamide))，上述产品作为引发17岁以上患者的部分发作的辅助治疗剂，还可利用于拉科酰胺的iv静脉注射剂的处方，并于2008年10月获得美国联邦政府食品药物管理局(USFDA)的认可。
拉科酰胺作为用于治疗包括痛症治疗及癫痫的神经系统的多种疾病的活性成分，虽然作用机制并未完全明确，但可作用于减少其活性的神经元(neuron)的钠通道，并参与恢复受损的神经元(韩国公开特许10-2013-0006438号)。
美国公开专利US2012-0219631号关于拉科酰胺，公开为可用作治疗及预防痉挛、偏头痛、纤维肌痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛症的药，美国登录专利US5654301号及美国登录专利US5773475号公开了拉科酰胺可使用于中枢神经障碍的治疗剂。
并且，在美国公开专利US2012-0219631号中公开作为拉科酰胺的副作用的眩晕、失调症、呕吐、复视、恶心等。
当需要药物时，若达到有效的血浆水平，则这种基于拉科酰胺的治疗可考虑为最佳，并且，最高血浆中药物浓度(Cmax)应为低的水平，以便减少副作用的发生及重症度。
因此，调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式，从而在适当的时间内达到有效的血浆水平，这对使用其来治疗各种疾病方面非常重要。并且，根据所适用的疾病的种类或重症度，所需的药物的血浆水平或溶出模式有所不同，因此，可发生需要调节这种溶出模式的情况。
根据这种需要，提出用于作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐呈现出适当的溶出模式的药学组合物。
例如，在WO2011/055385号中公开利用拉科酰胺和改性聚合物(modifiedpolymer)的药学组合物，在WO2011/101863号中公开利用拉科酰胺和速率控制聚合物(rate-controllingpolymer)的基质形态的组合物。
但是，上述的组合物主要用于延迟拉科酰胺的释放，为了以同等方式获得根据疾病的重症度或症状来改变活性成分的含量的药学组合物的溶出模式，应单独设计各组合物。
本发明作为容易调节拉科酰胺或其盐的溶出模式，可根据疾病的种类或重症度来容易地设计及制备药学组合物，因而可解决上述问题。
发明内容
技术问题
为此，本发明人开发了即使改变药学组合物所包含的活性成分的含量，也可在相同的组合中表示同等的活性成分的溶出模式，并以表示所需的溶出模式的方式进行调节的药学组合物，可容易得到表示最优化的治疗效果的药学组合物。
技术方案
本发明的目的在于，提供包含作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的基质形态的药学组合物。
更具体地，本发明的目的在于，提供容易调节有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物。
并且，本发明的目的在于，提供调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素(ethylcellulose)高分子粒子。
并且，本发明的目的在于，提供容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法，上述容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法包括混合有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素高分子粒子的步骤。
有益效果
本发明包含乙基纤维素高分子粒子，随着满足拉科酰胺的含量和乙基纤维素高分子粒子的平均粒径之间的规定关系，使得作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式变得容易。因此，在根据疾病的种类、重症度及活性成分的含量，即使在需要调节溶出模式或同等的表达等的情况下，实际上也不需要单独设计药学组合物，因而可以非常容易地提供表示优选的治疗效果的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的药学组合物。
附图说明
图1为对包含100mg的拉科酰胺的片剂的实施例1-1～实施例1-2及参照例1-1～参照例1-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
图2为对包含200mg的拉科酰胺的片剂的实施例2-1～实施例2-2及参照例2-1～参照例2-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
图3为对包含300mg的拉科酰胺的片剂的实施例3-1～实施例3-2及参照例3-1～参照例3-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
图4为对包含400mg的拉科酰胺的片剂的实施例4-1～实施例4-2及参照例4-1～参照例4-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
图5为表示改变拉科酰胺的含量的实施例1-1、实施例2-1、实施例3-1、实施例4-1的基于时间的拉科酰胺的规定溶出形态的图。
图6为表示改变拉科酰胺的含量的比较例1-1～比较例1-4的基于时间的拉科酰胺的溶出形态的图。
图7作为进行拉科酰胺的口服给药药物动态试验的图，表示比较例2及实施例1-1制剂的基于时间来采血的血浆试样的PK分析试验结果。
具体实施方式
用于实现上述目的的一实施方式，本发明涉及包含有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素高分子粒子的基质形态的药学组合物。
在本发明中，“拉科酰胺”作为具有镇痛作用及抗痉挛作用的氨基酸衍生物，拉科酰胺的药学上可允许的盐可以成为拉科酰胺的游离盐基或药学上可允许的各种酸加成盐的形态。
并且，本发明的药学组合物还可包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP，polyvinylPyrrolidone)。本发明中，聚乙烯吡咯烷酮使用为结合剂，作为N-乙烯基-2-吡咯烷酮(N-vinyl-2-Pyrrolidone)的聚合物，并作为在药学领域中广泛使用的赋形剂，其本身的粘膜粘结性低于其他高分子的粘膜粘结性，但被公认为是生物体内适合性优秀的高分子原材料。本发明的聚乙烯吡咯烷酮不受特殊限制，例如，可例举聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯吡咯烷酮K-17等。并且，除了使用上述聚乙烯吡咯烷酮之外，可使用羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，PEG6000等的聚合物作为结合剂，来呈现出相同的效果。
并且，上述药学组合物包含作为非水溶性高分子的乙基纤维的高分子粒子。这种乙基纤维素高分子粒子可以与包含上述活性成分的颗粒物相混合，来执行调节上述活性成分的体内溶出的作用。
本发明的“包含”或“含有”是指没有特殊限制地包含任何结构要素(或结构成分)，不应解释为排除其他结构要素(或结构成分)的附加。
并且，“拉科酰胺的含量”可以被定义为一次性给药的药学组合物的单位给药形态，例如，可以被定义为一个片剂所包含的拉科酰胺的含量。此时，在上述药学组合物或单位给药形态以酸加成盐等的药学上可允许的盐的形态包含拉科酰胺的情况下，上述“拉科酰胺的含量”除了附加于拉科酰胺的酸成分的重量之外，也可被定义为拉科酰胺的含量。
本发明中的乙基纤维素高分子粒子的“平均粒径”可以被指称为相应高分子粒子的“重均粒径”，例如，这种乙基纤维素高分子粒子的平均粒径可利用英国的马尔文仪器有限公司(Malverninstruments)的Mastersizer2000之类的粒度分析仪来测定。
如在后述的实施例中的说明，通过实验已知，本发明的具有基质形态的药学组合物通过调节其所包含的乙基纤维素高分子粒子的平均粒径，可以非常容易地调节作为活性成分的拉科酰胺或其盐的溶出模式。
更具体地，已知在具有上述的基质形态的药学组合物中，即使改变活性成分的含量，只要调节这种活性成分，即，调节拉科酰胺的含量和乙基纤维素高分子粒子的平均粒径具有规定关系，就可以使各药学组合物互相表示同等的溶出模式。
因此，若使用这种形态的药学组合物，则在需要根据疾病的重症度或症状来调节活性成分含量的情况下，实际上不需要单独设计或制备药学组合物。反而在相同的组合(包含互不相同的含量的活性成分，并相对于上述活性成分的含量，以相同的比率包含相同的赋形剂的药学组合物的组成)中，若调节乙基纤维素高分子粒子的平均粒径，则即使活性成分的含量互不相同，各药学组合物均也可表示同等的溶出模式。因此，可以根据适用上述基质形态的药学组合物，并根据疾病的种类或重症度，来呈现出优选治疗效果，而且可以非常容易地设计及制备具有适当的活性成分含量的拉科酰胺的药学组合物。
并且，即使在需要根据疾病的种类或重症度，来调节或变更一部分活性成分的溶出模式的情况下，若只调节上述拉科酰胺的含量和乙基纤维素高分子粒子的平均粒径，也可调节或变更上述溶出模式。因此，可以根据疾病的种类或重症度，来非常容易地设计及制备优选满足所需药物的血浆水平等的药学组合物，并可以根据各疾病的种类等，来容易地获得表示最优化的治疗效果的药学组合物。
作为上述药学组合物的更具体的一实施方式，上述拉科酰胺的含量可以为100mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径可以为1～20μm。
作为上述药学组合物的更更具体的实施方式，上述拉科酰胺的含量可以为200mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径可以为10～80μm。
作为上述药学组合物的再一实施方式，上述拉科酰胺的含量可以为300mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径可以为40～180μm。
作为上述药学组合物的另一实施方式，上述拉科酰胺的含量可以为400mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径可以为140～320μm。
根据本发明人的实验结果，已知当上述活性成分中的拉科酰胺含量为100～400mg时，在药学组合物所包含的乙基纤维素高分子粒子的平均粒径满足各个范围的情况下，上述药学组合物可表示能够进行拉科酰胺的1天给药1次的最优化的活性成分的溶出模式。即，在为了治疗痉挛等而使用拉科酰胺的情况下，若要使药学组合物的1天给药1次变得可能，则需要使上述药学组合物所包含的拉科酰胺的溶出模式实现最优化，并可在适当的时间内实现有效药物的血浆水平，在通过后述的实施例来满足拉科酰胺的含量和乙基纤维素高分子粒子的平均粒径的特定关系的情况下，已知可表示使包含上述拉科酰胺的药学组合物的1天给药1次变得可能的最优化的溶出模式。
在本发明中，药学组合物可以成为上述拉科酰胺或药学上可允许的其盐的重量：上述乙基纤维素重量为1:0.2至1:0.6的基质形态。随着以这种重量比包含活性成分、乙基纤维素，即使改变药学组合物所包含的上述活性成分的含量，也可在相同的组合中表示同等的活性成分的溶出模式，并可容易制备以表示所需的溶出模式的方式得到调节的药学组合物。
除了上述的乙基纤维素之外，本发明的药学组合物还可包含一种以上的药学上可允许的赋形剂。此时，赋形剂意味着上述药学组合物所包含的药学上可允许的任意的非活性成分。除了上述高分子之外，上述药学组合物可包含的适当的赋形剂有：1)乳糖、甘露醇、纤维素、山梨醇等或它们的任意组合的稀释剂；2)胶体二氧化硅、滑石等或它们的任意组合的润滑油；3)硬脂酸镁、硬脂酸、硬化油、硬脂富马酸钠等或它们的任意组合的润滑剂；4)着色剂或防腐剂等。
只是，上述药学组合物可包含的赋形剂的种类并不局限于所罗列的上述物质，除此之外，还可无限制地包含各种赋形剂。
上述基质形态提供的药学组合物可以为片剂形态。并且，可以以适合口服的给药形态实现制剂化。
并且，以拉科酰胺或其药学上可允许的盐为活性成分的本发明的组合物可以为用于治疗或预防癫痫、痛症、痉挛、发作、纤维肌痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛症的基质形态的药学组合物。
并且，本发明的组合物可为1天给药1次的基质形态的药学组合物。随着上述药学组合物满足拉科酰胺的含量及乙基纤维素高分子粒子的平均粒径范围，上述药学组合物可使拉科酰胺的1天给药1次变得可能，并在痉挛、癫痫等的治疗效果方面呈现出最优化的活性成分的溶出模式。
作为再一实施方式，本发明涉及调节拉科酰胺的溶出方法，上述调节拉科酰胺的溶出方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素高分子粒子。
优选地，调节上述拉科酰胺的溶出可以意味着使拉科酰胺的1天给药1次变得可能，并以呈现最优化的药物血浆浓度及治疗效果的方式进行调节。
作为一例，本发明涉及调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含100mg的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至20μm的乙基纤维素高分子粒子。
作为另一例，本发明涉及调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含200mg的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为10μm至80μm的乙基纤维素高分子粒子。
作为另一例，本发明涉及调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含300mg的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为40μm至180μm的乙基纤维素高分子粒子。
作为另一例，本发明涉及调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包含400mg的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为140μm至320μm的乙基纤维素高分子粒子。
作为还有一实施方式，本发明涉及容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法，上述容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法包括混合有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素高分子粒子的步骤。
以下，通过实施例对本发明进行详细的说明。但以下实施例只用于例示本发明，本发明并不局限于以下实施例。
实施例1-1～实施例1-2及参照例1-1～参照例1-3：制备包含100mg的拉科酰胺的药学组合物
根据以下表1所示的组成成分，向适当规模的混合机(商品名称：聚维酮K-30)移送拉科酰胺、喷雾干燥后的乳糖及聚乙烯吡咯烷酮，并混合约5分钟。在混合这些粉末的期间内，用充分的乙醇对上述混合物实施颗粒化，从而制成有湿气的颗粒。然后，在50℃的盘式干燥机中进行干燥，并使这些颗粒物经过18-目筛子。将这些颗粒物与乙基纤维素(商品名称：乙基纤维素7Std7(平均粒径为约310μm)或Std7FP(平均粒径为约9.7μm))、胶体二氧化硅(商品名称：氧相二氧化硅200)及硬脂酸镁相混合。用适当的压片机进行压缩，来制备199mg的片剂(表1、图1)。
表1
*在上述表1中，通过利用英国的马尔文仪器有限公司的Mastersizer2000的粒度分析仪测定的重均粒径值，来计算出上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径。此时，测定方法借助利用上述粒度分析仪的通常的方法。
实施例2-1～实施例2-2及参照例2-1～参照例2-3：制备包含200mg的拉科酰胺的药学组合物
根据以下表2所示的组成成分，向适当规模的混合机(商品名称：聚维酮K-30)移送拉科酰胺、喷雾干燥的乳糖及聚乙烯吡咯烷酮，并混合约5分钟。在混合这些粉末的期间内，用充分的乙醇对上述混合物实施颗粒化，从而制成有湿气的颗粒。然后，在50℃的盘式干燥机中进行干燥，并使这些颗粒物经过18-目筛子。将这些颗粒物与乙基纤维素(商品名称：乙基纤维素7Std7(平均粒径为约310μm)或Std7FP(平均粒径为约9.7μm))、胶体二氧化硅(商品名称：氧相二氧化硅200)及硬脂酸镁相混合。用适当的压片机进行压缩，来制备398mg的片剂。
表2
*在上述表2中，通过利用英国的马尔文仪器有限公司的Mastersizer2000的粒度分析仪测定的重均粒径值，来计算出上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径。此时，测定方法借助利用上述粒度分析仪的通常的方法。
实施例3-1～实施例3-2及参照例3-1～参照例3-3：制备包含300mg的拉科酰胺的药学组合物
根据以下表3所示的组成成分，向适当规模的混合机(商品名称：聚维酮K-30)移送拉科酰胺、喷雾干燥的乳糖及聚乙烯吡咯烷酮，并混合约5分钟。在混合这些粉末的期间内，用充分的乙醇对上述混合物实施颗粒化，从而制成有湿气的颗粒。然后，在50℃的盘式干燥机中进行干燥，并使这些颗粒物经过18-目筛子。将这些颗粒物与乙基纤维素(商品名称：乙基纤维素7Std7(平均粒径为约310μm)或Std7FP(平均粒径为约9.7μm))、胶体二氧化硅(商品名称：氧相二氧化硅200)及硬脂酸镁相混合。用适当的压片机进行压缩，来制备597mg的片剂。
表3
*在上述表3中，通过利用英国的马尔文仪器有限公司的Mastersizer2000的粒度分析仪测定的重均粒径值，来计算出上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径。此时，测定方法借助利用上述粒度分析仪的通常的方法。
实施例4-1～实施例4-2及参照例4-1～4-3：制备包含400mg的拉科酰胺的药学组合物
根据以下表4所示的组成成分，向适当规模的混合机(商品名称：聚维酮K-30)移送拉科酰胺、喷雾干燥的乳糖及聚乙烯吡咯烷酮，并混合约5分钟。在混合这些粉末的期间内，用充分的乙醇对上述混合物实施颗粒化，从而制成有湿气的颗粒。然后，在50℃的盘式干燥机中进行干燥，并使这些颗粒物经过18-目筛子。将这些颗粒物与乙基纤维素(商品名称：乙基纤维素7Std7(平均粒径为约310μm)或Std7FP(平均粒径为约9.7μm))、胶体二氧化硅(商品名称：氧相二氧化硅200)及硬脂酸镁相混合。用适当的压片机进行压缩，来制备720mg的片剂。
表4
*在上述表4中，通过利用英国的马尔文仪器有限公司的Mastersizer2000的粒度分析仪测定的重均粒径值，来计算出上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径。此时，测定方法借助利用上述粒度分析仪的通常的方法。
比较例1-1～比较例1-4：制备包含100mg、200mg、300mg、400mg含量的拉科酰胺的药学组合物
根据以下表5所示的组成成分，向适当规模的混合机移送拉科酰胺、羟丙甲纤维素(MethocelK4M)、微晶纤维素，并混合约10分钟。将上述混合物与胶体二氧化硅和硬脂酸镁相混合，并进行润滑处理。利用适当的压片机进行压缩，来制备180、360、540、720mg的比较例片剂。
表5
比较例2：拉科酰胺片50mg(韩国优时比(UCB)制药)
购买50mg的拉科酰胺片(韩国优时比制药)来做准备。
实验例：测定药学组合物中的活性成分的溶出模式
对于分别在上述实施例1-1～实施例1-2、实施例2-1～实施例2-2、实施例3-1～实施例3-2、参照例1-1～参照例1-3、参照例2-1～参照例2-3、参照例3-1～参照例3-3、参照例4-1～参照例4-3及比较例1～比较例2中制备的片剂形态的药学组合物，使用大韩药典溶出试验法第2法桨法，在50rpm条件下，在水溶出液中实施溶出试验。
实验例1
实施了实施例1-1～实施例1-2、参照例1-1～参照例1-3的100mg的缓释片的溶出试验。在溶出试验中，使用900ml的水作为溶解介质，并在37℃温度下根据大韩药典第2法的桨法，来旋转50rpm的桨，并对各片剂的溶出形态进行试验(单位：含量％)(表6，图1)。
表6
时间 实施例1-1 实施例1-2 参照例1-1 参照例1-2 参照例1-3
1 31.6 33.2 37.0 41.0 45.0
2 47.3 49.2 54.6 58.9 61.9
3 57.4 60.0 66.7 69.9 74.9
4 65.0 69.3 75.5 79.7 86.7
6 76.8 81.6 88.9 92.0 97.0
8 85.6 93.0 97.2 99.8 101.8
10 92.3 99.8 105.2 105.2 105.2
12 97.5 101.0 105.4 105.7 106.7
实验例2
实施了实施例2-1～实施例2-2、参照例2-1～参照例2-3的200mg的缓释片的溶出试验。在溶出试验中，使用900ml的水作为溶解介质，并在37℃温度下根据大韩药典第2法的桨法，来旋转50rpm的桨，并对各片剂的溶出形态进行试验(单位：含量％)(表7，图2)。
表7
时间 参照例2-1 实施例2-1 实施例2-2 参照例2-2 参照例2-3
1 27.7 31.2 34.0 38.0 42.0
2 41.1 47.2 50.6 53.9 58.9
3 51.0 58.0 63.7 66.9 69.9
4 60.3 66.3 72.5 75.7 79.7
6 71.7 79.6 85.9 90.0 94.0
8 81.9 89.0 93.2 95.8 99.8
10 88.8 96.8 99.2 99.2 104.2
12 93.6 101.0 101.4 102.7 105.7
实验例3
实施了实施例3-1～实施例3-2、参照例3-1～参照例3-3的300mg的缓释片的溶出试验。在溶出试验中，使用900ml的水作为溶解介质，并在37℃温度下根据大韩药典第2法的桨法，来旋转50rpm的桨，并对各片剂的溶出形态进行试验(单位：含量％)(表8，图3)。
表8
时间 参照例3-1 参照例3-2 实施例3-1 实施例3-2 参照例3-3
1 23.0 28.7 30.0 35.0 43.0
2 34.7 40.0 44.6 49.9 59.9
3 42.5 49.8 55.7 61.9 69.9
4 49.8 57.0 64.5 71.7 76.7
6 61.2 68.4 77.9 83.0 90.0
8 68.3 76.7 87.2 91.8 96.8
10 73.9 83.3 96.2 99.2 100.2
12 77.9 88.6 101.4 99.7 101.7
实验例4
实施了实施例4-1～实施例4-2、参照例4-1～参照例4-3的400mg的缓释片的溶出试验。在溶出试验中，使用900ml的水作为溶解介质，并在37℃温度下根据大韩药典第2法的桨法，来旋转50rpm的桨，并对各片剂的溶出形态进行试验(单位：含量％)(表9，图4)。
表9
时间 参照例4-1 参照例4-2 参照例4-3 实施例4-1 实施例4-2
1 19.2 26.2 26.7 31.0 37.0
2 27.7 36.3 42.1 48.9 53.9
3 34.1 44.1 51.0 59.9 65.9
4 39.4 50.3 57.3 66.7 71.7
6 48.7 60.3 66.7 79.0 83.0
8 57.7 68.4 74.9 87.8 92.8
10 65.9 75.0 82.8 95.2 99.2
12 75.2 80.7 86.6 99.7 100.7
参照上述表6至表9和图1至图4，来对实施例及参照例的溶出模式进行比较后可以确认，在相同的组成成分及相同的活性成分含量下，随着调节乙基纤维素高分子粒子的平均粒径，可以调节或变更活性成分的溶出模式。尤其，确认了满足拉科酰胺的含量及乙基纤维素高分子粒子的平均粒径之间特定关系的实施例4-1～实施例4-2的药学组合物既可以维持最优化的溶出模式水平，又可以通过调节上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径来表示一部分被调节为所需范围或发生变更的活性成分的溶出模式。与此相比，确认到无法满足拉科酰胺的含量及乙基纤维素高分子粒子的平均粒径之间特定关系的参照例的药学组合物的活性成分的溶出在短时间内进行的太快(参照例1-1～参照例1-3)或经过长时间后，溶出进行的并不充分(参照例4-1～参照例4-3)，从而不可表示最优化的溶出模式(即，可进行拉科酰胺的1天给药1次，并表示最优化的药物血浆浓度及治疗效果的溶出模式)。
实验例5：对实施例1-1、实施例2-1、实施例3-1、实施例4-1及比较例1-1～比较例1-4的药学组合物的活性成分的溶出模式进行比较
对于根据上述实施例及比较例中记载的方法来制备的实施例1-1～实施例1-4、比较例1-1～比较例1-4的药学组合物，使用作为记载于上述实验例的方法的大韩药典溶出试验法第2法桨法，来在50rpm条件下，在水溶出液中实施溶出试验(表10～表11，图5～图6)。
表10
时间 实施例1-1 实施例2-1 实施例3-1 实施例4-1
1 31.6 31.2 30.0 31.0
2 47.3 47.2 44.6 48.9
3 57.4 58.0 55.7 59.9
4 65.0 66.3 64.5 66.7
6 76.8 79.6 77.9 79.0
8 85.6 89.0 87.2 87.8
10 92.3 96.8 96.2 95.2
12 97.5 101.0 101.4 99.7
表11
时间 比较例1-1 比较例1-2 比较例1-3 比较例1-4
1 18.2 13.6 11.8 10.1
2 28.8 21.3 18.8 16.0
3 37.8 27.6 24.7 21.1
4 45.9 34.3 30.1 25.7
6 60.1 44.8 39.8 33.9
8 71.2 54.0 48.0 41.1
10 81.3 62.3 55.5 47.8
12 89.3 70.1 63.3 53.1
确认到随着满足拉科酰胺的含量及乙基纤维素高分子粒子的平均粒径之间特定关系，在实施例1-1～实施例1-4的药学组合物中，即使作为活性成分的拉科酰胺的含量互不相同，在相同的组成成分中，均表示上述活性成分的溶出模式(表10，图5)。与此相比，参照表11及图6，确认到在比较例1-1～比较例1-4的药学组合物中，即使在相同的组成成分中，随着活性成分的含量变得不同，上述活性成分的溶出模式互不相同。
实验例6：拉科酰胺的口服给药药物动态试验
利用6只雌性(Female)、6～8月龄的20±5kg体重的小型猪(Mini-Pig)，来进行了拉科酰胺的口服给药药物动态试验。在具有互助条件并维持22±2℃的温度和50±10％(RH)湿度条件的饲养室中，将实验用猪饲料作为在平均体重的2％内，1天给1次约300g的饲料的实验组来进行了药物动态试验，为了剂型统计处理，以n＝3或以交叉(crossover)方式成为n＝6只。在以下的液相色谱/质谱/质谱(LC/MS/MS)条件下，对根据采血时点所得到的血浆试样进行定量分析，在所使用的设备中，高效液相色谱(HPLC，HighPerformanceLiquidChromatography)为安捷伦科技公司(Agilent)，检测器利用质谱系统公司(ABSCIEX)的API2000(Triplequadruplemassspectrometer)，通过质谱多反应监测(MRM，multiplereactionmonitoring)方法，来检测血浆试样内的拉科酰胺(m/z251.2＞108.2)和作为内部标准物质的盐酸雷尼替丁(RanitidineHCl)(m/z315.1＞176.1)。
为了血浆试样的处理，在室温中解冻在-80℃温度中保管的血浆试样后，进行涡流(vortexing)，并以3600rpm速度进行5分钟的离心分离后，分别小分为50ul并进行蛋白沉淀，之后过滤上层液并采取5ul来进行分析。
实验例7：实施例1-1及比较例2的口服给药药物动态试验及比较
将根据实施例1-1制备的片剂作为试验组，并根据实验例6，利用小型猪来进行口服给药后，将比较例2(商品名称：拉科酰胺片)的片剂作为对照组，利用将对照组的采血时点为注射前(0)、注射后0.5小时(hr)、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时、(第二次投药)、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、15小时、18小时、24小时、30小时、36小时、48小时，总采血20次的血浆试样来进行PK分析试验，并利用将试验组的采血时点为注射前(0)、注射后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、24小时、30小时、36小时、48小时，总采血16次的血浆试样来进行PK分析试验，并进行确认(表12，图7)。
表12
在图7中示出了血浆中的拉科酰胺的平均浓度，并确认了在作为试验组的实施例1-1的最高血浆中，药物浓度到达时间(Tmax)为8hr±3.7，而在进行投药后，药物血液浓度维持约48小时。在作为对照组的比较例2的最高血浆中，药物浓度(Cmax)为3982±619ng/mL，在试验组(实施例1-1)的最高血浆中，药物浓度(Cmax)为4720±1190ng/mL，因此，试验组和对照组的比率(ratio)为1.185。对照组的血浆浓度曲线下面积(AUC)为114003±22499((ng/mL)*Hr)，试验组的血浆浓度曲线下面积(AUC)为104423±19154((ng/mL)*Hr)，因此，试验组和对照组的比率(ratio)为0.916，这表示实验例1-1和比较例2为生物学上同等的制剂。
因此，通过上述实施例及实验例，确认到本发明可以及其容易设计及制备维持相同的治疗效果，并表示所需水平的最优化的溶出模式的拉科酰胺的药学组合物，尤其，即使作为活性成分的拉科酰胺的含量变得不同，也可以获得这种效果。

Claims (10)

1.一种基质形态的药学组合物，其特征在于，包含有效量的拉科酰胺或其药学上能够允许的盐和平均粒径为1μm至450μm的乙基纤维素高分子粒子。
2.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，还包含聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，上述拉科酰胺的含量为100mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径为1～20μm。
4.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，上述拉科酰胺的含量为200mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径为10～80μm。
5.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，上述拉科酰胺的含量为300mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径为40～180μm。
6.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，上述拉科酰胺的含量400mg，上述乙基纤维素高分子粒子的平均粒径为140～320μm。
7.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，上述拉科酰胺或其药学上能够允许的盐的重量:上述乙基纤维素重量为1:0.2至1:0.6。
8.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，以片剂形态提供。
9.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，用于治疗或预防癫痫、痛症、痉挛、发作、纤维肌痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛或糖尿病神经痛症。
10.根据权利要求1所述的基质形态的药学组合物，其特征在于，一天给药一次。
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