ES2273271T5 - Composición de liberación controlada de fármaco resistente a la tensión mecánica in vivo - Google Patents

Abstract

Matriz de liberación controlada de fármaco que consiste en uno o más fármacos, behenato de glicerilo y un éter de celulosa.

Description

Composición de liberación controlada de fármaco resistente a la tensión mecánica in vivo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a matrices para liberación controlada de fármaco caracterizadas por una alta resistencia a la tensión mecánica y un perfil de absorción en el tiempo amplio y regular in vivo.

Estado de la técnica

Se usan ampliamente matrices hinchables para conseguir formas de dosificación monolíticas o multiparticuladas capaces de asegurar un perfil de liberación de fármaco según las necesidades terapéuticas. Se hace una mezcla dispersando el fármaco con polímeros hidrófilos solubles o insolubles más coadyuvantes de compresión. Luego se granula la mezcla o se hace directamente comprimidos para conseguir la forma final de dosificación de liberación controlada. La liberación del fármaco sucede gracias a las propiedades de hinchamiento del polímero que constituye la matriz que se hidrata en presencia de medios acuosos que ejercen así el control de la liberación del fármaco.

Según la solubilidad del fármaco, el mecanismo de liberación se basa en la difusión a través de la matriz hinchada o en la erosión del polímero o en una combinación de las mismas.

La cinética de liberación de fármaco está gobernada por varios factores, es decir, solubilidad del fármaco, velocidad de hidratación del polímero, viscosidad y peso del polímero, tipo y cantidad de cargas, etc.

Una descripción exhaustiva de estos sistemas de liberación controlada se puede encontrar en la patente de EE.UU.

4.259.314 y en la patente de EE.UU. 4.680.323.

Los sistemas de matrices descritos en estas patentes están específicamente diseñados para asegurar una velocidad de disolución del fármaco in vitro que origine los niveles pico de fármaco en plasma esperados después de la toma.

Los expertos en la materia saben bien que la elección del tipo y cantidad de medio de disolución así como las condiciones de agitación adoptadas dependerán de la solubilidad del fármaco y de la ventana de absorción.

En algunos casos el procedimiento de disolución adoptado se puede usar para determinar una correlación in vivo-in vitro (IVIVC). Como resultado, conociendo la farmacocinética del fármaco, se pueden predecir niveles pico en plasma por los datos de velocidad de disolución del fármaco por medio de procedimientos matemáticos de convolución.

Sobre la base de la suposición de que la liberación de fármaco desde una forma de dosificación de liberación controlada es la etapa que limita la velocidad en el proceso de absorción, el perfil de absorción en el tiempo que resulta de la convolución matemática se puede considerar que es indicativo de una disolución in vivo (D. Young y cols., quot;In vitro-in vivo correlationsquot; advances in experimental medicine and biology, vol. 423 Plenum Press, ©1997 Nueva York y Londres).

Después de la toma, la capacidad de la forma de dosificación fabricada por un sistema de matriz hidrófila para soportar el peristaltismo in vivo, manteniendo así sus propiedades de liberación controlada a lo largo del tracto intestinal, es por lo tanto esencial para asegurar los niveles pico en plasma esperados.

Desafortunadamente, la escasa resistencia mecánica in vivo conferida al estado hinchado por los sistemas de matrices hidrófilas conocidos puede ser la causa de fallo de distribución farmacocinética incluso cuando la velocidad de disolución del fármaco in vitro cumple con las especificaciones definidas.

De hecho, la metodología basada en la determinación de la velocidad de disolución del fármaco como herramienta predictiva para estimar los niveles pico en plasma in vivo denota límites severos puesto que los aparatos de disolución comunes no someten mecánicamente a tensión a la forma de dosificación que mantiene una forma bien definida durante la prueba de disolución, por el contrario, el perfil de absorción in vivo generalmente muestra un nivel pico en plasma drástico, debido a la contusión mecánica de la forma de dosificación. Esta concentración alta de fármaco puede conducir a efectos fisiológicos indeseables.

Para conseguir los niveles pico en plasma esperados, llega a ser de suma importancia proporcionar a la forma de dosificación gelificable propiedades mecánicas adecuadas para que resista el peristaltismo in vivo sin afectar las propiedades de disolución que conducen a la velocidad de absorción in vivo deseada.

Del EP 0441245 se sabe incluir aceites endurecidos (es decir, sebo de vacuno endurecido, aceite de semilla de colza endurecido) en una forma de dosificación para aumentar su resistencia mecánica. Sin embargo la inclusión de estos da como resultado un retraso general de la velocidad de liberación, volviendo así al fármaco menos biodisponible, especialmente en los momentos tempranos después de la administración.

El documento FR-A-2656525 describe una composición de liberación controlada de fármaco que comprende hidroxipropilmetilcelulosa y al menos un éster de glicerilo. El documento FR-A-2775597 describe composiciones farmacéuticas con biodisponibilidad de fármaco mejorada que comprenden ésteres de glicerilo. El documento EP-A-1262198 describe una composición de liberación sostenida que comprende levodopa, carbidopa y al menos un éter de celulosa.

Todas las matrices de liberación controlada conocidas de la técnica anterior no son completamente satisfactorias para conseguir resistencia mecánica in vivo. Por lo tanto se siente la necesidad de matrices de liberación controlada mejoradas que sean mecánicamente resistentes frente al peristaltismo in vivo y que ofrezcan una velocidad de liberación deseada in vivo; en particular, se siente la necesidad de conseguir una resistencia mecánica mejorada in vivo sin incurrir en el inconveniente de tiempos de liberación muy prolongados, manteniendo así un rápido comienzo de la acción inmediatamente después de la administración y liberando la dosis entera de fármaco en tiempos aceptables.

Sumario

La presente solicitud se refiere a una matriz de liberación controlada de fármaco que consiste en behenato de glicerilo, un éter de celulosa y uno o más fármacos en relaciones específicas de peso.

El éter de celulosa es preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de los mismos.

Preferentemente, el éter se caracteriza por una viscosidad aparente que varía en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2 % peso/volumen, 20 ºC).

La presente matriz está caracterizada por una resistencia mecánica en el estado hinchado que conduce a una mejor predicción de la concentración de fármaco en plasma in vivo sobre la base de los estudios de cinética de liberación in vitro.

Se pueden obtener formas de dosificación administrables oralmente por procedimientos conocidos por sí mismos: por ejemplo, se puede comprimir o granular directamente una mezcla de éter de celulosa, éster de glicerilo y uno o más fármacos, que se hacen comprimidos, etc.

Finalmente, la presente invención se refiere a las explotaciones farmacológicas de las matrices descritas.

Descripción de las figuras

Figura 1. Perfil de disolución de levodopa desde comprimidos de carbidopa/levodopa (50/200 mg/comprimido)

Cantidad de liberación in vitro en porcentaje (%), (eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal) de los comprimidos P003C085 (-0-) y de los comprimidos P003C124 (...�...) objeto de la presente invención. Las pruebas se llevan a cabo usando el aparato 4 de flujo pasante USP XXV, 16,7 ml/min, gradiente, 1 hora HCl 0,1 N, 1 hora HCl 0,01 N, 4 horas tampón BP pH 4, n.º de comprimidos = 6.

Figura 2. Concentraciones en plasma de levodopa (en ayunas, dosis: 1 comprimido) de comprimidos de liberación controlada de carbidopa/levodopa 50/200 mg

Concentración en plasma in vivo, (ng/ml, eje vertical) durante el tiempo (horas, eje horizontal) del comprimido de referencia P003C085 de liberación controlada (-o-) y del comprimido P003C124 de liberación controlada (-0-).

Figura 3. Resistencia mecánica en disolución de levodopa de comprimidos de liberación controlada de carbidopa/levodopa 50/200 mg

Liberación de levodopa in vitro desde comprimidos de liberación controlada de carbidopa/levodopa 50/200 mg sometidos al aparato de disgregación USP XXV, 800 ml tampón BP pH 4,0, n.º de comprimidos = 3. P003C085 (...0...), P003C124 (-0-).

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención se ha descubierto que, para superar la escasa resistencia mecánica mostrada en el estado hinchado por las formas de dosificación por matrices hidrófilas, la inclusión en la matriz de behenato de glicerilo vuelve al sistema de liberación controlada menos susceptible a los daños mecánicos. Como resultado, durante el tránsito gastrointestinal, la matriz no pierde su estructura mecánica asegurando así un perfil de absorción gobernado solamente por la cinética de disolución asegurada por el sistema de matriz hidro-lipófila.

La resistencia mecánica conduce a un mejor solapamiento de los perfiles de liberación de fármaco in vitro-in vivo, facilitando así una predicción fiable de la concentración de fármaco en plasma sobre la base de la velocidad de disolución in vitro.

La composición de la matriz objeto de esta invención se caracteriza por una gran cantidad de behenato de glicerilo: a pesar del uso de gran cantidad de este componente lipófilo, matrices hidro-lipófilas objeto de la presente invención conducen no solamente a una mejora in vivo de resistencia mecánica y a un retraso del perfil de absorción de fármaco, sino también a una liberación significativa de fármaco en las etapas tempranas después de administración, evitando así una prolongada fase de retraso antes de que los efectos del fármaco puedan ser percibidos por el paciente.

Ejemplos no limitantes de éteres de celulosa son hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de los mismos. Estos éteres de celulosa se comercializan con un cierto número de diferentes calidades con viscosidad aparente y grado de sustitución diferentes. Entre ellos, hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® K; Methocel® E) y metilcelulosa (Methocel® A) son los polímeros preferidos. Su viscosidad aparente puede variar en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2 % peso/volumen, 20 ºC).

Una descripción exhaustiva de las propiedades físico-químicas de estos polímeros se puede encontrar en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edición, publicado por A. H. Kibbe, ©2000 American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press.

En particular, se ha descubierto sorprendentemente que una matriz hecha de fármaco, behenato de glicerilo y éter de celulosa en las relaciones en peso descritas más adelante, es capaz de asociar una resistencia mecánica muy alta con un comienzo muy rápido de la acción inmediatamente después de la administración, asociando por lo tanto dos principios que se oponen mutuamente.

En las presentes matrices el fármaco representa aproximadamente el 70-95 %, el éster de glicerilo aproximadamente el 1-15 %, el éter de celulosa aproximadamente el 1-15 % en peso de la matriz. Tales matrices se caracterizan por un perfil de liberación de fármaco sostenida que conduce a una concentración en plasma más alta durante las horas alejadas de la administración. La matriz también se caracteriza por liberar cantidades significativas de fármaco inmediatamente después de la administración: por lo tanto el endurecimiento mecánico del comprimido no dio como resultado el retraso del inicio del proceso de liberación; más aún, bastante ventajosamente, esta liberación de fármaco en la etapa temprana no produjo el crecimiento de ningún pico de liberación no deseado.

Según otra realización, la presente invención proporciona una matriz de liberación controlada que contiene carbidopa y/o levodopa como un fármaco, caracterizada por una liberación ideal sostenida de fármaco y por una exacta reproducibilidad de los datos in vitro cuando se usa in vivo. En esta realización el behenato de glicerilo y el éter de celulosa se mezclan con carbidopa y/o levodopa; dichas carbidopa y/o levodopa representan aproximadamente 70-95 %, preferentemente 80-95 % en peso de la matriz; dicho éster de glicerilo representa aproximadamente 1-15 % en peso de la matriz; dicho éter de celulosa representa aproximadamente 1-15 % de la matriz; la matriz se caracteriza adicionalmente por relaciones en peso de behenato de glicerilo a éter de celulosa que varían de aproximadamente 4:1 a 1:1.

Entre los procedimientos usados para estimar la resistencia mecánica de las matrices de liberación controlada en el estado hinchado están las mediciones dinamométricas y la medición de la cinética de disolución tras la condición de tensión.

Se hicieron pruebas dinamométricas por medio de un analizador de textura modelo TA-XT2 provisto de una sonda de 9 mm de diámetro capaz de medir la fuerza que oponen los comprimidos hinchados cuando se comprimen.

Se hicieron mediciones de la cinética de disolución en situaciones de tensión por medio de un aparato de disgregación USP XXV. Se colocaron comprimidos en un bastidor de cestas sumergido en un fluido gastrointestinal simulado.

Tras hacerse funcionar el aparato, se retiraron partes alícuotas de líquido en momentos puntuales específicos y se analizaron para determinar la liberación de fármaco.

Las matrices se preparan usando procedimientos farmacéuticos a saber por compresión directa o por procedimientos de granulación y formación final de comprimidos. El procedimiento comprende las etapas de dispersar uno o más fármacos con uno o más ésteres de glicerilo y uno o más éteres de celulosa.

La mezcla final se comprime directamente o alternativamente se granula antes de que se comprima.

En detalle, las etapas de producción son esencialmente:

-

mezclar uno o más fármacos en cantidad apropiada con éster de behenato de glicerilo y uno o más éteres de celulosa;

-

compresión directa o granulación de la mezcla;

-

formación de comprimidos.

De forma alternativa, se pueden granular fármacos, a continuación se mezclan los gránulos con behenato de glicerilo, uno o más éteres de celulosa: la mezcla final se transforma en comprimidos.

En otra realización de la presente invención el o los fármacos se pueden pulverizar sobre una mezcla de los componentes anteriormente mencionados antes de la formación de los comprimidos, por ejemplo según la siguiente secuencia de etapas:

-

mezclar una cantidad apropiada de behenato de glicerilo con un éter de celulosa;

5 -pulverizar una cantidad apropiada de uno o más fármacos sobre la mezcla anteriormente mencionada; -compresión de la mezcla; La matriz hidro-lipófila objeto de la presente invención puede ser formas de dosificación monolíticas tales como

comprimidos o unidades de formas de dosificación multiparticuladas tales como por ejemplo minicomprimidos, cargados en cápsulas de gelatina. 10 La presente invención se aplica a cualquier fármaco farmacéuticamente aceptable que se pueda liberar por sistemas de liberación controlada. La invención se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitantes.

Sección experimental

Ejemplo 1

15 Se prepararon dos lotes de comprimidos CR de carbidopa/levodopa 50/200 mg.

El lote P003C085 se preparó por medio de una matriz hidrófila, el lote P000C124 se preparó por medio de una matriz hidro-lipófila, siendo objeto dicha matriz de la presente invención. Sus composiciones cualitativas - cuantitativas se ilustran en la Tabla I.

Tabla I

Ingredientes Lote Lote

P003C085 P003C124

Cantidad Cantidad

(mg/compri-(mg/compri-

mido) mido)

1.

Monohidrato de carbidopa 54,0 54,0

2.

Levodopa 200,0 200,0

3.

Polietilenglicol 6000 23,0 23,0

4.

Polímero de 0,6 ---carboxivinilo

5.

Polivinilpirrolidona K30 10,0 ---

6.

Metilcelulosa 15 Cp --- 14,0

7.

Hidroxipropilmetil----1,0 celulosa 4000 Cp

8.

Behenato de glicerilo --- 24,0

9.

Dióxido de silicio 2,2 3,0

10.

Estearato de Mg 2,2 3,0

Los ingredientes 1 y 2 se granularon con 3. Se mezclaron a continuación los gránulos con los componentes que quedan y se comprimieron las mezclas obteniendo comprimidos CR que tenían una dureza media de aproximadamente 100 N. Los comprimidos se sometieron a estudios farmacocinéticos con voluntarios humanos (que estaban en ayunas). Debido a la solubilidad dependiente de pH de los productos activos, se realizó un análisis de gradiente de disolución por medio del aparato 4 de flujo pasante USP XXV. El mecanismo de liberación se basa en la difusión del fármaco a través de los polímeros hinchados y en progresiva erosión de la matriz.

En las figuras 1 y 2 se muestran la liberación in vitro y los niveles pico en plasma de levodopa. El lote P003C085 de

5 comprimidos de matriz hidrófila y el lote P003C124 de comprimidos de matriz hidro-lipófila mostraron, a igualdad de perfil de disolución in vitro (figura 1), una cinética diferente de absorción en el tiempo in vivo (figura 2): el inmediato y enorme nivel pico en plasma evidente en el lote de comprimidos hidrófilos está ausente en el lote de comprimidos hidro-lipófilos objeto de la presente invención; por el contrario, en los comprimidos de P003C124 la concentración de fármaco en plasma después de 4 horas es más alta que en los comprimidos control de P003C085, asegurando así un

10 perfil más regular, que mantiene niveles constantes en plasma durante un tiempo prolongado.

Determinando la resistencia mecánica de los dos lotes de comprimidos se llevaron a cabo mediciones de la cinética de disolución en condiciones de tensión por medio de un aparato de disgregación USP XXV. Se hizo una comparación directa entre el lote P003C085 de comprimidos de matriz hidrófila y el lote P003C124 de comprimidos de matriz hidro-lipófila.

15 Los comprimidos se colocaron en un bastidor de cestas sumergido en un fluido gastrointestinal simulado tamponado a pH 4 (BP). Tras hacerse funcionar el aparato, se extrajeron partes alícuotas de líquido en momentos puntuales específicos y se analizaron dando la liberación de fármaco.

Los resultados se muestran en la figura 3. Los datos experimentales mostraron una cinética de disolución más rápida para el lote P003C085 (...0...) debido a la perdida parcial de sus propiedades de liberacion controlada en condiciones

20 de tensión. No son observables alteraciones mecánicas significativas para el lote P003C124 (-0-).

La resistencia mecánica más alta asegurada por la composición de la matriz hidro-lipófila del lote P003C124 no afectó al perfil de disolución in vitro (figura 1) evitando así retraso significativo del comienzo en la absorción de fármaco (figura 2).

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Matriz de liberación controlada de fármaco que consiste en uno o más fármacos, behenato de glicerilo y un éter de celulosa, en la que el fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente el 70-95 % en peso de la matriz, el behenato de glicerilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 1-15 % en peso de la matriz y el éter de

   5 celulosa está presente en una cantidad de aproximadamente el 1-15 %.

2. 2.

   Matriz de liberación controlada de fármaco según la reivindicación 1, en la que el fármaco es carbidopa y/o levodopa.

3. 3.

   Matriz de liberación controlada de fármaco según la reivindicación 2, en la que la relación en peso de behenato de glicerol a éter de celulosa varía de aproximadamente 4:1 a 1:1.

   10 4. Matriz de liberación controlada de fármaco según las reivindicaciones 1-3, en la que el éter de celulosa se elige de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados o mezcla de los mismos.
4. 5. Matriz de liberación controlada de fármaco según las reivindicaciones 1-4, en la que el éter de celulosa se

   caracteriza por una viscosidad aparente que varía en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2 % 15 peso/volumen, 20 ºC).

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