ES2273271T3 - Composicion de liberacion controlada de farmaco resistente a la tension mecanica in vivo. - Google Patents
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Abstract
Matriz de liberación controlada de fármaco que consiste en uno o más fármacos, behenato de glicerilo y un éter de celulosa.
Description
Composición de liberación controlada de fármaco
resistente a la tensión mecánica in vivo.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de liberación controlada de fármaco
caracterizada por una alta resistencia a la tensión mecánica in
vivo y un perfil de absorción en el tiempo amplio y regular
in vivo.
Se usan ampliamente matrices hinchables para
conseguir formas de dosificación monolíticas o multiparticuladas
capaces de asegurar un perfil de liberación de fármaco según las
necesidades terapéuticas. Se hace una mezcla dispersando el fármaco
con polímeros hidrófilos solubles o insolubles más adyuvantes de
compresión. Luego se granula la mezcla o se hace directamente
comprimidos para conseguir la forma final de dosificación de
liberación controlada. La liberación del fármaco sucede gracias a
las propiedades de hinchamiento del polímero que constituye la
matriz que se hidrata en presencia de medios acuosos que ejercen así
el retraso de la liberación del fármaco.
Según la solubilidad del fármaco, el mecanismo
de liberación se basa en la difusión a través de la matriz hinchada
o en la erosión del polímero o en una combinación de las mismas.
La cinética de liberación de fármaco está
gobernada por varios factores, es decir, solubilidad del fármaco,
velocidad de hidratación del polímero, viscosidad y peso del
polímero, tipo y cantidad de cargas, etc.
Una descripción exhaustiva de estos sistemas de
liberación controlada se puede encontrar en la patente de EE.UU.
4.259.314 y en la patente de EE.UU. 4.680.323.
Los sistemas de matrices descritos en estas
patentes están específicamente diseñados para asegurar una velocidad
de disolución del fármaco in vitro que origine los niveles
pico de fármaco en plasma esperados después de la
toma.
toma.
Los expertos en la materia saben bien que la
elección del tipo y cantidad de medio de disolución así como las
condiciones de agitación adoptadas dependerán de la solubilidad del
fármaco y de la ventana de absorción.
En algunos casos el procedimiento de disolución
adoptado se puede usar para determinar una correlación in
vivo-in vitro (IVIVC). Como resultado,
conociendo la farmacocinética del fármaco, se pueden predecir
niveles pico en plasma por los datos de velocidad de disolución del
fármaco por medio de procedimientos matemáticos de convolución.
Sobre la base de la suposición de que la
liberación de fármaco desde una forma de dosificación de liberación
controlada es la etapa que limita la velocidad en el proceso de
absorción, el perfil de absorción en el tiempo que resulta de la
convolución matemática se puede considerar que es indicativo de una
disolución in vivo (D. Young y col., "In
vitro-in vivo correlations" advances in
experimetal medicine and biology, vol. 423 Plenum Press, ©1997 Nueva
York y Londres).
Después de la toma, la capacidad de la forma de
dosificación fabricada por un sistema de matriz hidrófila para
soportar el peristaltismo in vivo, manteniendo así sus
propiedades de liberación controlada a lo largo del tracto
intestinal, es por lo tanto esencial para asegurar los niveles pico
en plasma esperados.
Desafortunadamente, la escasa resistencia
mecánica in vivo conferida al estado hinchado por los
sistemas de matrices hidrófilas conocidos puede ser la causa de
fallo de distribución farmacocinética incluso cuando la velocidad de
disolución del fármaco in vitro cumple con las
especificaciones definidas.
De hecho, la metodología basada en la
determinación de la velocidad de disolución del fármaco como
herramienta predictiva para estimar los niveles pico en plasma in
vivo denota límites severos puesto que los aparatos de
disolución comunes no someten mecánicamente a tensión a la forma de
dosificación que mantiene una forma bien definida durante la prueba
de disolución, por el contrario, el perfil de absorción in
vivo generalmente muestra un nivel pico en plasma drástico,
debido a la contusión mecánica de la forma de dosificación. Esta
concentración alta de fármaco puede conducir a efectos fisiológicos
indeseables.
Para conseguir los niveles pico en plasma
esperados, llega a ser de suma importancia proporcionar a la forma
de dosificación gelificable propiedades mecánicas adecuadas para que
resista el peristaltismo in vivo sin que se afecten las
propiedades de disolución que conducen a la velocidad de absorción
in vivo deseada.
Del documento EP 0441245 se sabe incluir aceites
endurecidos (es decir, sebo de vacuno endurecido, aceite de semilla
de colza endurecido) en una forma de dosificación para aumentar su
resistencia mecánica. Sin embargo, la inclusión de aquellos da como
resultado un retraso general de la velocidad de liberación,
volviendo así al fármaco menos biodisponible, especialmente en los
momentos tempranos después de la administración.
El documento
FR-A-2656525 describe una
composición de liberación controlada de fármaco que comprende
hidroxipropilmetilcelulosa y al menos un éster de glicerilo. El
documento FR-A-2775597 describe
composiciones farmacéuticas con biodisponibilidad de fármaco
mejorada que comprenden ésteres de glicerilo. El documento
EP-A-1262198 describe una
composición de liberación retardada que comprende levodopa,
carbidopa y al menos un éter de celulosa.
Todas las matrices de liberación controlada
conocidas de la técnica anterior no son completamente satisfactorias
para conseguir resistencia mecánica in vivo. Por lo tanto se
siente la necesidad de formas de liberación controlada mejoradas que
sean mecánicamente resistentes frente al peristaltismo in
vivo y que ofrezcan una velocidad de liberación deseada in
vivo; en particular, se siente la necesidad de conseguir una
resistencia mecánica mejorada in vivo sin incurrir en el
inconveniente de tiempos de liberación muy prolongados, manteniendo
así un rápido comienzo de la acción inmediatamente después de la
administración, y liberando la dosis entera de fármaco en
tiempos
aceptables.
aceptables.
La presente solicitud se refiere a una matriz de
liberación controlada de fármaco que consiste en behenato de
glicerilo, un éter de celulosa y uno o más fármacos en relaciones
específicas de peso.
El éter de celulosa es preferiblemente
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de
los mismos.
Preferiblemente, el éter se caracteriza por una
viscosidad aparente que varía en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP
(solución acuosa al 2% peso/volumen, 20ºC).
Asimismo, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica de liberación controlada de fármaco en la
que se mezcla dicha matriz con excipientes farmacéuticamente
aceptables y se formula en una forma administrable oralmente
caracterizada por una resistencia mecánica en el estado hinchado
mayor que la misma composición sin éster de glicerilo. Esta
resistencia mecánica conduce a una mejor predicción de la
concentración de fármaco en plasma in vivo sobre la base de
los estudios de cinética de liberación in vitro. Se pueden
obtener formas de dosificación administrables oralmente por
procedimientos conocidos por sí mismos: por ejemplo, se puede
comprimir o granular directamente una mezcla de éter de celulosa,
éster de glicerilo y uno o más fármacos, hacer después
comprimidos,
etc.
etc.
Finalmente, la presente invención se refiere a
las explotaciones farmacológicas de la composición descrita.
Figura
1
Cantidad en porcentaje (%) que se libera in
vitro, (eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal)
del comprimido de referencia G9A623 (-o-) y del comprimido I9A010
(-\Delta-) según la presente invención. Las pruebas se hacen según
el aparato 2 de disolución USP XXV, 500 ml, pH 1,2, 75 rpm, n = 6
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2
Concentración en plasma in vivo, (ng/ml,
eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal) del
comprimido de referencia G9A623 de liberación controlada (-\Box-)
y del comprimido I9A010 de liberación controlada (-o-) según la
presente invención. AUC (área bajo la curva): G9A623=11384 ng/ml x
hr; I9A010=11451 ng/ml x hr.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3
Comparación de resistencia mecánica (fuerza, N,
eje vertical) en estado hinchado durante el desplazamiento de la
sonda (distancia, eje horizontal, mm) del comprimido de referencia
G9A623 de liberación controlada (--) y del comprimido I9A010 de
liberación controlada (- -) según la presente invención. AUC
de G9A623 (0-7 mm): 29,9 N mm; AUC de I9A010
(0-7 mm): 209,4 N mm. Instrumento: Analizador de
textura TA-XT2, Stable Micro System® (célula de
carga: 25 Kg; tiempo de hinchamiento: 6 horas; medio líquido: USP de
pH 6,8; n=3 comprimidos).
\newpage
Figura
4
Cantidad en porcentaje (%) que se libera in
vitro, (eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal)
de los comprimidos de referencia P003C085 (-\Diamond-) y de los
comprimidos P003C124
(\cdot\cdot\cdot\Delta\cdot\cdot\cdot) objeto de la
presente invención. Las pruebas se llevan a cabo usando el aparato 4
de flujo pasante USP XXV, 16,7 ml/min, gradiente, 1 hora HCl 0,1 N,
1 hora HCl 0,01 N, 4 horas tampón BP pH 4, nº de comprimidos =
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
5
Concentración en plasma in vivo, (ng/ml,
eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal) del
comprimido de referencia P003C085 de liberación controlada (-o-) y
del comprimido P003C124 de liberación controlada (-\Box-) según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
6
Liberación de levodopa in vitro desde
comprimidos de liberación controlada de carbidopa/levodopa 50/200 mg
sometidos al aparato de desintegración USP XXV, 800 ml tampón BP pH
4,0, nº de comprimidos = 3. El lote del comprimido de referencia es
P003C085 (\cdot\cdot\cdot\Box\cdot\cdot\cdot), el
objeto de la presente invención es el lote de comprimidos P003C124
(-\Diamond-).
Según la presente invención se ha descubierto
que, para superar la escasa resistencia mecánica mostrada en el
estado hinchado por las formas de dosificación de matriz hidrófila,
la inclusión en la matriz de behenato de glicerilo hace al sistema
de liberación controlada menos susceptible a los daños mecánicos.
Como resultado, durante el tránsito gastrointestinal, la forma de
dosificación no pierde su estructura mecánica asegurando así un
perfil de absorción gobernado solamente por la cinética de
disolución asegurada por el sistema de matriz
hidro-lipófila.
La resistencia mecánica conduce a un mejor
solapamiento de los perfiles de liberación de fármaco in
vitro-in vivo, facilitando así una predicción fiable de
la concentración de fármaco en plasma sobre la base de la velocidad
de disolución in vitro.
La composición de la matriz objeto de esta
invención se caracteriza por una gran cantidad de behenato de
glicerilo: a pesar del uso de gran cantidad de este componente
lipófilo, matrices hidro-lipófilas objeto de la
presente invención conducen no sólo a una mejora in vivo de
resistencia mecánica y a un retraso del perfil de absorción de
fármaco, sino también a una liberación significativa de fármaco en
las etapas tempranas después de administración, evitando así una
prolongada fase de retraso antes de que los efectos del fármaco
puedan ser percibidos por el paciente.
Ejemplos no limitantes de éteres de celulosa son
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de
los mismos. Estos éteres de celulosa se comercializan con un cierto
número de diferentes calidades con viscosidad aparente y grado de
sustitución diferentes. Entre ellos, hidroxipropilmetilcelulosa
(Methocel® K; Methocel® E) y
metilcelulosa (Methocel® A) son los polímeros
preferidos. Su viscosidad aparente puede variar en el intervalo de
15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2% peso/volumen, 20ºC).
Una descripción exhaustiva de las propiedades
físico-químicas de estos polímeros se puede
encontrar en Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera
edición, publicado por A. H. Kibbe, ©2000 American Pharmaceutical
Association and Pharmaceutical Press.
En particular, se ha descubierto
sorprendentemente que una matriz hecha de fármaco, behenato de
glicerilo y éter de celulosa en las relaciones en peso que se
describen a continuación, es capaz de asociar una resistencia
mecánica muy alta con un comienzo muy rápido de la acción
inmediatamente después de la administración, asociando por lo tanto
dos principios que se oponen mutuamente. Más sorprendentemente
incluso, se descubrió que la velocidad de liberación inicial era
incluso más alta que la producida por una composición comparativa
exenta de éster de glicerilo. En estas matrices el fármaco asciende
a aproximadamente 20-95%, el éster de glicerilo a
aproximadamente 1-25%, el éter de celulosa a
aproximadamente 1-65% en peso de la matriz.
\newpage
En un primer grupo de matrices preferido el
fármaco asciende a aproximadamente 20-70%, el éster
de glicerilo a aproximadamente 1-25%, el éter de
celulosa a aproximadamente 1-65% en peso de la
matriz. En un subgrupo más preferido el fármaco asciende a
aproximadamente 20-30% (preferido 25%), el éster de
glicerilo a aproximadamente 15-25% (preferido 20%),
el éter de celulosa a aproximadamente 45-65%
(preferido 55%) en peso de la matriz.
En un grupo de matrices adicional preferido el
fármaco asciende a aproximadamente 70-95%, el éster
de glicerilo a aproximadamente 1-15%, el éter de
celulosa a aproximadamente 1-15% en peso de la
matriz. Las matrices de este tipo se caracterizan por un perfil de
liberación retardada de fármaco que conduce a una concentración en
plasma más alta durante las horas alejadas de la administración,
figura 2. La matriz también se caracteriza por liberar cantidades
significativas de fármaco inmediatamente después de la
administración: por lo tanto el endurecimiento mecánico del
comprimido no dio como resultado el retraso del inicio del proceso
de liberación; más aún, bastante ventajosamente, esta liberación de
fármaco en la etapa temprana no produjo el crecimiento de ningún
pico de liberación no deseado.
Según otra realización, la presente invención
proporciona una matriz de liberación controlada que contiene
carbidopa y/o levodopa como fármaco, caracterizada por una
liberación ideal retardada de fármaco y por una exacta
reproducibilidad de los datos in vitro cuando se usa in
vivo. En esta realización el behenato de glicerilo y el éter de
celulosa se mezclan con carbidopa y/o levodopa; dichas carbidopa y/o
levodopa representan aproximadamente 70-95%,
preferiblemente 80-95% en peso de la matriz; dicho
éster de glicerilo representa aproximadamente 1-15%
en peso de la matriz; dicho éter de celulosa representa
aproximadamente 1-15% de la matriz; la matriz se
caracteriza adicionalmente por relaciones en peso de behenato de
glicerilo a éter de celulosa que oscilan desde aproximadamente 4:1
hasta 1:1.
Todas las matrices según la presente invención,
adecuadamente mezcladas con excipientes aceptables
farmacéuticamente, se pueden formular como formas de dosificación
oral.
Los excipientes incluyen agentes tamponadores de
pH, excipientes poliméricos, es decir carboxivinilpolímeros,
adyuvantes de formación de comprimidos, aglutinantes, lubricantes,
agentes colorantes, etc. Estas formas de dosificación se
caracterizan por una resistencia mecánica mejorada, como se muestra
en la figura 3. Entre los procedimientos usados para estimar la
resistencia mecánica de las matrices de liberación controlada en
estado hinchado están las mediciones dinamométricas y la medición de
la cinética de disolución tras la situación de tensión.
Se hicieron pruebas dinamométricas por medio de
un analizador de textura modelo TA-XT2 provisto de
una sonda de 9 mm de diámetro capaz de medir la fuerza que oponen
los comprimidos hinchados cuando se comprimen.
Se hicieron mediciones de la cinética de
disolución en situaciones de tensión por medio de un aparato de
desintegración USP XXV. Se colocaron comprimidos en un bastidor de
cestas sumergido en un fluido gastrointestinal simulado.
Tras hacerse funcionar el aparato, se retiraron
partes alícuotas de líquido en momentos puntuales específicos y se
analizaron para determinar la liberación de fármaco.
Las formas de dosificación se preparan usando
procedimientos farmacéuticos especialmente por compresión directa o
por procedimientos de granulación y formación final de comprimidos.
El procedimiento comprende las etapas de dispersar uno o más
fármacos con uno o más ésteres de glicerilo y uno o más éteres de
celulosa.
Adecuadamente, también se añaden excipientes
farmacéuticos; a continuación la mezcla final se comprime
directamente o alternativamente se granula antes de ser
comprimida.
En detalle, la sucesión de etapas de producción
esencialmente:
- -
- mezclar uno o más fármacos en cantidad apropiada con éster de behenato de glicerilo, uno o más éteres de celulosa y posibles adyuvantes de formación de comprimidos;
- -
- compresión directa o granulación de la mezcla;
- -
- formación de comprimidos.
Alternativamente se pueden granular fármacos con
un aglutinante adecuado, a continuación se mezclan los gránulos con
behenato de glicerilo, uno o más éteres de celulosa y posibles
adyuvantes de formación de comprimidos; a continuación la mezcla
final se transforma en comprimidos.
En otra realización de la presente invención el
o los fármacos se pueden pulverizar sobre una mezcla de los
componentes anteriormente mencionados antes de la formación de los
comprimidos, por ejemplo según la siguiente secuencia de etapas:
- -
- mezclar una cantidad apropiada de behenato de glicerilo con un éter de celulosa y posibles adyuvantes de formación de comprimidos;
- -
- pulverizar una cantidad apropiada de uno o más fármacos y posible aglutinante sobre la mezcla anteriormente mencionada;
- -
- compresión de la mezcla;
La matriz hidro-lipófila objeto
de la presente invención se aplica a formas de dosificación
monolíticas tales como comprimidos o unidades de formas de
dosificación multiparticuladas tales como por ejemplo
minicomprimidos, envasados en cápsulas de gelatina.
La presente invención se aplica a cualquier
fármaco aceptable farmacéuticamente que se pueda liberar por
sistemas de liberación controlada.
La invención se ilustra adicionalmente con los
siguientes ejemplos no limitantes.
Se prepararon dos lotes de comprimidos de 100 mg
de 5-mononitrato de isosorbida
(5-ISMN) de liberación controlada.
Se hizo el lote G9A623 por matriz hidrófila, se
hizo el lote I9A010 por matriz hidro-lipófila objeto
de la presente invención.
Sus composiciones
cuali-cuantitativas se ilustran en la Tabla I.
Se obtuvieron comprimidos, idénticos en forma y
tamaño y que mostraron una dureza media de aproximadamente 200 N,
por compresión directa y se sometieron a continuación a un estudio
farmacocinético después de administración sencilla con voluntarios
humanos (que habían ingerido alimentos).
El mecanismo de liberación se basa en la
difusión de fármaco a través de los polímeros hinchados y la
progresiva erosión de la matriz.
En las figuras 1 y 2 se muestran la velocidad de
disolución del fármaco del comprimido in vitro y los niveles
pico en plasma in vivo. A partir de los gráficos que se
ilustran en ellas, es evidente que a pesar de que las velocidades
de disolución de fármaco in vitro de los lotes G9A623 e
I9A010 eran superponibles (figura 1), los niveles pico en plasma
in vivo denotaron una cinética de absorción diferente (figura
2). El enorme nivel pico en plasma evidente en los comprimidos de
G9A623 de control durante 0 a 12 horas está ausente en los
comprimidos de I9A010, objeto de la presente invención: en los
comprimidos I9A010 el perfil de concentración en plasma durante los
primeros momentos es mayor que el de control, pero la concentración
máxima es aproximadamente 30% más baja. Además, después de 12
horas, la concentración en plasma debida a los comprimidos I9A010 es
más alta que para los comprimidos G9A623.
El agudo pico en plasma de G9A623 asociado con
el declive inmediato de la concentración de fármaco en plasma no es
peculiar de I9A010, que, asegurando una concentración constante de
fármaco en plasma que dura aproximadamente 6-8
horas, denota un perfil de absorción en el tiempo más regular.
Sorprendentemente, a pesar de la estructura más cérea del comprimido
I9A010, la disponibilidad de fármaco es mayor desde las 0 horas
hasta las 4 horas en el comprimido I9A010 que en el comprimido
G9A623 de control: este resultado muestra que la composición objeto
de la presente invención no hace más lenta la velocidad de
disolución del fármaco, por el contrario hace más temprana la
disponibilidad del fármaco.
Más aún, estas características conducen a una
mejor predicción de la concentración de fármaco en plasma in vivo,
sobre la base de la liberación cinética in vitro: ambos
perfiles del comprimido I9A010 se solapan mejor que los perfiles del
comprimido de control.
Además de las diferentes cinéticas de disolución
de fármaco, áreas bajo la curva muy próximas (11384 ng/ml x hr
frente a 11451 ng/ml x hr) indican una eficacia similar para
asegurar la misma extensión de absorción de fármaco para ambas
formulaciones.
Se realizaron pruebas dinamométricas sobre los
dos comprimidos con un analizador de textura
TA-XT2.
Se dejaron hinchar los comprimidos durante 6
horas a pH 6,8, a continuación se comprimieron a 1 mm/seg por una
sonda de 9 mm de diámetro.
La fuerza necesaria para que la sonda penetre en
el comprimido hinchado es una función de la distancia (previamente
fijada en 7 mm según la altura del comprimido) y de su textura de
matriz.
Un rápido incremento de la fuerza indica el
cambio del material desde más blando (hidratos) hasta más duro
(núcleo sin gelificar - seco), mientras que los valores de área bajo
la curva expresan el trabajo realizado para asegurar la penetración
de la sonda en los comprimidos hinchados y se puede considerar como
un indicador de la consistencia del comprimido.
Los resultados experimentales se representan en
la figura 3. Las representaciones gráficas son indicativas de una
resistencia mecánica limitada en el estado hinchado por los
comprimidos G9A623 de liberación controlada fabricados con una
matriz hidrófila en comparación con los comprimidos I9A010 de
liberación controlada fabricados con una matriz
hidro-lipófila según la presente invención.
Sobre la base de los datos experimentales es
claro que a igualdad de velocidad de disolución de fármaco, la
resistencia mecánica de los sistemas de liberación controlada en el
estado hinchado o hidratado desempeña un importante papel en la
liberación de fármaco.
En lo concerniente a la farmacocinética del lote
G9A623 de comprimidos de liberación controlada (figura 1), llega a
estar claro ahora que la aguda inclinación de la concentración de
fármaco que comienza a partir de la cuarta hora desde la toma se
debe a la severa alteración del control de liberación de fármaco de
los comprimidos hinchados inducida por el peristaltismo in
vivo.
Por el contrario, el lote I9A010 de comprimido
de liberación controlada hecho con matriz
hidro-lipófila objeto de la presente invención
debido a su resistencia mecánica más alta en el estado hinchado
asegura, a igualdad de velocidad de disolución de fármaco, un nivel
de agente activo en plasma constante y rápido durante un tiempo
prolongado.
Especialmente sorprendente es la mayor
disponibilidad de fármaco durante las primeras 4 horas a partir de
la administración mostrada por el lote I9A010 de comprimido de
liberación controlada hecho con matriz
hidro-lipófila objeto de la presente invención, con
respecto a la disponibilidad de fármaco del comprimido G9A623 de
control.
Se prepararon dos lotes de comprimidos CR de
carbidopa/levodopa 50/200 mg.
Se hizo el lote P003C085 con una matriz
hidrófila, se hizo el lote P000C124 con una matriz
hidro-lipófila objeto de la presente invención.
Sus composiciones
cuali-cuantitativas se ilustran en la Tabla II.
Los ingredientes 1 y 2 se granularon con 3. Se
mezclaron a continuación los gránulos con los restantes componentes
y se comprimieron las mezclas para obtener comprimidos CR que
tuvieron una dureza media de aproximadamente 100 N. Los comprimidos
se sometieron a estudios farmacocinéticos con voluntarios humanos
(que estaban en ayunas). Como la solubilidad de los activos depende
del pH, se hizo un análisis por gradiente de disolución por medio
del aparato 4 de flujo pasante USP XXV. El mecanismo de liberación
se basa en la difusión del fármaco a través de los polímeros
hinchados y progresiva erosión de la matriz.
En las figuras 4 y 5 se muestran la liberación
in vitro y los niveles pico en plasma de levodopa. De modo
similar al que se describe con el Ejemplo 1, el lote P003C085 de
comprimidos de matriz hidrófila y el lote P003C124 de comprimidos de
matriz hidro-lipófila mostraron, a igualdad de
perfil de disolución in vitro (figura 4), una cinética
diferente de absorción en el tiempo in vivo (figura 5): el
inmediato y enorme nivel pico en plasma evidente en el lote de
comprimidos hidrófilos está ausente en el lote de comprimidos
hidro-lipófilos objeto de la presente invención;
por el contrario, en los comprimidos de P003C124 la concentración de
fármaco en plasma después de 4 horas es más alta que en los
comprimidos de P003C085 de control, asegurando así un perfil más
regular, que mantiene niveles constantes en plasma durante un tiempo
prolongado.
Para determinar la resistencia mecánica de los
dos lotes de comprimidos se hicieron mediciones de la cinética de
disolución en situaciones de tensión por medio de un aparato de
desintegración USP XXV. Se hizo una comparación directa entre el
lote P003C085 de comprimidos de matriz hidrófila y el lote P003C124
de comprimidos de matriz hidro-lipófila objeto de la
presente invención.
Los comprimidos se colocaron en un bastidor de
cestas sumergido en un fluido gastrointestinal simulado tamponado a
pH 4 (BP). Tras hacerse funcionar el aparato, se retiraron partes
alícuotas de líquido en momentos puntuales específicos y se
analizaron para determinar la liberación de fármaco.
Los resultados se muestran en la figura 6. Los
datos experimentales mostraron una cinética de disolución más
rápida para el lote P003C085
(\cdot\cdot\cdot\Box\cdot\cdot\cdot) debido a la
pérdida parcial de sus propiedades de liberación controlada en
situaciones de tensión. No son observables alteraciones mecánicas
significativas para el lote P003C124 (-\Diamond-) objeto de la
presente invención.
La resistencia mecánica más alta asegurada por
la composición de la matriz hidro-lipófila del lote
P003C124 no afectó al perfil de disolución in vitro (figura
4) evitando así un significativo retraso del comienzo en la
absorción de fármaco (figura 5).
Se prepararon dos lotes de comprimidos de
hidrocloruro de ticlopidina de liberación controlada. Se hizo el
lote P004TH01 con matriz hidro-lipófila según la
presente invención, se hizo el lote P004TH02 con una matriz
hidrófila. Sus composiciones cuali-cuantitativas se
ilustran en la Tabla III.
Se obtuvieron comprimidos que tenían la misma
forma y tamaño. Los comprimidos de liberación controlada fabricados
con la matriz hidro-lipófila según la presente
invención (lote P004TH01) mostraron resistencia mecánica más alta
que los comprimidos fabricados con la matriz hidrófila (lote
P004TH02).
Claims (23)
1. Matriz de liberación controlada de fármaco
que consiste en uno o más fármacos, behenato de glicerilo y un éter
de celulosa.
2. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 1, en la que el fármaco está presente en una
cantidad de aproximadamente 20-95%, el behenato de
glicerilo en una cantidad de aproximadamente 1-25%,
y el éter de celulosa en una cantidad de aproximadamente
1-65%, en peso de dicha matriz.
3. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 2, en la que el fármaco está presente en una
cantidad de aproximadamente 20-70%, el behenato de
glicerilo en una cantidad de aproximadamente 1-25%,
y el éter de celulosa en una cantidad de aproximadamente
1-65%, en peso de dicha matriz.
4. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 3, en la que el fármaco está presente en una
cantidad de aproximadamente 20-30%, el behenato de
glicerilo en una cantidad de aproximadamente 15-25%,
y el éter de celulosa en una cantidad de aproximadamente
45-65%, en peso de dicha matriz.
5. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 4, en la que la cantidad de fármaco es
aproximadamente 25%, el behenato de glicerilo es aproximadamente
20%, y el éter de celulosa es aproximadamente 55%, en peso de dicha
matriz.
6. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 2, en la que el fármaco está presente en
una cantidad de aproximadamente 70-95%, en peso de
la matriz, el behenato de glicerilo está presente en una cantidad de
aproximadamente 1-15%, en peso de la matriz, y el
éter de celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente
1-15%.
7. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 6, en la que el fármaco es carbidopa y/o
levodopa.
8. Matriz de liberación controlada de fármaco
según la reivindicación 7, en la que la relación en peso de behenato
de glicerilo a éter de celulosa oscila desde aproximadamente 4:1
hasta 1:1.
9. Matriz de liberación controlada de fármaco
según las reivindicaciones 1-8, en la que el éter de
celulosa se elige entre hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus
derivados o mezcla de los mismos.
10. Matriz de liberación controlada de fármaco
según las reivindicaciones 1-9, en la que el éter de
celulosa se caracteriza por una viscosidad aparente que varía
en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2%
peso/volumen, 20ºC).
11. Composición farmacéutica de liberación
controlada de fármaco que comprende la matriz que se describe en las
reivindicaciones 1-10, asociada con excipientes
farmacéuticamente aceptables y formulada en una forma administrable
por vía oral.
12. Composición farmacéutica de liberación
controlada de fármaco según la reivindicación 11, en la que la
matriz representa al menos el 40% en peso de dicha composición
farmacéutica.
13. Composición farmacéutica de liberación
controlada de fármaco según la reivindicación 11, en la que la
matriz representa al menos el 60% en peso de dicha composición
farmacéutica.
14. Composición farmacéutica de liberación
controlada de fármaco según las reivindicaciones
11-13, en la que los excipientes se seleccionan
entre deslizantes, aglutinantes, sabores, conservantes, agentes
tamponadores, agentes colorantes, cargas, lubricantes.
15. Composición farmacéutica de liberación
controlada de fármaco según las reivindicaciones
11-14, en la que la forma administrable por vía oral
es un comprimido, minicomprimido o granulado.
16. Procedimiento para preparar una composición
de liberación controlada, que comprende mezclar conjuntamente un
fármaco, un behenato de glicerilo y un éter de celulosa.
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
en el que el éter de celulosa se elige entre
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de
los
mismos.
mismos.
18. Procedimiento según las reivindicaciones
16-17, en el que el éter de celulosa se
caracteriza por una viscosidad aparente que varía en el
intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2% peso/volumen,
20ºC).
19. Procedimiento según las reivindicaciones
16-18, en el que dicho fármaco, behenato de
glicerilo y éter de celulosa se mezclan con excipientes
farmacéuticamente aceptables y la mezcla final resultante se formula
en una forma administrable por vía oral.
20. Procedimiento según las reivindicaciones
16-19, en el que la suma de dicho fármaco, behenato
de glicerilo y éter de celulosa representa al menos el 40% en peso
de dicha mezcla final.
21. Procedimiento según las reivindicaciones
16-20, en el que la suma de dicho fármaco, behenato
de glicerilo y éter de celulosa representa al menos el 60% en peso
de dicha mezcla final.
22. Procedimiento según las reivindicaciones
16-21, en el que los excipientes se seleccionan
entre deslizantes, aglutinantes, sabores, conservantes, agentes
tamponadores, agentes colorantes, cargas, lubricantes.
23. Procedimiento según las reivindicaciones
16-22, en el que la forma administrable por vía
oral es un comprimido, minicomprimido o granulado.
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