TWI414321B - Solid preparation of enteric solid dispersion and method for producing the same - Google Patents

Solid preparation of enteric solid dispersion and method for producing the same Download PDF

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Takafumi Hoshino
Naosuke Maruyama
Yuichi Nishiyama
Ikuo Fukui
Hiroshi Umezawa
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Shinetsu Chemical Co
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Description

腸溶性固體分散物的固體製劑及其製造方法
本發明係關於以改善難溶性藥物之溶出為目的所製造之腸溶性固體分散物及其製造方法者。尤其，係關於具有迅速的崩壞性及藥物溶出性為特徵之含有固體分散物之腸溶性固體的固體製劑及其製造方法者。
因為難溶性藥物係結晶性高，對水的溶解性極低，所以將此等製劑化時，生物學的利用能或體內吸收性低，而有藥效不足之問題。作為用以解決此問題之技術，開發使難溶性藥物以非晶狀態分子分散於纖維素衍生物等之高分子載體(carrier)之固體分散物。
傳統之固體分散物係將以共溶劑(cosolvent)溶解難溶性藥物及載體之物，噴霧乾燥所得之固形物，充填於膠囊，或直接製劑化成細粒或顆粒，獲得服用形態，但就定量處方及定量服用、實際上患者之操作或服用容易度等觀點，以固體製劑之常用劑形之錠劑化最適宜。
然而，由至今之發現，將固體分散物粉末錠劑化時，不僅比表面積降低，因於壓縮成型過程，非晶質之藥物分子接受可塑性變性，及載體高分子之強力結合性，錠劑之空隙率經常變低，該結果係投予時，延緩水分子滲透於錠劑中，延遲錠劑崩壞，而發生不能得到固體分散物原本的溶出改善性之問題。另外，成為載體之水溶性或腸溶性高分子係因水合、溶解時黏度升高，所以於溶解時之錠劑表面形成一種水凝膠(Hydrogel)層，發生更加妨礙水的浸潤。
作為解決此等問題之手段，專利文獻1中揭示，含有由噴霧乾燥所得之固體分散物粉末及崩壞劑及成孔劑(porosigen)而成之賦形劑之錠劑，專利文獻2中揭示，於難溶性藥物中添加水溶性高分子基劑，因應需要之賦形劑、崩壞之散劑。然而，因為載體之提升濃度之聚合物或水溶性高分子基劑之添加量多，所以投予後發生聚合物黏性增大，自製劑之藥物釋出性弱，有延緩藥物溶解速度之傾向。
另外，如專利文獻1之由噴霧乾燥所得之固體分散物粉末係與其他成份混合後，不得不暫時壓縮、粉碎作為打錠用造粒粉末。如此由噴霧乾燥所調製之固體分散物粉末，因為粒子徑小，所以與其他賦形劑單純混合時發生偏析，得到成份不均勻之打錠用粉末。進而，經由如此步驟時，除了作業變得煩雜以外，並且，因暫時壓縮而有固體分散物再結晶之虞。另外，崩壞劑係於調製固體分散物後所添加，錠劑中固體分散物彼此間因載體之強力結合力而凝聚結合時，其將成塊，崩壞時分散於水中，將成為使藥物溶出性降低之原因。
另外，專利文獻1中藉由難溶性藥物及提升濃度聚合物而預先調製固體分散物粉末後，為僅物理地混合崩壞劑及賦形劑，所得之錠劑即使於胃內亦崩壞，比表面積增加之固體分散物長時間曝露於消化道水溶液中，亦有因溶藥物之再結晶而溶解能降低之虞。
另一方面，於專利文獻3中揭示，於賦形劑及崩壞劑之混合粉末中，使用將難溶性藥物之Itraconazole(適撲諾)、水溶性聚合物及腸溶性聚合物之溶液噴霧、造粒、乾燥所得之細粒之錠劑。然而，因為崩壞性差，至藥物自錠劑溶出需要360分鐘，並未改善錠劑之崩壞性者。
平澤等(非專利文獻1)係以難溶性之尼伐地平(Nilvadipine)及Crospovidone、甲基纖維素之乙醇分散液作為結合液，投入乳糖、甲基纖維素或低取代度羥丙基纖維素等之混合粉末，由攪拌造粒物而得錠劑。然而，Nilvadipine及載體之Crospovidone及甲基纖維素之乙醇溶液中，因為此等並不溶解，不經共溶解狀態，認為僅作為非晶Nilvadipine之分散稀釋劑運作。為使非晶之藥物分子分散於載體之聚合物中，因為必須以暫時溶解兩者之共溶劑，經過共溶解狀態不可，所以認為由非專利文獻1所得之非晶質之Nilvadipine之固體分散物不能得到充分的溶解性。另外，因水溶性聚合物的影響，崩壞性受到抑制，認為難以得到即溶出性之製劑。
[專利文獻1]特表2005－517690號公報[專利文獻2]特開平5－262642號公報[專利文獻3]特開2004－67606號公報
[非專利文獻1]藥學雜誌,124(1),19－23(2004)
 發明之揭示
本發明係有鑑於上記事情而實施者，提供不損及固體分散物之溶出性，可迅速地溶出製劑中藥物之腸溶性固體分散物的固體製劑及其製造方法者。
本發明者等為解決上述課題，進行努力研究的結果係發現藉由使用特殊的低取代度羥丙基纖維素作為崩壞劑，將固體分散物壓縮成型之錠劑，不引起崩壞性降低，關於固體製劑，具有迅速的崩壞性及藥物之溶出性，而達成完成本發明者。
具體上，本發明係提供含難溶性藥物、腸溶性聚合物及崩壞劑之固體分散物的固體製劑，該崩壞劑係平均粒子徑為10~100μm，而且，以BET法測定比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素之腸溶性固體分散物的固體製劑。腸溶性固體分散物的固體製劑亦可含有賦形劑。另外，提供包含於混合作為崩壞劑之平均粒子徑為10~100μm ，而且，以BET法測定比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素之粉末，噴霧分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液，進行造粒、乾燥而成之腸溶性固體分散物的固體製劑之製造方法。
依據本發明，認為造粒物具有高溶出性，於錠劑時，導入於溶解介質後10分鐘以內崩壞，可得到具有可至少釋出70質量%之難溶性藥物之優異的溶解性之固體製劑。
用以實施發明之最佳形態
以下係更詳細地說明本發明。
本發明中使用之難溶性藥物係對水的溶解度非常低，通常為經口投予吸收性差之藥物。例如日本藥局方第15改正所訂定之稱為「幾乎不溶」或「極難溶解」之藥物。日本藥局方第15改正中所謂藥物之「溶解性」係指藥物為固體時，製成粉末後，放入溶劑中，以20±5℃，每5分鐘振動混合30秒時，於30分鐘以內溶解之程度，所謂「幾乎不溶」係指溶解1g或1ml之藥物所需之溶劑量(在此為水)為10,000ml以上，所謂「極難溶解」係指溶解1g或1ml之藥物所需之溶劑量為1,000ml以上，未滿10,000ml之性狀。
作為本發明中使用之難溶性藥物之具體例，可舉例如Nifedipine(硝苯地平)、Phenacetin(或譯非那西汀)、Phenytoin、Digitoxin、Nilvadipine(尼伐地平)、Diazepam、Griseofulvin、氯黴素(Chloramphenicol)等，此等並非特別限定者。
本發明中，為使難溶性藥物以非晶狀態分子分散，所以使用腸溶性聚合物作為載體。使用腸溶性聚合物作為固體分散物之載體之優點，可舉例如抑制於胃內自固體製劑釋出藥物，自胃移動至小腸後藥物終於完全釋出，藥物自固體分散物被溶出之腸溶性聚合物之溶解特性。此意謂著於體內藥物之吸收面積及吸收特性最高之小腸中，可特異的、有效率的溶出、吸收固體分散物之藥物。另外，對於固體分散物製劑中通常所舉出之問題點之具有引起藥物溶解後再結晶化之可能性之藥物，仍為有效。亦即，對於製劑自胃移至腸之間，具有再結晶可能性之藥物，藉由使用腸溶性聚合物作為固體分散物之載體，抑制再結晶化，不會因再結晶化而恢復藥物原本之低溶解度，於小腸中可特異的、有效率的溶出、吸收固體分散物之藥物。
腸溶性聚合物係符合日本藥局方第15改正所訂定之條件中「幾乎不溶」(溶解1g或1ml之藥物所需水量為10,000ml以上)，而且溶解於鹼性溶液之聚合物。作為腸溶性聚合物，可舉例如纖維素乙酸苯二酸酯(cellulose acetate phthalate)、纖維素乙酸偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)、纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基纖維素苯二酸酯、羥甲基纖維素乙基苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸苯二酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物(質量比係以1：99至99：1為宜)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(質量比係以1：99至99：1為宜)、及甲基丙烯酸共聚物等。以羥丙基甲基纖維素苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯為宜，以羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯尤佳。另外，即使羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯中，就考慮自胃至小腸上方移至下方後，迅速地開始藥物溶出之性質者尤佳。具體上，聚合物係以顯示於pH5~7(5.0~6.8)之日局磷酸緩衝溶液中，於120分鐘內溶解之性質者為宜。作為顯示羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之聚合物之溶解性之因素，考慮各取代基之含量及乙醯基及琥珀醯基之組成比(乙醯基/琥珀醯基)，作為具體例係以下述者為宜，但不侷限於此。
具體例1：甲氧基：20質量%~24質量%、羥丙氧基：5質量%~9質量%、乙醯基：5質量%~9質量%、琥珀醯基：14質量%~18質量%、組成比：1.5~3.6具體例2：甲氧基：21質量%~25質量%、羥丙氧基：5質量%~9質量%、乙醯基：7質量%~11質量%、琥珀醯基：10質量%~14質量%及組成比：0.9~2.0另外，即使上述所舉例之取代基含量以外之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，組合具體例1與2，只要pH溶解性係於pH5~7(5.0~6.8)磷酸緩衝溶液中，於120分鐘內溶解，仍可使用。
腸溶性聚合物之含量係於固體製劑整體中之1~75質量%，以1~50質量%為宜，以1~35質量%尤佳。腸溶性聚合物之含量少於1質量%時，固體分散物中之難溶性藥物將難以完全成非晶狀態，大於75質量%時，製劑中之腸溶性聚合物之比率變大，投予量及製劑尺寸變大，並且因崩壞性降低，所以不適宜。
腸溶性聚合物對難溶性藥物之添加比率係相對於1質量之難溶性藥物，腸溶性聚合物係以1~5質量為宜。腸溶性聚合物之比率小於1時，固體分散物中之難溶性藥物將不能完全成為非晶狀態，大於5時，因為製劑中之腸溶性聚合物的比率變大，結果係發現製劑尺寸變大，不適合作為一般製劑。
調製含腸溶性聚合物而成之難溶性藥物之固體分散物時之溶劑係以難溶性藥物容易溶解，而且腸溶性聚合物亦溶解之溶劑為宜。可舉例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮或此等之混合溶劑之外，以及此等與水之混合溶劑，可由難溶性藥物及腸溶性聚合物對溶劑之溶解性而適當選擇。
溶劑之添加量係以溶液之固形物濃度為3~18質量%為宜，以3.5~12質量%尤佳的量。
另外，因應需要，固體分散物之成份中，亦可添加聚乙二醇、聚環氧乙烷或丙二醇、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等之界面活性劑作為第三種成份。
作為本發明使用之賦形劑，可舉例如乳糖、玉米澱粉、白糖、甘露糖醇、無水磷酸鈣、結晶纖維素、此等之混合物等，尤其以乳糖：玉米澱粉＝7：3(質量比)之混合粉末為宜。
另外，賦形劑之含量係難溶性藥物、腸溶性聚合物及後述之崩壞劑除外的量(剩餘量)為宜。
本發明之崩壞劑係就保證賦予造粒物高流動性，自壓縮成型製劑之高溶出性之觀點，使用平均粒子徑為10~100μm，而且，以BET法測定之比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素。
本發明之低取代度羥丙基纖維素之平均粒子徑為10~100μm，以20~60μm程度為宜。未滿10μm時，因微粉化而凝聚性增加，粉體流動性有降低之虞，超過100μm時，有與藥物的混合性降低而不均勻之虞。平均粒子徑係可使用雷射繞射法粒度分布測定之HELOS&RODOS(Shinpack社製)測定。
另外，本發明之低取代度羥丙基纖維素之比表面積為1.0m2 /g以上。因為未滿時則不能得到高結合性。
一般已知粉體之比表面積愈高，將成為結合性高之粉體。比表面積分析係於液態氮之溫度使可判斷吸附佔有面積之分子吸附於粉體粒子表面，由該量而求出試樣之比表面積之方法，可使用由惰性氣體之低溫低濕物理吸附之BET法。例如可使用MICROMERITICS GEMINI 2375(島津製作所社製)測定。
一般雖可減小平均粒子徑而增大比表面積，但如上所述，平均粒子徑過小時，有粉體之凝聚性增加，粉體流動性降低之虞。本發明中藉由壓密磨碎，製作可得到粉體流動性之平均粒子徑，且具有高比表面積之粉體。
低取代度羥丙基纖維素係以疏鬆容積密度(Loose Bulk Density)為0.30g/ml以上者為宜。
在此，所謂「疏鬆容積密度」係指疏鬆充填狀態之容積密度，將試樣通過JIS之24網目的篩子，自上方(23cm)均勻地供給於直徑為5.03cm，高度為5.03cm(容積為100ml)之圓筒容器(材質：不鏽鋼)，自上面刮平秤量所測定。如此之操作係可由使用Hosokawamicron社製之Powdertester(PT－D)而可測定。
本發明之低取代度羥丙基纖維素係以使用50MPa之壓縮壓壓縮成型時之彈性恢復率為7%以下者為宜。由此壓縮時可形成緻密的成型體。
彈性恢復率係表示粉體壓縮成形性之指標。將粉體使用劑徑為11.3mm，接觸面為平面之平杵(tabletting tester(三協powtec社製))，以錠劑質量為480mg，藉由50MPa之壓縮壓壓縮成型錠時之錠劑厚度，可由下式求出。
彈性恢復率＝{(30秒後之錠劑厚度－最小錠劑厚度)/(最小錠劑厚度)}×100
在此，「最小錠劑厚度」係指使用下杵固定之平杵，上杵壓縮粉體時之最低點，亦即錠劑最受壓縮時之厚度，「30秒後之錠劑厚度」係指上杵於上方放開30秒後之錠劑厚度。
作為低取代度羥丙基纖維素之膨潤特性之測定方法，例如藉由將低取代度羥丙基纖維素，以1t之打錠壓成型成具有直徑為15mm之平面之錠劑，滴下水於其中，可由錠劑膨潤時之膨潤體積增加率與膨潤體積增加速度而評估。使用苛性鈉對無水纖維素之質量比為0.1~0.3之鹼性纖維素時，膨潤體積增加率係以300%以上為宜，膨潤體積增加速度係以100%/分上為宜。
膨潤體積增加率係將粉體以1t之打錠壓成型成具有直徑為15mm之平面之錠劑，之後，安裝具有導管之杵以取代上杵，藉由通過該導管，滴下水於放入臼中狀態之錠劑，而得錠劑吸水10分鐘時之膨潤體積增加率。水係以1ml/分之速度滴下10分鐘。體積之增加係可由錠劑之厚度變化而由下式求得。
膨潤體積增加率＝(水添加前後之錠劑厚度差/水添加前之錠劑厚度)×100
另外，上式中，「水添加前後之錠劑厚度差」係添加水10分鐘後之錠劑厚度減去水添加前之錠劑厚度者。
另外，低取代度羥丙基纖維素粉末之膨潤體積增加率，就作為崩壞劑之重要特性之膨潤特性之觀點，以300%以上為宜。膨潤體積增加率若未滿300%，製劑化時，崩壞時間將延長。
膨潤體積增加速度係以與上述方法相同條件測定膨潤體積增加率時，意味著水添加開始30秒後之初期膨潤率，可由下述式求出。
膨潤體積增加速度＝(初期水添加前後之錠劑厚度差/水添加前之錠劑厚度)×100/0.5
上式中，「初期水添加前後之錠劑厚度差」係自水添加開始30秒後之錠劑厚度減去水添加前之錠劑厚度者。
本發明之低取代度羥丙基纖維素粉末之膨潤體積增加速度，就作為崩壞劑之重要特性之膨潤特性之觀點，以100%/分以上為宜。膨潤體積增加速度若未滿100%/分，製劑化時，崩壞時間將延長。
本發明之低取代度羥丙基纖維素係成為流動性高、粉體流動性指標之一之休止角(angle of repose)為42°以下之粉體。休止角係指使試料落下於平面上，使堆積成圓錐之母線及與水平面所成之角度。例如使用Powder tester－PT－D型(Hosokawamicron社製)，使試樣由75mm高度流出於直徑為80mm之金屬製圓盤狀之台上，至成為一定角度，測定堆積的粉體與台面之角度而可算出。可說此角度愈小，為流動性優異之粉體。
本發明之低取代度羥丙基纖維素係如特願2006－215401號所示，添加混合苛性鈉水溶液於粉末化之紙漿，製造苛性鈉對無水纖維素之質量比為0.1~0.3之鹼性纖維素，接著，進行酯化反應後，經由或不經由溶解步驟，中和苛性鈉，洗淨乾燥後，於粉碎步驟中，可由壓密磨碎而得。
更具體而言，使用包含(1)添加混合苛性鈉水溶液於粉末化之紙漿，以使苛性鈉對無水纖維素之質量比成為0.1~0.3的量，製造鹼性纖維素之步驟，及(2)進行所得之鹼性纖維素之酯化反應，得到粗反應物之步驟，及(3)中和所得之粗反應物中所含有之苛性鈉之步驟，及(4)後續之洗淨、脫水步驟，(5)乾燥步驟，及(6)進行壓密磨碎之粉碎步驟而成之製造方法，可得到低取代度羥丙基纖維素粉末。另外，每單位無水葡萄糖之取代莫耳數為0.05~1.0之水不溶性之具有吸水膨潤性之低取代度羥丙基纖維素之製造方法，使用(1)添加混合苛性鈉水溶液於粉末化之紙漿，以使苛性鈉對無水纖維素之質量比成為0.1~0.3的量，製造鹼性纖維素之步驟，及(2)進行所得之鹼性纖維素之酯化反應，得到粗反應物之步驟，及(3)不經過溶解部份或全部之粗反應物之溶解步驟，中和所得之粗反應物中所含有之苛性鈉之步驟，及(4)後續之洗淨、脫水步驟，(5)乾燥步驟，及(6)進行壓密磨碎之粉碎步驟而成之製造方法，可得到低取代度羥丙基纖維素。於上述洗淨、脫水步驟係進行洗淨及脫水成含水率為65質量%以下為宜之步驟。
首先，作為原料所使用之粉末狀紙漿係可使用任何粉碎方式。該平均粒子徑係以60~300μm為宜。調製未滿60μm之粉末狀紙漿係不具工業效率，超過300μm時，則有與苛性鈉水溶液之混合性差之虞。
製造鹼性纖維素之步驟係以進行由滴下或噴霧苛性鈉水溶液而混合於上述粉末狀紙漿為宜。此時，苛性鈉係作為酯化反應之催化劑作用。製造鹼性纖維素係可使用於內部攪拌型之反應機內進行混合，接著進行酯化反應為宜，亦或加入於其他混合機內調製之鹼性纖維素於反應機內進行酯化反應中任一種方法。
另外，鹼性纖維素中之苛性鈉量不僅影響反應效率，對於最終製品之膨潤特性及結合性亦造成影響。鹼性纖維素中最適合之苛性鈉量係苛性鈉相對於無水纖維素(指紙漿中水份除外者)之質量比為0.1~0.3。未滿0.1時膨潤特性之尤其吸水膨潤時之體積增加率變低，崩壞性降低，結合性亦降低。另外，超過0.3時，如後述之吸水時之膨潤體積增加率及膨潤體積增加度速度亦降低，結合性亦降低。
苛性鈉係以20~40質量%之水溶液添加為宜。
進行後續之酯化反應之步驟係加入鹼性纖維素於反應機內，氮氣取代後，加入酯化劑之環氧丙烷於反應機內，進行反應。環氧丙烷之添加比係以相對於1莫耳之無水葡萄糖單位為0.1~1.0莫耳程度為宜。反應溫度係40~80℃程度，反應時間為1~5小時程度。
另外，進行酯化反應步驟後，因應需要，可進行溶解步驟。溶解步驟係以溶解酯化反應後之粗反應物之部份或全部於水或熱水而進行。水或熱水之使用量雖依粗反應物之溶解量而異，但使溶解全部粗反應物時之水量通常係相對於粗反應物中之低取代度羥丙基纖維素之質量比為0.5~10。
若考慮於後述之洗淨、脫水步驟中更提升負荷及低取代度纖維素酯之結合性時，以不進行此溶解步驟為宜。
後續進行之中和步驟係因作為催化劑使用之苛性鈉殘存於反應產物，所以以進行投入粗反應產物於含有相對於該苛性鈉當量的酸之水或熱水中進行中和為宜。另外，亦可加入含有當量的酸之水或熱水於反應產物進行中和。
使用的酸，可舉例如鹽酸、硫酸、硝酸等之無機酸或甲酸、醋酸等之有機酸。
後續之洗淨、脫水步驟中，將所得之中和物，以使用水或熱水洗淨為宜，以選自離心分離、減壓過濾、加壓過濾等之方法進行脫水為宜。所得之脫水物殘渣中之低取代羥丙基纖維素係與原料紙漿形態同樣地成為纖維狀物。經過溶解步驟之脫水物雖依取代莫耳數而定，但脫水率大約為70~90質量%，不經過溶解步驟之脫水率通常為65質量%以下，可減低後續乾燥步驟之負荷，提高生產性。進而，因為無溶解步驟，所以具有可簡略化步驟之優點。
另外，就製品結合性之觀點，使用纖維狀形態物而粉碎者所得到的製品比表面積高，可得到結合性高者。
乾燥上述所得脫水物之乾燥步驟係可以使用流動乾燥機、鼓式乾燥等之乾燥機，於60~120℃進行為宜。
粉碎步驟係以壓密磨碎上述方法所得之乾燥物所進行。
此壓磨碎係可利用滾輪研磨機、球磨機、玻珠磨機、石臼型粉碎機等之粉碎機。滾輪研磨機係藉由滾輪或球，隨著該旋轉運動伴隨之離心力或重力荷重，壓縮、剪斷研磨壁之被粉碎物下旋轉之粉碎機，可使用石川島播磨重工業社製IS研磨機、栗本鐵工所社製VX研磨機、增野製作所社製MS滾輪研磨機等。球磨機係以鋼球、磁性球、玉石及其類似物作為粉碎介質之粉碎機，可使用栗本鐵工社製球磨機、大塚鐵工社製管式球磨機、FRITSCH社製行星式球磨機等。玻珠磨機雖與球磨機相似，但所使用的球徑小，藉由機器內部高速旋轉而更加提高球的加速度之點上不同，例如可使用Ashizawa製作所社製之玻珠磨機。石臼型粉碎機係石臼以狹窄間隙高速旋轉而可磨碎粉體之機械，例如可利用增幸產業社製之Serendipiter。
尤其金屬異物混入少，設置面積小，生產性高之滾輪研磨機為宜。
粉碎原料之纖維狀形態的粒子係因為由反覆壓密磨碎，藉由源自原料紙漿之纖維狀中空管狀形態消失，可減小成1次粒子，所以增大比表面積。另外，源自原料紙漿之纖維狀形態消失，可得到粒子形狀整齊之粉體。
另外，傳統之藉由衝擊粉碎所製造之低取代度羥丙基纖維素之結合性，認為係由纖維狀形態交絡所發生。因此，為提高結合性，若增多纖維狀粒子時，流動性降低。然而，由壓密磨碎所製造之低取代度羥丙基纖維素粉末係即使由壓密磨碎而纖維狀形態消失，亦顯示驚人之高結合性者。
接著，將粉碎物依據定法進行過篩，可得到目的之低取代度羥丙基纖維素粉末。可使用篩子的網眼為38~180μm程度者。
如此所得之低取代羥丙基纖維素粉末，即使源自原料紙漿之纖維狀形態，流動性仍高，結合性優異，進而膨潤特性亦優異者。另外，因為結合性及崩壞性優異，所以不僅可削減錠劑中之添加量，縮小錠劑的尺寸，因為可於製作錠劑時降低壓縮成型壓，所以亦具有可減低步驟中之固體分散物再結晶等之物理影響之優點。
本發明中，除了低取代羥丙基纖維素粉末之外，可使用例如carmellose、Carmellose Sodium、Carmellose Calcium、Cross Carmellose Sodium、具有5~16質量%之羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉鈉、Crospovidone等或此等之混合物。
崩壞劑之含量係以於固體製劑整體中之1~98質量%為宜，以1~60質量%尤佳。崩壞劑之含量若少於1質量%時，因為崩壞劑少，所以固體製劑變得不易崩壞，多於98質量%時，不能含有有效量之藥物。
所謂本發明之固體製劑中之造粒物，係指日本藥局方第15改正所訂定之散劑及顆粒劑。
固體製劑為錠劑時，可因應需要，添加滑澤劑。作為滑澤劑，可舉例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
添加滑澤劑時，滑澤劑的添加量係相對於滑澤劑除外之製劑全體之0.5~2質量%為宜。滑澤劑的添加量若少於0.5質量%時，不能得到充分的滑澤性，打錠時，發現附著於臼杵，另一方面，若多於2質量%時，發現硬度降低或崩壞性降低。
由本發明所得之錠劑，於胃內之酸性環境下完全不崩壞，而於腸內之中性~鹼性下崩壞，顯示改善藥物溶出之特性。此乃因調製打錠末之造粒物時，噴霧載體之腸溶性聚合物於崩壞劑之表面而附著。使用如此造粒物之錠劑，因為於胃中水難滲透於內部，抑制錠劑之崩壞，一旦於腸內，載體開始溶解，水滲入，崩壞劑將膨潤，錠劑崩壞。此結果係認為固體分散物粒子之表面積增加，溶解性增大。
接著，說明有關本發明之腸溶性固體分散物的固體製劑及錠劑之製造方法。
本發明之腸溶性固體分散物的固體製劑為造粒物時，噴霧分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液於賦形劑及崩壞劑之混合粉末，進行造粒後，由乾燥所得為宜。具體上，使賦形劑及崩壞劑之混合粉末於造粒裝置內流動，於其中噴霧預先調製之分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液，進行造粒、乾燥後整粒。
作為造粒裝置係可舉例如流動層造粒裝置、高速攪拌造粒裝置、轉動造粒裝置、乾式造粒裝置等，就對造粒物不造成機械上負擔，以流動層造粒裝置尤佳。
本發明之腸溶性固體分散物的固體製劑之製造方法係除了使用平均粒子徑為10~100μm，而且，以BET法測定之比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素作為崩壞劑以外，並無特別的限定者，例如可由下述方法進行。
將腸溶性聚合物完全溶解於乙醇/水等之上述溶劑後，投入難溶性藥物而得固體分散物溶液。另外，可一次投入構成固體分散物溶液之成份於溶劑中，但就最終得到之固體製劑中之藥物安定性及縮短化難溶性藥物之溶解時間之觀點，以先溶解腸溶性聚合物更加適宜。固體分散物溶液之濃度雖無特別的限制，若考慮噴霧時，為400mPa．s以下，以100mPa．s以下尤佳。
接著，使以崩壞劑為首之各種成份之混合物於例如流動層造粒裝置中流動，噴霧上述固體分散物溶液，進行造粒，乾燥而可得造粒物。噴霧、造粒步驟之給氣溫度係考慮使用有機溶劑時為150℃以下，以100℃以下為宜。
排氣溫度係30℃以上，以40℃以上為宜，噴射速度係50g/分以下，以30g/分以下尤佳，噴射氣壓為250kPa以下，以200kPa以下為宜。另外，為使噴霧後所得之造粒物中不殘留溶劑所進行之乾燥步驟之給氣溫度係以150℃以下，以100℃以下尤佳，乾燥時間係以10~60分鐘為宜。
所得之造粒物係可直接製作或由過篩等而製作具有更均勻粒度分布之固體製劑。例如可藉由500μm網眼的篩子進行整粒。
另一方面，固體分散物的固體製劑為錠劑時，以上述方法所得之造粒物作為打錠粉末，因應需要，加入賦形劑、崩壞劑或滑澤劑，以打錠機壓縮成型而可得之。
打錠所用裝置係可使用例如滾輪打錠機、單發打錠機等，但不侷限於此，亦可使用特殊型式之打錠機。打錠時之成形壓力係1~130kg/cm2 ，以10~100kg/cm2 為宜。
如此所得之腸溶性固體分散物之造粒物係使用pH6.8之日局第2液(人工腸液)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，投予後5分鐘以內藥物溶出濃度為投予量之70%以上，可顯示高溶出性。另外，於pH1.2之日局第1液(人工胃液)之藥物溶出率係經過2小時後藥物之初期投予濃度之10質量%以下，於胃內未崩壞者。
所得之腸溶性固體分散物之造粒物係使用pH6.8之日局第2液(人工腸液)，以日本藥局方第15改正所記載之「崩壞試驗」評估時，投予後10分鐘崩壞，使用pH6.8之日局第2液(人工腸液)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，投予後10分鐘以內藥物溶出濃度為投予量之70%以上，可顯示高崩壞性及溶出性。另外，於pH1.2之日局第1液之崩壞時間超過15分鐘，藥物溶出率係經過2小時後藥物之初期投予濃度之10質量%以下，於胃內未崩壞者。
關於本發明所得之固體製劑，以味道、臭氣的遮蔽、腸溶化或緩釋化為目的，亦可由本身已知之方法被覆。此時，作為被覆劑，可舉例如水溶性聚合物之甲基纖維素等之烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之羥烷基纖素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之羥烷基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，或腸溶性聚合物之乙酸苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等之外，以及胃溶性聚合物之聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等。
 實施例
以下係表示實施例及比較例，具體地說明本發明，但本發明不侷限於此等實施例者。
合成例1~3 合成低取代度羥丙基纖維素粉末
加入806g之粉末狀紙漿(無水換算為750g)於10L內部攪拌型反應機，加入303g之26%苛性鈉於反應機，於45℃下混合30分鐘，得到苛性鈉相對於無水纖維素之質量比為0.105之鹼性纖維素。接著，實施氮取代，於其中添加123g之環氧丙烷(相對於纖維素為0.164質量份)，以被套溫度60℃進行反應1.5小時，得到1232g之每單位無水葡萄糖之羥丙基取代莫耳數為0.28之羥丙基纖維素粗反應物。酯化效率為61.4%。
接著，添加混合236g之50質量%之醋酸於10L內部攪拌型反應機，進行中和。將此中和物使用批式離心分離機，以旋轉數3000rpm之條件，以90℃的熱水洗淨，進行脫水。脫水物之含水率為58.2質量%。將此脫水物以盤式乾燥機，以80℃進行乾燥一整天。
使用批式行星式球磨機FRITSH社製P－5，將乾燥物以255rpm實施粉碎60分鐘。將所得之粉碎物以網眼為38、75及180μm之篩子過篩，得到羥丙氧基含有率為10.9質量%之低取代度羥丙基纖維素粉末(分別為試樣1~3)。此粉體之平均粒子徑、比表面積、疏鬆容積密度、休止角、彈性恢復率、結合性、膨潤體積增加率、膨潤體積增加速度係以上述方法評估。評估結果如表1所示。
實施例1~3及比較例1
溶解如表2所示定量之Nifedipine、腸溶性聚合物之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)於乙醇：水＝8：2(質量比)之混合溶劑中，調製固體分散物溶液。接著，使如表2所示定量之低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)、乳糖(DMV社製Pharmatose)及玉米澱粉(日本食品加工社製玉米澱粉W)之混合物，於流動層造粒裝置(POWREX社製Multiplex MP－01)中流動，將固體分散物溶液噴霧、造粒、乾燥後，以30網目(網眼為500μm)的篩子進行整粒，得到造粒物。此時之噴霧、造粒及乾燥條件係如下所示。
給氣溫度：60℃，排氣溫度：40℃噴射速度：10g/分，噴射氣壓：200kPa，乾燥步驟之給氣溫度：75℃，乾燥時間：15分鐘。
比較例1
除了實施例1之低取代度羥丙基纖維素除外之各種粉體以表2組成調製以外，以與實施例1相同的方法製造造粒物。
比較例2
除了取代實施例1之低取代度羥丙基纖維素為低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)(10.9質量%之羥丙氧基，平均粒子徑為44μm，比表面積為0.92m2 /g，疏鬆容積密度為0.44g/ml，休止角為39°，彈性恢復率為3.8%，膨潤體積增加率為250%，膨潤體積增加速度為200%/分)以外，以與實施例1相同的方法製造造粒物。
關於各處方之造粒物，觀察造粒步驟中造粒物之流動狀態之結果如表2所示。流動狀態評估係「優」係流動性特別良好，「良」係流動性良好，「不良」係流動性稍差，層內有發生阻塞(層內粉體滯留，不流動之狀態)之徵兆，「不可」係指流動物於層內發生阻塞，不能流動。
如表2所示，使用試樣1~3之實施例1~3之造粒物雖流動性優異，但比較例1與實施例1~3比較，造粒物之流動差。另外，比較例2中，步驟中因造粒粉末之流動性降低，層內發生阻塞，直至最後不能造粒。
實施例1~3及比較例1、2之藥物溶出特性
關於由實施例1~3及比較例1、2所得之造粒物，將1800mg之造粒物(含有90mg之Nifedipine)，依據日本藥局方第15改正之溶出試驗之操作手法進行試驗。溶出試驗之條件係旋轉數為100rpm，使用900ml之日局第2液(pH6.8)為試驗液。另外，關於參考用之90mg之Nifedipine原料粉末，亦以相同的操作，進行試驗。該結果如表3所示。
另外，比較例2之造粒物，因為於流動層造粒中發生阻塞，難以繼續進行良好的造粒，不能進行溶出試驗。
對於實施例2之全部造粒物，使用日局第1液(人工胃液，pH1.2)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，經過120分鐘後之溶出率係藥物初期投予濃度之10質量%以下，使用日局第2液(人工腸液，pH6.8)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，10分鐘以內之溶出率為70%以上，比未添加崩壞劑之低取代度羥丙基纖維素之比較例1，顯示高藥物溶出改善性。另外，使用日局第2液之溶出試驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義的高藥物溶出濃度及溶出率。
由以上認為本發明之固體分散體之造粒物顯示迅速且高藥物溶出性。
實施例4~6及比較例3
以實施例1~3中所調製之造粒物作為打錠粉末，對此打錠粉末，加入混合0.5質量%之作為滑澤劑之硬脂酸鎂，以滾輪打錠機(菊水製作所社製Vergo)，以20kg/cm2 之成形壓力，製造210mg之錠劑(實施例4~6)。作為比較例則以比較例1所調製之造粒物作為打錠粉末，以與實施例4相同的方法製造錠劑(比較例3)。對於所得之錠劑，進行硬度測定及日局第1或第2液中之崩壞試驗，該結果如表4所示。
由實施例4~6所得之錠劑，顯示適當的硬度及優異的崩壞性(日局第2液)。另一方面，未添加崩壞劑之低取代度羥丙基纖維素時(比較例3)，雖顯示良好的硬度及崩壞性(日局第2液)，但於日局第1液之崩壞時間為15分鐘以下。
實施例4~6及比較例3之藥物溶出特性
對於由實施例4~6及比較例3所得之1890mg之錠劑(含有90mg之Nifedipine)，進行與實施例1~3相同的溶出試驗。另外，關於參考用之90mg之Nifedipine原料粉末，亦以相同的操作，進行試驗。該結果如表5所示。
由實施例4~6所得之錠劑係得到不遜於自造粒物之溶出率之結果。另一方面，由比較例3所得之錠劑，幾乎未發現溶出性升高。
由實施例4~6所得之錠劑，於日局第1液中之經過120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以下，於日局第2液中之10分鐘以內之溶出率為70%以上，顯示優異的藥物溶出。另外，使用日局第2液之溶出試驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義的高藥物溶出濃度及溶出率。
另一方面，未添加崩壞劑之低取代度羥丙基纖維素時，雖然於日局第1液(人工胃液)之經過120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以下，但於日局第2液中之10分鐘以內之溶出率未達70%以上，未發現溶出性升高。
由以上認為本發明之固體分散物之錠劑係具有優異的崩壞性及迅速且高藥物溶出性。
實施例7~13
使用如表6所示之定量之Nifedipine、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乳糖(DMV社製Pharmatose)及玉米澱粉(日本食品加工社製玉米澱粉W)，以與實施例1~3相同之方法，如表6所示之混合比率，得到造粒物。
實施例14
除了改變羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之取代度以外，以與實施例1~3相同之方法，如表6所示之混合比率，得到造粒物。
實施例15，16
除了改變實施例1之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯為羥丙基甲基纖維素苯二酸酯以外，以與實施例1~3相同之方法，如表6所示之混合比率，得到固體分散物之造粒物。
比較例4，5
除了使用比較例2之低取代度羥丙基纖維素以外，以與實施例1~3相同之方法，如表6所示之混合比率，得到固體分散物之造粒物。
關於各處方之造粒物，觀察造粒步驟中之造粒物之流動狀態之結果如表6所示。實施例7~16之造粒物係流動性優異，但比較例4與實施例7~16比較，造粒物之流動性差。另外，比較例5係因為造粒中之流動性降低，層內發生阻塞，所以至最後不能造粒。
實施例7~16及比較例4~5之藥物溶出特性
關於實施例7~16及比較例4~5所得之造粒物，以與實施例1~3相同之方法評估1800mg之造粒物(含有90mg之Nifedipine)。該結果如表7所示。
關於實施例7~16之全部造粒物，使用日局第1液(人工胃液，pH1.2)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，經過120分鐘後之溶出率係藥物初期投予濃度之10質量%以下，使用日局第2液(人工腸液，pH6.8)，以日本藥局方第15改正所記載之「溶出試驗」評估時，10分鐘以內之溶出率為70%以上，比添加低取代度羥丙基纖維素之比較例4，顯示高藥物溶出改善性。另外，使用日局第2液之溶出試驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義的高藥物溶出濃度及溶出率。
實施例17~25及比較例6
以實施例17~25中所調製之造粒物作為打錠粉末，對此打錠粉末，加入混合0.5質量%之作為滑澤劑之硬脂酸鎂，以與實施例4~6相同的方法製造錠劑(實施例17~25)。作為比較例則以比較例4中所調製之造粒物作為打錠粉末，以與實施例17~25相同的方法製造錠劑(比較例6)。對於所得之錠劑，以與實施例4~5相同的方法，進行硬度測定及日局第1或第2液中之崩壞試驗，該結果如表8所示。
由實施例17~25所得之錠劑，顯示適當的硬度及優異的崩壞性(日局第2液)。另一方面，添加作為崩壞劑之比較例2之低取代度羥丙基纖維素時(比較例6)，雖顯示良好的硬度及崩壞性(日局2液)，但於日局1液之崩壞時間為15分鐘以下。
實施例17~25及比較例6之藥物溶出特性
關於1890mg之實施例17~25及比較例6之錠劑(含有90mg之Nifedipine)，以與實施例4相同的方法進行溶出試驗。該結果如表9所示。
由實施例17~25所得之錠劑係得到不遜於自造粒粉末之溶出率之結果。另一方面，由比較例6所得之錠劑，幾乎未發現溶出性升高。
由實施例17~25所得之錠劑，日局第1液中之經過120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以下，日局第2液中之10分鐘以內之溶出率為70%以上，顯示優異的藥物溶出。另外，使用日局第2液之溶出試驗，與Nifedipine原料粉末之溶解度比較，顯示有意義的高藥物溶出濃度及溶出率。
另一方面，添加崩壞劑之比較例2之低取代度羥丙基纖維素(比較例6)時，雖然日局第1液(人工胃液)中之經過120分鐘後之藥物溶出率係藥物初期投予濃度之10%以下，但於日局第2液中之10分鐘以內之溶出率未達70%以上，未發現溶出性升高。
由以上認為本發明之固體分散物之錠劑係具有優異的崩壞性及迅速且高藥物溶出性。

Claims (8)

  1. 一種腸溶性固體分散物的固體製劑，為含難溶性藥物、腸溶性聚合物及崩壞劑之腸溶性固體分散物的固體製劑，其特徵為，該難溶性藥物係為對於水之日本藥局方第15改正所訂定之稱為「幾乎不溶」或「極難溶解」之藥物，該腸溶性聚合物相當於在日本藥局方第15改正中所訂定條件中之「幾乎不溶(溶解1g或1ml之藥物所需之水量為10,000ml以上)」之聚合物，該崩壞劑係平均粒子徑為10~100μm且休止角(angle of repose)為42°以下，而且，以BET(Brunauer,Emmett,Teller)法測定之比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素。
  2. 如申請專利範圍第1項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中更含有賦形劑而成。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係具有5~16質量%之羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係疏鬆容積密度(Loose Bulk Density)為0.30g/ml以上之低取代度羥丙基纖維素。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係以壓縮壓50MPa來壓縮成型時之彈性恢復率為7%以下之低取代度羥丙基纖維素。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中該崩壞劑係吸水時之膨潤體積增加率為300%以上，膨潤體積增加速度為100%/分以上之低取代度羥丙基纖維素。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之腸溶性固體分散物的固體製劑，其中該腸溶性聚合物係選自纖維素乙酸苯二酸酯(cellulose acetate phthalate)、纖維素乙酸偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)、纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基纖維素苯二酸酯、羥甲基纖維素乙基苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸苯二酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、及甲基丙烯酸共聚物。
  8. 一種腸溶性固體分散物的固體製劑之製造方法，其特徵為包含於混合作為崩壞劑之平均粒子徑為10~100μm且休止角(angle of repose)為42°以下，而且，以BET法測定比表面積為1.0m2 /g以上之低取代度羥丙基纖維素之粉末，噴霧分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液，進行造粒、乾燥而成。
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