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TECHNISCHER BEREICH
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Matrices für kontrollierte Medikamentenfreigabe, die durch eine hohe mechanische Belastungsresistenz in vivo und durch ein breites und regelmäßiges Zeitabsorptionsprofil in vivo gekennzeichnet ist.
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STAND DER TECHNIK
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Quellbare Matrices werden breit eingesetzt, um monolithische oder Multipartikel-Dosierungsformulierungen zu erhalten, die ein Medikamentenfreigabeprofil entsprechend den therapeutischen Anforderungen gewährleisten. Es wird eine Mischung hergestellt, in welcher das Medikament mit löslichen oder unlöslichen hydrophilen Polymeren plus Kompressionshilfsstoffen dispergiert wird. Die Mischung wird dann granuliert oder direkt tablettiert, um eine letztendliche Dosierungsform mit kontrollierter Freigabe zu erhalten. Die Medikamentenfreigabe erfolgt dank der Quelleigenschaften des Polymers, welches die Matrix bildet, die in Anwesenheit von wässrigen Medien Wasser aufnimmt, und somit eine Kontrolle über die Medikamentenfreisetzung ausübt.
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Entsprechend der Medikamentenlöslichkeit basiert der Mechanismus der Freigabe auf Diffusion durch die gequollene Matrix oder auf Polymererosion oder einer Kombination daraus.
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Die Kinetik der Medikamentenfreigabe wird durch mehrere Faktoren bestimmt, d. h. Medikamentenlöslichkeit, Polymerhydrationsrate, Polymerviskosität und Beladung, Typ und Menge von Füllstoffen usw.
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Die Matrixsysteme, die in diesen Patentschriften beschrieben werden, sind spezifisch dazu konzipiert, eine In-vitro-Medikamentenauflösungsrate sicherzustellen, um nach der Einnahme im Plasma die erwarteten Spitzenkonzentrationen des Medikaments zu erreichen.
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Dem Fachmann auf dem Gebiet ist bekannt, dass die Wahl des Typs und der Quantität des Auflösemittels sowie die angewandten Rührbedingungen von der Medikamentenlöslichkeit und dem Absorptionsfenster abhängig sein werden.
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In manchen Fällen kann das eingesetzte Auflösungsverfahren benutzt werden, um eine In-vivo-in-vitro-Korrelation (IVIVK) zu bewerten. Als Ergebnis können, wenn die Pharmakokinetik des Medikaments bekannt ist, die Spitzenkonzentrationen im Plasma aufgrund der Daten zur Medikamentenauflösungsrate mithilfe von mathematischen Konvolutionsverfahren vorhergesagt werden.
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Basierend auf der Annahme, dass die Medikamentenfreisetzung aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freigabe der geschwindigkeitslimitierende Schritt im Absorptionsprozess ist, kann das Absorptionszeitprofil, welches sich aus der mathematischen Konvolution ergibt, als indikativ für eine In-vivo-Auflösung (D. Young et al. ”In vitro-in vivo correlations” advances in experimental medicine and biology, vol. 423 Plenum Press, ©1997 New York and London) erachtet werden.
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Nach der Einnahme ist daher die Fähigkeit der Dosierungsform, die durch das hydrophile Matrixsystem hergestellt wurde, um der In-vivo-Peristaltik zu widerstehen und so ihre Eigenschaften bezüglich der kontrollierten Freigabe durch den Gastrointestinaltrakt hindurch zu bewahren, wichtig für die Sicherstellung der erwarteten Spitzenkonzentrationen im Plasma.
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Leider kann die schlechte mechanische Resistenz in vivo, die durch den gequollenen Zustand der bereits bekannten hydrophilen Matrixsysteme entsteht, durch einen pharmakokinetischen Verteilungsfehler verursacht werden, selbst wenn die Medikamentenauflösungsrate in vitro mit den definierten Spezifikationen übereinstimmt. Tatsächlich weist die Methode, die auf der Bestimmung der Medikamentenauflösungsrate als einem Vorhersageinstrument zur Sicherstellung der Spitzenplasmakonzentrationen in vivo basiert, große Einschränkungen auf, da die üblichen Dissolutionstester die Dosierungsform mechanisch nicht belasten, sodass diese eine gut definierte Form während des Auflösungstests beibehalten: Im Gegensatz dazu zeigt das Absorptionsprofil in vivo allgemein eine dramatische Spitzenplasmakonzentration, aufgrund der mechanischen Zertrümmerung der Dosierungsform. Diese hohe Medikamentenkonzentration kann zu unerwünschten physiologischen Effekten führen.
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Um die erwarteten Spitzenplasmakonzentrationen zu erhalten, ist es sehr wichtig, die gelierbare Dosierungsform mit geeigneten mechanischen Eigenschaften auszustatten, damit diese die In-vivo-Peristaltik übersteht, ohne dass die Auflösungseigenschaften beeinträchtigt werden, die zu der gewünschten Absorptionsrate in vivo führen.
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Es ist aus
EP 0441245 bekannt, gehärtete Öle (d. h. gehärteter Rindertalg, gehärtetes Rapsöl) in die Dosierungsform mit einzubringen, um ihre mechanische Resistenz zu erhöhen. Allerdings führt das Miteinschließen dieser gehärteten Öle zu einer allgemeinen Verzögerung der Freigaberate, wodurch das Medikament schlechter bioverfügbar wird, insbesondere in der ersten Zeit nach der Verabreichung.
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FR-A-2 656 525 offenbart eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe umfassend Hydroxypropylmethylzellulose und mindestens einen Glycerylester.
FR-A-2 775 597 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit verbesserter Bioverfügbarkeit umfassend Glycerylester.
EP-A-1 262 198 offenbart eine Zusammensetzung mit retardierter Freigabe umfassend Levodopa, Carbidopa und mindestens einen Zelluloseether.
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Alle bekannten Matrices mit kontrollierter Freigabe gemäß dem Stand der Technik sind nicht völlig zufrieden stellend in Bezug auf das Erreichen einer mechanischen Resistenz in vivo. Daher besteht ein Bedarf für verbesserte Matrices mit kontrollierter Freigabe, welche mechanisch resistent gegenüber der In-vivo-Peristaltik sind und eine gewünschte Freigaberate in vivo erreichen. Insbesondere besteht der Bedarf, eine verbesserte mechanische Resistenz in vivo zu erhalten ohne die Nachteile sehr lang verzögerter Freigabezeiten und somit einen prompten Eintritt der Wirkung bald nach der Verabreichung zu erreichen und aufrechtzuerhalten sowie die gesamte Medikamentendosierung innerhalb akzeptabler Zeiten freizusetzen.
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DARSTELLUNG
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Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf eine Matrix mit kontrollierter Medikamentenfreigabe bestehend aus Glycerylbehenat, einem Zelluloseether und einem Medikament oder mehreren Medikamenten in bestimmten Gewichtsverhältnissen. Bei dem Zelluloseether handelt es sich vorzugsweise um Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Zelluloseacetat, deren Derivate oder Mischungen daraus.
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Vorzugsweise ist der Zelluloseether gekennzeichnet durch eine offensichtliche Viskosität, die im Bereich von 15 cP bis 100.000 cP variiert (2 Gramm-Vol.-% wässrige Lösung, 20°C)
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Die vorliegende Matrix ist durch eine mechanische Resistenz im gequollenen Zustand gekennzeichnet, die zu einer besseren Vorhersage der Plasmakonzentration des Medikaments in vivo basierend auf den kinetischen Studien zur In-vitro-Freisetzung führt. Oral verabreichbare Dosierungsformen können durch Verfahren erhalten werden, die per se bekannt sind: z. B. kann eine Mischung von Zelluloseether, Glycerylester und einem Medikament oder mehreren Medikamenten direkt komprimiert oder granuliert und dann tablettiert werden usw.
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Schlussendlich bezieht sich die vorliegende Erfindung darauf, die beschriebene Matrices einem pharmakologischen Nutzen zuzuführen.
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BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
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. Auflösungsprofil von Levodopa aus Carbidopa/Levodopa-Tabletten (50/200 mg Tabletten)
Die In-vitro-Freisetzungsmenge in Prozent (%), (vertikale Achse) über die Zeit (Stunden, horizontale Achse) der Tabletten P003C085 (-♢-) und der Tabletten P003C124 (...Δ...). Durchgeführt werden die Tests mithilfe einer Durchflussvorrichtung 4 nach USP XXV, 16,7 ml/min, Gradient, 1 Stunde HCL 0,1 N, 1 Stunde HCL 0,01 N, 4 Stunden BP-Puffer pH 4, Tabletten n° = 6
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. Levodopa-Plasmakonzentrationen (Nüchtern, Dosierung: 1 Tablette) von Carbidopa/Levodopa·Tabletten, 50/200 mg, mit kontrollierter Freigabe.
Die In-vivo-Plasmakonzentration (ng/ml, vertikale Achse) über die Zeit (Stunden, horizontale Achse) der Tablette P003C085 mit kontrollierter Freigabe (-o-) und der Tablette P003C124 mit kontrollierter Freigabe (-☐-).
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. Mechanische Resistenz bei Levodopa·Auflösung von Carbidopa/Levodopa-Tabletten, 50/200 mg, mit kontrollierter Freigabe.
Die In-vitro-Freigabe von Levodopa aus Carbidopa/Levodopa-Tabletten, 50/200 mg, mit kontrollierter Freigabe, die nach USP XXV in einem Zerfallstester mit 800 ml BP-Puffer pH 4,0, Tablette n° = 3) behandelt werden. P003C085
(•••☐•••), P003C124 (-♢-).
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde erfunden, dass, um die schlechte mechanische Resistenz zu verbessern, die sich im gequollenen Zustand aufgrund der hydrophilen Matrices zeigt, das Miteinbeziehen von Glycerylbehenat in die Matrix das System mit kontrollierter Freigabe weniger empfindlich gegenüber mechanischen Schäden werden lässt. Infolgedessen verliert die Matrix während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht ihre mechanische Struktur und gewährleistet somit ein Absorptionsprofil, das einzig durch die Auflösungskinetik, die durch das hydrophile-lipophile Matrixsystem sicher gestellt wird, bestimmt wird.
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Die mechanische Resistenz führt zu einer besseren Überlappung des In-vitro-in-vivo Medikamentenfreisetzungsprofils und ermöglicht auf diese Art eine zuverlässige Vorhersage der Plasmakonzentration des Medikaments basierend auf der In-vitro Auflösungsrate.
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Die Matrixzusammensetzung, die Aufgabe dieser Erfindung ist, ist durch eine große Menge an Glycerylbehenat gekennzeichnet: Trotz der Verwendung großer Mengen dieser lipophilen Komponente führen hydrophile-lipophile Matrices, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind, nicht nur zu einer In-vivo-Verbesserung der mechanischen Resistenz und zu einem verzögerten Medikamentenabsorptionsprofil, sondern auch zu einer bedeutenden Freigabe von Medikament in frühen Stadien nach der Verabreichung und vermeiden somit eine längere Lag-Phase, bevor die Effekte des Medikaments vom Patienten wahrgenommen werden.
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Nicht einschränkende Beispiele von Zelluloseethern sind Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Zelluloseacetat, deren Derivate oder Mischungen daraus. Diese Zelluloseether werden in einer Reihe von unterschiedlichen Qualitäten mit unterschiedlicher offensichtlicher Viskosität und unterschiedlichen Substitutionsgraden angeboten. Darunter sind Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel®K; Methocel®E) und Methylzellulose (Methocel®A) die bevorzugten Polymere. Ihre offensichtliche Viskosität kann in einem Bereich von 15 cP bis 100.000 cP (2 Gramm-Vol.-% wässrige Lösung, 20°C) variieren. Eine ausgiebige Beschreibung der physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Polymere findet sich in Handbook of Pharmaceutical Excipients, dritte Ausgabe, herausgegeben von A. H. Kibbe, ©2000 American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press.
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Insbesondere hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass eine Matrix bestehend aus Glycerylbehenat und Zelluloseether in den unten beschriebenen Gewichtsverhältnissen dazu in der Lage ist, eine sehr hohe mechanische Resistenz mit einem sehr raschen Wirkstoffeintritt sofort nach der Verabreichung in Verbindung zu bringen und damit zwei gegenläufe Prinzipien miteinander zu vereinen.
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In den vorliegenden Matrices beläuft sich der mengenmäßige Anteil des Medikaments auf 70–95 Gew.-%, der mengenmäßige Anteil von Glycerylester auf etwa 1–15 Gew.-%, der mengenmäßige Anteil von Zelluloseether auf etwa 1–15 Gew.-% bezogen auf die Matrix. Solche Matrices sind durch ein retardiertes Medikamentenfreisetzungsprofil gekennzeichnet, welches zu einer höheren Plasmakonzentration während einiger Stunden nach der Verabreichung führt. Auch ist die Matrix gekennzeichnet durch die Freisetzung von bedeutenden Medikamentenmengen sofort nach der Verabreichung: Demzufolge resultierte die mechanische Härtung nicht in einer Verzögerung beim Einsetzen des Freisetzungsprozesses. Noch dazu ergaben sich aus dieser Medikamentenfreigabe in einer Frühphase keine unerwünschten Freisetzungsspitzen, was vorteilhaft ist.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung bereit, die Carbidopa und/oder Levodopa als Medikament enthält, und die durch eine ideale retardierte Medikamentenfreisetzung gekennzeichnet ist sowie durch eine genaue Reproduzierbarkeit von In-vitro-Daten, wenn sie in vivo verwendet wird. In dieser Ausführungsform werden das Glycerylbehenat und der Zelluloseether zusammen mit Carbidopa und/oder Levodopa gemischt; genanntes Carbidopa und/oder Levodopa stellen etwa 70–95 Gew.-%, vorzugsweise 80–95 Gew.-% bezogen auf die Matrix dar; genannter Glycerylester stellt etwa 1–15 Gew.-% bezogen auf die Matrix dar, genannter Zelluloseether stellt etwa 1–15 Gew.-% bezogen auf die Matrix dar. Die Matrix ist ferner durch Gewichtsverhältnisse von Glycerylbehenat zu Zelluloseether gekennzeichnet, die im Bereich von etwa 4:1 bis 1:1 liegen.
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Zu den Verfahren, die benutzt werden, um die mechanische Resistenz von Matrices mit kontrollierter Freigabe im gequollenen Zustand abzuschätzen, gehören dynamometrische Messungen und kinetische Auflösungsmessungen unter Belastungsbedingung.
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Die dynamometrischen Tests wurden mithilfe eines Texture Analyser Modells TA-XT2 durchgeführt, ausgestattet mit einer Sonde mit 9 mm Durchmesser, die die Kraft messen kann, der die gequollenen Tabletten ausgesetzt sind, wenn sie gepresst werden.
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Kinetische Auflösungsmessungen unter Belastungsbedingungen wurden nach der USP XXV Basketmethode mit einem Zerfallstester durchgeführt. Dazu wurden Tabletten in einem Korbrack (Basket) pasitioniert, welches in eine simulierte gastrointestinale Flüssigkeit eingetaucht wurde.
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Danach wurde die Vorrichtung in Betrieb genommen und flüssige Aliquote zu bestimmten Zeitpunkten entnommen und analysiert, um die Medikamentenfreigabe zu bestimmen.
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Die Matrices wurden mithilfe pharmazeutischer Verfahren und zwar durch direkte Kompressions- oder Granulationsverfahren und finales Tablettieren hergestellt.
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Das Verfahren umfasst die Schritte des Dispergierens von einem Medikament oder mehreren Medikamenten mit einem oder mehreren Glycerylestern und einern oder mehreren Zelluloseethern.
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Die letztendliche Mischung wird dann direkt komprimiert oder alternativ granuliert, bevor sie gepresst wird.
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Im Einzelnen bestehen die Verfahrensschritte im Wesentlichen aus:
- – Mischen eines Medikaments oder mehrerer Medikamente in geeigneten Mengen mit Glycerylbehenat und einem oder mehreren Zelluloseethern;
- – Direktem Komprimieren oder Granulieren der Mischung;
- – Tablettieren.
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Alternativ dazu können Medikamente granuliert werden. Die Granulate werden dann mit Glycerylbehenat, einem oder mehreren Zelluloseethern zugemischt: Die letztendliche Mischung wird dann tablettiert.
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In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann/können ein Medikamente auf eine Mischung der zuvor erwähnten Komponenten vor der Tablettierung aufgesprüht werden, zum Beispiel gemäß der folgenden Abfolge von Schritten:
- – Mischen einer geeigneten Menge von Glycerylbehenat mit einem Zelluloseether;
- – Aufsprühen einer geeigneten Menge von einem Medikament oder mehreren Medikamenten auf die zuvor erwähnte Mischung,
- – Kompression der Mischung
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Die hydrophile-lipophile Matrix, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, kann monolithische Dosierungsformulierungen, wie beispielsweise Tabletten oder Multipartikel-Dosierungsformulierungseinheiten wie z. B. Minitabletten, die in Gelatinekapsel gefüllt sind, sein.
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Die vorliegende Erfindung ist auf alle akzeptablen pharmazeutischen Medikamente anwendbar, die mit Systemen für die kontrollierte Freigabe zugeführt werden können.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter erläutert,
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EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
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Beispiel 1
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Es wurden zwei Chargen Carbidopa/Levodopoa-Tabletten 50/200 mg mit kontrollierter Freigabe hergestellt.
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Die Charge P003C085 wurde mit einer hydrophilen Matrix, die Charge P000C124 mit einer hydrophilen-lipophilen Matrix hergestellt, wobei diese Matrix die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist. Ihre qualitativen und quantitativen Zusammensetzungen sind in Tabelle I dargestellt. Tabelle I
| Inhaltsstoffe | Charge P003C085 Quantität (mg/Tablette) | Charge P003C124 Quantität (mg/Tablette) |
| 1. Carbidopamonohydrat | 54,0 | 54,0 |
| 2. Levodopa | 200,0 | 200,0 |
| 3. Polyethylenglycol 6000 | 23,0 | 23,0 |
| 4. Carboxyvinylpolymer | 0,6 | - |
| 5. Polyvinylpyrrolidon K30 | 10,0 | - |
| 6. Methylzellulose 15 Cp | - | 14,0 |
| 7. Hydroxypropylmethylzellulose 4000 Cp | - | 1,0 |
| 8. Glycerylbehenat | - | 24,0 |
| 9. Silikondioxid | 2,2 | 3,0 |
| 10. Mg Stearat | 2,2 | 3,0 |
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Die Inhaltsstoffe 1. und 2. wurden mit 3. granuliert. Die Granulate wurden dann mit den restlichen Komponenten vermischt und die Mischungen komprimiert, um Tabletten mit kontrollierter Freigabe zu erhalten, die eine durchschnittliche Härte von etwa 100 N aufwiesen. Mit den Tabletten wurden pharmakokinetische Studien an freiwilligen Personen (Nüchternzustand) durchgeführt. Wegen der pH-abhängigen Löslichkeit der aktiven Agenzien wurde eine Gradientenauflösungsanalyse nach USP XXV mit Durchflussvorrichtung 4 vorgenommen. Der Freisetzungsmechanismus basiert auf der Medikamentendiffusion durch die gequollenen Polymere und auf der progressiven Erosion der Matrix.
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Die Freigabe von Levodopa in vitro und die Spitzenplasmakonzentrationen sind in den und dargestellt. Die Tablettencharge P003C085 mit hydrophiler Matrix und die Tablettencharge P003C124 mit hydrophiler-lipophiler Matrix zeigten bei gleichem Auflösungsprofil in vitro ( ) eine unterschiedliche Zeitabsorptionskinetik in vivo ( ): Die rasche und riesige Spitzenplasmakonzentration, die in der Tablettencharge mit hydrophiler Matrix offensichtlich ist, fehlt in der Tablettencharge mit hydrophiler-lipophiler Matrix, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist. Im Gegensatz dazu ist die Plasmakonzentration in den Tabletten P003C124 nach 4 Stunden höher als in den Kontrolltabletten P003C085, weshalb die Tabletten P003C124 somit ein regelmäßigeres Profil gewährleisten und konstante Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten.
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Um die mechanische Resistenz der beiden Tablettenchargen zu bewerten, wurden kinetische Messungen zur Auflösung unter Belastungsbedingungen mithilfe eines Zerfallstesters nach USP XXV durchgeführt. Es wurde ein direkter Vergleich zwischen der Tablettencharge P003C085 mit hydrophiler Matrix und der Tablettencharge P003C124 gezogen.
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Die Tabletten wurden in einem Korbrack positioniert und in eine simulierte gastrointestinale Flüssigkeit, gepuffert bei pH 4 (BP), eingetaucht. Dann wurde die Vorrichtung in Betrieb genommen, flüssige Aliquote zu bestimmten Zeitpunkten entnommen und in Bezug auf die Medikamentenfreisetzung bestimmt. Die Ergebnisse sind in dargestellt. Die experimentellen Daten zeigten eine raschere Auflösungskinetik für die Charge P003C085 (•••☐•••) aufgrund eines teilweisen Verlusts ihrer Eigenschaften zur kontrollierten Freigabe unter Belastungsbedingungen. Es sind keine bedeutenden mechanischen Veränderungen für die Charge P003C124 (-♢-) beobachtbar. Die höhere mechanische Resistenz, die durch die hydrophile-lipophile Matrixzusammensetzung der Charge P003C124 sichergestellt wird, beeinflusst nicht das Auflösungsprofil in vitro ( ), wodurch eine bedeutende Verzögerung beim Einsetzen der Medikamentenabsorption ( ) vermieden wird.
