KR20090051240A

KR20090051240A - 세벨라머 염산염의 제조방법 및 그의 제형

Info

Publication number: KR20090051240A
Application number: KR1020097006576A
Authority: KR
Inventors: 디팍 아난트 헷지; 바르샤 샤샹크 초우다리; 라드하크리슈난 벤카타수브라마니안 타루르; 다난제이 고빈드 사테; 하리쉬 카시나트 몬드카르; 사마단 다울라트 파틸; 사시쿠마르 모한 투바라; 요게시 샤라드 바이드
Original assignee: 유에스브이 리미티드
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2007-08-31
Publication date: 2009-05-21
Also published as: CA2661987C; EP2441779A1; US7846425B2; RU2009111853A; WO2008062437A3; JP2010502590A; BRPI0717008A2; WO2008062437A2; US20090280178A1; EP2064252A2; US20100092421A1; CA2661987A1; CA2749074A1; US8187634B2

Abstract

본 명세서에는 인산염 결합 능력이 4.7 내지 6.4mmol/g인 세벨라머 염산염의 개선된 세조방법을 기재한다. 또한, 본 발명의 세벨라머 염산염 조성물 및 고전단 비수성 과립화를 포함하는 상기 조성물의 신규한 제조방법을 기재한다.

Description

세벨라머 염산염의 제조방법 및 그의 제형{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SEVELAMER HYDROCHLORIDE AND FORMULATION THEREOF}

관련 출원:

본 출원은 2006년 9월 1일 출원된 인도 가출원 번호 1401/MUM/2006의 이익을 주장한다.

본 발명의 기술 분야

본 발명은 세벨라머 염산염 (Sevelamer hydrochloride)의 산업적인 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유기 매질에 분산된 폴리알릴아민 염산염 (polyallylamine hydrochloride)을 에피클로로히드린과 가교결합함으로써 인산염 결합 능력 (phosphate binding capacity)이 4.7 내지 6.4 mmol/g인 세벨라머 염산염을 얻는 개선된 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 세벨라머 염산염의 약학적 조성물 및 고전단 비수성 과립화 (high shear non-aqueous granulation)을 포함하는 상기 조성물의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

세벨라머 염산염은 에피클로로히드린과 가교결합된 폴리(알릴아민 염산염)이 며, 아민의 40%가 양자화된다. 세벨라머는 화학적으로 폴리(알릴아민-co-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판) 염산염으로 알려져 있다. 세벨라머 염산염은 친수성이고 팽창하지만 물에는 녹지 않는다. 그 구조를 하기에 나타낸다:

a, b = 1차 아민기의 수 a + b = 9

c = 가교결합된 기의 수 c = 1

n = 양자화된 아민의 분율 n = 0.4

m = 확장된 폴리머 네트워크를 가리키는 많은 수

세벨라머 염산염은 위장관 내에서 인산염과 결합하여 배설물 내 인의 배출을 용이하게 함으로써 소화관으로부터 인의 흡수를 저해하고 플라즈마 인 농도를 낮춘다. 말기 신장질환 (end-stage renal disease: ESRD) 환자는 고인산혈증 (hyperphosphatemia)의 발병을 유도하는 인산염을 보유한다. 인 조절은 ESRD 환자 치료의 주요 목표이다. 칼슘이 없고, 알루미늄이 없는 인산염 결합제인 세벨라머 염산염은, 내과의사들이 혈액투석 중인 ESRD 환자들의 혈청 칼슘 수준을 증가시키거나 과도한 칼슘 부하를 주지 않으면서 혈청 인 (serum phosphorus)을 조절할 수 있도록 한다. 세벨라머는 혈청 칼슘 및 인 농도 및 부갑상선 호르몬과 같은 연조직 및 심장 석회화의 마커의 지속적인 감소를 제공하며, 혈중 지질 프로필도 개선시킨다는 것이 임상 연구에서 나타났다. 따라서 세벨라머 염산염은 심장 석회화에 좋은 영향을 미쳐 환자의 질병률 및 사망률을 감소시킬 가망을 제공한다. 식사와 함께 섭취된 세벨라머 염산염은 혈액투석 중인 ESRD 한자들의 혈청 인 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 고인산혈증의 치료는 인산염의 음식물로의 섭취 감소, 인산염 결합제와 함께 장의 인산염 흡수의 저해 및 투석시 인산염의 제거를 포함한다. 세벨라머 염산염 치료는 저밀도 리포프로틴 (LDL) 및 총 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는 결과를 가져온다. 세벨라머 염산염은 혈액투석 중인 만성 신장질환 (Chronic Kidney Disease: CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는데 지시되며, 고인산혈증 또는 장 폐색 환자에게는 금기한다 (www.fda.gov/cder/foi/label/2000/211179lbl.pdf). 혈액투석 환자에게, 세벨라머 염산염은 칼슘 치료 중인 환자들에 비해서 고칼슘혈증 (hypercalcemic episodes)의 발병을 감소시킨다.

세벨라머 염산염은 Genzyme Corporation에 의해 Renagel® 400mg 및 Renagel® 800mg 정제로 판매된다. Renagel®은 불활성 성분으로서 하이프로멜로오스, 디아세틸화 모노글리세리드, 콜로이달 이산화 실리콘 및 스테아르산을 함유한다.

US 5496545는 이온 교환에 의해 환자로부터 인산염을 제거하는 방법을 개시 하는데, 이 방법은 일단 섭취하면 비독성이고 안정한 인산염-결합 폴리머를 적어도 하나 함유하는 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 상기 폴리머는 경구로 투여되며, 고인산혈증의 치료에 유용하다. 가교결합된 폴리알릴아민 폴리머의 인산염 결합 능력 (PBC)을 결정하는 분광 광도 인산염 분석 (phosphate assay: PA) 방법도 개시된다. 얻어진 세벨라머 염산염의 PA 값은 3.1 meq/g 이다. 보다 나은 활성을 위해서 보다 높은 PA 값을 갖는 것이 바람직하다는 것도 기재되어 있다.

세벨라머 염산염의 PBC (인산염 결합 능력)를 결정하는 HPLC 이온 크로마토그래피 PA 방법이 개시되어 있다 (J. R. Mazzeo et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 19 (1999) 911-915). 보고된 3개의 세벨라머 염산염 뱃치 (batches)의 평균 PA는 5.8 mmol/g 이다.

상업적으로 입수 가능한 레나겔 샘플은, HPLC IC 방법으로 테스트하였을 때 약 5.3 mmol/g의 PA, 약 4.8 meq/g의 염화물 함량 및 10% 내지 19% 범위의 가교도를 갖는 것이 알려졌다. 시판 제품은 PBC에 있어서는 현저한 일관성 (consistency)을 가지지만 가교도에 있어서는 일관성이 부족했다.

US 4605701은 가교결합된 모노알릴아민 폴리머를 제조하는 방법을 개시한다. 이 방법은 폴리알릴아민 염산염을 부분적으로 중화시키고, 이어서 에피클로로히드린을 첨가하고 균질화하는 것을 포함한다. 또한, 얻어진 현탁액은, 실반 (Silvan) S-83의 존재하에 수성 용매와 혼합할 수 없는 액체 매질 내에 분산되었다. 그러나 상기 특허는 인산염 결합시 상기 폴리머의 특성 및 적용은 다루지 않는다.

WO 2006/097942는 분산제 존재하에 탄화수소 용매 내에서 가교제를 이용하여 부분적으로 중화된 수성의 폴리알릴아민 염산염을 가교결합시켜 원하는 입자 크기 범위 (60-100 메시)를 갖는 가교결합된 폴리머를 얻는 2상 방법을 개시한다. 상기 방법은 수성 용액이 알칼리로 부분적으로 중화되고, 가교제와 혼합되고, 분산제를 함유하는 유기 상에 충전되는 방식으로 수행된다. 가교결합은 고온에서 및 800 내지 1200 rpm의 고속으로 수행된다. 다음, 가교결합된 폴리머를 여과에 의해 단리하고, 물로 씻어 염을 제거하며, 이어서 이소프로필 알코올 (IPA)로 씻어 가교결합된 폴리머로부터 물을 제거하고, 최종적으로 고정 트레이 건조기 (stationary tray dryer)에서 건조한다.

US 6525113은 폴리알릴아민, 물, 히드록시드 또는 알콕시드, 및 아세토니트릴과 같이 물과 혼합가능한 유기 용매 또는 공용매를 혼합하고, 이어서 가교제를 첨가함으로써 가교결합된 폴리알릴아민을 제조하는 방법을 개시한다.

상기 종래기술들에 개시된 상기 방법들은 다음과 같은 단점을 갖는다:

(a) 에피클로로히드린을 부분적으로 중화된 폴리알릴아민 염산염의 수용액과 대규모로 혼합하는 것은 잠재적으로 위험한 작업인데, 이는 혼합시 바로 가교결합이 시작되어 결과적으로 겔화되고, 이렇게 걸쭉하게 된 겔을 대규모로 유기상에 첨가하는데 문제를 지닐 것이기 때문이다.

(b) 상기 방법은 800 내지 1200 rpm의 고속에서 수행된다.

(c) 아세토니트릴과 같은 물과 혼합할 수 있는 용매의 회수가 어려워 공정을 비경제적이고 산업적 규모로 적합하지 않게 한다.

(d) 메탄올 또는 이소프로필알코올 (IPA)로 세척하는 것은 과잉의 유기 폐수를 생성하여, 제품 및 총비용이 증가한다.

(e) 메탄올 또는 IPA는 가교결합된 폴리머로부터 제거하기가 매우 어렵다. 세벨라머 염산염은 의약품 유효 성분 (Active Pharmaceutical Ingredient: API)이며, 이는 휘발성 유기 불순물 (Organic Volatile Impurities: OVI)에 대한 엄격한 ICH 가이드라인을 따라야 한다. ICH 가이드라인에 따라 클래스 Ⅱ 용매인 메탄올은 API 내 최대 2000 ppm (0.2%) 한도가 허용된다. ICH 가이드라인에 따라 클래스 Ⅲ인 IPA는 API 내 최대 5000 ppm (0.5%) 한도가 허용된다. 원하는 가교결합된 폴리머에 있어서, IPA는 5000 ppm을 훨씬 초과하는 것으로 밝혀졌다. 규정된 ICH 한도는 달성하기가 매우 엄격하고 어렵다.

(f) 고정 트레이 건조기 내에서 건조하면 물로 팽창한 후에도 변하지 않고 남아 있는 폴리머의 색이 어두운 황색이 된다.

(g) 종래 기술 방법은 대규모 제조를 다루기 쉽지 않고, 원하는 품질을 얻을 수 없으며 비경제적이다. 따라서 규모를 크게 해도 다루기 쉽고 우수한 품질의 세벨라머 염산염을 얻을 수 있는 경제적으로 실용적인 제조방법의 개발이 필요하다.

따라서 제조 방법을 단순하게 하고, 특별한 장비를 최소화하며, 세척 용매의 필요를 감소시켜서 제조 비용을 낮추는, 원하는 인산염 결합 능력을 갖는 세벨라머 염산염의 제조방법을 개발할 필요가 있다. 본 발명은 세벨라머 염산염을 산업적인 규모에 적합하게 제조하는 경제적으로 실행 가능한 제조방법을 제공한다.

Chugai Pharmaceuticals의 EP0997148은, 평균 입자 크기가 400 미크론 이하 이고, 입자의 90%가 500 미크론 이하이며 치환도가 낮은 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 결정 셀룰로오스를 함유하는 인산염-결합 폴리머를 함유하는 정제를 기재한다. 정제는 1 내지 14%의 수분 함유량을 보인다.

WO0128527은 지방족 아민 폴리머를 적어도 약 95 중량% 포함하는 정제 코어, 및 지방족 아민 폴리머를 원하는 수분 수준으로 수화하고; 폴리머가 적어도 약 95 중량%의 결과물 블렌드를 포함하도록 하는 양으로 상기 지방족 아민 폴리머와 부형제를 블렌드하며; 상기 블렌드를 압축하여 정제 코어를 형성함으로써 정제를 제조하는 방법을 기재한다. 정제는 수계 (water based) 코팅으로 코팅된다.

WO02085378은 약 4 내지 약 12 중량%의 폴리머가 클로라이드 음이온인 안정한 폴리알릴아민 염산염을 포함하는 조성물을 기재한다.

EP1153940은 진비중이 1.18-1.24인 인산염 결합 폴리머 및 인산염 결합 폴리머 정제의 제조방법을 개시한다.

종래 기술은 직접 압축 또는 건조 과립화를 포함하는 방법에 의한 세벨라머의 다양한 제형을 개시한다. 그러나 종래 기술은 또한 습윤 과립화 (wet granulation)에 의한 인산염 결합 폴리머 세벨라머의 정제화 (taleting)는 불가능하고 달성하기 어렵다고 언급한다.

본 발명자들은 세벨라머 염산염을 제형화하기 위해 여러 방법을 시도하여, 개선된 입자 응집력, 뛰어난 유동성 및 압축 특성을 제공하는 고전단 비수성 과립화에 의해 성공적으로 제형화하는 것을 개발하였다.

본 발명의 목적

본 발명의 주된 목적은 약 4.7 내지 약 6.4 mmol/g 범위 내의 PA 및 약 3.74 내지 약 5.6 meq/g의 염화물 함량을 갖는 세벨라머 염산염의 산업적 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 세벨라머 염산염을 치료적으로 유효량 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 고전단 비수성 과립화를 포함하는 세벨라머 염산염 조성물의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은, 아세토니트릴의 사용 및 겔화의 위험을 없애고 물을 제거하기 위한 IPA의 사용을 피하게 될 세벨라머 염산염의 개선되고 단순화된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 엄격한 ICH (국제 조화 위원회: International Committee of Harmonisation) 요건을 충족시키는 세벨라머 염산염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 가교도에 일관성이 있는 세벨라머 염산염을 수득하고 상기 생성물 제조를 위해 특별한 장비가 필요하지 않아 제조 비용을 줄일 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 세벨라머 염산염을 치료적으로 유효량 투여하는 것을 포함하는 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 감소하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은

(a) 폴리알릴아민 염산염 (polyallylamine hydrochloride)을 물에 녹여 수용액을 얻는 단계;

(b) 폴리알릴아민 염산염에 대해 65 내지 70 몰%의 알칼리로 폴리알릴아민 염산염 수용액을 부분적으로 중화하는 단계;

(c) 탄화수소 용매에 분산제를 넣어 용액을 얻는 단계;

(d) 부분적으로 중화된 수성 폴리알릴아민 염산염 용액을 단계 (c)에서 얻어진 용액과 혼합하는 단계;

(e) 얻어진 반응 혼합물을 분당 약 40 내지 약 250 회전 속도로 교반하여 유기상 내에 수상 (aqueous phase)의 미세한 분산물을 얻는 단계;

(f) 단계 (e)에서 얻은 현탁액을 상승 온도 (elevated temperature)에서 가열하는 단계;

(g) 가교결합이 완료될 때까지 상승 온도를 유지하면서, 단계 (f)의 현탁액에, 폴리알릴아민 염산염에 대해 5 내지 12 중량%의 에피클로로히드린을 넣는 단계;

(h) 반응 혼합물을 25 내지 35℃의 온도로 냉각시키고 얻어진 케이크를 물로 세척하여 화합물을 단리하는 단계; 및

(i) 습윤 케이크를 유동층 건조기 (Fluidized Bed Dryer) 내 약 25℃ 내지 약 90℃의 온도에서 건조하여 인산염 결합 능력이 4.7 내지 6.4 mmol/gm인 세벨라머 염산염을 얻는 단계를 포함하는, 인산염 결합 능력이 4.7 내지 6.4 mmol/g인 세벨라머 염산염의 산업적 제조방법을 개시한다.

본 발명의 다른 양상에서, 폴리알릴아민 염산염은, 알릴아민을 염산과 반응시켜 알릴아민 염산염 (allylamine hydrochloride salt)을 얻는 단계 및 얻어진 알릴아민 염산염을 프리 라디칼 개시제인 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드] (VA-086)의 존재하에서 중합시켜 폴리알릴아민 염산염을 얻는 단계에 의해 제조된다. 폴리알릴아민 염산염은 0.14 내지 0.22 ㎗/gm의 고유 점도를 갖는다.

본 발명은 또한, 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 세벨라머 염산염을 치료적으로 유효량 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는데 사용된다. 또한, 본 발명은 고전단 비수성 과립화를 포함하는 세벨라머 염산염의 신규한 제조방법을 개시한다.

본 발명에 따르면, 고전단 비수성 과립화를 포함하는 세벨라머 염산염 조성물의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 세벨라머 염산염 및 하나 이상의 희석제의 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 선택적으로 혼합물을 적시는 단계;

(c) 유기 용매 내에 결합제를 용해시켜 비수성 결합제 용액을 제조하는 단계;

(d) 비수성 결합제 용액을 이용하여 고전단 비수성 과립화에 의해 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 과립화하여 과립화된 덩어리 (mass)를 형성하는 단계;

(e) 과립화된 덩어리를 건조하는 단계;

(f) 건조된 덩어리를 볼밀 (ball mill) 또는 유체 에너지 밀 (fluid energy mill)을 이용하여 분쇄하여 적절한 크기의 과립을 형성하는 단계;

(g) 분쇄된 과립을 윤활시키는 단계;

(h) 윤활된 과립을 정제로 압축시키거나 윤활된 과립을 캡슐에 충전하는 단계;

(i) 압축된 정제를 코팅하는 단계.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 세벨라머 염산염을 제조하는 산업적인 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 유기 매질 내에 분산된 폴리알릴아민 염산염을 에피클로로히드린과 가교결합시켜 4.7 내지 6.4 mmol/g의 인산염 결합 능력을 갖는 세벨라머 염산염을 얻는 개선된 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 세벨라머 염산염을 치료적으로 유효량 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 고전단 비수성 과립화를 포함하는 상기 세벨라머 염산염 조성물의 신규한 제조방법도 개시된다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 세벨라머 염산염의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 폴리알릴아민 염산염을 물에 녹여 수용액을 얻는 단계;

(c) 탄화수소 용매에 분산제를 넣어 용액을 얻는 단계;

(e) 얻어진 반응 혼합물을 분당 약 40 내지 약 250 회전 속도로 교반하여 유기상 내에 수상의 미세한 분산물을 얻는 단계;

(f) 단계 (e)에서 얻은 현탁액을 상승 온도에서 가열하는 단계;

(h) 반응 혼합물을 25 내지 35℃의 온도로 냉각시키고 얻어진 케이크를 물로 세척하고 여과하여 화합물을 단리하는 단계; 및

(i) 습윤 케이크를 유동층 건조기 내 약 25℃ 내지 90℃의 온도에서 건조하여 인산염 결합 능력이 4.7 내지 6.4 mmol/gm인 세벨라머 염산염을 얻는 단계.

본 발명의 다른 구현예에서, 폴리알릴아민 염산염은, 알릴아민을 염산과 반응시켜 알릴아민 염산염을 얻는 단계 및 얻어진 알릴아민 염산염을 프리 라디칼 개시제인 (VA-086)의 존재하에서 중합시켜 폴리알릴아민 염산염을 얻는 단계에 의해 제조된다. 폴리알릴아민 염산염은 0.14 내지 0.22 ㎗/g의 고유 점도를 갖는다.

본 발명에 따르면 폴리알릴아민 염산염은 물에 용해되어 폴리알릴아민 염산염 수용액을 얻는다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 폴리알릴아민 염산염 수용액은 알칼리로 부분적으로 중화된다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 사용되는 알칼리는 알칼리 금속 히드록시드, 바람직하게는 수산화나트륨이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 부분적 중화는 폴리알릴아민 염산염에 대해 65 내지 70 몰%의 알칼리를 고체 또는 용액으로 첨가함으로써 수행된다. 폴리알릴아민 염산염의 몰은 반응에 사용된 폴리알릴아민 염산염의 중량을 알릴아민 염산염의 분자량으로 나눔으로써 계산된다. 이러한 범위에서 사용한 알칼리는 약 4.3 내지 약 5.3 meq/g의 바람직한 범위의 염화물 함량을 제공한다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 분산제는 탄화수소 용매 내에 충전된다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 분산제는 트리올레이트 계면활성제로부터 선택되며, 바람직하게는 솔비탄 트리올레이트 (SPAN-85)이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 탄화수소 용매는 지방족 또는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 방향족 탄화수소로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 방향족 탄화수소는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 부분적으로 중화된 수성 폴리알릴아민 염산염은 통상적인 반응기에서 분산제를 함유한 탄화수소 용매와 혼합되고, 분당 약 40 내지 약 250 회전 (RPM) 속도로 교반하여 유기상 내에 수상의 미세한 분산물을 얻은 후, 얻어진 현탁액을 상승 온도에서 가열한다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면 반응 혼합물을 교반하는 속도는 약 40 내지 약 250 RPM, 바람직하게는 40 내지 60 RPM의 범위이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 상승 온도는 약 40℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 55 내지 60℃ 범위이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 에피클로로히드린은 가교결합이 완료될 때까지 상승 온도를 유지하면서 상승 온도에서 충전된 후 가교결합된 폴리머 케이크를 냉각하고 단리한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 에피클로로히드린은 폴리알릴아민 염산염 중량에 대해 5 내지 12 중량%, 바람직하게는 6 내지 9 중량%의 범위로 사용된다. 이 범위에서 사용한 에피클로로히드린은 약 4.7 내지 6.4 mmol/g의 원하는 범위의 PBC를 제공한다. 에피클로로히드린을 5% 이하의 양으로 사용하면 끈적끈적한 가교결합된 폴리머가 얻어지고 수용성에 기인하여 수율이 매우 안 좋으며, 반면에 에피클로로히드린을 12% 이상으로 사용하면 PBC가 5.3 mmol/g 미만으로 낮아진다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 냉각은 온도를 주변 온도, 바람직하게는 25 내지 35℃로 낮춤으로써 수행되고, 단리는 흡입 (suction) 또는 원심분리, 바람직하게는 원심분리 하의 넛칭 (nutsching)에 의해 수행된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 가교결합된 폴리머의 얻어진 케이크를 물로 씻어 염화나트륨 염을 제거하고, 유동층 건조기 (FBD) 내 약 25 내지 90℃의 온도; 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 건조하여 4.7 내지 6.4 mmol/g의 인산염 결합 능력을 갖는 세벨라머 염산염을 얻는다.

4.7 내지 6.4 mmol/g의 인산염 결합 능력을 갖는 세벨라머 염산염의 제조는 본 발명의 중요한 특징 중 하나이다.

본 발명에 따라 물을 제거하기 위한 최종 단리 단계에서 IPA를 제거하는 것은 가교결합된 폴리알릴아민의 외관, 팽창성 등과 같은 물리적 특성에 대해 놀라운 효과를 갖는다. 본 발명에 따른 방법의 또다른 놀라운 효과는, 물을 제거하기 위한 IPA를 사용하여 수행된 후술하는 동일한 실험에 의해 얻어진 것보다 높은 PBC를 갖는 세벨라머 염산염이 얻어진다는 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 폴리알릴아민 염산염 및 물은 25 내지 35℃에서 혼합되어 맑은 용액이 된다. 이 용액을 추가로 5 내지 15℃로 냉각하고, 5 내지 15℃에서 반응 덩어리 (reaction mass)에 알칼리 수용액 (폴리알릴아민 염산염에 대해 65-70 몰%)을 첨가하여 30분 동안 교반한다. 탄화수소 용매 내의 분산제를 5 내지 15℃에서 얻어진 반응 혼합물에 첨가한다. 다음, 반응 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지한다. 이물질을 제거하기 위해 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하고, 얻어진 용액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지한다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 에피클로로히드린 (폴리알릴아민 염산염의 5-12 중량%)을 반응 혼합물에 첨가한다. 다음, 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 원심분리에 의해 생성물을 단리한다. 추가로 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물로 침전시키고 (sludged) 여과한 다음, FBD 내 25 내지 90℃에서 건조한다.

본 발명에 따른 방법에 의해 얻어진 가교결합된 폴리머 세벨라머 염산염은 약 3.74 내지 약 5.6 meq/g의 염화물 함량, 약 4.7 내지 약 6.4 mmol/g의 인산염 결합 능력 및 약 12% 내지 약 18%의 가교도를 갖는다.

바람직하게는, 염화물 함량은 약 4.3 내지 약 5.3 meq/g, 인산염 결합 능력은 약 5.3 내지 약 6.0 mmol/gm 및 가교도는 약 12% 내지 약 16%의 범위이다.

본 발명의 방법에 의해 제조되고 PBC에 대해 테스트된 세벨라머 염산염은 다음과 같은 특성을 나타낸다;

칼 피셔 < 5% 건조 감량 (Loss on drying, LOD) < 5%

본 발명의 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염은 회색 (또는 황색)이 도는 흰색 (off-white)이고, 또한 WO 2006/097942에 기재된 하기 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염과 비교하여 물에 현탁되었을 때 더 팽창된다. 팽창 능력은, 하기 표 I에서 볼 수 있는 바와 같이 HPLC IC 방법에 의해 보다 높은 PA로 나타난다;

[표 I]

IC 방법에 의한 세벨라머 염산염의 인산염 결합 능력:

일련 번호	뱃치 번호	에피클로로히드린 %w/w	수산화 나트륨 몰%	방법	인산염 결합 능력 (mmol/g)
01	122	9.0	69.0	IPA 세척-트레이 건조	5.26
02	123	9.0	69.0	IPA 세척-트레이 건조	5.17
03	130	9.0	69.0	물 세척-FBD	5.51
04	131	9.0	69.0	물 세척-FBD	5.48
05	128	11.8	69.0	IPA 세척-트레이 건조	4.95
06	121	11.8	69.0	물 세척-FBD	5.69

본 명세서에 기재된 방법은 ICH 요건을 따른다는 목적도 이행한다. IPA 세척 및 트레이 건조기에서 건조된 뱃치 내에서 IPA 오염 (피크 2)을 볼 수 있고 [도 5 (뱃치 번호 86), 도 6 (뱃치 번호 87) 및 도 7 (뱃치 번호 89)], 반면에 도 8 (뱃치 번호 130), 도 9 (뱃치 번호 131) 및 도 10 (뱃치 번호 121)에서 보이는 바와 같이 본 발명에 따라 물 세척 및 FBD 내 건조로 수행된 뱃치 내에서는 IPA 오염이 관찰되지 않았다.

레나겔 정제는 고체 상태 ¹³C NMR 기술로 분석하였다. 도 1 (뱃치 번호 644871), 도 2 (뱃치 번호 45273 B), 도 3 (뱃치 번호 63455) 및 도 4 (뱃치 번호 33685A)에서 보이는 바와 같이 피크 1 및 2의 커브 밑의 영역 (AUC)은 분말 ¹³C NMR 기술에 의해 결정되었다. 피크 1 및 2의 AUC의 총 합계는 백분율로 가교도로 칭한다.

레나겔 제형의 가교도는 10% 내지 19% 범위이다 (표 Ⅱ). 따라서 가교도가 일관성 있는 세벨라머 염산염을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 12% 내지 18% 범위의 가교도를 갖는 가교결합된 폴리머를 제조하는 것이다.

[표 Ⅱ]

일련 번호	샘플	뱃치 번호	% 에피클로로히드린	% 수산화 나트륨	염화물 함량 meq/g	PBC mmol/g	가교도*
1	레나겔	644871	-	-		5.32	18.19
2	레나겔	45273 B	-	-	4.8	5.30	10.58
3	레나겔	33685 A	-	-	-	5.30	12.29
4	레나겔	63455	-	-	-	5.28	13.87
* 가교도는 인도 푸네의 국립 화학 연구소에서 기록된 ¹³C NMR에 기초한 것이다.

따라서, 도 11 (뱃치 번호 99), 도 12 (뱃치 번호 132), 도 13 (뱃치 번호 133) 및 도 14 (뱃치 번호 134)에서 보이는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법은 약 3.74 내지 약 5.60 meq/g의 염화물 함량, 약 5.3 내지 약 6.0 mmol/g의 인산염 결합 능력 및 약 12% 내지 약 16%의 가교도를 갖는 세벨라머 염산염을 제조한다는 첫째 목적을 충족한다 (표 Ⅲ).

[표 Ⅲ]

일련 번호	뱃치 번호	% 에피클로로히드린	% 수산화 나트륨	염화물 함량 meq/g	PBC mmol/g	가교도*
1	99	6.79	65.5	4.80	5.39	13.80
2	132	6.79	65.5	4.79	5.44	13.21
3	133	6.79	65.5	4.64	5.54	13.14
4	134	6.79	65.5	4.60	5.42	13.12
5	130	9.00	69.0	4.68	5.51	15.38
6	131	9.00	69.0	4.47	5.48	15.39
* 가교도는 인도 푸네의 국립 화학 연구소에서 기록된 ¹³C NMR에 기초한 것이다.

본 발명에 의해 개시된 방법에 의해 제조된 세벨라머 염산염은 세벨라머 염산염 조성물을 제형화하는데 사용된다.

인산염 결합 폴리머 세벨라머는 물에 불용성이지만 물과 접촉하면 팽창한다. 이러한 팽창 경향으로 인해 수성 과립화에 의해 세벨라머를 제형화하는 것은 어렵게 된다. 습식 과립화 방법에 의해 세벨라머를 제형화하려는 시도가 있었지만, 고전단 고속 믹서 제립기 (high shear rapid mixer granulator) 또는 플래너터리 믹서 (planetary mixer)와 같은 장비에서 수행된 고전단 비수성 과립화에 대한 성공적인 방법을 기재한 종래 기술은 없다.

본 발명의 발명자들은 스프레이 과립화 기술을 이용하여 세벨라머 염산염의 과립화를 시도했다. 그러나 그 결과는 성공적이지 못했는데, 이는 이소프로필 알코올에 용해된 에틸 셀룰로오스를 함유한 결합 용액이 매우 점성이 있어 활성 성분에 과립화 유체를 균일하게 스프레이 하는데 문제가 있었고, 또한 건조된 덩어리 (dry mass)가 진득진득하게 되고 끈적끈적한 덩어리 (lumps)를 형성하기 때문이다.

핫멜트 과립화 및 핫멜트 압출 기술에 의해 세벨라머 염산염 조성물을 제조하려는 시도도 있었지만, 매우 많은 양의 결합제가 필요했고 생성된 과립이 적절한 유동 특성이 부족했기 때문에 그 결과는 성공적이지 않았다.

세벨라머 염산염과 같은 인산염 결합 폴리머를 습식 과립화에 의해 정제로 만드는 것 (정제화)은 불가능하다고 종래 기술에서 언급하고 있지만, 본 발명자들은 고전단 비수성 과립화에 의해 세벨라머 염산염의 신규한 과립화 방법을 성공적으로 개발했다.

(b) 선택적으로 제조된 혼합물을 적시는 단계;

(d) 고전단 비수성 과립화에 의해 비수성 결합제 용액으로 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 과립화하여 과립화된 덩어리를 형성하는 단계;

(e) 과립화된 덩어리를 건조하는 단계;

(f) 건조된 덩어리를 볼밀 또는 유체 에너지 밀을 이용하여 분쇄하여 적절한 크기의 과립을 형성하는 단계;

(g) 분쇄된 과립을 윤활시키는 단계;

(i) 압축된 정제를 코팅하는 단계.

본 발명에 따르면, 세벨라머 염산염의 입자는 모양이 둥글고, 특히 구형 또는 달걀 모양 (oval)이다 (도 15 참조). 구형 또는 달걀 모양 입자의 세벨라머 염산염은 부피 밀도 (bulk density)가 낮고, 유동성이 나쁘며, 또한 크기 감소가 잘 되지 않는다. 입자는 변형이 잘 되지 않고 파열 (rupture)되거나 부러지지 (fracture) 않는다. 세벨라머 염산염의 이러한 특성 때문에 직접 압축 방법에 의해 세벨라머 염산염을 제형화하는 것은 극히 어렵게 된다. 본 발명을 실행함에 있어서, 활성 성분 세벨라머 염산염의 구형 모르폴로지 (spherical morphology) 및 친수성 성질이 제형화하는데 큰 어려움을 제공함에도 불구하고, 본 발명자들은 고속 믹서 제립기 또는 플래너터리 믹서를 이용하여 고전단 비수성 과립화에 의해 세벨라머 염산염 조성물을 성공적으로 제조하였다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 고전단 비수성 과립화에 의한 세벨라머 염산염의 제조방법은 활성 성분 세벨라머 염산염 및 하나 이상의 희석제의 혼합물을 제공하는 단계; 순수를 이용하여 상기 혼합물을 적시는 단계; 비수성 용매를 이용하여, 바람직하게는 유기 용매 내에 결합제를 용해시켜 제조된 비수성 결합제 용액을 이용하여 비수성 과립화에 의해 추가로 과립화하는 단계를 포함하고; 이때 과립화 방법은 고속 믹서 제립기 내에서 수행된다. 과립화된 덩어리를 건조한다. 건조된 덩어리를 처음에는 멀티밀 (multi-mill), 다음에는 유체 에너지 밀 또는 볼밀, 바람직하게는 볼밀을 이용하여 추가로 분쇄하거나 부수어 과립 크기 425 미크론 (40#) 이하 및 바람직하게는 250 미크론 (60#) 이하의 과립을 얻는다. 분쇄되거나 부순 과립을 당업계에 알려진 윤활제를 이용하여 윤활시키고, 추가로 압축하여 요구되는 크기의 정제를 제공한다. 압축된 정제를 비수성 코팅 또는 수성 코팅 또는 수성알코올 (hydroalcoholic) 코팅에 의해 추가로 필름 코팅한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 세벨라머 염산염 조성물의 제조방법은 세벨라머 염산염을 하나 이상의 희석제와 혼합하는 단계; 순수 내에 용해된 폴리에틸렌 클리콜 6000 (Macrogol)을 이용하여 상기 혼합물을 적시는 단계; 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매 내에 폴리비닐 피롤리돈 (Povidone K-30)을 용해시켜 비수성 결합제 용액을 제조하는 단계; 추가로 상기 비수성 결합제 용액을 이용하여 과립화하고 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 건조된 과립을 멀티밀 및 볼밀로 분쇄한 후에 비브로시프터 (vibrosifter) 상에서 60#을 통과하여 사이징 (sizing)하고 일반적으로 사용되는 윤활제로 추가로 블렌딩하고 과립을 압축한다. 추가로 코어 정제를, 4.0% 내지 6.0%의 중량 증가가 달성될 때까지 수성 과정에 의해 필름 코팅한다.

세벨라머 염산염은 자유 이동 분말 (free flowing powder)이 아니며 부피가 크다. 순수로 적시는 단계는 미립자 간 거리를 감소시키고 입자 간 접촉 영역을 증가시키는데 도움이 되고; 따라서 세벨라머 염산염이 비수성 과립화에 더욱 적합하게 한다. 적시는 단계는 고속 믹서 제립기 또는 플래너터리 믹서에서 수행된다. 본 발명의 실시에 있어서, 활성 성분 및 희석제의 혼합물을 적시는 단계는 약 2 내지 9 중량%의 순수를 이용하여 수행된다. 또는, 활성 성분 및 희석제의 혼합물은 순수에 용해된 폴리에틸렌글리콜 용액을 이용하여 젖게 할 수 있다. 또다른 방법에서는, 혼합 단계 동안 폴리에틸렌글리콜 6000이 미세 분말로서 건조 혼합물 내에 첨가될 수 있다. 폴리에틸렌글리콜 6000 등과 같이 다양한 등급의 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있다.

본 발명의 실시에 있어서, 비수성 과립화는, 임펠러 (impeller)를 "온", 초퍼 (chopper)를 "오프"로 하여 고속 혼합하면서 연동 펌프 (peristaltic pump)를 연속적으로 이용하여 약한 흐름 (thin stream) 내에 결합제를 천천히 첨가함으로써 수행된다. 결합제 첨가가 완료되면, 응집성 과립 덩어리가 얻어질 때까지 높은 임펠러 속도로 혼합을 계속한다. 상기 덩어리가 큼직하게 (lumpy) 되면, 균일한 습윤 덩어리를 얻기 위해 초퍼가 고속으로 사용될 수 있고 임펠러도 고속으로 사용될 수 있다.

본 발명에 의해 실시된 고전단 비수성 과립화는 입자의 응집성을 개선시키고 뛰어난 유동성 및 정제로의 뛰어난 압축성을 제공한다. 과립이 우수한 유동 특성을 나타내기 때문에, 생성된 정제는 중량에서의 균일성을 갖는다.

과립화된 덩어리의 건조는 유동층 건조기 또는 트레이 건조기를 이용하여 수행될 수 있다. 초기 건조는 온도 적용 없이 수행되고, 과립화된 덩어리는, 약 9.0%의 물이 사용될 때 약 8.0% 내지 약 10.0% 범위의 건조 감량값, 즉 적시는데 사용되는 물의 양을 고려하면 낮은 건조 감량값이 달성될 때까지 약 45℃ 내지 50℃에서 충분한 시간 동안 추가로 건조된다. 과립화를 위해 플래너터리 믹서를 사용하면, 습윤 덩어리는 8.0mm 스크린을 이용한 멀티밀에서 분쇄된 다음 건조를 위해 충전된다.

바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법은 세벨라머 염산염을 하나 이상의 희석제와 혼합하는 단계; 선택적으로, 고속 믹서 제립기 내에서 순수를 이용하여 상기 혼합물을 적시는 단계; 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 비수성 결합제 용액을 제조하는 단계; 상기 비수성 결합제 용액을 이용하여 세벨라머 염산염 및 희석제의 혼합물을 과립화하고 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 건조된 과립을 멀티밀 및 추가로 볼밀로 분쇄한 후에 비브로시프터 상에서 60#을 통과하여 사이징하고, 일반적으로 사용되는 윤활제로 추가로 블렌딩하고 과립을 압축한다. 추가로 코어 정제를 필름 코팅한다.

더욱 바람직한 구현예에 따르면, 세벨라머 염산염은 만니톨과 혼합되고 순수를 이용하여 젖게 되며; 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시켜 제조된 비수성 결합제 용액을 이용하여 과립화된다. 과립화는 고속 믹서 제립기 내에서 수행되고 과립화된 덩어리는 건조 감량이 약 9.0%가 될 때까지 건조된다. 건조된 덩어리는 요구되는 크기의 과립을 얻기 위해 볼밀을 이용하여 사이징되고; 윤활제를 이용하여 윤활되며 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 세벨라머 염산염 조성물의 제조방법은 활성 성분 세벨라머 염산염 및 하나 이상의 부형제의 혼합물을 제공하는 단계; 비수성 용매를 이용하여, 바람직하게는 비수성 용매 내에 결합제를 용해시켜 제조된 비수성 결합제 용액을 이용하여 고전단 비수성 과립화에 의해 상기 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하고; 이때 과립화 방법은 고속 믹서 제립기 내에서 수행된다. 과립화된 덩어리를 추가로 건조하고, 약 3.0% 내지 5.0% 범위의 건조 감량값 (활성 세벨라머 염산염의 건조시 감량과 유사함)이 얻어진다. 건조된 과립을 유체 에너지 밀 또는 볼밀, 바람직하게는 볼밀을 이용하여 추가로 분쇄하거나 부수어 과립 크기 425 미크론 (40#) 및 바람직하게는 250 미크론 (60#) 이하의 과립을 얻는다. 분쇄되거나 부순 과립을 당업계에 알려진 윤활제를 이용하여 윤활시키고, 추가로 압축하여 요구되는 크기의 정제를 제공하거나, 캡슐에 충전한다. 압축된 정제를 추가로 코팅할 수 있다.

한 구현예에 따르면, 본 명세서에 기재된 고전단 비수성 과립화 방법에 의해 제공된 과립은 425 미크론 이하, 바람직하게는 250 미크론 이하 크기의 구형 과립이다. 멀티밀, 코밀 (co-mill), 캐드밀 (cadmill) 또는 피츠밀 (fitzmill)과 같은 당업계에 알려진 종래의 장비를 이용하여 건조된 덩어리를 분쇄 또는 부술 수 있지만, 이들 장비는 세벨라머 염산염 과립의 크기 감소를 위해 사용될 때는 제한이 있다. 425 미크론 미만의 과립 크기 (40#를 통과함)는 종래의 밀을 이용하여 얻기 어렵다. 큰 과립은 과립의 압축성 감소에 의해 압축하는 동안 어려움이 있으며, 경도가 낮은 다공성 정제를 생성하여, 결과적으로 높은 이쇄성 (friability)을 나타내고 수성 필름 코팅시 수분 흡착 (moisture uptake)의 위험을 갖는다. 종래의 밀에서 0.5mm 스크린을 통과하여 분쇄되고, 비브로시프트에서 가려낸 후 남아 있는 너무 큰 과립은 볼밀 또는 유동화 에너지 밀에서 분쇄되어 425 미크론 미만, 바람직하게는 250 미크론 미만의 과립 크기를 얻는다.

본 발명에 따르면, 유동 에너지 밀 또는 볼밀을 이용한 크기 감소나 부수기는 250 미크론 이하 크기의 구형 과립을 제공하는데, 이는 압축하기 용이함을 제공한다. 과립의 크기 감소에는 볼밀링이 바람직한 방법이다. 볼밀링에서, 크기 감소의 과정은 충격과 마찰 (impact and attrition)의 조합된 효과로 인해 일어난다. 유동 에너지 밀에서, 물질은 공기에 의해 부유되고 높은 속도로 이송되는데, 100 내지 150 lb/in²로 노즐을 통과한다. 공기의 격렬한 기류가 미립자 간 마찰에 의해 입자 크기를 감소시킨다. 볼밀은 대규모 뱃치에서의 아웃풋 및 생산성의 관점에서 바람직하다.

분쇄된 덩어리는 비브로시프터로 추가로 가려내고 너무 큰 과립은 밀, 바람직하게는 스테인리스 스틸 볼을 갖는 볼밀로 분쇄되고 비브로시프터를 통해 추가로 가려낸다. 결과 과립이 60#를 통과할 때까지 덩어리를 볼밀로 분쇄하고 비브로시프터로 가려낸다. 바람직한 양상에 따르면, 본 발명의 과립은 바람직하게는 100%의 과립이 60# 또는 40#을 통과한 과립 크기를 갖는다. 250 미크론 이하의 과립 크기는 과립이 만족스럽게 압축되도록 하고, 더욱이 혹독한 수성 필름 코팅을 견딜 수 있는 매끄러운 비침투성 표면을 갖는 우수한 비다공성의 쉽게 부서지지 않는 정제를 제공한다.

본 발명의 실시에서, 100%의 과립이 60#을 통과하고, 100N 이상의 경도, 0.8% 이하, 바람직하게는 0 내지 0.1% 범위의 이쇄성 및 약 5분의 붕해 시간을 갖는 매끄러운 비침투성 표면을 나타내는 정제 및 원활한 수성 필름 코팅 작업을 제공하도록 과립 크기가 조절된다. 425 미크론 이하 (40#를 통과함) 및 바람직하게는 250 미크론 이하 (60#을 통과함)로 과립 크기를 조절함으로써 우수한 정제가 제조된다.

바람직한 구현예에서, 정제의 코팅은 수성 코팅 방법을 이용하여 수행된다. 세벨라머 염산염이 물의 존재하에 팽창하는 경향이 있기 때문에 친수성 활성 성분의 수성 코팅은 또다른 어려운 과정이고, 본 발명의 발명자들에게 큰 도전이었다. 수성 코팅은 코어의 경도를 미세하게 제어함으로써 달성되었는데, 이는 우수한 코팅을 보장하는 경질의 코어에 대한 필요의 균형을 맞출 뿐 아니라 코팅된 정제의 붕해에 대한 요구를 충족시킨다. 정제 코어가 비침투성 매끄러운 표면을 가져서 경질이므로, 이는 수성 필름 코팅을 견딜 수 있고 폴리머 세벨라머 염산염은 코팅 동안 팽창하지 않는다.

필름 코팅은 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머와 같은 폴리머를 이용하여 수행될 수 있다. 미리 조제한 코팅 재료는 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 가소제를 포함할 수 있다. 코팅제는 총 조성물의 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량% 범위로 사용될 수 있다.

정제는 적절한 펀치 및 다이를 이용하여 압축될 수 있다. 정제는 달걀 모양, 타원형 (elliptical), 구형 또는 캐플릿 (caplet) 모양일 수 있다. 압출은 로터리식 정제기 (rotary tablet press)와 같이 업계에 알려진 장비를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 정제는 (30분 이상이면 안 된다는) 붕해에 대한 명세를 충족한다. 경도, 이쇄성 및 두께와 같은 다른 파라미터들이 측정되었고, 그 결과는 확립된 허용 기준의 필요조건을 충족시켰다.

세벨라머 염산염 조성물, 특히 정제는 알루미늄 스트립 내 또는 냉간 형성된 (cold formed) 블리스터 포장 (blister pack)에 의해 포장될 수 있는데, 냉간 공정으로 형성된 블리스터 포장은 무시해도 좋을 수분 투과율 (moisture vapor transmission rate)로 뛰어난 수분 배리어의 역할을 하며, 저장 수명 동안 적절한 환경 보호물로서의 역할을 한다. 정제 또는 캡슐 조성물은 선택적으로 건조제와 함께 벌크 포장될 수도 있다.

또다른 구현예에 따르면, 고전단 비수성 과립화 방법에 의해 제조된 구형 과립은 적절한 부형제와 함께 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 캡슐 충전은 적절한 캡슐 충전 기계를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명은 또한 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 치료적으로 유효량의 세벨라머 염산염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는데 사용된다.

한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 총 조성물의 약 66.0 중량% 내지 약 80.0 중량%의 범위로 활성 성분 세벨라머 염산염을 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 세벨라머 염산염 조성물은 스케일업/스케일다운 제형인 400mg 및 800 mg의 최적 용량 (dose strength)으로 제공될 수 있다.

바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 약 66.0 중량% 내지 약 80.0 중량%의 세벨라머 염산염, 약 5.0 중량% 내지 21.0 중량%의 희석제, 약 3.0 중량% 내지 15.0 중량%의 결합제, 약 0.10 중량% 내지 약 3.0 중량%의 활택제 (glidant), 약 0.10 중량% 내지 약 3.0 중량%의 윤활제 및 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 코팅제를 함유한다.

다른 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 70.0 중량% 내지 72.0 중량%의 세벨라머 염산염, 7.0 중량% 내지 10.0 중량%의 만니톨, 7.35 중량% 내지 7.5 중량%의 에틸 셀룰로오스, 0.25 중량% 내지 0.3 중량%의 콜로이달 이산화 실리콘, 0.25 중량% 내지 0.3 중량%의 윤활제 및 5.0 중량% 내지 6.0 중량%의 코팅제를 함유한다.

또다른 바람직한 구현예에 따르면, 조성물은 75.0 중량% 내지 78.0 중량%의 세벨라머 염산염, 7.0 중량% 내지 10.0 중량%의 만니톨, 7.35 중량% 내지 8.0 중량%의 에틸 셀룰로오스, 0.6 중량% 내지 0.9 중량%의 콜로이달 이산화 실리콘, 0.6 중량% 내지 0.9 중량%의 윤활제 및 5.0 중량% 내지 6.0 중량%의 코팅제를 함유한다.

본 발명의 조성물은 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 착색제, 코팅제, 가소제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.

희석제는 보통 조성물에 부피 (bulk)를 제공하는 물질이다. 본 발명에 따라 세벨라머 염산염 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 희석제는 옥수수 전분, 아비셀 (Avicel) PH 101, 112, 102와 같은 다양한 등급의 미세 결정성 셀룰로오스, 호화 전분, 만니톨, 탄산 칼슘 및 황산 칼슘 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 만니톨이 바람직한 희석제이다. 희석제는 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 21 중량%의 범위로 사용될 수 있다.

희석제로 락토오스 및 덱스트로오스를 사용하는 정제 조성물은 마일라드 반응 (Maillard reaction)으로 인해 정제가 황색을 띤 갈색으로 변하는 변색을 보인다. 많은 경우에 당뇨병이 말기 신장질환 (ESRD)의 손꼽히는 원인이기 때문에, 희석제로 당을 사용하는 것은 피한다. 유사하게, 2염기 칼슘 인산염, 3염기 칼슘 인산염도 피해야 하는데, 이는 세벨라머가 인산염 결합 폴리머여서 인산염 함유 희석제는 세벨라머의 인산염 결합 활성과 경쟁할 수 있기 때문이다.

제형의 용도를 고려하면 만니톨이 바람직한 희석제이다. 경구 투여시 만니톨은 위장관으로부터 현저하게 흡수되지는 않는다. 만니톨은 정제의 직접 압축 적용 또는 습식 과립화에 사용된다. 만니톨을 함유하는 과립화는 쉽게 건조한다는 이점이 있다. 세벨라머 염산염은 수분에 민감하므로, 습기를 흡수하지 않는 만니톨이 바람직한 희석제이다. 다양한 등급의 만니톨이 상업적으로 입수 가능하다. 바람직한 등급의 만니톨은 프랑스 로케트 (Roquette)의 Pearlitol SD 200을 포함한다.

결합제는 정제 제형에 응집성을 부여하고 압축 후에도 정제가 손상되지 않은 상태를 유지하도록 보장한다. 본 발명에 따른 세벨라머 염산염 조성물의 제조에 이용될 수 있는 결합제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 기타 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 단독 또는 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜의 조합 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 결합제는 총 조성물의 약 3.0 중량% 내지 약 15.0 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 본 발명의 실시에서 바람직한 결합제는 에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜 6000의 조합이다.

다양한 점도를 갖는 상이한 등급의 에틸 셀룰로오스가 상업적으로 입수 가능하다. 바람직한 점도의 용액을 얻기 위해서 특정 등급의 에틸 셀룰로오스 또는 상이한 등급의 블렌드가 사용될 수 있다. 4 cps 내지 22 cps 범위의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 5 내지 15 cps의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스가 사용된다. 세벨라머 염산염 정제에 사용되는 바람직한 등급의 에틸 셀룰로오스는 다우 케미컬사 (Dow chemical company) 제조의 Ethocel EC-N 7 Pharm이다. 에틸 셀룰로오스는 다음의 경구 소비에 의해 물질대사가 되지 않으며 따라서 칼로리가 없는 물질이다.

본 발명에 따른 세벨라머 염산염 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아릴 푸마레이트, 수소화 야채 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 활택제는 콜로이달 이산화 실리콘, 탈크 등을 포함한다. 윤활제 및 활택제는 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 3.0 중량% 범위로 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 조성물 내에 사용되는 활성 성분 세벨라머 염산염은 약 4.7 mmol/gm 내지 약 6.4 mmol/gm의 인산염 결합 능력을 갖는다.

본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물은 약 3% 내지 약 12%, 특히 약 7% 내지 약 9%의 건조 감량값을 갖는다.

본 발명은 비수성 과립화를 위해 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매를 사용하고 있지만, 최종 제품 내 유기 휘발 불순물 수준 (organic volatile impurity level)은 매우 낮으며 허용가능한 한계 내이다 (ICH 가이드라인에 다른 한계: 5000 ppm).

본 명세서에 기재된 신규한 방법에 의해 제조된 조성물은 온도 및 상대 습도의 가속 안정성 조건을 견디고 가속 안정성 조건에서 그들의 물리적 및 화학적 특성을 유지한다.

본 발명은 또한 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는 세벨라머 염산염 조성물의 용도를 제공한다.

한 구현예에 따르면, 본 발명은 치료적으로 유효량의 세벨라머 염산염 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적으로 유효량"이라는 용어는 환자의 임상적으로 심각한 증상을 개선하거나 심지어 질병, 장애 또는 환자의 증상을 예방하는데 충분한 양을 말한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제"라는 용어는 과립 및/또는 고형 경구 복용 제형을 제조하는 약학적 기술에 보통 사용되는 약학적으로 허용 가능한 성분을 말한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "정제"라는 용어는 코팅되거나 코팅되지 않은 모든 형태 및 크기의 압축된 약학적 복용 제형을 포함하고자 한다.

도 1은 레나겔 정제의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 2는 레나겔 정제의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 3은 레나겔 정제의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 4는 레나겔 정제의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 5는 후술하는 IPA 세척 - 트레이 건조 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 6은 후술하는 IPA 세척 - 트레이 건조 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 7은 후술하는 IPA 세척 - 트레이 건조 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산 염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 8은 후술하는 물 세척 - FBD 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 9는 후술하는 물 세척 - FBD 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 10은 후술하는 물 세척 - FBD 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 11은 본 발명의 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 12는 본 발명의 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 13은 본 발명의 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 14는 본 발명의 방법에 의해 얻어진 세벨라머 염산염 (API)의 분말 ¹³C NMR을 보여준다.

도 15는 40배 확대하여 현미경을 통해 본 세벨라머 염산염 (API)의 입자 형태를 보여준다.

본 발명은 또한 하기 실시예를 참고로 더욱더 상세하게 설명되지만 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 목적 및 범위를 벗어나지 않고 당업자가 물질 및 방법에 많은 수정을 실시할 수 있다는 것은 명확하다.

실시예 1:

폴리알릴아민 염산염의 제조:

5 내지 15℃의 온도를 유지하면서 알릴아민 (75g)을 염산 (134.2g)에 첨가하였다. pH를 1 내지 2로 조절하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 진공 하 90℃ 미만의 온도에서 산성수의 회수를 수행하여 알릴아민 염산염을 얻었고, 상기 회수는 들어간 알릴아민에 대하여 약 1 부피의 물이 증류해서 제거되어 걸쭉한 덩어리가 얻어질 때까지 수행되었다. 상기 반응 덩어리를 25 내지 35℃로 냉각시키고 물을 첨가하여 균일한 슬러리를 얻고 반응 덩어리를 80 내지 85℃로 가열하였다. 개시제인 VA-086 (9.82g)을 로트 방식 (lotwise manner)으로 첨가하였다. VA-086의 제1 로트는 80 내지 85℃에서 약 4시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 추가로 8시간 동안 유지하였다. VA-086의 제2 로트는 80 내지 85℃에서 약 2시간 동안 첨가하였고, 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 추가로 10시간 동안 유지하였다. 덩어리를 40 내지 50℃로 냉각하고 용액을 메탄올 (1843㎖)에 서서히 투입하였다 (켄칭). 25 내지 35℃에서 45분 동안 교반하면서 메탄올 (921㎖)로 연달아 2회 세척하여 폴리알릴아민 염산염의 습윤 케이크를 얻었다. 결과 덩어리는 진 공 하 65 내지 70℃에서 건조하였다.

실시예 2

세벨라머 염산염의 제조:

50g의 폴리(알릴아민 염산염) 및 75㎖의 물을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고, 물 내의 수산화 나트륨 13.68g을 5 내지 15℃에서 이 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반하며, 여기에 400㎖의 톨루엔 및 2g의 SPAN-85를 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하여 임의의 이물질을 제거하였다. 여과액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 4.5g의 에피클로로히드린을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리하였다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물 (3×750㎖)로 추가로 침전시키고, 여과시키고 FBD 내 25 내지 90℃에서 건조시켰다.

염화물 함량 - 4.45 meq/g

IC 방법에 의한 인산염 결합 능력 - 5.97 mmol/g.

가교도 - 16.4%

수율 - 77.0% w/w

실시예 3

폴리(알릴아민 염산염) (50g) 및 물 (75㎖)을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고, 물 내의 수산화 나트륨 14.41g을 5 내지 15℃에서 이 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 (400㎖) 및 SPAN-85 (2g)을 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 그런 다음 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하여 임의의 이물질을 제거하였다. 여과액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 에피클로로히드린 (3.395g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리하였다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물 (3×750㎖)로 3회, 마지막으로 이소프로판올 (750㎖)로 추가로 침전시킨 다음, 여과시키고 트레이 건조기 내 25 내지 90℃에서 건조시켰다.

염화물 함량 - 4.8 meq/g

IC 방법에 의한 인산염 결합 능력 - 5.39 mmol/g.

가교도 - 13.8%

수율 - 70.4% w/w

실시예 4

폴리(알릴아민 염산염) (50g) 및 물 (75㎖)을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑 은 용액을 얻었다. 이 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고, 물 내의 수산화 나트륨 14.41g을 5 내지 15℃에서 이 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 (400㎖) 및 SPAN-85 (2g)을 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물의 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하여 임의의 이물질을 제거하였다. 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 일정한 온도 (55 내지 60℃)에서 에피클로로히드린 (4.5g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리하였다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물 (3×750㎖)로 3회 추가로 침전시킨 다음, FBD 내 25 내지 90℃에서 건조시켰다.

염화물 함량 - 4.68 meq/g

IC 방법에 의한 인산염 결합 능력 - 5.51 mmol/g.

가교도 - 15.38%

수율 - 76.0% w/w

실시예 5

폴리(알릴아민 염산염) (50g) 및 물 (75㎖)을 25 내지 35℃에서 혼합하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 5 내지 15℃로 추가로 냉각하고, 물 내의 수산화 나트륨 14.41g을 5 내지 15℃에서 이 반응 덩어리에 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 (400㎖) 및 SPAN-85 (2g)을 5 내지 15℃에서 첨가하였다. 그런 다 음 온도를 20 내지 25℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃에서 여과하여 임의의 이물질을 제거하였다. 여과액의 온도를 추가로 55 내지 60℃로 올리고 15분 동안 유지하였다. 55 내지 60℃의 일정한 온도에서 에피클로로히드린 (4.5g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 55 내지 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 냉각하고 생성물을 원심분리로 단리하였다. 습윤 케이크를 25 내지 50℃에서 45분 동안 물 (3×750㎖)로, 마지막으로 이소프로판올 (750㎖)로 추가로 침전시킨 다음, 여과시켰다. 그런 다음 습윤 케이크를 트레이 건조기 내 25 내지 90℃에서 건조시켰다.

염화물 함량 - 5.02 meq/g

IC 방법에 의한 인산염 결합 능력 - 5.26 mmol/g.

가교도 - 15.17%

수율 - 75.0% w/w

실시예 6

함께 가려낸 (co-sifted) 세벨라머 염산염 (1.2kg) 및 미세결정 (Avicel PH 101) (0.28kg)을 고속 믹서 제립기 (RMG)에서 혼합하였다. 순수 내 폴리에틸렌 글리콜 6000 (0.135kg) 용액을 준비하여 RMG 내 혼합물에 첨가했다. 이소프로필 알코올 내 포비돈 K 30 (0.153kg) 용액을 준비하여 RMG에 첨가하였다. 과립화된 덩어리를 건조하였다. 건조된 덩어리를 멀티밀/시프터 (sifter)를 이용하고 추가로 볼밀을 이용하여 분쇄하여 60# 체 (sieve)를 통과하는 과립을 얻었다. 콜로이달 이산화 실리콘 (0.009kg) 및 스테아르산 (0.009kg)을 이용하여 콘타 블렌더 (conta blender) 내에서 과립을 윤활시켰다. 윤활된 과립을 종래의 타정기에서 압축하여 세벨라머 염산염의 400mg 정제를 제조하였다. 400mg 정제에 사용된 중량을 두 배로 한 블렌드를 이용하여 세벨라머 염산염 정제 800mg을 제조하였다. 코어 정제는, 약 4.0% 내지 약 6.0% 범위의 중량 증가가 달성될 때까지 수성 과정에 의해 추가로 필름 코팅되었다.

실시예 7

만니톨 (0.164kg) 및 미리 가려낸 세벨라머 염산염 (1.2kg)을 고속 믹서 제립기에서 혼합하였다. 혼합물을 적시기 위해 순수를 첨가했다. 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스 (0.128kg)를 녹여 결합제 용액을 제조하였다. 빠른 속도로 혼합되고 있는 RMG 내 혼합물에 결합제 용액을 연동 펌프를 이용하여 첨가하여 응집성 덩어리를 얻었다. 건조된 덩어리를 멀티밀/시프터를 이용하고 추가로 볼밀을 이용하여 분쇄 및 건조하여 60# 체를 통과하는 과립을 얻었다. 콜로이달 이산화 실리콘 (0.009kg) 및 스테아르산 (0.009kg)을 이용하여 콘타 블렌더 내에서 과립을 윤활시켰다. 윤활된 과립을 종래의 타정기에서 압축하여 세벨라머 염산염의 400mg 정제를 제조하였다. 400mg 정제에 사용된 중량을 두 배로 한 블렌드를 이용하여 세벨라머 염산염 정제 800mg을 제조하였다. 코어 정제는, 약 4.0% 내지 약 6.0% 범위의 중량 증가가 달성될 때까지 수성 과정에 의해 추가로 필름 코팅되었다.

실시예 8

비브로시프터 상의 20 메시 S S 체를 통과하여 Pearlitol SD 200 (약 0.160kg)과 함께 세벨라머 염산염 1.2kg을 함께 가려내고, 고속 믹서 제립기에 투입하고 약 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필알코올 400gm 내에 약 127.5gm의 Ethocel N 7 Pharm을 녹여 제조한 결합제 용액을 빠른 속도하의 고속 믹서 제립기 내 건조 혼합물에 첨가하였다. 첨가는 연속 흐름 내에서 천천히 수행되었다. 결합제 첨가 후에 고속으로 추가 혼합이 수행되어 응집성 과립화 덩어리를 얻었다. 다음, 과립화된 덩어리를 Glatt 건조기 또는 Restch 건조기 내에서 온도 없이 공기 건조하고, 5.0% w/w 이하의 건조 감량값이 달성될 때까지 약 40 내지 45℃에서 추가로 건조하였다. 실시예 6에 기재된 과정에 따라, 건조된 덩어리를 분쇄하고, 윤활 및 압축하였다. 또다른 방법에서 과립화를 위해 플래너터리 믹서가 사용되었다.

전술한 명세서가 예시를 목적으로 제공된 실시예를 이용하여 본 발명의 원리를 개시하고 있지만, 본 발명의 실시가, 하기 청구범위 및 그들의 균등물의 범위 내에서 모든 일반적인 변경, 적용 및/또는 수정을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

(a) 폴리알릴아민 염산염 (polyallylamine hydrochloride)을 물에 녹여 수용액을 얻는 단계;

(b) 폴리알릴아민 염산염에 대해 65 내지 70 몰%의 알칼리로 폴리알릴아민 염산염 수용액을 부분적으로 중화하는 단계;

(c) 탄화수소 용매에 분산제를 넣어 용액을 얻는 단계;

(d) 부분적으로 중화된 수성 폴리알릴아민 염산염 용액을 상기 단계 (c)에서 얻어진 용액과 혼합하는 단계;

(e) 얻어진 반응 혼합물을 분당 약 40 내지 약 250 회전 속도로 교반하여 유기상 내에 수상 (aqueous phase)의 미세한 분산물을 얻는 단계;

(f) 단계 (e)에서 얻은 현탁액을 상승 온도 (elevated temperature)에서 가열하는 단계;

(g) 가교결합이 완료될 때까지 상승 온도를 유지하면서, 단계 (f)의 현탁액에, 폴리알릴아민 염산염에 대해 5 내지 12 중량%의 에피클로로히드린을 넣는 단계;

(h) 반응 혼합물을 25 내지 35℃의 온도로 냉각시키고 얻어진 케이크를 물로 세척하여 화합물을 단리하는 단계; 및

(i) 습윤 케이크를 유동층 건조기 내 약 25℃ 내지 약 90℃의 온도에서 건조하여 인산염 결합 능력 (phosphate binding capacity)이 4.7 내지 6.4 mmol/g인 세 벨라머 염산염 (Sevelamer hydrochloride)를 얻는 단계

를 포함하는 인산염 결합 능력이 4.7 내지 6.4 mmol/g인 세벨라머 염산염을 제조하는 개선된 방법.
청구항 1에 있어서,

폴리알릴아민 염산염은, 알릴아민을 염산과 반응시켜 알릴아민 염산염을 얻는 단계, 및 얻어진 알릴아민 염산염을 프리 라디칼 개시제인 VA-086의 존재하에서 중합시켜 폴리알릴아민 염산염을 얻는 단계에 의해 제조되는 방법.
청구항 2에 있어서,

폴리알릴아민 염산염은 0.14 내지 0.22 ㎗/g의 고유 점도를 갖는 방법.
청구항 1에 있어서,

알칼리는 수산화 나트륨인 방법.
청구항 1에 있어서,

분산제는 솔비탄 트리올레이트와 같은 트리올레이트 계면활성제로부터 선택되는 방법.
청구항 1에 있어서,

탄화수소 용매는 지방족 탄화수소, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
청구항 1에 있어서,

상승 온도는 40℃ 내지 150℃의 온도인 방법.
청구항 1에 있어서,

단리는 흡입 (suction) 또는 원심분리 하의 넛칭 (nutsching)에 의해 수행되는 방법.
염화물 함량이 약 3.74 내지 약 5.6 meq/g이고, 인산염 결합 능력이 약 4.7 내지 약 6.4 mmol/g이며, 가교도가 약 12% 내지 약 18%인 가교결합된 폴리머 세벨라머 염산염.
적절한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 고전단 비수성 과립화된 활성 성분 세벨라머 염산염을 치료적으로 유효량 포함하는 약학적 조성물.
청구항 10에 있어서,

활성 성분 세벨라머 염산염은 청구항 1의 방법으로 제조되는 약학적 조성물.
청구항 10에 있어서,

세벨라머 염산염은 총 조성물의 약 66 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 10에 있어서,

부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제 (glidant), 착색제, 가소제 및 필름-코팅제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
청구항 13에 있어서,

희석제는 옥수수 전분, 호화 전분, 만니톨, 탄산 칼슘 및 황산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
청구항 13에 있어서,

희석제는 만니톨인 조성물.
청구항 13에 있어서,

결합제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜의 혼합물 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
청구항 13에 있어서,

결합제는 에틸 셀룰로오스인 조성물.
청구항 10에 있어서,

조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인 조성물.
청구항 10에 있어서,

최적 용량 (dose strength)은 400mg 또는 800 mg인 조성물.
청구항 10에 있어서,

조성물의 인산염 결합 능력은 약 4.7 mmol/g 내지 약 6.4 mmol/g인 조성물.
청구항 10에 있어서,

조성물은 세벨라머 염산염 약 66.0 중량% 내지 약 80.0 중량%, 희석제 약 5.0 중량% 내지 약 21.0 중량%, 결합제 약 3.0 중량% 내지 약 15.0 중량%, 활택제 약 0.1 중량% 내지 약 3.0 중량%, 윤활제 약 0.1 중량% 내지 약 3.0 중량% 및 코팅제 약 3.0 중량% 내지 8.0 중량%를 포함하는 조성물.
(a) 세벨라머 염산염 및 하나 이상의 희석제의 혼합물을 제조하는 단계;

(b) 선택적으로 제조된 혼합물을 적시는 단계;

(c) 유기 용매 내에 결합제를 용해시켜 비수성 결합제 용액을 제조하는 단계;

(d) 결합제 용액을 이용하여 고전단 비수성 과립화에 의해 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 과립화하여 과립화된 덩어리를 형성하는 단계;

(e) 과립화된 덩어리를 건조하는 단계;

(f) 건조된 덩어리를 볼밀을 이용하여 분쇄하여 요구되는 크기의 과립을 형성하는 단계; 및

(g) 분쇄된 과립을 윤활시키는 단계;

를 포함하는 고전단 비수성 과립화를 포함하는 세벨라머 염산염 조성물의 제조방법.
청구항 22에 있어서,

고전단 비수성 과립화는 고속 믹서 제립기 또는 플래너터리 믹서에서 수행되는 방법.
청구항 22에 있어서,

희석제는 옥수수 전분, 호화 전분, 만니톨, 탄산 칼슘 및 황산 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
청구항 22에 있어서,

희석제는 만니톨인 방법.
청구항 22에 있어서,

혼합물을 적시는 단계는 물 또는 폴리에틸렌 글리콜 수용액을 이용하여 수행되는 방법.
청구항 22에 있어서,

결합제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜의 혼합물 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
청구항 22에 있어서,

결합제는 에틸 셀룰로오스인 방법.
청구항 22에 있어서,

유기 용매는 이소프로필 알코올인 방법.
청구항 22에 있어서,

요구되는 과립 크기는 425 미크론 이하인 방법.
청구항 22에 있어서,

요구되는 과립 크기는 250 미크론 이하인 방법.
청구항 22에 있어서,

윤활된 과립은 추가로 압축되어 정제로 되는 방법.
청구항 32에 있어서,

정제는 추가로 필름-코팅되는 방법.
청구항 22에 있어서,

윤활된 과립은 추가로 캡슐에 충전되는 방법.
청구항 10 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,

청구항 22에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물.
청구항 10 내지 청구항 21 및 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,

조성물은 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는데 사용되는 조성물.
청구항 10 내지 청구항 21, 청구항 35 및 청구항 36 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자의 혈청 인을 조절하는데 사용하는 용도.
청구항 10에 기재된 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액투석 중인 만성 신장질환 (CKD) 환자를 치료하는 방법.
전술한 실시예 1 내지 실시예 8에 관하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 청구항 1 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 기재된 세벨라머 염산염의 제조방법 및 그의 조성물.