CN111544417A - 环苯扎林缓释颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环苯扎林缓释颗粒及其制备方法，本发明的环苯扎林缓释颗粒由速释颗粒芯和缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由环苯扎林和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，制备时在速释颗粒芯外裹上缓释包衣层即得。本发明药物服用方便，释放均匀缓慢，可达到长效、增加疗效的目的；同时在维持同等药效时降低给药量，从而减少药物给患者带来的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种环苯扎林缓释颗粒，属医药技术领域。
背景技术
肌肉骨骼系统疾病在临床比较多见，涉及骨骼、椎间盘、神经、肌肉、关节、软组织等多方面疾病，引起肌肉骨骼疼痛的原因也很多，如炎症、机械性损伤、免疫方面原因、肿瘤等。国际疼痛学会（IASP）指出肌肉骨骼性疼痛是所有疼痛中发生率最高、影响范围最大的疼痛，甚至约有一半人口一年内受肌肉骨骼性疼痛困扰超过3个月。肌肉骨骼性疼痛发生频繁，同时也依侵袭部位的不同，被分类为颈部疼痛、背及下背痛、关节痛等。常常对病患造成长期、慢性的伤害折磨。
环苯扎林能缓解局部骨骼肌痉挛，同时不影响正常的肌肉功能。作为休息和理疗的辅助治疗，用于缓解急性、疼痛性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛及其伴随的疼痛、触痛和活动受限等症状或体征。环苯扎林最早由Merk公司研制开发，盐酸环苯扎林片在美国上市，商品名：Flexeril®，规格为5mg、10mg，用于缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴随的肌肉痉挛，目前是美国最常用的肌肉松弛剂之一，但在国内尚未上市。环苯扎林作用于中枢神经系统的脑干，能够减弱或消除骨骼肌过度活动，最终效果为强直的躯体肌肉活动减弱，影响γ和α运动系统。临床研究中，本品的不良反应相对较少。
但环苯扎林体内消除缓慢（消除半衰期32小时），常释制剂因此以白天小剂量多次给药来避免不良反应，导致患者依从性差，影响疗效。
发明内容
为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、药物释放均匀，制备工艺简单的缓释颗粒，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种环苯扎林缓释颗粒，该缓释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单，提高药物的安全性、有效性和适应性。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种环苯扎林缓释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由环苯扎林和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
环苯扎林 3-10%
填充剂 40-50%
缓释材料 30-40%
增塑剂 3-10%
致孔剂 3-10%
抗粘剂 3-10%。
其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述缓释材料为羧甲基乙基纤维素或羟丙甲基纤维素；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯或癸二酸丙二醇酯；所述致孔剂为聚维酮或蔗糖；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
其中，所述缓释材料优选为羟丙甲基纤维素；所述增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯；所述致孔剂优选为蔗糖。
其中，羟丙甲基纤维素与邻苯二甲酸二丁酯、蔗糖的重量比优选为4-6：1-2：1-2；最优选地，羟丙甲基纤维素与邻苯二甲酸二丁酯、蔗糖的重量比为5：1：1。
本发明的环苯扎林缓释颗粒可以按下述方法制备：
(1)取环苯扎林与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到环苯扎林缓释颗粒。
本发明涉及的环苯扎林缓释颗粒具有以下有益效果：
(1) 药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；
(2) 服用方便，可以按照不同剂量给药，方便老人和儿童服用；
(3) 所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一种环苯扎林缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)取环苯扎林与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3) 将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到环苯扎林缓释颗粒。
实施例1 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羧甲基乙基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 100g
聚维酮 50g
硬脂酸镁 50g
实施例2 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羧甲基乙基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 100g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
实施例3 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羧甲基乙基纤维素 200g
癸二酸丙二醇酯 100g
聚维酮 50g
硬脂酸镁 50g
实施例4 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羧甲基乙基纤维素 200g
癸二酸丙二醇酯 100g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
实施例5 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 100g
聚维酮 50g
硬脂酸镁 50g
实施例6 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 100g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
实施例7 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
癸二酸丙二醇酯 100g
聚维酮 50g
硬脂酸镁 50g
实施例8 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
癸二酸丙二醇酯 100g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
试验例1 实施例1-8所得环苯扎林缓释颗粒的释放度测定
根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-8所制得的环苯扎林缓释颗粒适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
表1 实施例1-8所得环苯扎林缓释颗粒释放度考察表
从表1可以看出，实施例1-8所制得的缓释颗粒释放速度合适，释药平稳，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例6的缓释颗粒在20小时内缓慢释放，说明使用羟丙甲基纤维素为缓释材料，使用邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，使用蔗糖为致孔剂所制成的环苯扎林缓释颗粒效果最佳。
实施例9 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 100g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
实施例10 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 200g
邻苯二甲酸二丁酯 50g
蔗糖 100g
硬脂酸镁 50g
实施例11 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 234g
邻苯二甲酸二丁酯 58.5g
蔗糖 58.5g
硬脂酸镁 50g
实施例12 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 220g
邻苯二甲酸二丁酯 88g
蔗糖 44g
硬脂酸镁 50g
实施例13 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 220g
邻苯二甲酸二丁酯 44g
蔗糖 88g
硬脂酸镁 50g
实施例14 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 250g
邻苯二甲酸二丁酯 50g
蔗糖 50g
硬脂酸镁 50g
实施例15 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 234g
邻苯二甲酸二丁酯 78g
蔗糖 39g
硬脂酸镁 50g
实施例16 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 234g
邻苯二甲酸二丁酯 39g
蔗糖 78g
硬脂酸镁 50g
实施例17 环苯扎林缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释颗粒。
环苯扎林 25g
微晶纤维素 325g
羟丙甲基纤维素 264g
邻苯二甲酸二丁酯 44g
蔗糖 44g
硬脂酸镁 50g
试验例2 实施例9-17所得的环苯扎林缓释颗粒释放度测定
测定方法同试验例1，测定结果见表2。
表2 实施例9-17所得环苯扎林缓释颗粒释放度考察表
从表2可知，实施例14的环苯扎林缓释颗粒在24小时内缓慢释放，说明当使用羟丙甲基纤维素为缓释材料，使用邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，使用蔗糖为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制得的环苯扎林缓释颗粒的缓释效果最好。
试验例3 加速稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的环苯扎林缓释颗粒和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。
环苯扎林含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。
测定法：取本品适量（相当于环苯扎林250mg），分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表3。
表3 环苯扎林加速稳定性试验含量测定结果
试验例4 长期稳定性试验
按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的环苯扎林缓释颗粒和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。
环苯扎林含量检测方法：
谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。
测定法：取本品适量（相当于环苯扎林250mg），分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表4。
表4 环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果
由表3和表4环苯扎林加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例14的环苯扎林缓释颗粒在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂环苯扎林片以及其他实施例，说明当使用羟丙甲基纤维素为缓释材料，使用邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，使用蔗糖为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制成的环苯扎林缓释颗粒效果最佳，且优于已上市的环苯扎林片。
综上所述，当使用羟丙甲基纤维素为缓释材料，使用邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，使用蔗糖为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为5：1：1时，所制成的环苯扎林缓释颗粒可恒速、缓慢释放，稳定性好，且优于已上市的环苯扎林片。
Claims (4)
1.一种环苯扎林缓释颗粒，由速释颗粒芯和缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由环苯扎林和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于各组分的重量百分比为：
环苯扎林 3-10%
填充剂 40-50%
缓释材料 30-40%
增塑剂 3-10%
致孔剂 3-10%
抗粘剂 3-10%。
2.按照权利要求1所述的环苯扎林缓释颗粒，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素；所述缓释材料为羟丙甲基纤维素；所述增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯；所述致孔剂为蔗糖；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
3.按照权利要求2所述的环苯扎林缓释颗粒，其特征在于羟丙甲基纤维素与邻苯二甲酸二丁酯、蔗糖的重量比为4-6：1-2：1-2。
4.按照权利要求3所述的环苯扎林缓释颗粒，其特征在于羟丙甲基纤维素与邻苯二甲酸二丁酯、蔗糖的重量比为5：1：1。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20200818 |
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