BRPI0015061B1 - comprimido revestido tendo alta dosagem de cloridrato de sevelamer - Google Patents

Abstract

"núcleo de comprimido de polímero por compressão direta". a presente invenção provê um núcleo de comprimido que compreende pelo menos cerca de 95% em peso de um polímero de amina alifática. a invenção também provê um método para produzir um núcleo de comprimido compreendendo pelo menos cerca de 95% em peso de uma resina de polímero de amina alifática. o método compreende a etapa de comprimir o polímero de amina alifática para formar o núcleo de comprimido. o núcleo de comprimido pode adicionalmente incluir um ou mais excipientes. nesta configuração, o método para produzir o núcleo de comprimido compreende as etapas de: (1) hidratar o polímero de amina alifática até o nível de umidade desejado; (2) misturar o polímero de amina alifática com os excipientes em quantidades tais que o polímero compreenda pelo menos cerca de 95% em peso da mistura resultante; e (3) comprimir a mistura para formar o núcleo de comprimido. a presente invenção adicionalmente relaciona-se com um comprimido revestido compreendendo um núcleo de polímero de amina alifática onde o revestimento é um revestimento baseado em água.

Description

"COMPRIMIDO REVESTIDO TENDO ALTA DOSAGEM DE CLORIDRATO DE SEVELAMER" Antecedentes da Invenção Uma série de materiais poliméricos tendo atividade terapêutica útil tem sido descrita para o tratamento de várias condições, tais como hiperlipidemia e hiperfosfatemia. Muitos destes materiais poliméricos agem como resinas de troca iônica não absorvidas no trato digestivo. Tais materiais poliméricos não absorvidos se ligam ou, de forma diferente, sequestram uma molécula alvo e facilitam sua remoção do copo via o trato gastrointestinal. Exemplos de tais resinas incluem: Colestipol e Colestiramina úteis como agentes redutores de colesterol administrados oralmente; uma variedade de polímeros de amina alifática mencionada nas patentes US 5 496 545 e US 5 667 775 úteis como ligantes de fosfato particularmente para remover fosfato de pacientes sofrendo de insuficiência renal; e outros polímeros de amina alifática descritos nas patentes US 5 624 963, e US 5 679 717, e nos pedidos de patente WO 98/29107 e WO 99/22721, úteis como agentes redutores de colesterol. Agentes terapêuticos poliméricos não absorvidos apresentam tradicionalmente uma série de desafios de formulação, uma vez que as dosagens são geralmente muito elevadas (quantidades em gramas), e a resina tende a ser extremamente hidrofílica. A formulação mais desejável para uso oral de um agente terapêutico é uma formulação de comprimido de compressão direta. Entretanto, nem todos os agentes terapêuticos, particularmente devido os requisitos de alta dose de agentes terapêuticos de troca iônica poliméricos, servem para preparar uma formulação de comprimido. Mesmo se tais materiais pudessem ser transformados em um comprimido, geralmente não é possível sem a adição significativa de outros materiais que auxiliem no processo de formação de comprimido. Ultimamente, a adição de quaisquer materiais diferentes do ingrediente ativo é indesejável, devido ao requisito de dose do ingrediente ativo. Idealmente, o comprimido deveria conter tanto ingrediente ativo quanto possível com um pouco mais no caminho de materiais adicionais tal que o comprimido seja tão pequeno quanto possível e fácil para administrar ao paciente.

Em adição, uma vez que os materiais poliméricos estão comprimidos em um comprimido, o comprimido requer um revestimento para facilidade de administração ao paciente. Foi descoberto que o material polimérico do núcleo tende a ser muito higroscópico, e portanto se inchará imediatamente ao contato com o interior da boca. A maioria dos revestimentos contém água, e portanto era acreditado que revestir tais comprimidos com um revestimento baseado em água seria impossível porque os comprimidos higroscópicos iriam se inchar durante o processo de revestimento. Prover portanto um núcleo de comprimido compreendendo um material higroscópico tal que um revestimento adequado possa ser usado em conjunção com aquele núcleo, é um outro desafio significativo para prover o ingrediente ativo polimérico na forma de comprimido.

Existe uma necessidade em prover formas de dosagem adequadas para materiais trocadores de íons poliméricos, particularmente para polímeros de amina alifática hidrofílicos úteis como agentes terapêuticos, que minimizem a quantidade global de material administrado ao paciente, que sejam fáceis para administrar oralmente, e que sejam estáveis na produção e armazenagem.

Sumário da invenção A presente invenção provê um núcleo de comprimido que compreende pelo menos cerca de 95% em peso de um polímero de amina alifática. Em uma configuração preferida, a resina de polímero de amina alifática é uma resina de polialilamina reticulada. 0 polímero de amina alifática é preferivelmente hidratado. 0 polímero hidratado pode, por exemplo, compreender de cerca de 5% de água em peso ou mais. A invenção também provê um método para produzir um núcleo de comprimido compreendendo pelo menos cerca de 95% em peso de uma resina de polímero de amina alifática. 0 método compreende a etapa de comprimir o polímero de amina alifática para formar o núcleo do comprimido. 0 núcleo do comprimido pode adicionalmente incluir um ou mais excipientes. Nesta configuração, o método para produzir o núcleo de comprimido compreende as etapas de: (1) hidratar ou secar o polímero de amina alifática até o nível de umidade desejado; (2) misturar o polímero de amina alifática com os excipientes em quantidades tais que o polímero compreenda pelo menos cerca de 95% em peso da mistura resultante; e (3) comprimir a mistura para formar o núcleo de comprimido. A presente invenção adicionalmente relaciona-se com um comprimido revestido onde o revestimento compreende um revestimento baseado em água.

Descrição resumida dos desenhos A figura é uma tabela comparando dados mostrando formulações e respostas para núcleos de comprimido comprimidos de hidrocloreto de sevelamer.

Descrição detalhada da invenção Um número de materiais poliméricos tendo atividade terapêutica útil foram discutidos acima. Em particular, polímeros de amina alifática foram divulgados os quais são úteis em métodos para reduzir o nível de fosfato do soro de um paciente e reduzir o nível de colesterol do soro de um paciente. Por exemplo uma resina de poli(hidrocloreto de alilamina) reticulada com epiclorohidrina (Patentes U. S. nos 5,496,545 e 5,667.775), também referida como um hidrocloreto de sevelamer ou sevelamer e comercializados como Renagel®, mostrou-se ser efetiva para remover fosfato de pacientes humanos sofrendo de falha renal. Dosagens terapeuticamente efetivas de hidrocloreto de sevelamer são grandes, tipicamente da ordem de 4 a 6 gramas por dia. Consequentemente, o desenvolvimento de uma forma de dosagem desta resina e de similares as quais minimizem a quantidade de material de excipiente é desejável. A presente invenção provê um núcleo de comprimido compreendendo pelo menos cerca de 95% em peso de um polímero de amina alifática. A resina de polímero de amina alifática pode ser qualquer das resinas de amina alifática descritas nas patentes U. S. nos 5,496,545; 5,667,775; 5,624,963; 5,703,188; 5,679,717; 5,693,675, 5,607,669; 5,618,530; 5,4887,888; e 5,702,696, cada uma das quais é pelo presente incorporada aqui por referência em sua totalidade. Outros polímeros de amina alifática adequados são divulgados nos U. S. série nos 08/670,764; 08/959,471, e 08/979,096, cada um dos quais é pelo presente incorporado por referência aqui em sua totalidade. Em uma configuração particularmente preferida, o polímero de amina alifática é polialilamina, polivinila-mina, poli(dialilamina) ou poli(etilenoimina) ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável. O polímero de amina alifática é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de nitrogênio com um grupo alquila ou um grupo alquila substituído, preferivelmente Ci-C24, tal como um grupo trialquilamonioalquila. 0 polímero de amina alifática pode opcionalmente ser reticulado, por exemplo via um monômero multifuncional ou um grupo formador de ponte que se liga com dois átomos de amino nitrogênio de dois cordões de polímero diferentes.

Em uma configuração preferida, a resina de polímero de amina alifática é hidratada. Para hidrocloreto de sevelamer, em particular, a compressibilidade é fortemente dependente do grau de hidratação (teor de umidade) da resina. Preferivelmente, a resina tem um teor de umidade de cerca de 5% em peso ou maior, mais preferivelmente, o teor de umidade é de cerca de 5% a cerca de 9% em peso, e o mais preferivelmente cerca de 7% em peso. Deve ser entendido que em configurações nas quais a resina polimérica é hidratada, a água de hidratação é considerada a ser um componente da resina. Portanto, nesta configuração, o núcleo de comprimido compreende pelo menos cerca de 95%, preferivelmente pelo menos cerca de 96%, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 98% em peso do polímero hidratado, incluindo a água de hidratação. 0 comprimido pode adicionalmente compreender um ou mais excipientes, tais como endurecedores, deslizantes e lubrificantes, que são bem conhecidos na técnica. Excipientes adequados incluem dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, silicato de magnésio, silicato de cálcio, sucrose, estearato de cálcio, behenato de glicerila, estearato de magnésio, talco, estearato de zinco e estearilfumarato de sódio. Os excipientes podem representar de 0 a cerca de 5% do núcleo de comprimido em peso. 0 núcleo de comprimido da invenção é preparado por um método compreendendo as etapas de: (1) hidratar ou secar o polímero de amina alifática até o nível de umidade desejado; (2) misturar o polímero de amina alifática com quaisquer excipientes a serem incluídos em quantidades tais que o polímero compreenda pelo menos cerca de 95% em peso da mistura resultante; e (3) comprimir a mistura usando tecnologia de formação de comprimido convencional. A invenção também se relaciona com um comprimido revestido ingerível, estável, particularmente um comprimido compreendendo um núcleo hidrofílico, tal como um comprimido compreendendo um polímero de amina alifática, como descrito acima. Em uma configuração, a composição de revestimento compreende um derivado de celulose e um agente plastificante. 0 derivado de celulose é, preferivelmente, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). 0 derivado de celulose pode estar presente como uma solução aquosa. Soluções de hidroxipropilmetilcelulose adequadas incluem aquelas contendo HPMC de baixa viscosidade e/ou HPMC de alta viscosidade. Derivados de celulose adequados adicionais incluem celulose éteres úteis em formulações de revestimento. 0 agente plastificante pode ser, por exemplo, um monoglicerídeo acetilado tal como monoglicerídeo diacetilado. A composição de revestimento pode adicionalmente incluir um pigmento selecionado para prover um revestimento de comprimido da cor desejada. Por exemplo, para produzir um revestimento branco, um pigmento branco pode ser selecionado, tal como dióxido de titânio.

Em uma configuração, o comprimido revestido da invenção pode ser preparado por um método compreendendo a etapa de contatar um núcleo de comprimido da invenção, como descrito acima, com uma solução de revestimento compreendendo um solvente, pelo menos um agente de revestimento dissolvido ou suspenso no solvente e, opcionalmente, um ou mais agentes plastificantes. Preferivelmente, o solvente é um solvente aquoso, tal como água ou um tamponador aquoso, ou um solvente aquoso/orgânico misturado. Agentes de revestimento preferidos incluem derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose. Tipicamente, o núcleo de comprimido é contatado com a solução de revestimento até que o peso do núcleo de comprimido tenha aumentado por uma quantidade variando de cerca de 4% a cerca de 6%, indicando a deposição de um revestimento adequado sobre o núcleo de comprimido para formar um comprimido revestido. Em uma configuração preferida, a composição de sólidos da solução de revestimento é:________________________________ Material________________________________________% p/p HPMC de baixa viscosidade Tipo 2910, cUSP 38,5% HPMCE de alta viscosidade Tipo 2910, cUSP_______38,5% monoglicerídeo diacetilado 23,0% Comprimidos podem ser revestidos em um revestidor de tacho rotativo como é conhecido na técnica ou qualquer outro aparelho de revestimento convencional tal como um revestidor de coluna ou um revestidor contínuo. Surpreendentemente, foi descoberto que uma dispersão de revestimento aquosa é adequada como uma solução de revestimento para comprimidos compreendendo uma substância higroscópica, ou inchável com água, tal como um comprimido de polímero de amina alifática. Por exemplo, a composição de revestimento provê um revestimento elástico e permeável à umidade causando inchamento concomitante significativo do núcleo de comprimido durante o processo de revestimento. Em uma configuração preferida, a composição de revestimento provê um revestimento de comprimido que suporta o inchamento e contração de comprimidos de hidrocloreto de sevelamer durante exposição a níveis de umidade variados e outros testes de estabilidade conhecidos. Adicionalmente, a composição de revestimento pode ser usada para revestir outros comprimidos de polímero de amina alifática sem admissão excessiva pelo núcleo de comprimido de água a partir da solução de revestimento durante o processo de revestimento. A presente invenção também se relaciona com o uso de um polímero de amina alifática como um desintegrante em um comprimido. Em geral, nesta configuração o polímero de amina alifática não é o ingrediente ativo no comprimido, mas é adicionado ao comprimido para intensificar a taxa de desintegração do comprimido em seguida à administração. Isto permite uma liberação mais rápida do agente ou agentes ativos. 0 comprimido incluirá geralmente o polímero de amina alifática, um ou mais ingredientes ativos, tais como agentes terapêuticos (medicamentos) , e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais. 0 polímero de amina alifática pode ser um dos polímeros de amina alifática divulgados acima, tal como polietilenoimina, polivinilamina, polialilamina, polidialilamina ou qualquer dos polímeros de amina alifática divulgados nas patentes U. S. n° 5,496,545 e 5,667,775 e U. S. série n° 08/777,408, e 08/964,498, os ensinamentos de cada uma das quais são incorporados aqui por referência. Em uma configuração, o polímero de amina alifática é uma polialilamina reticulada ou um sal da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, o polímero de amina alifática é uma polialilamina reticulada com epiclorohidrina ou sal desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como sevelamer ou hidrocloreto de sevelamer. 0 comprimido o qual inclui uma amina alifática como um desintegrante incluirá, geralmente, uma quantidade suficiente do polímero de amina alifática para efetivamente intensificar a taxa de desintegração de comprimido sob condições de uso. Por exemplo, se o comprimido é uma forma de dosagem oral e é desejado que o comprimido se desintegre no estômago do paciente, o comprimido deve incluir uma quantidade suficiente do polímero para reforçar a taxa de desintegração do comprimido sob as condições encontradas no estômago. A quantidade apropriada do polímero a ser incluída no comprimido pode ser determinada por alguém experiente na técnica usando métodos conhecidos. Tipicamente, o polímero, ingrediente ou ingredientes ativos e quaisquer cargas adicionais ou excipientes são combinados misturando, e a mistura resultante é comprimida para formar um comprimido usando métodos convencionais. 0 núcleo de comprimido formado deste modo pode então ser revestido, por exemplo, como descrito acima, ou por outros métodos e outras composições de revestimento que são conhecidas na técnica e adequadas para o uso pretendido do comprimido.

Em uma configuração, o comprimido o qual inclui um polímero de amina alifática como um desintegrante é intencionado para administração in vivo, por exemplo, a um paciente, tal como um humano. Preferivelmente, o comprimido é pretendido para ser administrado oralmente. Nesta configuração, o ingrediente ou ingredientes ativos serão um agente terapêutico ou de diagnostico. 0 comprimido também pode ser pretendido para uso in vitro, por exemplo, para fornecer um ingrediente ativo a um ambiente aquoso, tal como uma piscina. A invenção será agora descrita em detalhes por referência aos exemplos seguintes.

Exemplos Exemplos 1 Preparação e caracterização de núcleos de comprimido por compressão direta de hidrocloreto de sevelamer de 400 mg e 800 mg.

Preparação dos núcleos de comprimido Núcleos de comprimido de hidrocloreto de sevelamer de 400 mg foram preparados a partir de uma mistura consistindo de 5000,0 g de hidrocloreto de sevelamer, 50,0 g de dióxido de silício coloidal, NF (Aerosil 200) e 50,0 g de. ácido esteárico. 0 hidrocloreto de sevelamer foi hidratado para teor de umidade de 6% em peso. A mistura foi preparada passando o hidrocloreto de sevelamer e dióxido de silício coloidal através de uma tela de #20 mesh, transferindo a mistura para um misturador PK de 16 quartos e misturando por cinco minutos. O ácido esteárico foi então passado através de um oscilador equipado com uma tela de #30 mesh, transferido para o misturador PK de 16 quartos e misturado por cinco minutos com a mistura de hidrocloreto de sevelamer/dióxido de silício coloidal. A mistura resultante foi descarregada em um tambor e pesada. A mistura final foi então comprimida em uma estação Manesty B3B a 4 t de pressão usando golpes de 0,280" x 0,620" para proporcionar núcleos de comprimido com um peso médio de 434 mg. Os comprimidos resultantes consistiram de 425 mg de hidrocloreto de sevelamer hidratado a 6% (equivalente a 400 mg de hidrocloreto de sevelamer anidro), 4,25 mg de dióxido de silício coloidal e 4,25 mg de ácido esteárico. Núcleos de comprimido de hidrocloreto de sevelamer de 800 mg foram preparados a partir de 19,0 kg de hidrocloreto de sevelamer, 0,19 kg de dióxido de silício coloidal, e 0,19 kg de ácido esteárico. 0 hidrocloreto de sevelamer tinha um teor de umidade de 6% em peso. A mistura foi preparada passando o hidrocloreto de sevelamer e dióxido de silício coloidal através de uma tela de #20 mesh, transferindo a mistura para um misturador PK e misturando por cinco minutos. 0 ácido esteárico foi então passado através de um oscilador equipado com uma tela de #30 mesh, transferido no misturador PK e misturado por cinco minutos com a mistura de hidrocloreto de sevelamer/dióxido de silício coloidal. A mistura resultante foi então descarregada em um tambor e pesada. A mistura final foi então comprimida em uma estação Manesty B3B de 16 em 4 t de pressão usando golpes de 0,3125" x 0,750" para proporcionar comprimidos com um peso médio de 866 mg. Os comprimidos resultantes consistiram de 850 mg de hidrocloreto de sevelamer hidratado a 6% (equivalente a 800 mg de hidrocloreto de sevelamer anidro), 8,0 mg de dióxido de silício coloidal e 8,0 mg de ácido esteárico.

Caracterização de núcleos de comprimido Os comprimidos preparados como descrito acima eram comprimidos comprimidos de branco para pálido, com formato oval. A variação dos comprimidos preparados a; partir de cada mistura com relação a peso, espessura, friabilidade, dureza, tempo de desintegração e densidade foi avaliada. Métodos padrões na técnica foram empregados para cada uma das medições. Os resultados, (não mostrados), indicam que a dureza, friabilidade, espessura, e comportamento de desintegração dos comprimidos de hidrocloreto de sevelamer todos atendem critérios padrões industriais.

Exemplo 2 Revestimento de núcleos de comprimido de hidrocloreto de sevelamer.

Comprimidos de núcleo comprimido preparados como descrito no Exemplo 1 foram revestidos em um tacho de revestimento com uma solução de revestimento aquosa tendo uma composição de sólidos compreendendo: A solução de revestimento foi aplicada aos núcleos comprimidos até que um ganho de peso de aproximadamente 4 a 6% fosse alcançado. Estudos de estabilidade temperatura da sala controlada, condições aceleradas, congelamento/descongelamento e foto-sensibilidade - para os comprimidos de hidrocloreto de sevelamer revestidos foram conduzidos de acordo com aqueles procedimentos conhecidos na técnica e descritos nas referências seguintes: guia do Comitê Internacional em Harmonização (ICH) "QIA-Stability Testing of New Drug Substances and Products" [Teste de estabilidade de substâncias e produtos de novas drogas] (Novembro de 1996); e guia ICH "QlC-Stability Testing for New Dosage Forms" [Teste de estabilidade para novas formas de dosagem] (Novembro de 1996). Os resultados (não mostrados) indicam que todos os comprimidos revestidos atendem os critérios de normas industriais.

Exemplo 3 Fatores afetando as características de processamento e desempenho de comprimidos comprimidos (antes de revestir).

Para manter consistentemente aceitável comprimido comprimido em uma base de batelada, um número de testes correlativos foram executados para determinar quais fatores impactam o mais fortemente a qualidade e integridade dos comprimidos. Estudos tais como variação de peso, dureza do comprimido, friabilidade, espessura, tempo de desintegração, entre outros, são conhecidos por aqueles experientes na técnica e são descritos na United States Pharmacopeia (U. S. P.) [Famarcopéia dos Estados Unidos]. "Dureza" significa a medição da força (medida aqui em Newtons) necessária para fraturar um comprimido quando tal comprimido é colocado no sentido do comprimento em um Testador de Dureza. "Friabilidade" é a medida da resistência mecânica do comprimido necessária para suportar a ação de laminação de um tacho de revestimento e de embalagem. Ela é medida usando um friabiliador. "Espessura" é a medida da altura do comprimido usando um micrômetro. "Tempo de desintegração" é o tempo necessário para o comprimido se partir em uma solução apropriada a 37°C e é medido em minutos. A obtenção de dureza apropriada (faixa de dureza 150-170 N) e friabilidade (não mais que 0,8%) é importante para o sucesso da formulação. Ter comprimidos com alta dureza e baixa friabilidade é particularmente importante quando os comprimidos devem ser revestidos como é o caso com comprimidos de hidrocloreto de sevelamer. A fig. 1 provê uma tabela listando várias formulações de núcleo de comprimido de hidrocloreto de sevelamer diferentes que variam por um número de fatores incluindo teor de umidade (real), e força de compressão usada, teor de excipiente entre outras variações. Os dados na fig. 1 indicam que o fator o mais importante afetando as características de processamento e de desempenho de comprimidos comprimidos é o teor de umidade. Todas formulações proveram bom fluxo com pouca variação de peso através da faixa toda de composições. Em adição, tempos de desintegração foram menores que 5 minutos através da faixa de composições. Portanto, parece que o teor de umidade e força de compressão provêem os fatores os mais apropriados sobre os quais estabelecer faixas operacionais para dureza e friabilidade.

Equivalentes Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências a configurações preferidas da mesma, será entendido por aqueles experientes na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas nela sem se desviar do espírito e escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (5)

1. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo e um revestimento à base de água para o mesmo, em que o dito núcleo compreende (i) de 95% a 98% de cloridrato de sevelamer tendo um teor de umidade de 3% a 10%, em peso, e (ii) um ou mais dos seguintes excipientes selecionados dentre dióxido de silício coloidal e ácido esteárico, e sendo que o revestimento compreende uma mistura de hidróxi-propil-metil-celulose de baixa viscosidade, hidróxi-propil-metil-celulose de alta viscosidade e monoglicerídeo diacetilado.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato do cloridrato de sevelamer ter um teor de umidade de 5% a 8%, em peso.

4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende o excipiente ácido esteárico.

5. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende o excipiente dióxido de silício coloidal.