CN113577036B - 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以占片芯的重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：普瑞巴林7％‑30％、羟乙纤维素、乙基纤维素中的一种或两种10％‑24％、聚氧乙烯10％‑30％、卡波姆均聚物A型5％‑11％、聚维酮5‑12％、交联聚维酮10％‑30％，本发明提供的普瑞巴林胃漂浮缓释片接触水性介质可快速体积膨胀，并保持漂浮状态至少24小时，可以延长胃排空时间以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间，更加缓慢的释放药物；加速放置6个月，溶出基本无变化，有关物质含量变化小，质量稳定。

Description

一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)化学名称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，结构式如下所示。普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，也是GABA的3位烷基取代物，由辉瑞公司开发上市，具有剂量低、毒副作用少的优势。2004年首先在英国、德国、爱尔兰上市。
Figure BDA0003093805580000011
普瑞巴林可与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α2δ亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此用于治疗糖尿病性神经痛、带状疱疹神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤引发的神经痛；局部发作性癫痫等。
研究表明，普瑞巴林为BCS I类药物，属于高溶解、高渗透的药物，普瑞巴林口服后1.5h达到峰浓度，相对生物利用度≥90％；普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，普瑞巴林在人的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时或更短，若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，超过6小时后制剂通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。因此普瑞巴林适宜制备成胃滞留缓控释制剂，从而延长制剂在胃内停留时间，增加药物在胃和小肠上端的吸收，提高生物利用度。
专利CN101330907A公开了一种每日服用一次的含普瑞巴林、溶胀剂、基质形成剂(聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物)的缓释药物组合物，该组合物具有较大的溶胀后尺寸及较强的刚性，通过尺寸排阻达到胃部滞留的目的。该制剂膨胀后的尺寸小于或未显著大于人体幽门直径(13mm)，且试验发现24小时内出现制剂沉底的现象，并不能保证24小时内一直处于漂浮的状态，幽门开口部分由括约肌带动收缩和舒张，患者的幽门尺寸也各不相同，该制剂并不排除出现制剂服用后短时间即被幽门排出的可能，进而影响普瑞巴林的疗效。
专利CN104906064A公开了一种含10％-40％骨架材料，1％-20％膨胀剂，10％-40％助漂剂，5％-40％稀释剂的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂及其制备方法。该组合物含有大比例的脂肪醇或脂肪酸类的助漂剂(低密度材料)，因此能达到长时间在胃内漂浮的目的；但该类脂肪醇或脂肪酸类组分复杂，容易老化，从而导致制剂在贮存期释放下降，影响产品质量，且其水溶性差，用量较大时易影响药物释放，从而造成药品药效低下或者不起效。
发明内容
本发明提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，适合每日口服一次，减少用药次数，降低血药浓度峰谷比，同时通过选用合适的缓释骨架材料，使得接触水性介质可快速体积膨胀，24小时内处于漂浮状态，同时实现“溶胀”和“漂浮”，由此保证了有效的胃滞留，缓慢释放药物，提高药物吸收，减少服药次数。
本发明提供了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：
组分 百分含量(％)
活性成分 7％-30％
亲水凝胶剂 35％-60％
致孔剂 5％-12％
溶胀剂 10％-30％
在本发明中，所述的活性成分为普瑞巴林，包括普瑞巴林或普瑞巴林药学上可接受的盐，其中普瑞巴林药学上可接受的盐是指可药用的酸和碱的加成盐；这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸；这样的可药用盐还包括诸如以下的碱的盐：钠、钾、钙、铵等。
所述的亲水凝胶剂，当接触水时，该凝胶剂形成粘性混合物(粘度大于水)，在水或胃液中膨胀，其特定的结构能够保留水并形成膨胀性水凝胶屏障而达到延长组合物的药物释放特性。在本申请中，所述的亲水凝胶剂选自羟乙纤维素、乙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆中的三种或四种，优选羟乙纤维素和/或乙基纤维素与聚氧乙烯、卡波姆的组合物，更优选羟乙纤维素、聚氧乙烯、卡波姆的组合物。
进一步的，所述的亲水凝胶剂为羟乙纤维素和/或乙基纤维素与聚氧乙烯、卡波姆的组合物，占片芯的重量百分含量为：羟基乙纤维素和/或乙基纤维素10％-24％、聚氧乙烯10％-30％，卡波姆5-11％；优选卡波姆均聚物A型占片芯总剂量的5％-11％，羟乙基纤维或乙基纤维素：聚氧乙烯重量比为1：(1.45：-1.55)。
进一步的，所述的卡波姆为卡波姆均聚物A型，其0.5％溶液(25℃)的动力粘度为4000-11000mPa.S，优选6000-10000mPa.S，更优选6500-9500mPa.S，平均粒径不高于150μm，优选不高于100μm，更优选不高于85μm，更优选不高于60μm。
本发明所述的致孔剂为聚维酮(PVP)，因为聚维酮具有适宜的水溶性，将其作为致孔剂来配合高致密性亲水凝胶剂，能够保证药物的合理释放。
进一步的，所述的致孔剂优选聚维酮K90。
所述的溶胀剂，为交联聚维酮，可从胃液吸水，从而导致普瑞巴林缓释组合物的尺寸膨胀，与亲水凝胶剂协同作用，控制药物释放速率，溶胀剂可溶于水或不溶于水。
根据专利CN104840443A、CN111053749A中记载，溶胀剂可以为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠，发明人通过大量试验，当使用交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠作为溶胀剂时，与本发明的亲水凝胶剂、致孔剂组合使用，虽然能够使得普瑞巴林缓释组合物在接触水性介质时可快速体积膨胀，但是在水或0.06N的HCl溶液始终沉在杯底，不能漂浮起来，达不到胃漂浮片的要求。
进一步的，所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片芯的硬度为12-19kgf。
进一步的，所述的普瑞巴林缓释片片芯的重量为1100-1200mg，优选1130-1150mg，更优选1138mg。
进一步的，一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：
Figure BDA0003093805580000031
优选的，所述的普瑞巴林胃漂浮片，其还包括其他辅料，包括但不限于助溶剂、助流剂、润滑剂中一种或两种以上。
在一些实施方案中，所述普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：
Figure BDA0003093805580000041
进一步的，一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：
Figure BDA0003093805580000042
在一些实施方案中，所述亲水凝胶剂、致孔剂、溶胀剂的重量比例为(2.75-3.35)：(0.48-0.52)：(1.45-1.55)。
在一些实施方案中，羟乙纤维素：聚氧乙烯：卡波姆：聚维酮：交联聚维酮的重量比为1：(1.45-1.55)：(0.3-0.8)：(0.48-0.52)：(1.45-1.55)。
所述的包衣为非功能性包衣，可以选择所属技术领域常用的包衣粉，包括但不限于聚乙烯醇及聚乙二醇中的至少一种、二氧化硅及滑石粉中的至少一种、和/或矫味剂；在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林胃漂浮缓释片的总重量，所述包衣粉的重量百分数可以为4％-10％、优选5％-6％。
本发明提供的胃漂浮普瑞巴林缓释片，能够实现24h缓慢释放普瑞巴林，1h释放不超过30％，优选10％-25％，更优选15％-17％；4h释放30％-55％，优选35％-45％，更优选38％-44％；12h释放不超过80％，优选70％-80％，优选73％-78％，更优选74-78％，24h释放不低于85％，优选不低于90％，更优选不低于95％。
本发明进一步的提供了上述普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，所述的制备方法可以为粉末直压法，也可以为湿法制粒法；优选粉末直压法。
在一些实施方案中，所述的制备方法为粉末直压法，包括如下步骤：
(1)原辅料准备：原辅料过筛；
(2)混合：将步骤(1)准备的原辅料(除硬脂酸镁以外)加入混合机中，混匀；将硬脂酸镁加入混合机中，混匀；
(3)压片，得到片芯；
(4)包衣：对片芯进行包衣，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
由于二氧化硅、卡波姆均聚物A型质地轻，体积大，在混合过程中较难混匀，可以采用现将其与其他辅料预混，然后再混合的方式，保证混匀，使得制备得到的胃漂浮普瑞巴林缓释片之间差异小，质量更加稳定。
上述制备方法中，所述的步骤(2)混合步骤优选：
①预混：将羟乙纤维素、聚氧乙烯、聚维酮、交联聚维酮中的一种分别与二氧化硅或卡波姆均聚物A型加入混合机预混，得到预混二氧化硅混粉、预混卡波姆混粉；
②混合：将普瑞巴林、预混二氧化硅混粉、预混卡波姆混粉、除硬脂酸镁以外的其它剩余辅料加入混合机中，混匀；将硬脂酸镁加入混合机中，混匀。
进一步优选地，所述的步骤②混合为：
混合：将普瑞巴林、预混二氧化硅混粉、预混卡波姆混粉、除硬脂酸镁以外的其它剩余辅料加入混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为10-20分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为3-7分钟。
本发明提供的普瑞巴林胃漂浮缓释片，(1)24小时内处于漂浮状态，相比于“沉底”，可以更加缓慢的释放药物，有利于保障缓释效果。(2)接触水性介质可快速体积膨胀，优选方案在2小时内体积即可膨胀至超过人体胃幽门直径(13mm)，可以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间。(3)本发明制备得到的普瑞巴林缓释片质量稳定，加速放置6个月，溶出基本无变化，有关物质含量变化小。
附图说明：
图1：实施例1制备的普瑞巴林缓释片溶出曲线。
图2：实施例2制备的普瑞巴林缓释片溶出曲线。
图3：实施例3制备的普瑞巴林缓释片溶出曲线。
图4：实施例1制备的普瑞巴林缓释片加速6个月溶出曲线。
图5：实施例2制备的普瑞巴林缓释片加速6个月溶出曲线。
图6：实施例3制备的普瑞巴林缓释片加速6个月溶出曲线。
具体实施方式
本发明公开了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出曲线测定方法：
溶出方法：以经脱气处理的0.06mol/L的盐酸溶液(5.1ml→1000ml)900ml为溶出介质，置各溶出杯内，将搅拌桨降入溶出杯中，在溶出仪取样针处安装滤头，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃后，取本品6片，分别投入6个溶出杯中，转速为50转/分钟，计时，依法操作，经1小时，2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时时分别取溶出液5ml，并及时补充相同体积、相同温度的溶出介质。
供试品溶液：取溶出液作为供试品溶液。
对照品溶液：取普瑞巴林对照品约18mg，精密称定，置50ml量瓶中，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含0.36mg的溶液，作为对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK MGII C18，4.6×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾0.12g，无水磷酸氢二钠0.56g，加水1000ml使溶解)-乙腈(90：10)为流动相，检测波长为205nm，柱温为35℃，流速为1.0ml/min，进样体积为50μl。
测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片在1小时，2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时的溶出量。
在稳定性试验中，杂质A为(4S)-4-(2-甲基丙基)-吡咯烷-2-酮，结构式如下所示
Figure BDA0003093805580000071
实施例中使用的主要辅料如下：
Figure BDA0003093805580000072
实施例1-3：普瑞巴林胃漂浮缓释片
一、片芯处方组成：
Figure BDA0003093805580000081
按10000片的处方量投料，制备普瑞巴林胃漂浮缓释片，下同。
二、制备方法
(1)原辅料准备：普瑞巴林、羟乙纤维素、聚氧乙烯、卡波姆均聚物A型、聚维酮K90交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过10目筛；
(2)混合：
预混①：将聚维酮K90、胶态二氧化硅加入混合机预混，得到预混①混粉；
预混②：将聚氧乙烯、卡波姆均聚物A型加入混合机预混，得到预混②混粉；
混合：将羟乙纤维素、普瑞巴林、预混①混粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、预混②混粉加入混合机中，混合转速为10转/分钟，混合时间为15分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为10转/分钟，混合时间为5分钟。
(3)压片：控制压片压力为45KN，得到片芯，片芯硬度为13.4-16.9kgf。
(4)包衣：对片芯进行包衣，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
三、检测结果：
对实施例1-3制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度、溶胀尺寸、漂浮状态的检测，结果如表1-2所示。
表1：实施例1-3制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000091
表2：实施例1-3制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶胀大小表
Figure BDA0003093805580000092
注：长、宽、高的单位为毫米(mm)，下同。
实施例4-6：普瑞巴林胃漂浮缓释片
一、片芯处方组成：
Figure BDA0003093805580000101
二、制备方法
(1)原辅料准备：普瑞巴林、羟乙纤维素、聚氧乙烯、卡波姆均聚物A型、聚维酮K90交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过10目筛；
(2)混合：
预混①：将聚维酮K90、胶态二氧化硅加入混合机预混，得到预混①混粉；
预混②：将交联聚维酮、卡波姆均聚物A型加入混合机预混，得到预混②混粉；
混合：将羟乙纤维素、普瑞巴林、预混①混粉、聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、预混②混粉加入混合机中，混合转速为12转/分钟，混合时间为10分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为12转/分钟，混合时间为3分钟。
(3)压片：控制压片压力为40KN，得到片芯，片芯硬度为13.8-15.9kgf。
(4)包衣：对片芯进行包衣，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
三、检测结果：
对实施例4-6制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度、溶胀尺寸、漂浮状态的检测，结果如表3-4所示。
表3：实施例4-6制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000111
表4：实施例4-6制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶胀大小表
Figure BDA0003093805580000112
实施例7-9：普瑞巴林胃漂浮缓释片
一、片芯处方组成：
Figure BDA0003093805580000121
二、制备方法：
(1)原辅料准备：普瑞巴林、羟乙纤维素、聚氧乙烯、卡波姆均聚物A型、聚维酮K90交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过10目筛；
(2)混合：
预混①：将聚维酮K90、胶态二氧化硅加入混合机预混，得到预混①混粉；
预混②：将羟乙纤维素、卡波姆均聚物A型加入混合机预混，得到预混②混粉；
混合：将交联聚维酮、普瑞巴林、预混①混粉、聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、预混②混粉加入混合机中，混合转速为8转/分钟，混合时间为20分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为8转/分钟，混合时间为7分钟。
(3)压片：控制压片压力为50KN，得到片芯，片芯硬度为15.7-18.6kgf。
(4)包衣：对片芯进行包衣，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
三、检测结果：
对实施例7-9制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度、溶胀尺寸、漂浮状态的检测，结果如表5-6所示。
表5：实施例7-9制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000131
表6：实施例7-9制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶胀大小表
Figure BDA0003093805580000132
实施例10-11：普瑞巴林胃漂浮缓释片
一、片芯处方组成：
亲水凝胶剂羟乙纤维素见下表，其余同实施例8。
Figure BDA0003093805580000141
二、制备方法：同实施例7-9。
三、检测结果：
对实施例10-11制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度、溶胀尺寸、漂浮状态的检测，结果如表7-8所示。
表7：实施例10-11制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000142
表8：实施例10-11制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶胀大小表
Figure BDA0003093805580000151
从实施例1-6及实施例7-11可以看出：特定重量比的亲水凝胶剂、致孔剂、溶胀剂组合，即羟乙纤维素：聚氧乙烯：卡波姆：聚维酮：交联聚维酮的重量比为1：(1.45-1.55)：(0.3-0.8)：(0.48-0.52)：(1.45-1.55)时制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片，其体积膨胀更大，短短的2h，组合物尺寸就达到13mm以上，并能在水性介质中持续漂浮至少24h。本领域知晓，尺寸越早膨胀至13mm以上，并且长时间的持续漂浮在水性介质中，就更有利于普瑞巴林胃漂浮片滞留在胃中缓慢释放，从而提高普瑞巴林的吸收。因此，优选卡波姆均聚物A型占片芯总剂量的5％-10％，羟乙纤维素：聚氧乙烯：聚维酮：交联聚维酮的重量比优选羟乙纤维素：聚氧乙烯：卡波姆：聚维酮：交联聚维酮的重量比为1：(1.45-1.55)：(0.3-0.8)：(0.48-0.52)：(1.45-1.55)。对比例1-3：亲水凝胶剂、致孔剂、溶胀剂的用量比例对制剂效果的影响
一、片芯处方组成：
活性成分及其他辅料同实施例1，亲水凝胶剂、致孔剂、溶胀剂及其用量见下表。
Figure BDA0003093805580000152
二、制备方法：同实施例1-3。
三、检测结果：
对对比例1-3制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度的检测，结果如表9所示。
表9：对比例1-3制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000161
从实施例1-实施例3、对比例1-3可以看出，卡波姆均聚物A型占片芯总剂量的5％-10％，羟乙纤维素、聚氧乙烯、聚维酮、交联聚维酮组分的配比，影响着普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出行为。
(1)在羟乙纤维素、卡波姆均聚物A型、聚维酮K90用量不变的情况下，聚氧乙烯、交联聚维酮组分的重量比影响普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出行为，当聚氧乙烯组分低于10％且交联聚维酮组分高于30％时，如对比例1所示，普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出变快，12h溶出度超过95％，溶出速度过快，达不到缓释片的要求。
(2)在聚氧乙烯、卡波姆均聚物A型、交联聚维酮用量不变的情况下，羟乙纤维素、聚维酮K90组分的重量比影响普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出行为：当羟乙纤维素组分低于10％且聚维酮K90组分高于13％时，如对比例2所示，普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出变快，8h溶出度超过90％，不符合缓释的要求；当聚维酮K90组分低于3％时，如对比例3所示，普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出变慢，24h溶出度低于80％，溶出速度过慢，影响缓释片的治疗效果。因此，卡波姆均聚物A型为5％-10％，羟乙纤维素为10％-24％、聚氧乙烯为10％-30％、聚维酮5-12％、交联聚维酮10％-30％。
对比例4-5：溶胀剂种类对制剂效果的影响
一、片芯处方组成：
溶胀剂及用量见下表，其余同实施例1。
Figure BDA0003093805580000171
二、制备方法：同实施例1。
三、溶出试验结果
对比例4、对比例5制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片，在0.06MHCl溶出介质中未能漂浮，始终沉在杯底，不满足漂浮片要求。
从实施例1-实施例3、对比例4-5可以看出，当使用交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠作为溶胀剂时，与本发明的亲水凝胶剂羟乙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、致孔剂聚维酮K90组合使用，虽然能够使得普瑞巴林缓释组合物在接触水性介质时可快速体积膨胀，但是在水或0.06N的HCl溶液始终沉在杯底，不能漂浮起来，达不到胃漂浮片的要求。对比例6-8：卡波姆均聚物A型粒径对制剂效果的影响
一、片芯处方组成：
亲水凝胶剂中卡波姆均聚物A型及用量见下表，其余同实施例4-6。
Figure BDA0003093805580000172
二、制备方法：同实施例4-6。
三、检测结果：
对对比例6-8制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度的检测，结果如表10所示。
表10：对比例6-8制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000181
从实施例4-6及对比例6-8可以看出，卡波姆均聚物A型的粒径影响着普瑞巴林缓释片的溶出及片型的完整度，当使用平均粒径500微米的卡波姆均聚物A型3，制备得到普瑞巴林胃漂浮缓释片在溶出过程中且有颗粒散落(类似崩解的现象)，在16h时片剂已经完全崩解，溶出变快，12h溶出度超过95％，溶出速度过快，达不到缓释片的要求。因此卡波姆均聚物A型的平均粒径低于150μm，优选低于100μm。
对比例9-10：片芯硬度对制剂效果的影响
一、片芯处方组成：同实施例1。
二、制备方法：步骤(1)、步骤(2)、步骤(4)同实施例1-3，步骤(3)如下：
对比例9：步骤(3)：控制压片压力为32KN，得到片芯，片芯硬度为9.9-10.8kgf。
对比例10：步骤(3)：控制压片压力为58KN，得到片芯，片芯硬度为19.3-23.9kgf。三、检测结果：
对对比例9-10制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度的检测，结果如表11所示。
表11：对比例9-10制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000191
从实施例1-11及对比例7-9可以看出，片芯的硬度影响着普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出，当硬度低于12Kgf时，如对比例9所示，制备得到的普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出变慢，24小时溶出度低于85％，影响产品的疗效；当硬度高于19Kgf时，如对比例10所示，制备得到的普瑞巴林胃漂浮缓释片的溶出变快，12小时溶出度超过90％，不能满足每日服用1次的缓释片的要求。
对比例11-12：按照专利CN101330907A制备普瑞巴林胃漂浮缓释片
一、处方组成及制备方法：
对比例11：按照专利CN101330907A实施例24处方及工艺制备普瑞巴林胃漂浮缓释片。
对比例12：按照专利CN101330907A实施例30处方及工艺制备普瑞巴林胃漂浮缓释片。
二、检测结果：
对对比例11-12制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片进行溶出度、溶胀尺寸、漂浮状态的检测，结果如表12-13所示。
表12：对比例11-12制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶出结果表
Figure BDA0003093805580000201
表13：对比例11-12制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片溶胀大小表
Figure BDA0003093805580000211
注：长、宽、高的单位为毫米(mm)，下同。
对比例11-12制备得到的普瑞巴林缓释片，由于未能一直处于“漂浮”状态，12小时溶出度80％以上，溶出较快，且溶胀缓慢，8小时左右才达到13mm左右，不能完全保证在胃中长时间的滞留。
与CN101330907A公开的技术方案相比，本发明提供的普瑞巴林胃漂浮缓释片，使得接触水性介质可快速体积膨胀，膨胀体积更大，24小时内处于漂浮状态，同时实现“溶胀”和“漂浮”，保证了普瑞巴林在胃中缓慢释放。
实施例12：稳定性试验
实施例1-实施例11制备得到的普瑞巴林胃漂浮缓释片，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％(加速)条件下放置6个月，于第6个月末取样，对有关物质、溶出曲线、硬度等进行了测定，其中溶出曲线采用与0月时的相似因子f2进行表征，结果如表14所示。
本发明实施例1-实施例11制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片，在加速条件下放置6个月，其有关物质符合标准，与0月相比，溶出曲线无明显变化，可见本发明制备普瑞巴林胃漂浮缓释片质量稳定。
从实施例1-6及实施例7-11的6月的有关物质看出：特定重量比的亲水凝胶剂、致孔剂、溶胀剂组合，即羟乙纤维素：聚氧乙烯：卡波姆：聚维酮：交联聚维酮的重量比为1：(1.45-1.55)：(0.3-0.8)：(0.48-0.52)：(1.45-1.55)时，制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片杂质A含量变化更小，稳定性更好。
表14：实施例1-11普瑞巴林胃漂浮缓释片加速6个月检测结果
Figure BDA0003093805580000221

Claims (7)

1.一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括片芯和包衣，以重量百分含量计，所述的片芯包含以下组分：
所述的卡波姆均聚物A型，其0.5％溶液的动力粘度为4000-11000mPa.S，平均粒径不高于150μm；
所述的片芯的硬度为12-19kgf；
片芯的重量为1100-1200mg。
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于，所述的片芯包含以下组分：
3.根据权利要求1至权利要求2任一所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于，片芯的重量为1138mg。
4.根据权利要求1至权利要求2任一所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于，羟乙纤维素:聚氧乙烯:卡波姆：聚维酮:交联聚维酮的重量比为1：(1.45-1.55)：(0.3-0.8)：
(0.48-0.52):(1.45-1.55)。
5.根据权利要求1至权利要求2任一所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于，所述的波姆均聚物A型，平均粒径不高于100μm。
6.一种制备如权利要求1至5任一普瑞巴林胃漂浮缓释片的方法，所述的制备方法为粉末直压法，包括如下步骤：
(1)原辅料准备：原辅料过筛；
(2)混合：将步骤(1)准备的原辅料加入混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为10-30分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为3-7分钟；
(3)压片：控制压片压力为40～50KN，得到片芯；
(4)包衣：对片芯进行包衣，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)混合为：
预混：将羟乙纤维素、聚氧乙烯、聚维酮、交联聚维酮中的一种分别与二氧化硅、卡波姆均聚物A型加入混合机预混，得到预混二氧化硅混粉、预混卡波姆混粉；
混合：将普瑞巴林、剩余辅料、预混二氧化硅混粉、预混卡波姆混粉，混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为10-20分钟；将硬脂酸镁加入混合机中，混合转速为8-12转/分钟，混合时间为3-7分钟。
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