KR102518794B1 - 타정용 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제 - Google Patents

타정용 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저첨가량으로 성형성이 우수하고, 붕괴성을 현저하게 지연시키지 않는 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제 및 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g인 타정용 알킬셀룰로오스, 및 이 타정용 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제, 및 펄프를 알칼리 금속 수산화물 용액과 접촉시켜 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리셀룰로오스를 에테르화제와 반응시켜 제1 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 제1 알킬셀룰로오스를 분쇄하는 공정과, 분쇄된 제1 알킬셀룰로오스를, 산 촉매를 사용한 가수분해 또는 산화제를 사용한 산화 분해에 의해 해중합하여 제2 알킬셀룰로오스를 얻는 공정을 적어도 포함하는 타정용 알킬셀룰로오스의 제조 방법 등이 제공된다.

Description

타정용 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제{ALKYL CELLULOSE FOR USE IN TABLETING AND SOLID PREPARATION COMPRISING SAME}
본 발명은, 의약품 및 식품 분야에 있어서, 저첨가량으로 고성형성을 갖는 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.
의약품, 식품 분야에 있어서, 고형 제제, 특히 정제를 제조하는 방법으로서는, 약물과 첨가제를 혼합하여 그대로 타정하는 건식 직접 타정법과, 약물과 첨가제의 혼합물을 결합제 용액이나 물 등의 적당한 용매를 사용하여 조립하고, 이것을 건조한 후에 타정하는 습식 조립 타정법을 들 수 있다. 전자는 약물이나 첨가제의 유동성, 성형성이 부족한 경우에는, 롤 압축(건식 조립) 후에 해쇄하여, 타정하는 방법(건식 조립 타정법) 등이 채용되는 경우가 있다. 또한, 후자에서는 교반 조립기를 사용하는 경우와 유동층 조립기를 사용하는 경우가 있다.
건식 직접 타정법(건식 직접 타법)은, 약물이 물에 약한 경우에 적용 가능하다는 점이나, 공정이 심플하여 공정 관리가 용이하다는 점 등에서 최근 채용되는 케이스가 증가하고 있지만, 일반적으로 습식 조립 타정법과 비교하면 성형성을 확보하기 위해 보다 많은 첨가제가 필요해진다. 높은 성형성을 갖는 첨가제로서는, 고성형성의 결정 셀룰로오스(특허문헌 1), 히드록시알킬셀룰로오스 미립자(특허문헌 2), 고성형성, 또한 고유동성의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(특허문헌 3) 등을 들 수 있다.
한편, 최근에는, 정제는 복용하기 쉽도록 소형화되어, 결합제 등의 첨가량이 억제되는 경향이 있다. 이로 인해, 적은 첨가량으로 정제의 경도를 높이는 결합제가 요망되고 있다.
일본 특허 공개 (평)6-316535호 공보 국제 공개 제2011/065350호 일본 특허 공개 제2010-254756호 공보
그러나, 특허문헌 1에서는, 성형성을 확보하기 위해 첨가량을 많게 할 필요가 있어, 약물을 고함량으로 사용하는 고형 제제나 소형정에는 적용할 수 없었다. 또한, 특허문헌 2에서는, 성형성은 우수하지만, 붕괴성이 떨어진다. 한편, 특허문헌 3에서는, 붕괴성은 우수하지만, 성형성은 만족할 수 있는 것이 아니었다. 이와 같이, 종래 기술에서는, 저첨가량으로 붕괴성을 희생시키지 않고 높은 성형성을 확보하는 것은 곤란하였다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 저첨가량으로 성형성이 우수하고, 붕괴성을 현저하게 지연시키지 않는 알킬셀룰로오스 및 이것을 포함하는 고형 제제 및 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 특정한 비표면적을 갖는 알킬셀룰로오스를 사용함으로써 상기 목적이 달성되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 한 형태에서는, BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g인 타정용 알킬셀룰로오스, 및 이 타정용 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제가 제공된다. 또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 펄프를 알칼리 금속 수산화물 용액과 접촉시켜 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리셀룰로오스를 에테르화제와 반응시켜 제1 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 제1 알킬셀룰로오스를 분쇄하는 공정과, 분쇄된 제1 알킬셀룰로오스를, 산 촉매를 사용한 가수분해 또는 산화제를 사용한 산화 분해에 의해 해중합하여 제2 알킬셀룰로오스를 얻는 공정을 적어도 포함하고, BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g인 타정용 알킬셀룰로오스의 제조 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 다른 형태에서는, 이 타정용 알킬셀룰로오스의 제조 방법의 각 공정과, 얻어진 타정용 알킬셀룰로오스와 약물을 적어도 포함하는 혼합물 또는 조립물을, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법을 사용하여 타정하는 공정을 적어도 포함하는 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 알킬셀룰로오스는, 높은 성형성을 나타내기 때문에, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법에 의해 정제를 제조하는 경우, 정제 경도를 높이는 것이 가능해진다. 특히, 첨가제의 첨가량이 제한되는 처방, 예를 들어 약물 함유량을 많게 할 필요가 있는 처방이나 소형정 등의 경우나, 낮은 타정압으로 타정할 필요가 있는 과립 함유정 등의 경우에 유효하다. 또한, 본 발명의 알킬셀룰로오스는, 높은 성형성을 나타내기 때문에, 건식 조립의 과정에서 얻어지는 플레이크의 수율이 높고, 얻어진 플레이크를 재분쇄하여 과립제나 세립제를 얻는 경우의 미분 발생량이 낮다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
알킬셀룰로오스는, BET법(BET 다점법)에 의해 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g, 바람직하게는 0.5 내지 7.0m2/g, 보다 바람직하게는 1.0 내지 7.0m2/g, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 7.0m2/g, 특히 바람직하게는 1.2 내지 2.0m2/g이다. 비표면적이 0.5m2/g 미만이면 원하는 성형성이 얻어지지 않는 한편, 비표면적이 10.0m2/g을 초과하면, 정제를 제조할 때에 약물과의 혼합성이나 유동성이 저하된다.
비표면적의 분석은, 분체 입자 표면에 흡착 점유 면적을 알 수 있는 분자를 액체 질소의 온도에서 흡착시키고, 그의 양으로부터 시료의 비표면적을 구하는 방법이며, 불활성 기체의 저온 저습 물리 흡착에 의한 BET법(BET 다점법)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 비표면적 측정법의 제2법: 용량법에 준하여 측정 가능하며, 자동 비표면적/세공 분포 측정 장치 TriStarII3020(마이크로메리틱스(micromeritics)사제)을 사용하여 측정할 수 있다.
알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도는, 바람직하게는 1 내지 15mPa·s, 보다 바람직하게는 2 내지 8mPa·s, 더욱 바람직하게는 2 내지 6mPa·s, 특히 바람직하게는 2.5 내지 4.5mPa·s이다. 1mPa·s 미만은, 해중합 공정에 의해 얻는 것이 곤란한 경우가 있고, 15mPa·s를 초과하면 붕괴성이 떨어질 우려가 있을 뿐만 아니라, 성형성이 떨어져 정제 경도를 높일 수 없는 경우가 있다.
특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재되어 있는 바와 같이, 일반적으로 중합체의 중합도가 낮으면(즉 점도가 높으면) 성형성이 낮다는 것이 알려져 있다. 그러나, 놀랍게도, 알킬셀룰로오스에 있어서는 중합도가 낮은 쪽이 성형성이 우수하다는 것을 발명자들은 발견하였다. 이것은, 알킬셀룰로오스의 점도가 낮으면, 즉 중합도가 낮으면, 압축시에 분자쇄가 재배열되기 쉽고, 용이하게 소성 변형되기 때문에 성형성이 향상되고, 정제 경도가 높아지기 때문이라고 추측된다.
또한, 상기 점도는, 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도가 600mPa·s 이상인 경우에는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있으며, 점도가 600mPa·s 미만인 경우에는 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우베로데형 점도계를 사용한 방법 등으로 측정할 수 있다.
알킬셀룰로오스의 평균 입경은 바람직하게는 1 내지 120㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 70㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 70㎛, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 50㎛, 특히 바람직하게는 10 내지 30㎛이다. 평균 입경이 1㎛ 미만인 경우에는, 정제를 제조할 때에 약물과의 혼합성이나 유동성이 저하되는 경우가 있는 한편, 평균 입경이 120㎛를 초과하면, 충분한 비표면적을 확보할 수 없어, 원하는 성형성이 얻어지지 않는 경우가 있다.
또한, 평균 입경은 체적 환산 입경이며, 예를 들어 문헌 [「개정 증보 분체 물성 도설」 분체 공학회·일본 분체 공업 기술 협회 편, 닛께 기술 도서, 1985년, 제88 페이지]에 기재되어 있는 바와 같이, 식 {Σ(nD3)/Σn}1/3을 사용하여 계산된다. 식 중, D는 입자의 직경, n은 그의 직경의 입자수, Σn은 전체 입자수를 나타낸다. D50은 입도 분포의 누적 50％의 입경(평균 입경)을 의미한다. 평균 입경은, 건식 레이저 회절법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 영국 말번(Malvern)사제의 마스터사이저 3000이나 독일 심파텍스(Sympatec)사의 HELOS 장치를 사용한 방법과 같이, 압축 공기로 분체 샘플을 분출시킨 것에 레이저광을 조사하고, 그의 회절 강도에 따라 체적 환산 평균 입경을 측정할 수 있다.
알킬셀룰로오스의 루스 벌크 밀도(loose bulk density)는 바람직하게는 0.01 내지 0.50g/mL이고, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.50g/mL, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.5g/mL, 특히 바람직하게는 0.2 내지 0.4g/mL이다. 루스 벌크 밀도가 0.01g/mL 미만이면, 정제를 제조할 때에 약물과의 혼합성이나 유동성이 저하되는 경우가 있는 한편, 루스 벌크 밀도가 0.5g/mL를 초과하면 성형성이 저하되는 경우가 있다.
루스 벌크 밀도는 루스 충전 상태의 벌크 밀도를 말하며, 직경 5.03cm, 높이 5.03cm(용적 100ml)의 원통 용기(재질: 스테인리스)에 시료를 JIS의 22 메쉬(눈금 710㎛)의 체에 통과시켜 상방(23cm)으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 쓸어내고 칭량함으로써 측정된다.
알킬셀룰로오스는, 셀룰로오스의 글루코오스환의 수산기의 일부를 에테르화한 비이온성 고분자이며, 메틸셀룰로오스나 에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 성형성, 붕괴성의 면에서 메틸셀룰로오스가 특히 바람직하다.
알킬셀룰로오스의 치환도는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 메틸셀룰로오스의 경우, 메톡시기의 치환도가 바람직하게는 26.0 내지 33.0질량％, 보다 바람직하게는 27.5 내지 31.5질량％이다. 또한, 메톡시기의 치환도는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 메틸셀룰로오스의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
알킬셀룰로오스와 유사한 물질로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스를 들 수 있지만, 본 발명자들은 본 발명의 알킬셀룰로오스를 함유하는 정제는 히드록시알킬알킬셀룰로오스를 함유하는 정제와 비교하여 붕괴 시간이 짧은 것을 발견하였다.
일반적으로, 정제 중에 수용성 고분자를 함유하는 경우, 정제가 구강 내의 타액이나 물 등으로 붕괴될 때에 수용성 고분자가 용해됨으로써 점도가 발현되고, 정제로의 물의 침투가 저해됨으로써, 붕괴 시간이 지연되는 것이 알려져 있다. 여기서, 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 용매의 온도가 높으면 용해되지 않고, 온도를 낮춤에 따라 용해되는 성질을 갖는다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 50℃ 정도 이하에서 용해되는 것에 비해, 본 발명의 메틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스는 히드록시알킬기를 함유하고 있지 않기 때문에, 히드록시알킬알킬셀룰로오스보다도 용해 온도가 낮다. 이로 인해, 정제의 붕괴 시간을 측정하는 체온 상당의 37℃의 시험액 중에서 알킬셀룰로오스가 용해되지 않고, 점도가 발현되지 않았기 때문에, 붕괴 시간을 지연시키지 않았다고 추측된다.
이어서, 알킬셀룰로오스를 적어도 함유하는 고형 제제에 관하여 설명한다.
알킬셀룰로오스는 높은 성형성을 갖기 때문에, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법으로 정제를 제조하는 경우, 저첨가량으로 정제 경도를 높이는 것이 가능해진다. 저첨가량이란, 정제의 질량, 형상, 약물의 종류 등에 따라 상이하지만, 고형 제제 중의 알킬셀룰로오스의 함유량이 바람직하게는 20질량％ 이하, 보다 바람직하게는 10질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 5질량％ 이하이다. 첨가량이 20질량％를 초과하면, 정제 경도가 높아지는 한편, 붕괴 시간이 떨어지는 경우가 있다. 첨가량의 하한에 대해서는, 정제의 질량, 형상, 약물의 종류 등에 따라 상이하지만, 바람직하게는 0.1질량％ 이상, 보다 바람직하게는 1질량％ 이상이다. 첨가량이 0.1질량％ 미만이면 원하는 성형성을 확보할 수 없는 경우가 있다.
이어서, 알킬셀룰로오스의 제조 방법에 대하여 설명한다.
통상의 방법으로 알칼리 금속 수산화물 용액과 펄프를 접촉시킴으로써 알칼리셀룰로오스를 얻는다. 펄프는 시트상 또는 칩상일 수도 있지만, 바람직하게는 분쇄기로 분쇄된 분말이다. 알칼리 금속 수산화물 용액과 접촉시키는 공정은, 내부 교반 구조를 갖는 반응기 내에서 행하는 것이 바람직하다.
얻어진 알칼리셀룰로오스는, 통상의 방법으로 에테르화제와 반응시켜, 제1(고중합도, 해중합 전) 알킬셀룰로오스를 얻는다.
제1 알킬셀룰로오스를 제조하는데 유용한 에테르화제는 공지되어 있으며, 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어 염화메틸 등의 알킬화제를 들 수 있다.
에테르화 반응 후의 제1 알킬셀룰로오스는, 필요에 따라 통상의 방법으로 정제, 건조할 수도 있다.
정제 방법 및 정제에 사용하는 장치는 특별히 제한되지 않지만, 비용면을 고려한 경우, 바람직하게는 물, 보다 바람직하게는 열수(바람직하게는 85 내지 100℃)를 사용하여 세정하는 방법이나 세정 장치가 바람직하다.
건조 방법 및 건조에 사용하는 장치는 특별히 제한되지 않지만, 건조시의 제1 알킬셀룰로오스 온도는 40 내지 80℃인 것이 바람직하다.
필요에 따라 행해지는 정제 및 건조 공정 후에 얻어지는 제1 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도는, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20mPa·s를 초과하고, 보다 바람직하게는 50 내지 100000mPa·s, 더욱 바람직하게는 100 내지 10000mPa·s이다. 제1 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우에는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있으며, 점도가 600mPa·s 미만인 경우에는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라 우베로데형 점도계를 사용하여 측정할 수 있다.
제1 알킬셀룰로오스는, 필요에 따라 정제 및 건조시킨 후, 최종적으로 얻어지는 알킬셀룰로오스의 비표면적을 만족시키기 위해, 평균 입경이 바람직하게는 1 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 120㎛가 되도록 분쇄된다. 필요에 따라 분쇄 후에 소정의 눈금을 갖는 체 등을 사용하여 분급함으로써, 비표면적을 조절하여도 상관없다.
분쇄 방법이나 분쇄에 사용되는 장치는 특별히 제한되지 않지만, 높은 비표면적을 얻기 위해서는, 예를 들어 터보밀(터보 고교사제), PPSR(팔맨사제), 빅토리밀(호소까와 마이크론사제), 제트밀(닛본 뉴마틱사제), ACM 펄버라이저(호소까와 마이크론사제), 마이크론제트(호소까와 마이크론사제)와 같은 충격 분쇄기, 진동밀, 볼밀, 롤러밀, 비즈밀과 같은 압밀 분쇄기가 바람직하다.
이어서, 제1 알킬셀룰로오스를 해중합하여, 제2(저중합도, 해중합 후) 알킬셀룰로오스를 얻는다. 해중합에 의한 중합도 저하에 의해, 한층 더 성형성의 향상을 기대할 수 있다. 해중합의 방법은, 산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합,혹은 산화제를 사용한 산화 분해에 의한 해중합이 있지만, 바람직하게는 산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합이다.
또한, 산 촉매를 사용한 가수분해에 의한 해중합에 사용되는 산으로서, 바람직하게는 염산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산을 들 수 있으며, 이들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산의 계 내로의 첨가는, 가스 상태에서의 첨가 혹은 용액 상태에서의 첨가가 있지만, 바람직하게는 용액 상태에서의 첨가이다. 첨가하는 산의 질량은, 알킬셀룰로오스의 질량을 기준으로 하여 0.1 내지 3.0질량％, 바람직하게는 0.15 내지 1.5질량％이다.
해중합시의 내온은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50 내지 130℃, 보다 바람직하게는 60 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 90℃이다. 해중합 시간은, 해중합 전의 제1 알킬셀룰로오스 및 해중합 후의 제2 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도 및 해중합 조작 조건으로부터 설정하는 것이 바람직하다.
이와 같이 하여 얻어진 해중합 후의 제2 알킬셀룰로오스의 2질량％ 수용액의 점도는 1 내지 15mPa·s이다.
얻어진 제2 알킬셀룰로오스의 비표면적이 본 발명의 범위 외인 경우에는, 제2 알킬셀룰로오스를 더욱 분쇄함으로써, 본 발명의 비표면적을 갖는 알킬셀룰로오스로 할 수 있다. 또한, 분쇄 후에 소정의 눈금을 갖는 체 등을 사용하여 분급함으로써, 비표면적을 조절하여도 상관없다. 분쇄 방법이나 분쇄에 사용되는 장치는 특별히 제한되지 않으며, 상술한 장치 등을 사용할 수 있다. 분급에 사용하는 체로서는 특별히 제한되지 않지만, JIS의 200메쉬(눈금 75㎛), 235메쉬(눈금 63㎛), 330메쉬(눈금 45㎛), 390메쉬(눈금 38㎛) 등이 바람직하다.
이어서, 얻어진 타정용 알킬셀룰로오스를 적어도 함유하는 고형 제제의 제조 방법에 관하여 설명한다.
고형 제제는, 얻어진 타정용 알킬셀룰로오스를 약물, 부형제, 붕괴제, 결합제, 응집 방지제, 의약 화합물의 용해 보조제 등, 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제와 함께 타정 혹은 조립 등을 행함으로써 얻어진다. 고형 제제로서는, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 들 수 있다. 또한, 최근 활발하게 검토되고 있는 구강내 붕괴정에도 적응 가능하다.
이 중, 정제의 제조 방법은, 건식 직접 타정법, 건식 조립 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법 등 어떠한 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 이 중에서도, 알킬셀룰로오스를 용해하지 않고 사용하는, 건식 직접 타정법 및 건식 조립 타정법이 특히 바람직하다.
건식 직접 타정법은, 건식 혼합에 의해 얻어지는 타정용 알킬셀룰로오스 및 약물 이외에, 필요에 따라 부형제, 붕괴제 및/또는 활택제 등을 포함하는 혼합물을 타정하는 방법이며, 조립 공정이 없기 때문에 제조 공정을 간략화할 수 있어, 생산성이 높은 방법이다.
한편, 건식 조립 타정법은, 압축 조립에 의해 얻어지는 타정용 알킬셀룰로오스 및 약물 이외에, 필요에 따라 부형제, 붕괴제 및/또는 활택제 등을 포함하는 조립물을 타정하는 방법이며, 물이나 용제에 대하여 민감한 약물에 대하여 유효한 방법이다. 또한, 압축 조립물은, 예를 들어 롤러 콤팩터 등의 압밀 조립기 등을 사용하여 롤러 압축함으로써 제조할 수 있다. 롤 압력은 분체 물성 등에 따라 상이하지만, 바람직하게는 1 내지 30MPa, 보다 바람직하게는 2 내지 12MPa이고, 롤 회전수는 바람직하게는 1 내지 50rpm, 보다 바람직하게는 2 내지 20rpm이다. 스크류 회전수는 바람직하게는 1 내지 100rpm, 보다 바람직하게는 2 내지 50rpm이다. 롤러 압축에 의해 얻어진 플레이크를 코밀, 퀵밀, 파워밀 등의 분쇄기나 해쇄기로 소정의 입도로 분쇄·정립함으로써 타정용 과립으로 할 수 있다.
타정용 알킬셀룰로오스는, 최근 활발하게 검토되고 있는 구강내 붕괴정에도 적응 가능하다.
본 발명의 알킬셀룰로오스를 사용하여 고형 제제를 제조할 때에 사용되는 약물은, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신, 염산프로프라놀롤 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 예를 들어 암렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로서는, 예를 들어 염산타람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해·거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.
자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.
지사제로서는, 예를 들어 염산로페라미드 등을 들 수 있다.
향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르설티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 백당, 유당, 글루코오스 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올류, 전분, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 글루코오스, 백당, 유당, 맥아당, 덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 매크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 한천, 전분, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다.
활택제, 응집 방지제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달 실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.
의약 화합물의 용해 보조제로서는, 푸마르산, 숙신산, 말산, 아디프산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
[실시예]
이하에, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니며, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 당분야에 있어서 통상의 지식을 갖는 사람에 의해 가능하다.
실시예 1
분말상의 펄프 중, 셀룰로오스분 6.0kg을 내부 교반식 내압 반응기에 투입하고, 진공 질소 치환 후, 49질량％ 수산화나트륨 수용액 14.1kg을 가하여 교반하여, 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 염화메틸 11.9kg을 가하여 반응시켜 메틸셀룰로오스 반응품을 얻은 후, 세정, 건조, 눈금 0.3mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 사용하여 분쇄한 후, 눈금 150㎛의 체에 통과시켜 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)를 얻었다. 이 제1 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도는 29질량％였다.
얻어진 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)에, 10질량％ 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량％가 되도록 첨가하고, 내온 80℃가 되도록 온도 조절하고, 70분간 해중합을 행하여, 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스(저중합도, 해중합 후)를 얻었다. 이 분체의 비표면적, 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도, 평균 입경, 루스 벌크 밀도를 표 1에 나타낸다.
이어서, 얻어진 제2 메틸셀룰로오스를 33％RH의 데시케이터 내에서 함수율을 2.5 내지 3.5％로 조절한 후, 단발 타정기(타블레팅 테스터, 산쿄 파이오테크사제)로 직경 11.3mm이고, 접촉면이 평면인 플랫 펀치(flat punch)를 사용하여, 정제 질량 480mg, 압축압 50MPa로 압축 성형 타정하여 정제를 얻었다. 제조한 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다. 또한, 정제의 경도가 높아 측정 불가능한 후술하는 샘플과 동일한 조건으로 정제 경도를 측정할 필요가 생기기 때문에, 함수율을 조절한 후의 메틸셀룰로오스의 타정압을 낮추어 다시 정제를 얻었다. 구체적으로는, 탁상 정제 성형기 핸드탭(HANDTAB)(핸드탭-200, 이찌하시 세이끼사제)으로 직경 12mmφ이고, 접촉면이 평면인 플랫 펀치를 사용하여, 정제 질량 450mg, 압축압 30MPa로 압축 성형 타정하여 정제를 얻었다. 제조한 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
또한, 함수율은, JIS P8203:1998 펄프-절건율의 시험 방법에 의해 구해진 절건율로부터, 하기의 식에 의해 계산되는 값이다.
함수율(％)=100-절건율(％)
상기 식 중, 절건율(dry matter content)은, 시료를 105±2℃에서 건조하고, 항량에 도달했을 때의 질량과 건조 전의 질량의 비율이며, ％로 표시한다.
<측정 조건>
BET법(BET 다점법)에 의한 비표면적은, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 비표면적 측정법의 제2법: 용량법에 준하여, 자동 비표면적/세공 분포 측정 장치 TriStarII3020(마이크로메리틱스사제)을 사용하여, 가스 흡착법(흡착 가스:질소, 냉매:액체 질소)으로 상대압(P/P0)(식 중, Po는 포화 증기압을 나타내고, P는 측정 평형압을 나타냄)이 0.05 내지 0.30인 범위에서 측정하였다. 또한, 측정 시료는 105℃에서 2시간 방치하고, 절건한 것을 사용하며, 샘플량은 루스 벌크 밀도에 따라 0.5 내지 2g 정도로 측정하였다.
20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우에는 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정하였다. 점도가 600mPa·s 미만인 경우에는 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우베로데형 점도계를 사용하여 측정하였다.
평균 입경은, 마스터사이저3000(말번사제)를 사용하여, 레이저 회절법(해석: 프라운호퍼(Fraunhofer) 근사)으로 분산압 2 내지 3bar, 산란 강도 2 내지 10％의 조건으로 측정하였다.
루스 벌크 밀도는, 파우더 테스터 PT-S(호소까와 마이크론사제)를 사용하여 직경 5.03cm, 높이 5.03cm(용적 100ml)의 원통 용기(재질: 스테인리스)에 시료를 JIS의 22메쉬(눈금 710㎛)의 체에 통과시켜 상방(23cm)으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 쓸어내고 칭량함으로써 측정하였다.
정제 경도는, 정제 경도계(TBH-125, 에르웨카(ERWEKA)사제)를 사용하여, 정제의 직경 방향으로 1mm/초의 속도로 하중을 가하고, 정제가 파단되었을 때의 최대 파단 강도를 측정하였다.
실시예 2
실시예 1에서 얻어진 제2 메틸셀룰로오스를 눈금 0.3mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 사용하여 분쇄하여, 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
실시예 3
실시예 2에서 얻어진 제2 메틸셀룰로오스를 눈금 38㎛의 체에 통과시켜 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
실시예 4
실시예 1에서 얻어진 제2 메틸셀룰로오스를 기류식 충격 분쇄기 제트밀(닛본뉴매틱사제)을 사용하여, 분쇄압 0.35MPa, 분급 영역의 클리어런스 20mm, 루버(louver) 사이즈: 대(大)의 조건으로 분쇄하여, 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
실시예 5
실시예 1에서 얻어진 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)를 해중합하는 시간을 30분간으로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
실시예 6
실시예 1에서 얻어진 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)를 해중합하는 시간을 190분간으로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
실시예 7
실시예 4에 있어서의 기류식 충격 분쇄기 제트밀에서의 분쇄 조건에 있어서, 분쇄압 0.45MPa, 분급 영역의 클리어런스 35mm의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 4와 마찬가지로 하여 목적으로 하는 분쇄 후의 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다. 또한, 단발 타정기에서 제작한 정제는 경도가 지나치게 높았기 때문에, 정제 경도계의 측정 한계(500N)를 상회하여, 측정 불가하였다.
실시예 8
실시예 4에 있어서의 기류식 충격 분쇄기 제트밀에서의 분쇄 조건에 있어서, 분쇄압 0.5MPa, 분급 영역의 클리어런스 35mm, 루버 사이즈: 소(小)의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 4와 마찬가지로 하여 목적으로 하는 제2 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다. 또한, 단발 타정기에서 제작한 정제는 경도가 지나치게 높았기 때문에, 정제 경도계의 측정 한계(500N)를 상회하여, 측정 불가하였다.
비교예 1
실시예 1과 마찬가지로 하여 메틸셀룰로오스 반응품을 얻은 후, 세정, 건조, 눈금 0.5mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 사용하여 분쇄한 후, 355㎛의 체에 통과시켜 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)를 얻었다. 얻어진 제1 메틸셀룰로오스(고중합도, 해중합 전)를 실시예 1과 마찬가지로 하여 해중합을 행하여 제2 메틸셀룰로오스(저중합도, 해중합 후)를 얻었다. 이 분체의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 단발 타정기 및 탁상 정제 성형기에서 얻어진 정제의 정제 경도를 표 1에 나타낸다.
Figure 112015101446714-pat00001
표 1로부터 명백해진 바와 같이, 실시예 1 내지 8에서 얻어진 메틸셀룰로오스는 높은 성형성을 나타낸 것에 비해, 비교예 1에 나타내는 메틸셀룰로오스는 성형성이 떨어진 것이었다. 또한, 놀랍게도, 동일 정도의 비표면적(실시예 1, 5, 6)이어도, 메틸셀룰로오스의 점도가 낮아짐에 따라 성형성이 향상되었다.
실시예 9
실시예 3에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하여, 하기의 정제 조성 중 스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 폴리에틸렌 봉지 중에서 3분간 혼합하고, 이어서 스테아르산마그네슘을 가하여 30초간 혼합한 것을 하기의 타정 조건으로 타정하여, 건식 직접 타정법에 의해 정제를 제조하였다. 제조한 정제의 정제 경도, 일본 약전 붕괴 시험에 있어서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.
정제 조성
아세트아미노펜 미분 타입(야마모토 가가꾸 고교사제) 50.0질량부
유당 수화물(디락토오스 S, 프로인트 산교사제) 44.5질량부
메틸셀룰로오스 5.0질량부
경질 무수 규산 0.5질량부
스테아르산마그네슘 0.5질량부
타정 조건
타정기 로터리 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼사제)
정제 사이즈 200mg/정, 8mm-D, 12mm-R
타정압 10kN
타정 속도 20rpm
실시예 10
메틸셀룰로오스로서 실시예 4에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 건식 직접 타정법으로 정제를 제작하였다. 제조한 정제의 정제 경도, 일본 약전 붕괴 시험에 있어서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.
비교예 2
메틸셀룰로오스로서 비교예 1에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 건식 직접 타정법으로 정제를 제작하였다. 제조한 정제의 정제 경도, 일본 약전 붕괴 시험에 있어서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112015101446714-pat00002
표 2로부터 명백해진 바와 같이, 실시예 9 및 실시예 10은, 비교예 2와 비교하여 건식 직접 타정법에 의해 정제를 제작했을 때에 정제 경도가 높은 제제였다. 한편, 붕괴 시간에 대폭적인 지연은 보이지 않았다.
실시예 11
실시예 3에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하여, 하기 조성의 분체를 롤러 콤팩터 MINI(프로인트사제)를 사용하여 롤압 6MPa, 롤 회전수 4rpm, 스크류 회전수 5rpm으로 건식 조립을 행하였다.
조립 분말 조성
아세트아미노펜 미분 타입(야마모토 가가꾸 고교사제) 10.0질량부
유당 수화물(파마토오스(Pharmatose) 200M, DFE 파마(Pharma)) 79.0질량부
메틸셀룰로오스 10.0질량부
경질 무수 규산 0.5질량부
스테아르산마그네슘 0.5질량부
얻어진 조립물에 대하여 0.5질량부의 스테아르산마그네슘을 더 가하여 30초간 혼합한 것을 하기의 타정 조건으로 타정하여, 정제를 제조하였다. 제조한 정제의 정제 경도를 평가한 결과를 표 3에 나타낸다.
타정 조건
타정기 로터리 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼사제)
정제 사이즈 200mg/정, 8mm-D, 12mm-R
타정압 10kN
타정 속도 20rpm
실시예 12
메틸셀룰로오스로서 실시예 4에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지의 방법으로 건식 조립한 후, 조립 분말을 타정하여 정제를 제작하였다. 제조한 정제의 정제 경도를 평가한 결과를 표 3에 나타낸다.
비교예 3
메틸셀룰로오스로서 비교예 1에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지의 방법으로 건식 조립한 후, 조립 분말을 타정하여 정제를 제작하였다. 제조한 정제의 정제 경도를 평가한 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112015101446714-pat00003
표 3으로부터 명백해진 바와 같이, 실시예 11 및 실시예 12는, 비교예 3과 비교하여 건식 조립 타정법에 의해 정제를 제작했을 때에 정제 경도가 높은 제제였다.

Claims (8)

  1. BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g이고, 20℃에 있어서의 2질량％ 수용액의 점도가 1 내지 15mPa·s인 타정용 알킬셀룰로오스.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 평균 입경이 1 내지 120㎛인 타정용 알킬셀룰로오스.
  4. 제1항에 있어서, 루스 벌크 밀도(loose bulk density)가 0.01 내지 0.50g/mL인 타정용 알킬셀룰로오스.
  5. 제1항에 있어서, 메틸셀룰로오스인 타정용 알킬셀룰로오스.
  6. 제1항에 기재된 타정용 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제.
  7. 펄프를 알칼리 금속 수산화물 용액과 접촉시켜 알칼리셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 알칼리셀룰로오스를 에테르화제와 반응시켜 제1 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과,
    상기 제1 알킬셀룰로오스를 분쇄하는 공정과,
    분쇄된 제1 알킬셀룰로오스를, 산 촉매를 사용한 가수분해 또는 산화제를 사용한 산화 분해에 의해 해중합하여 제2 알킬셀룰로오스를 얻는 공정
    을 적어도 포함하고, BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0m2/g인 타정용 알킬셀룰로오스의 제조 방법.
  8. 제7항에 기재된 타정용 알킬셀룰로오스의 제조 방법의 각 공정과,
    얻어진 타정용 알킬셀룰로오스와 약물을 적어도 포함하는 혼합물 또는 조립물을, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법을 사용하여 타정하는 공정
    을 적어도 포함하는 고형 제제의 제조 방법.
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