CN111494329A - 一种环苯扎林缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环苯扎林缓释片及其制备方法，本发明的环苯扎林缓释片包括：环苯扎林、缓释骨架基质、填充剂、表面活性剂和润滑剂。本发明的药物可缓慢均匀释放，达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，减少副作用，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

Description

一种环苯扎林缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种环苯扎林缓释片，属医药技术领域。

背景技术

肌肉骨骼系统疾病在临床比较多见，涉及骨骼、椎间盘、神经、肌肉、关节、软组织等多方面疾病，引起肌肉骨骼疼痛的原因也很多，如炎症、机械性损伤、免疫方面原因、肿瘤等。国际疼痛学会（IASP）指出肌肉骨骼性疼痛是所有疼痛中发生率最高、影响范围最大的疼痛，甚至约有一半人口一年内受肌肉骨骼性疼痛困扰超过3个月。肌肉骨骼性疼痛发生频繁，同时也依侵袭部位的不同，被分类为颈部疼痛、背及下背痛、关节痛等。常常对病患造成长期、慢性的伤害折磨。

环苯扎林能缓解局部骨骼肌痉挛，同时不影响正常的肌肉功能。作为休息和理疗的辅助治疗，用于缓解急性、疼痛性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛及其伴随的疼痛、触痛和活动受限等症状或体征。环苯扎林最早由Merk公司研制开发，盐酸环苯扎林片在美国上市，商品名：Flexeril®，规格为5mg、10mg，用于缓解急性疼痛性肌肉骨骼疾病伴随的肌肉痉挛，目前是美国最常用的肌肉松弛剂之一，但在国内尚未上市。环苯扎林作用于中枢神经系统的脑干，能够减弱或消除骨骼肌过度活动，最终效果为强直的躯体肌肉活动减弱，影响γ和α运动系统。临床研究中，本品的不良反应相对较少。

但环苯扎林体内消除缓慢（消除半衰期32小时），常释制剂因此以白天小剂量多次给药来避免不良反应，导致患者依从性差，影响疗效。

缓释制剂是指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型，服用后药物从剂型中缓慢均匀释放，使人体获得平稳的治疗血药浓度，从而避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。缓释片是缓释制剂的一种，可以使患者减少服药次数，方便患者长期服药，提高病人服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性。

发明内容

为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、药物释放缓慢，制备工艺简单的缓释片，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种环苯扎林缓释片，该缓释片质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种环苯扎林缓释片，包括环苯扎林、缓释骨架基质、填充剂、表面活性剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：

环苯扎林 3.125%

缓释骨架基质 30-50%

填充剂 30-50%

表面活性剂 10-20%

润滑剂 5-10%

其中，所述缓释骨架基质为氢化植物油、巴西棕榈蜡或卡波姆中的一种或几种；所述填充剂为微晶纤维素；所述表面活性剂为三乙酸甘油酯；所述润滑剂为硬脂酸镁。

其中，所述缓释骨架基质优选为氢化植物油、巴西棕榈蜡；优选地，氢化植物油、巴西棕榈蜡的重量比为1：1。

本发明的环苯扎林缓释片可以按下述方法制备：

(1)按重量百分比取环苯扎林、填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软材，20-24目筛制粒；

(2)将步骤（1）所制得的颗粒加入表面活性剂和润滑剂，混合均匀，压片，干燥后得到环苯扎林缓释片。

本发明涉及的环苯扎林缓释片具有以下有益效果：

(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；

(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

一种环苯扎林缓释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)按重量百分比取环苯扎林、填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成软材，20-24目筛制粒；

(2)将步骤（1）所制得的颗粒加入表面活性剂和润滑剂，混合均匀，压片，干燥后得到环苯扎林缓释片。

实施例1-6 环苯扎林缓释片的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释片。其中，“/”代表未使用。

试验例1 实施例1-6所得环苯扎林缓释片的释放度测定

根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-6所制得的环苯扎林缓释片适量（约100mg），按照《中国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。

表1 实施例1-6所得环苯扎林缓释片释放度考察表

从表1可以看出，实施例1～6所制得的环苯扎林缓释片可恒速、缓慢释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例4的环苯扎林缓释片在24小时内缓慢释放，说明使用氢化植物油和巴西棕榈蜡为缓释材料所制成的环苯扎林缓释片效果最佳。

实施例7-11 环苯扎林缓释片的制备

按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得环苯扎林缓释片。

试验例2 实施例7-11所得的环苯扎林缓释片释放度测定

测定方法同试验例1，测定结果见表2。

表2 实施例7-11所得环苯扎林缓释片释放度考察表

从表2可知，实施例9的环苯扎林缓释片在24小时内缓慢释放，说明当使用氢化植物油与巴西棕榈蜡为缓释材料,且重量之比为1:1时，所制得的环苯扎林缓释片的缓释效果最好。

试验例3 加速稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行加速稳定性试验。取实施例7-11所得的环苯扎林缓释片和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。

环苯扎林含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。

测定法：取本品10片，分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表3。

表3 环苯扎林加速稳定性试验含量测定结果

试验例4 长期稳定性试验

按《中国药典》2015年版四部通则9001“原料药与制剂稳定性指导原则”，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的环苯扎林缓释片和对比制剂环苯扎林片（商品名：Flexeril）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末分别取样一次，按环苯扎林含量检测方法测定环苯扎林制剂含量。

环苯扎林含量检测方法：

谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：水-乙腈-甲醇-甲磺酸（48∶28∶24∶0.2）, 用二乙胺调节pH值至3.6；检测波长：290nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按环苯扎林峰计应不低于3000。

测定法：取本品10片，分别将内容物全部倾入50ml量瓶中，加甲醇2ml，振摇5分钟，再加水适量，超声处理使盐酸环苯扎林溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸环苯扎林对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2ml，再加水适量使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒的含量，求出平均含量，即得。环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果见表4。

表4 环苯扎林长期稳定性试验含量测定结果

由表3和表4环苯扎林加速、长期稳定性试验含量测定结果可知，实施例9的环苯扎林缓释片在加速6个月、长期24个月时的含量测定结果明显优于对照制剂环苯扎林片以及其他实施例，说明当使用氢化植物油与巴西棕榈蜡为缓释材料,且重量之比为1:1时，所制成的环苯扎林缓释片效果最佳，且优于已上市的环苯扎林片。

综上所述，当使用氢化植物油与巴西棕榈蜡为缓释材料,且重量之比为1:1时，所制成的环苯扎林缓释片可恒速、缓慢释放，稳定性好，且优于已上市的环苯扎林片。

Claims (2)

1.一种环苯扎林缓释片，包括环苯扎林、缓释骨架基质、填充剂、表面活性剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：

环苯扎林 3.125%

缓释骨架基质 30-50%

填充剂 30-50%

表面活性剂 10-20%

润滑剂 5-10%。

2.按照权利要求1所述的环苯扎林缓释片，其特征在于所述缓释骨架基质为氢化植物油、巴西棕榈蜡，且重量比为1：1；所述填充剂为微晶纤维素；所述表面活性剂为三乙酸甘油酯；所述润滑剂为硬脂酸镁。