CN114432266B

CN114432266B - 一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊

Info

Publication number: CN114432266B
Application number: CN202111589679.9A
Authority: CN
Inventors: 马甜甜; 徐彦; 殷敏敏
Original assignee: Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-12-23
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2023-03-10
Anticipated expiration: 2041-12-23
Also published as: CN114432266A

Abstract

本发明涉及一种盐酸环苯扎林缓释胶囊，所述胶囊的内容物包括缓释包衣微丸和润滑剂，所述缓释包衣微丸包含盐酸环苯扎林、空白丸芯、缓释材料和稳定剂，所述稳定剂包含(a)抗氧剂和(b)选自依地酸及其盐类、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种物质。本发明的盐酸环苯扎林缓释胶囊化学稳定性好，在40℃和RH75％条件下长期放置后杂质总量仍小于0.05％，确保了临床用药的安全性和有效性。

Description

一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸环苯扎林缓释胶囊。

背景技术

盐酸环苯扎林化学名为5-(3-二甲氨基丙烯)二苯并[a,e]环庚三烯盐酸盐，是由默克公司研制开发的一种三环类肌肉松弛剂，于20世纪80年代在美国等十多个国家批准上市销售，临床上主要用于治疗伴有疼痛症状的骨骼肌肉系统不适或者肌肉痉挛，该药物能够明显缓解肌肉痉挛并缓解疼痛、触痛、运动限制、日常活动限制等相关症状。动物实验结果显示，盐酸环苯扎林不能直接干扰动物肌肉神经功能或者直接影响骨骼肌肉功能，其主要作用于中枢神经系统的大脑部分，而并非直接控制肌肉痉挛和松弛骨豁肌。

盐酸环苯扎林缓释微丸胶囊是由美国Anesta制药公司首先研制成功的缓释制剂，并于2007年2月在美国获准上市，商品名为

上市规格包括15mg和30mg，每日仅需服药1次即可维持24小时的血药浓度，该缓释制剂显著提高了患者用药的顺应性。

药物杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。药物在生产和贮藏过程中不可避免地要引入各种杂质，包括一些有毒副作用的物质，以及本身无毒副作用，但是影响药物科学管理的物质。药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，为保证用药的安全性和有效性，必须对药物中的杂质含量进行检查，以便为生产、流通过程中的质量控制和企业生产管理提供依据。发明人在前期研究中发现，盐酸环苯扎林制剂在储存过程中易产生降解杂质，通过加入抗氧化剂等常规方式无法显著抑制降解杂质的生成，因此亟需一种有效控制盐酸环苯扎林杂质含量的方法。

目前尚未见可以有效控制盐酸环苯扎林降解产物生成，具有良好稳定性的盐酸环苯扎林缓释胶囊的相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化学稳定性良好，制备工艺简单，产品质量可控的盐酸环苯扎林缓释胶囊。

为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊，所述胶囊的内容物包括缓释包衣微丸和润滑剂，所述缓释包衣微丸包含盐酸环苯扎林、空白丸芯、缓释材料和稳定剂，所述稳定剂包含(a)抗氧剂和(b)选自依地酸及其盐类、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种物质。

优选的，所述抗氧剂选自维生素C、维生素E和亚硫酸盐中的一种或多种。更优选的，所述抗氧剂为维生素E。

优选的，所述依地酸盐类选自依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸钙二钠、依地酸钠和依地酸三钠中的一种或多种。更优选的，所述依地酸盐类为依地酸二钠。

优选的，所述稳定剂为抗氧剂和依地酸及其盐类的组合物。更优选的，所述稳定剂为抗氧剂、依地酸及其盐类和单硬脂酸甘油酯的组合物。进一步优选的，所述稳定剂为维生素E、依地酸二钠和单硬脂酸甘油酯的组合物。

优选的，所述缓释材料选自乙基纤维素，丙烯酸树脂中的一种或多种。更优选的，所述缓释材料为乙基纤维素。

优选的，所述空白丸芯为蔗糖丸芯。

优选的，所述润滑剂选自硬酯酸镁、硬酯酸钙、硬酯酸、二氧化硅、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂选自硬酯酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。进一步优选的，所述润滑剂为滑石粉。

优选的，所述盐酸环苯扎林重量占缓释胶囊内容物的10-20％。更优选的，所述盐酸环苯扎林重量占缓释胶囊内容物的12-18％。进一步优选的，所述盐酸环苯扎林重量占缓释胶囊内容物的14-16％。

优选的，所述空白丸芯重量占缓释胶囊内容物的30-45％。更优选的，所述空白丸芯重量占缓释胶囊内容物的32-42％。进一步优选的，所述空白丸芯重量占缓释胶囊内容物的36-38％。

优选的，所述缓释材料重量占缓释胶囊内容物的30-45％。更优选的，所述缓释材料重量占缓释胶囊内容物的35-40％。进一步优选的，所述缓释材料重量占缓释胶囊内容物的37-38％。

优选的，所述润滑剂重量占缓释胶囊内容物的0.1-2％。更优选的，所述润滑剂重量占缓释胶囊内容物的0.3-1.5％。进一步优选的，所述润滑剂重量占缓释胶囊内容物的0.5-1％。

优选的，所述稳定剂重量占缓释胶囊内容物的5-15％。更优选的，所述稳定剂重量占缓释胶囊内容物的6-12％。进一步优选的，所述稳定剂重量占缓释胶囊内容物的8-10％。

优选的，所述抗氧剂重量占缓释胶囊内容物的0.5-3％。更优选的，所述抗氧剂重量占缓释胶囊内容物的0.8-2％。进一步优选的，所述抗氧剂重量占缓释胶囊内容物的1-1.6％。

优选的，所述依地酸及其盐类重量占缓释胶囊内容物的0.1-1％。更优选的，所述依地酸及其盐类重量占缓释胶囊内容物的0.2-0.8％。进一步优选的，所述依地酸及其盐类重量占缓释胶囊内容物的0.3-0.5％。

优选的，所述单硬脂酸甘油酯重量占缓释胶囊内容物的4-10％。更优选的，所述单硬脂酸甘油酯重量占缓释胶囊内容物的5-9％。进一步优选的，所述单硬脂酸甘油酯重量占缓释胶囊内容物的6-8％。

优选的，所述缓释胶囊内容物包含以下重量百分比的组分：15.1％盐酸环苯扎林，36.5％蔗糖丸芯，37.9％乙基纤维素，1.6％维生素E，0.3％依地酸二钠，7.6％单硬脂酸甘油酯和1.0％滑石粉。

优选的，所述缓释胶囊内容物包含以下重量百分比的组分：15.1％盐酸环苯扎林，36.5％蔗糖丸芯，37.9％乙基纤维素，1.0％维生素E，0.5％依地酸二钠，8.0％单硬脂酸甘油酯和1.0％滑石粉。

优选的，所述缓释胶囊内容物包含以下重量百分比的组分：15.1％盐酸环苯扎林，36.7％蔗糖丸芯，37.9％乙基纤维素，1.0％维生素E，0.3％依地酸二钠，8.0％单硬脂酸甘油酯和1.0％滑石粉。

优选的，所述缓释胶囊内容物包含以下重量百分比的组分：15.9％盐酸环苯扎林，33.0％蔗糖丸芯，47.9％乙基纤维素，1.9％维生素E，0.3％依地酸二钠和1.0％滑石粉。

优选的，所述缓释胶囊内容物包含以下重量百分比的组分：15.9％盐酸环苯扎林，32.7％蔗糖丸芯，47.9％乙基纤维素，1.9％维生素E，0.6％依地酸二钠和1.0％滑石粉。

优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置1个月时的杂质总含量小于0.05％。更优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置3个月时的杂质总含量小于0.05％。进一步优选的，所述盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置6个月时的杂质总含量小于0.05％。

本发明的第二方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量的盐酸环苯扎林、缓释材料和稳定剂溶解在溶剂中，配制成包衣溶液；

(2)在流化床包衣机中将步骤(1)配制的包衣溶液缓慢喷至空白丸芯上，制备缓释包衣微丸；

(3)将缓释包衣微丸与润滑剂混合，灌装胶囊，即得。

优选的，所述步骤(1)中的溶剂为乙醇。

优选的，所述步骤(2)中流化床包衣的参数如下：进风温度为35-45℃，物料温度为30-40℃，出风温度为25-35℃，雾化压力为1.0-3.0bar，风量为100-300cfm，湿度为10-40％，流速为5-30g/min。

更优选的，所述步骤(2)中流化床包衣的参数如下：进风温度为40℃，物料温度为32℃，出风温度为31℃，雾化压力为1.5bar，风量为100cfm，湿度为20％，流速为21g/min。

本发明的第三方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊在缓解局部肌肉痉挛及其伴随症状的药物中的应用。

优选的，所述伴随症状为疼痛、触痛、活动受限以及日常生活行为限制。

本发明的第四方面提供上述盐酸环苯扎林缓释胶囊在制备肌肉松弛剂中的应用。

本发明的第五方面提供稳定剂在提高上述盐酸环苯扎林缓释胶囊化学稳定性方面的应用，所述稳定剂包含(a)抗氧剂和(b)选自依地酸及其盐类、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种物质。

优选的，所述化学稳定性为盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置1个月时的杂质总量小于0.05％。更优选的，所述化学稳定性为盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置3个月时的杂质总量小于0.05％。进一步优选的，所述化学稳定性为盐酸环苯扎林缓释胶囊在40℃和RH75％条件下放置6个月时的杂质总含量小于0.05％。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明意外地发现，将维生素E以及依地酸二钠和/或单硬脂酸甘油酯组成的复合稳定剂与盐酸环苯扎林、缓释材料直接包裹于空白丸芯后，制备得到的盐酸环苯扎林缓释胶囊的化学稳定性良好，在40℃和RH75％条件下长期放置后杂质总量仍小于0.05％，保障了临床用药的安全性和有效性。

2、本发明提供的盐酸环苯扎林缓释胶囊制备工艺采用活性成分、缓释材料和复合稳定剂一步包衣，生产工艺简单，工艺时间较短。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

试验例1、稳定剂种类及含量对盐酸环苯扎林缓释胶囊杂质生成的影响

1.1、缓释胶囊制备

(1)处方

本发明实施例1-5的处方如下表所示(单位剂量为30mg)。

本发明对比例1-4的处方如下表所示(单位剂量为30mg)。

(2)制备工艺

实施例1-5和对比例1-4的制备方法如下：(1)将上述处方中除蔗糖丸芯和滑石粉以外的其余组分搅拌并溶解于乙醇中；(2)将处方量的蔗糖丸芯放置于流化床包衣机中；(3)设置流化床包参数：进风温度为40℃，物料温度为32℃，出风温度为31℃，雾化压力为1.5bar，风量为100cfm，湿度为20％，流速为21g/min，将步骤(1)配制的溶液缓慢喷入流化床中，使蔗糖丸芯上包裹含药缓释层；(4)包衣结束后出料，与滑石粉混合后灌装于胶囊(胶囊单位剂量为30mg)，即得。

1.2、杂质总量检测

将实施例1-5以及对比例1-4的盐酸环苯扎林缓释胶囊放置于40℃、RH75％条件下，分别于第0，1，2，3和6个月取样，考察不同取样时间下缓释胶囊中的杂质总量生成情况，采用自身对照法计算杂质总量占活性药物总的重量百分比(％)。

样品处理方法如下：称取盐酸环苯扎林缓释胶囊内容物适量，置于容量瓶中，加入60％容量瓶体积的甲醇，将容量瓶置于摇床上振摇或超声使缓释胶囊中的微丸完全崩解。再加入20％容量瓶体积的水，另超声15分钟，放冷，用水定容至刻度，混匀。转移部分供试品溶液过滤膜，取续滤液进样分析。

样品检测的HPLC色谱条件如下：流动相A：pH6.2缓冲盐：甲醇＝48：52(V/V)；流动相B：pH6.2缓冲盐：乙腈＝48：52(V/V)；色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长为UV 239nm；柱温为45℃；进样体积为10μL；流速为1.2ml/分钟，流动相按下表进行线性梯度洗脱：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	96	4
15	85	15
			28	50	50
30	40	60
			31	96	4
35	96	4

2、试验结果

实施例1-5的缓释胶囊在不同时间点的杂质总量测定结果见下表1。

表1本发明实施例在不同时间点的杂质总量(％)

取样时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						0个月	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
1个月	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
						2个月	<0.05	<0.05	<0.05	0.1	0.1
3个月	<0.05	<0.05	<0.05	0.2	0.1
						6个月	<0.05	<0.05	<0.05	0.3	0.3

对比例1-4的缓释胶囊在不同时间点下的杂质总量测定结果见下表2。

表2本发明对比例在不同时间点的杂质总量(％)

取样时间	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
					0个月	0.1	0.1	<0.05	0.1
1个月	0.7	0.2	0.1	0.3
					2个月	0.9	0.3	0.2	0.5
3个月	—	0.4	0.2	—
					6个月	—	—	0.5	—

注：“—”表示因前一个取样点测得的杂质总量过高，导致未继续进行该取样点的杂质总量测定。

从表2可以看出，不含任何稳定剂的对比例1处方在40℃和RH75％条件下放置2个月后，杂质总量增加至0.9％，说明盐酸环苯扎林缓释胶囊存在明显的化学稳定性问题。对比例2-3将维生素E作为稳定剂后的杂质总量略有减少，但是3个月后的杂质含量仍大于0.1，说明处方中仅有维生素E不能有效控制盐酸环苯扎林杂质的生成。

从上表1可以看出，实施例4-5中将维生素E和依地酸二钠的组合物作为稳定剂，其药物杂质总量相比对比例1-3显著降低，但是实施例5的依地酸二钠含量是实施例4的两倍，两者的杂质总量却接近，说明单纯增加依地酸二钠含量无法进一步抑制杂质的生成。另外，实施例1-3中将维生素E、依地酸二钠和单硬脂酸甘油酯的组合物作为稳定剂，其药物杂质总量进一步降低，在40℃和RH75％条件下放置6个月后杂质总量仍小于0.05％，证实本发明的复合稳定剂可以有效控制盐酸环苯扎林杂质的生成，产生了优异的化学稳定效果。与之相比，表2中对比例4虽然将维生素E、依地酸二钠和单硬脂酸甘油酯的组合物作为稳定剂(单硬脂酸甘油酯含量偏低)，但是该盐酸环苯扎林缓释胶囊放置6个月后杂质总量仍无法满足质控要求，说明单硬脂酸甘油酯含量对于杂质总量的控制亦产生显著影响，必须将单硬脂酸甘油酯的含量控制在适宜范围内方可达到最佳的抑制杂质效果。

试验例2、稳定剂含量对盐酸环苯扎林缓释胶囊体外释放度的影响

将对比例2-3的盐酸环苯扎林缓释胶囊进行体外释放度测试，具体释放度测定方法如下：桨法，转速为50rpm，测试溶液为0.1N盐酸，900ml，测试温度为37±0.5℃，测定第2、4、8和16小时的体外释放度，计算各时间点的累计释放百分比。

表3本发明对比例在各时间点的体外释放度(％)

由对比例2-3的体外释放度结果可知，两者处方中维生素E的含量仅由1.0％增加到1.9％，但是其释放度相似因子小于50，说明对比例2和3的体外溶出行为不相似。上述试验例表明，处方中维生素E的含量对于其体外释放度影响较大，简单增加维生素E的含量可能对于控制杂质总量有一定的效果，但是同时会显著加快药物的释放速率。因此，综合考虑药物缓释释放效果及化学稳定性，不宜通过简单增加维生素E含量的方式解决药物化学稳定性的问题。

Claims

1.一种稳定的盐酸环苯扎林缓释胶囊，其特征在于，所述胶囊的内容物包括缓释包衣微丸和润滑剂，所述缓释包衣微丸包含盐酸环苯扎林、空白丸芯、缓释材料和稳定剂，所述稳定剂为（a）抗氧剂和依地酸盐类的组合物，或者（b）抗氧剂、依地酸盐类和单硬脂酸甘油酯的组合物；所述抗氧剂为维生素E，所述依地酸盐类为依地酸二钠；所述抗氧剂重量占缓释胶囊内容物的0.5-3%，所述依地酸盐类重量占缓释胶囊内容物的0.1-1%，所述单硬脂酸甘油酯重量占缓释胶囊内容物的4-10%。

2.权利要求1所述盐酸环苯扎林缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）将处方量的盐酸环苯扎林、缓释材料和稳定剂溶解在溶剂中，配制成包衣溶液；

（2）在流化床包衣机中将步骤（1）配制的包衣溶液缓慢喷至空白丸芯上，制备缓释包衣微丸；

（3）将缓释包衣微丸与润滑剂混合，灌装胶囊，即得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中流化床包衣的参数如下：进风温度为35-45℃，物料温度为30-40℃，出风温度为25-35℃，雾化压力为1.0-3.0bar，风量为100-300cfm，湿度为10-40%，流速为5-30g/min。

4.权利要求1所述盐酸环苯扎林缓释胶囊在制备缓解局部肌肉痉挛及其伴随症状的药物中的应用。

5.一种稳定剂在提高权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释胶囊化学稳定性方面的应用，其特征在于，所述稳定剂为（a）抗氧剂和依地酸盐类的组合物，或者（b）抗氧剂、依地酸盐类和单硬脂酸甘油酯的组合物；所述抗氧剂为维生素E，所述依地酸盐类为依地酸二钠；所述抗氧剂重量占缓释胶囊内容物的0.5-3%，所述依地酸盐类重量占缓释胶囊内容物的0.1-1%，所述单硬脂酸甘油酯重量占缓释胶囊内容物的4-10%。