CN101121755B

CN101121755B - 低取代羟丙基纤维素粉末及其制备方法

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Publication number: CN101121755B
Application number: CN2007101401803A
Authority: CN
Inventors: 丸山直亮; 梅泽宏
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-08
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2027-08-08
Also published as: CN101120922A; CN101121755A; CN101120922B; CN101125204A

Abstract

本发明提供一种可压缩性高、流动性和崩解性良好的低取代羟丙基纤维素粉末及其制备方法。具体而言，本发明提供一种低取代羟丙基纤维素粉末的制备方法，所述低取代羟丙基纤维素粉末的每个无水葡萄糖单元的摩尔取代值为0.05～1.0，其不溶于水且可吸水溶胀，所述方法包括：将氢氧化钠水溶液加到粉末状浆料中，使氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1∶0.3，从而获得碱性纤维素；将获得的碱性纤维素进行醚化反应，获得粗反应产物；中和所述粗反应产物中含有的氢氧化钠；洗涤所述生成物；干燥；以及使用压实辗碎法进行粉碎。

Description

低取代羟丙基纤维素粉末及其制备方法

技术领域

本发明涉及低取代羟丙基纤维素，在药物、食品等领域中制备制剂时，将该低取代羟丙基纤维素加入以提供崩解性或可压缩性。具体而言，本发明特别涉及具有优异可压缩性和崩解性的低取代羟丙基纤维素。

背景技术

药物、食品等领域中的固体制剂，仅由主要成分制备的制剂具有如下问题：当给予药物时，因为没有获得足够的崩解性而不能充分发挥药物的作用，并且由于其弱的可压缩性使得由此制备的片剂或颗粒剂的形状不能得以保持。在这种情况下，通过加入例如低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素的钙盐、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉等崩解剂可以改善其崩解性。此外，通过加入结晶纤维素或水溶性粘合剂可以改善其可压缩性。已知低取代羟丙基纤维素是一种独特的兼具崩解性和可压缩性的添加剂。

由于低取代羟丙基纤维素是非离子的，例如具有与离子性药物反应引起更小变化的优点。日本专利申请审查公开No.48-38858/1973和日本专利申请审查公开No.57-53100/1982记载了低取代羟丙基纤维素可用作药物的添加剂。

根据日本专利申请审查公开No.48-38858/1973、日本专利申请审查公开No.57-53100/1982、日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998、日本专利申请未审查公开No.11-322802/1999和日本专利申请未审查公开No.7-324101/1995的记载，列举出制备碱性纤维素的方法，包括将片状浆料浸泡在氢氧化钠水溶液中然后挤压的方法。该方法中，将片状浆料浸泡在氢氧化钠水溶液中，因此该浆料将吸收过量的氢氧化钠水溶液。所以当挤压该浆料时，所制备的全部都是含有过量水或氢氧化钠的碱性纤维素。因此，副反应的选择性提高，而作为主反应的醚化反应的效率降低。

根据日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998的记载，将碱性纤维素和环氧丙烷反应可得到常规的低取代羟丙基纤维素。醚化反应中，纤维素的醚化反应为主反应，而环氧丙烷和水反应生成丙二醇为副反应。用于醚化反应的环氧丙烷用量根据用作反应催化剂的氢氧化钠水溶液的用量改变而改变，存在当所述碱性纤维素中水或氢氧化钠的量过大时，反应效率降低的问题。

另一方面，将氢氧化钠水溶液滴入或者喷射而与粉末状浆料混合的制备方法具有可任意调整碱性纤维素中水或氢氧化钠的量的优点。

此外，根据日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998的记载，在对反应粗产物中的剩余碱进行中和的过程中，将反应产物加入含有酸的热水使得粗反应产物溶解，之后得到的低取代羟丙基纤维素具有与原料浆料中相同的纤维形态，其具有良好的可洗性，可以容易地被精制，但其粉碎性质却很差，因此不能得到具有优异流动性的粉末。

日本专利申请审查公开No.57-53100/1982记载了在完成醚化反应后，通过部分中和水中的用作反应催化剂的碱，部分溶解低取代羟丙基纤维素以控制纤维部分的方法。该方法中记载了当剩余碱的量增加时，由于溶解使纤维状物质的量减少，使得到的粉碎产物具有高的容积密度和优良的流动性。但在精制时，其可洗性降低。

日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998记载了当洗涤和脱水的产物中的水含量为70～90wt％时，其粉碎性质得以改善，由此可得到一种压缩度为42％或更低、安息角为48°或更小的低取代羟丙基纤维素粉末。还记载了使用冲击式粉碎机例如锤式粉碎机进行粉碎。

然而，在冲击式粉碎机中，产物很容易受到粉碎原料的影响，产物的粉末性质取决于粉碎原料的形状。具体而言，当使用冲击式粉碎机粉碎纤维素原料时，那么得到的粉碎产物就是一种包含大量纤维状粒子而又具有低流动性的粉末，上述纤维原料可以通过日本专利申请审查公开No.57-53100/1982记载的增加部分中和的量的方法，或通过将反应产物加入含有与粗反应产物中残留氢氧化钠等量的酸的水或热水进行中和而不进行溶解步骤得到。此外，粉碎需要在短时间内施加高能量，因此该方法的处理量和生产效率很低。

此外，上述方法制备的低取代羟丙基纤维素存在如下问题：为了改善粉末的流动性，而以更小的部分中和量进行溶解时，纤维部分的量降低，因此可压缩性降低。此外，为了改善粉末的可压缩性，当通过提高部分中和量使纤维部分的量增加时，又出现流动性降低的问题。

根据日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998得到的粉末以混合的方式含有纤维状粒子和球形粒子，其中将洗涤和脱水的产物中的水含量控制在70～90wt％。由于纤维状粒子的影响，粉末的流动性不足。因此，当使用直接压片法制备片剂时，片剂的重量偏差会很大。此外，由于球形粒子的可压缩性低，使得所述混合粉末的可压缩性不足。

日本专利申请未审查公开No.11-322802/1999记载了当纤维状粒子完全溶解时，可以得到具有高流动性的低取代羟丙基纤维素。然而，由该方法得到的粉末的可压缩性低。

此外，日本专利申请审查公开No.57-53100/1982记载了当使用球磨机代替冲击式粉碎机进行粉碎时，粉末的可压缩性差。此外，当使用球磨机进行粉碎时，作为崩解剂重要性质的溶胀性能很低。

日本专利申请未审查公开No.2001-9316记载了水溶性纤维素醚，其中使用立式辊磨机粉碎浆料，因此使粉碎后浆料的容积密度增加，使得当纤维素醚溶解在水中时，没有溶解的纤维素的量很小。

然而，水溶性纤维素醚不同于水不溶性低取代羟丙基纤维素，因为水溶性纤维素醚没有中和步骤，而该步骤对于制备低取代羟丙基纤维素非常重要。此外，日本专利申请未审查公开No.2001-9316没有关于可压缩性和崩解性的记载，而这些正是低取代羟丙基纤维素的重要性质。

日本专利申请未审查公开No.9-76233/1997记载了使用立式辊磨机制备纤维素醚的方法，但是，该方法同样并不涉及水不溶性低取代羟丙基纤维素，而只涉及水溶性纤维素醚。

日本专利申请未审查公开No.7-324101/1995记载了一种安息角为45°或更小、溶胀体积增长率为100％或更大的低取代羟丙基纤维素，但该低取代羟丙基纤维素的可压缩性很低。

发明内容

本发明旨在解决上述常规的技术问题，提供一种具有可压缩性高、流动性良好以及崩解性优异的低取代羟丙基纤维素粉末及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明者进行了深入研究，并发现具有可压缩性高、流动性良好和崩解性优异的低取代羟丙基纤维素粉末可通过如下方法获得：将氢氧化钠水溶液加入并与粉末状浆料混合，制备碱性纤维素，所述碱性纤维素中氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1：0.3；将所述碱性纤维素进行醚化反应；然后，在进行溶解或不进行溶解步骤后中和氢氧化钠；将所述生成物洗涤和干燥；然后将干燥产物在粉碎步骤中压实辗碎。

具体而言，本发明提供一种低取代羟丙基纤维素粉末的制备方法，所述低取代羟丙基纤维素粉末的每个无水葡萄糖单元的摩尔取代值(即每个无水葡萄糖单元被羟丙基基团取代的摩尔数)为0.05～1.0，其不溶于水且可吸水溶胀，所述方法包括下述步骤：(1)将氢氧化钠水溶液加到粉末状浆料中，使氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1：0.3，从而获得碱性纤维素；(2)将获得的碱性纤维素进行醚化反应，获得粗反应产物；(3)中和所述粗反应产物中含有的氢氧化钠；(4)将所述生成物洗涤和脱水；(5)干燥；以及(6)使用压实辗碎法进行粉碎。此外，本发明提供一种低取代羟丙基纤维素粉末的制备方法，所述低取代羟丙基纤维素粉末的每个无水葡萄糖单元的摩尔取代值为0.05～1.0，其不溶于水且可吸水溶胀，所述方法包括下述步骤：(1)将氢氧化钠水溶液加到粉末状浆料中，使氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1：0.3，从而获得碱性纤维素；(2)将获得的碱性纤维素进行醚化反应，获得粗反应产物；(3)不进行将部分或全部所述粗反应产物溶解的步骤，中和所述粗反应产物中含有的氢氧化钠；(4)将所述生成物洗涤和脱水；(5)干燥；以及(6)使用压实辗碎法进行粉碎。

优选地，在所述洗涤和脱水步骤中，将所述生成物洗涤和脱水至其含水量不大于65wt％。此外，本发明提供一种平均粒径为10～100μm和使用BET法测定的比表面积至少为1.0m²/g的低取代羟丙基纤维素粉末。优选地，所述低取代羟丙基纤维素粉末在50MPa压缩压力下进行压缩时，其弹性回复率不大于7％。优选地，当吸水时，所述低取代羟丙基纤维素粉末的溶胀体积增长率至少为300％，其溶胀体积增长速率至少为100％/min。优选地，所述低取代羟丙基纤维素粉末的安息角不大于42°。

此外，本发明提供了一种使用所述低取代羟丙基纤维素粉末制备的固体制剂。

本发明所述的低取代羟丙基纤维素粉末具有高的流动性、优异的可压缩性和优异的溶胀性能，不论源自原料浆料的纤维状形态。

本发明所述的低取代羟丙基纤维素粉末，由于其具有优异的可压缩性和优异的崩解性，因而具有该粉末加入片剂的量可降低，可使片剂的尺寸更小的优点。

附图说明

图1显示实施例1所得粉末的电子显微镜照片。

图2显示比较例4所得粉末的电子显微镜照片。

图3显示比较例5得到粉末的电子显微镜照片。

图4显示比较例6所得粉末的电子显微镜照片。

图5显示实施例1～3和比较例1～3中所得粉末的溶胀体积增长率随时间的变化曲线。

发明内容

以下说明本发明的方法。首先，所述粉末状浆料可以使用任意粉碎方法制成，其用作本发明的原料。所述粉末状浆料的平均粒径优选为60～300μm。从工业角度讲，制备平均粒径小于60μm的粉末状浆料是无效的。如果平均粒径大于300μm，那么其与氢氧化钠水溶液的均匀度会很差。

在制备碱性纤维素的步骤中，优选将氢氧化钠的水溶液滴入或喷射到粉末状浆料并与生成物混合。此时，氢氧化钠在醚化反应中用作催化剂。优选地，可以在内搅拌型反应装置中混合然后接着进行醚化反应的方法制备所述碱性纤维素；也可以将另一混合装置中制备的碱性纤维素装入反应装置中，然后进行醚化反应的方法制备所述碱性纤维素。

此外，发现碱性纤维素中氢氧化钠的量不仅影响者反应效率，而且还影响最终产物的溶胀性能和可压缩性。碱性纤维素中氢氧化钠的最佳量为氢氧化钠与无水纤维素(是指浆料中除去水分后的余量)的重量比为0.1：0.3。如果重量比小于0.1，那么当产物吸水溶胀时，溶胀性能特别是溶胀体积增长率会下降，崩解性会下降，可压缩性也会下降。此外，如果重量比大于0.3，那么当吸水时(稍后详述)，溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率会下降，可压缩性也会下降。

加入的氢氧化钠优选为20～40wt％的水溶液。

接下来的醚化步骤可将碱性纤维素装入反应装置中，氮气吹洗，然后将环氧丙烷作为醚化剂装入反应装置中引发反应。优选地，每摩尔无水葡萄糖单元装入大约0.1～1.0摩尔的环氧丙烷。反应温度大约为40～80℃，反应时间大约为1～5小时。

应当注意的是：在醚化反应后，如果必要，可以进行溶解步骤。该溶解步骤是在醚化反应后，将部分或全部的粗反应产物溶解于水或热水中。所使用的水或热水的量根据待溶解的粗反应产物的量而变化，但是用于溶解全部粗反应产物的水的量与粗反应产物中低取代羟丙基纤维素的重量比通常为0.5：10。

为了进一步提高洗涤和脱水步骤(稍后详述)中的负载，改善低取代纤维素醚的可压缩性，优选不进行所述溶解步骤。

在接下来的中和步骤中，由于用作催化剂的氢氧化钠残留在反应产物中，中和步骤优选将粗反应产物加入含有与氢氧化钠等量的酸的水或热水中进行。或者，中和步骤也可以将含有等量酸的水或热水加到该反应产物中进行。

本说明书中使用的酸的例子包括盐酸、硫酸和硝酸等无机酸以及甲酸和乙酸等有机酸。

在接下来的洗涤和脱水步骤中，在优选使用水或热水洗涤所得的中和产物的同时，优选使用例如离心分离、抽滤和加压过滤的方法进行脱水。在所得的脱水产物的饼中的低取代羟丙基纤维素具有与原料浆料中相同的纤维形态。进行溶解步骤后得到的脱水产物其脱水率约70～90wt％，但是该比例取决于取代的摩尔数。没有进行溶解步骤得到的脱水产物其脱水率通常为65wt％或更小，从而可以减轻后续干燥步骤中的负载，并且提高了生产效率。此外，其优点在于由于没有包括溶解步骤，因而可以简化步骤。

此外，考虑到产物的可压缩性，当粉碎纤维状物质时，获得的产物具有较高的比表面积，因此具有较高的可压缩性。

对于干燥所得的脱水产物的干燥步骤而言，优选在60～120℃使用流化床干燥设备或转鼓式干燥设备等干燥设备进行。

粉碎步骤是将上述方法获得的干燥产物压实辗碎。

对于该压实辗碎，可以使用粉碎机，如辊磨机、球磨机、珠磨机或石磨机。在辊磨机中，由于旋转运动时发生的离心力或重力负载，辊子或球翻转，同时在研磨壁上压缩/剪切粉碎对象。其例子包括Ishikawajima-Harima Heavy Industries Co.，Ltd.制造的IS辊磨机、Kurimoto，Ltd.制造的VX辊磨机和MASUNO SEISAKUSHO LTD.制造的MS辊磨机。球磨机使用钢球、磁球、卵石等作为研磨介质。其例子包括KURIMOTO TEKKO KK制造的球磨机、Otsuka Iron Works制造的管磨机和FRITSCH制造的行星式球磨机。珠磨机与球磨机相似，不同之处在于，所用球的直径较小，并且通过使装置内部以高速旋转可进一步增大球的加速度。其例子包括Ashizawa制造的珠磨机。石磨机可通过高速、窄间隙旋转磨石进行磨粉。其例子包括MASUKO SANGYO CO.，LTD.制造的Serendipiter。

特别优选为辊磨机，因为其可以减少金属异物的混入，安装空间小同时生产效率高。

认为通过纤维状物质的缠结使常规冲击粉碎制备的低取代羟丙基纤维素具有可压缩性。基于这种认识，当为改善可压缩性而增加纤维状粒子时，流动性会降低。然而，本发明所述的低取代羟丙基纤维素粉末尽管由于压实辗碎失去纤维状形态，但却显示出令人惊奇的高的可压缩性。

如日本专利申请审查公开No.57-53100/1982和日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998记载的那样，产物的粉末性质通过下述方法调整：在完成醚化反应后，通过部分中和水中的作为反应催化剂的氢氧化钠，使部分低取代羟丙基纤维素溶解而控制纤维状粒子的量。此外，日本专利申请未审查公开No.11-322802/1999记载了通过完全溶解低取代羟丙基纤维素制备具有高流动性的粉末。所有这些方法中，均采用利用冲击力的冲击式粉碎机如冲击粉碎机进行粉碎。

对于冲击式粉碎机，产物很容易受粉碎原料的影响，并且产物的粉末性质取决于粉碎原料的形状。具体而言，当使用日本专利申请审查公开No.57-53100/1982和日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998记载的通过提高部分中和量的方法，或者通过本发明的一种实施方式，将反应物加入含有与粗反应产物中残留的氢氧化钠等量的酸的水或热水中进行中和反应而不进行溶解步骤得到的纤维状原料，得到的粉碎产物为含有大量纤维状粒子并具有低流动性的粉末。

本发明中，当作为粉碎原料的纤维状粒子被反复压实辗碎时，失去源自原料浆料中的纤维状形态和中空管状形态，初级粒子会更小，因此比表面积增大。此外，由于失去源自原料浆料中的纤维状形态，可以得到具有均匀粒子形状的粉末。

其次，优选地，可以按照常规的方法将粉碎产物过筛，因此可以获得目标的低取代羟丙基纤维素粉末。本说明书中筛的孔径大约为75～180μm。

优选地，本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的平均粒径大约为10～100μm，更优选大约为20～60μm。如果平均粒径小于10μm，由于羟丙基纤维素为细粉状态，其聚集性提高，因此粉末的流动性会下降。如果平均粒径大于100μm，其与药物的均匀度会下降，则会使产物不均匀。

本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的比表面积优选为1.0m²/g或更大。如果比表面积小于1.0m²/g，那么不能得到高的可压缩性。

已知的是，通常较高的粉末比表面积使粉末具有较高的可压缩性。比表面积分析是在液氮温度下，基于吸附到粉末颗粒表面上的分子的量获得样品比表面积的方法，其中分子的吸附占有面积是已知的。对于比表面积分析，可以使用基于惰性气体在低温和低湿度条件下的物理吸附的BET法。在该测量中，例如，可以使用MICROMERITICS GEMINI2375(SHIMADZU CORPORATION制造)。

通常，通过降低平均粒径可以增大比表面积。然而，如上所述，如果平均粒径过小，那么粉末的聚集性增大，粉末的流动性会下降。在本发明中，尽管粉末的平均粒径要足以保证其流动性，但通过压实辗碎得到一种具有高比表面积的粉末。

弹性回复率是反映粉末可压缩性的指标。弹性回复率可按照下列公式根据片剂厚度计算，所述片剂厚度是使用带有平面接触面的用于直径为11.3mm的片剂的平杵，在压缩压力为50MPa下，将粉末压缩成片剂重量为480mg的片剂厚度。

弹性回复率＝{(30秒后的片剂厚度-最小片剂厚度)/(最小片剂厚度)}×100

本说明书中，“最小片剂厚度”指使用具有固定下冲头的平杵单元的上冲头压缩粉末时获得的最低点，即片剂被压缩至尽可能程度时的厚度。“30秒后的片剂厚度”指向上移去上冲头之后30秒时的片剂厚度。

本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的弹性回复率优选为7％或更小，并发现该低取代羟丙基纤维素粉末是与通常用作粘合剂的结晶纤维素相似的塑性变形体，同时该粉末是在压缩态形成致密模制品的粉末。按照日本专利申请审查公开No.57-53100/1982和日本专利申请未审查公开No.2001-9316记载的方法制备的粉末具有高的弹性回复率，因此是一种弹性变形体。

例如可按下述方式测量本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的溶胀性能：在压缩压力为1t下，将低取代羟丙基纤维素模压成具有直径为15mm的平面的片剂；通过向其上滴水使片剂溶胀；并以此时的溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价溶胀性能。当使用其中的氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1：0.3的碱性纤维素时，溶胀体积增长率优选为300％或更大，溶胀体积增长速率优选为100％/min或更大。

可按下述方式得到溶胀体积增长率：在压缩压力为1t下，将所述粉末模压成具有直径为15mm的平面的片剂；连接带有导管的冲头代替上冲头；通过该导管将水滴到研钵中的片剂上，使片剂吸水10分钟；并得到此时的溶胀体积增长率。滴水的速率为1m1/min，滴10分钟。基于片剂厚度的变化，可从以下公式计算体积增加。

溶胀体积增长率＝(加水前后片剂的厚度差/加水前的片剂厚度)×100

应当注意的是上述公式中，“加水前后片剂的厚度差”是指加水10分钟后的片剂厚度减去加水前的片剂厚度得到的值。

此外，在溶胀性能方面，所述低取代羟丙基纤维素粉末的溶胀体积增长率优选为300％或更大，这是作为崩解剂的重要性能。如果溶胀体积增长率小于300％，那么从粉末制备的制剂的崩解时间会更长。

溶胀体积增长速率是指当使用上述方法相同的条件测量溶胀体积增长率时，在开始加水后30秒时的初期溶胀率，可以按照下述公式计算：

溶胀体积增长速率＝(加水前与初期加水后片剂的厚度差/加水前的片剂厚度)×100/0.5

在上述公式中，“加水前与初期加水后片剂的厚度差”是指开始加水后30秒时的片剂厚度减去加水前的片剂厚度得到的值。

在溶胀性能方面，本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的溶胀体积增长速率优选为100％/min或更大，这是作为崩解剂的重要性能。如果溶胀体积增长速率小于100％/min，那么从粉末制备的制剂的崩解时间会更长。

本发明的低取代羟丙基纤维素粉末是具有高流动性的粉末，优选地，其安息角为42°或更低，安息角是反映粉末流动性的指标之一。安息角是指将样品落在平面上堆积成锥体，该锥体的母线和水平面形成的夹角。例如，使用PT-D粉末测试装置(Hosokawa Micron Corporation制造)，将样品从75mm的高度流到直径80mm的盘状金属台上，直到获得恒定角度，然后测量堆积的粉末与金属台形成的角度，即可得到安息角。该角度越小，粉末的流动性越好。

此外，作为可压缩性的指标，可以评价下述方法得到的片剂硬度，所述片剂使用用于直径为11.3mm的片剂的平杵，在压缩压力为150MPa下，将样品粉末压缩成重480mg的片剂。使用本发明的低取代羟丙基纤维素粉末制备的片剂硬度优选为35kgf或更高，特别优选为40kgf或更高。例如，通过在上述条件下压片，使用片剂测量仪(SANKYO PIO-TEC H.CO.，Ltd.制造)可以评价片剂硬度。应当注意的是优选使用含水量恒定的样品粉末进行压片，因为所得片剂的硬度根据样品粉末的含水量而变化。优选在对样品粉末的含水量进行调整后(例如为2～4wt％)再进行压片。

此外，还可根据低取代羟丙基纤维素粉末的容积密度进行评价。例如，当将粉末疏松地装满(即不轻拍容器)100ml的容器，使用粉末测试装置(Micron Corporation制造)测量重量以获得其容积密度。本发明的低取代羟丙基纤维素粉末的容积密度优选为0.3～0.5g/ml，特别优选为0.35～0.45g/ml。如果容积密度低于0.3g/ml，那么粉末的流动性会下降，这种情况对于处理不优选的。如果容积密度高于0.5g/ml，那么粉末的可压缩性会降低。

本发明的低取代羟丙基纤维素粉末可用于诸如片剂或颗粒剂等固体制剂的粘合剂或崩解剂使用。可以通过使用任意的制备方法例如干法直接压片法、湿法搅拌-造粒压片法、流化床造粒压片法和干法造粒压片法制备片剂。

本说明书中，干法直接压片法是指将低取代羟丙基纤维素粉末、药物和诸如赋形剂和润滑剂等其它成分干燥混合后压片的方法。在该方法中，由于不包括造粒步骤，而使制备工艺简化，生产效率高。湿法搅拌-造粒压片法是指使用高速搅拌-造粒设备，将低取代羟丙基纤维素粉末、药物和诸如赋形剂等其它成分用水或水溶性粘合剂溶液造粒，将通过使生成物干燥得到的粉末与润滑剂混合后压片的方法。该方法得到的产物中药物含量高度均匀。流化床造粒压片法是指使用流化床造粒设备，将低取代羟丙基纤维素粉末、药物和诸如赋形剂等其它成分用水或水溶性粘合剂溶液造粒，将通过使生成物干燥得到的粉末与润滑剂混合后压片的方法。与湿法搅拌-造粒压片法相同，该方法制备的产物中药物含量高度均匀。干法造粒压片法是指将低取代羟丙基纤维素粉末、药物和诸如赋形剂等其它成分压缩造粒后压片的方法。该方法对那些对水或溶剂敏感的药物很有效。此外，该方法还可应用于制备那些在没有水或少量水的情况下在口腔内迅速崩解的口腔速崩片，目前该领域的研究非常活跃。使用该方法制备的剂型非常适合吞咽能力差的老人和儿童使用。

此外，本发明的低取代羟丙基纤维素还可用作颗粒剂的崩解剂或粘合剂。可以使用任意方法例如湿法搅拌造粒、流化床造粒和干法造粒制备颗粒剂。

柱状颗粒可以使用挤出造粒法制备，并且可使用制药丸机对挤出造粒后的颗粒进行球化处理。此外，也可以进行覆层，即将低取代羟丙基纤维素粉末、药物和诸如赋形剂等其它成分的混合粉末分散在由糖或类似物制成的球芯上，然后将粘合剂溶液均匀喷射在其上。

由本发明的低取代羟丙基纤维素粉末制得的制剂，对其中用于制备该制剂的药物没有特别的限制。其中的药物包括中枢神经系统用药、循环系统用药、呼吸系统用药、消化系统用药、抗生素、化疗药物以及代谢系统用药和基于维生素的药物。

中枢神经系统用药的例子包括安定、idevenone、阿司匹林、布洛芬、扑热息痛、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、劳拉西泮、硝基安定、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙水杨胺和酮洛芬。

循环系统用药的例子包括吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、潘生丁、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利和硝酸异山梨醇。

呼吸系统用药的例子包括氨来咕诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、柳丁氨醇和愈创甘油醚。

消化系统用药的例子包括具有抗溃疡作用的基于苯并咪唑的药物，例如，2-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基}苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胰酶、比沙可啶和5-氨基水杨酸。

抗生素和化疗药物的例子包括头孢氨苄、头孢克罗、头孢拉定、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林、双氯青霉素、红霉素、硬脂酸红霉素、林可霉素、强力霉素和三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑。

代谢系统用药包括的例子舍雷肽酶、溶解溶菌酶、三磷酸腺苷、格列本脲和氯化钾。

基于维生素的药物的例子包括维生素B1、维生素B2、维生素B6和维生素C。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明。然而应当理解本发明并不限于这些实施例。

实施例1

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将303g氢氧化钠水溶液(26wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.105。然后进行氮气吹洗，将123g环氧丙烷(相对于纤维素为0.164重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1232g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.28。醚化反应率为61.4％。

然后，将236g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为58.2wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

使用FRITSH制造的间歇式行星式球磨机P-5以255rpm的转速将干燥的产品粉碎60分钟。粉碎后的产品通过孔径为180μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。通过下述方法基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。图1显示所得粉末的电子显微镜照片。图1显示通过压实辗碎，该粉末已经失去源自原料浆料的具有光滑表面的纤维状形态，具有固定形状并含有空隙。

使用利用激光衍射法测量粒径分布的HELOS&RODOS(Sympatec制造)测量平均粒径。

使用SHIMADZU CORPORATION制造的MICROMERITICSGEMINI2375测量比表面积。

使用Hosokawa Micron Corporation制造的粉末测试装置测量粉末的容积密度，在23cm的高度，通过日本工业标准(JIS)的24目筛将样品均匀、疏松地(即不轻拍)装入直径5.03cm、高度5.03cm(容积100ml)的不锈钢圆柱形容器，使样品与容器的上表面齐平后，进行称重来测量容积密度。

使用Hosokawa Micron Corporation制造的粉末测试装置测量安息角，将样品从75mm的高度流到直径80mm的盘状台上，然后测量堆积的粉末和所述台形成的角度。

使用带有用于直径为11.3mm片剂的平杵的压片测试仪(SANKYOPIO-TECH.CO.，Ltd.制造)，基于压缩压力50Mpa下，将样品粉末压成的重480mg片剂的厚度，按照下列公式计算弹性回复率。

通过测量片剂的硬度可以测得粉末的可压缩性，该片剂通过使用带有用于直径为11.3mm片剂的平杵的压片测试仪(SANKYO PIO-TECH.CO.，Ltd.制造)，在150MPa的压缩压力下，将粉末压成重480mg的片剂。

溶胀体积增长率通过下述方法测得：在压缩压力1t下，将粉末模压成具有直径为15mm的平面的片剂，向该片剂上滴水，然后测量片剂吸水溶胀10分钟后的体积增长率。

溶胀体积增长速率通过下述方法测得：在压缩压力1t下，将粉末模压成具有直径为15mm的平面的片剂，在该片剂上滴水，然后基于片剂吸水溶胀30秒后的体积变化计算溶胀体积增长率，然后基于上述溶胀体积增长率进行计算。

然后，在下述条件下，使用获得粉末使用直接压片法制备抗坏血酸片。

片剂组成：

抗坏血酸颗粒粉末VC-97

(BASF Takeda Vitamins Ltd.生产) 90重量份

低取代羟丙基纤维素 10重量份

硬脂酸镁 0.5重量份

压片机：旋转式压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.制造)

片剂尺寸：直径8mm，曲面半径6.5mm

片剂重量：200mg

压片压力：主压0.5t，预压0.2t

压片速度：40rpm

测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表1。

实施例2

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将504g氢氧化钠水溶液(26wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.175。然后进行氮气吹洗，将143g环氧丙烷(相对于纤维素为0.190重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1453g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.29。醚化反应率为53.6％。

然后，将394g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为60.5wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

使用FRITSH制造的间歇式行星式球磨机P-5以255rpm的转速将干燥的产物粉碎60分钟。粉碎后的产物通过孔径为180μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

此外，按照实施例1的直接压片法制备抗坏血酸片。测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表1。

实施例3

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将808g氢氧化钠水溶液(26wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.280。然后进行氮气吹洗，将173g环氧丙烷(相对于纤维素为0.230重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1787g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.30。醚化反应率为46.4％。

然后，将629g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为62.2wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

实施例4

首先，将8.6kg粉末状浆料(换算为无水状态为8kg)加入130L内搅拌型反应装置中，将3.5kg氢氧化钠水溶液(35wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.151。然后进行氮气吹洗，将1.6kg环氧丙烷(相对于纤维素为0.2重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得13.7kg羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.35。

然后，将11.8kg的乙酸(50wt％)加到上述内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式抽滤机进行脱水。脱水产物的含水量为59.5wt％。在流化床干燥设备中，在进风温度为80℃下直至排风温度达60℃时，对脱水产物进行干燥。醚化反应率为57.6％。

使用IHI制造的IS-250辊磨机粉碎干燥产物并脱水，条件为：施加压力：3MPa，台转速：120rpm，分级转速：300rpm，风量：11Nm³/min，供给时间：5kg/hr。粉碎的产物通过孔径为75μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。

与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

实施例5

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将303g氢氧化钠水溶液(26wt％)加入反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.105。然后进行氮气吹洗，将81.8g环氧丙烷(相对于纤维素为0.109重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1小时，由此获得1190.8g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.20。醚化反应率为65.0％。

然后，2250g温水(50℃)和59g冰乙酸加到10L间歇式捏合机中，同时将得到的1190.8g粗反应产物全部装入其中，溶解。粗反应产物完全溶解需要20分钟。然后，以20g/min的速度加入118g乙酸(50wt％)，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为62.2wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

使用FRITSH制造的间歇式行星式球磨机P-5以255rpm的转速将干燥的产物粉碎60分钟。粉碎后的产物通过孔径为75μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

比较例1

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将300g氢氧化钠水溶液(13wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.052。然后进行氮气吹洗，将146g环氧丙烷(相对于纤维素为0.195重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1252g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.28。醚化反应率为50.9％。

然后，将117g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为50.1wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

比较例2

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将761g氢氧化钠水溶液(35wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.355。然后进行氮气吹洗，将161g环氧丙烷(相对于纤维素为0.214重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1728g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.28。醚化反应率为43.5％。

然后，将800g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为65.2wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

比较例3

首先，将806g粉末状浆料(换算为无水状态为750g)加入10L内搅拌型反应装置中，将844g氢氧化钠水溶液(43wt％)加入该反应装置中，然后在45℃下混合30分钟生成碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.484。然后进行氮气吹洗，将165g环氧丙烷(相对于纤维素为0.220重量份)加入生成物中，然后在温度为60℃的夹套内使混合物反应1.5小时，由此获得1815g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.27。醚化反应率为423％。

然后，将1088g的乙酸(50wt％)加到上述10L内搅拌型反应装置中并混合，进行中和反应。中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为66.8wt％。80℃下，将脱水产物在盘架干燥器中干燥一昼夜。

比较例4

将片状浆料浸泡在43％氢氧化钠溶液中，然后挤压，由此得到含有22.2wt％氢氧化钠的碱性纤维素，其中氢氧化钠和无水纤维素的重量比为0.484。得到的碱性纤维素被切成大小约为1cm²的碎片，将350g碱性纤维素(以纤维素计)装进体积为5L的反应装置中。然后进行氮气吹洗，将79g环氧丙烷(相对于纤维素为0.226重量份)加入反应物中，然后在温度为45℃的夹套内使混合物反应2小时并在温度为65℃的夹套内使混合物反应30分钟。由此获得857g羟丙基纤维素的粗反应产物，其中每个无水葡萄糖单元的羟丙氧基的摩尔取代值为0.27。醚化反应率为42.0％。

然后，如日本专利申请审查公开No.57-53100/1982和日本专利申请未审查公开No.10-305084/1998的记载，将部分粗反应产物溶解在热水中，然后中和(部分中和)，使用冲击式粉碎机，对所得到的干燥产物进行粉碎，由此得到样品。

然后，将1750g水(50℃)和52g冰乙酸加到5L的间歇式捏合机中，同时将得到的857g粗反应产物全部装入其中，溶解。粗反应产物完全溶解需要30分钟。然后，以20g/min的速度加入633g乙酸(33wt％)，进行中和反应并沉淀。

将中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为75.4wt％。80℃下，将脱水产物在鼓风干燥炉中干燥一昼夜。

然后，使用带有孔径为0.3mm筛的高转速冲击式粉碎机Victory Mill粉碎所得的干燥产物。粉碎后的产物通过孔径为75μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

此外，按照实施例1的直接压片法制备抗坏血酸片。测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表1。图2显示所得粉末的电子显微镜照片。图2显示粉末中以混合的方式含有源自原料浆料的具有光滑表面的纤维状物质和溶解步骤产生的致密球形粒子。

比较例5

在如日本专利申请未审查公开No.11-322802/1999记载的中的完全溶解步骤后，进行中和反应，使用冲击式粉碎将获得的干燥产物碎粉，由此得到样品。

然后，将2450g水(50℃)加到5L的间歇式捏合机中，同时将如实施例4反应得到的857g粗反应产物全部装入其中，溶解(完全溶解)。粗反应产物完全溶解需要1小时。然后，以20g/min的速度加入793g乙酸(33wt％)，进行中和反应并沉淀。

将中和产物在90℃的热水中洗涤，并使用间歇式离心机在转速为3000rpm下进行脱水。脱水产物的含水量为80.1wt％。80℃下，将脱水产物在鼓风干燥炉中干燥一昼夜。

使用带有孔径为0.3mm筛的高转速冲击式粉碎机Victory Mill粉碎所得的干燥产物。粉碎后的产物通过孔径为75μm的筛，由此得到目标低取代羟丙基纤维素粉末。与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

此外，按照实施例1的直接压片法制备抗坏血酸片。测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表1。图3显示所得粉末的电子显微镜照片。图3显示粉末的组成为产生于溶解步骤的较少量的纤维状粒子和致密球形粒子。

比较例6

按照实施例2的方法制备低取代羟丙基纤维素，不同之处在于使用了带有孔径为0.3mm筛的Victory Mill冲击式粉碎机。与实施例1相同，基于平均粒径、比表面积、容积密度、安息角、弹性回复率、可压缩性、溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率评价该粉末。结果示于表1。

此外，按照实施例1的直接压片法制备抗坏血酸片。测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表1。图4显示所得粉末的电子显微镜照片。图4显示粉末为源自原料浆料的具有光滑表面的纤维状形态。

图5显示通过观察碱性纤维素中氢氧化钠与无水纤维素的重量比对溶胀性能的影响所得到的结果。图5中，横轴为开始加水后的测量时间，纵轴为溶胀体积增长率。

可以看出，本发明实施例中的溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率均高于比较例。

从表1清楚看出，如果含有预先确定重量比的氢氧化钠并使用了压实辗碎方法，则粉末的比表面积增加，弹性回复率下降，因而可压缩性增加。因此，当使用该粉末制备制剂时，得到的片剂具有高的硬度。此外，溶胀体积增长率和溶胀体积增长速率也增大了。因此，当使用该粉末制备制剂时，其崩解时间缩短。另一方面，比较例1～3的结果显示只使用了压实辗碎方法而不含有预先确定重量比的氢氧化钠，那么得到的粉末的比表面积、可压缩性、作为崩解剂的重要溶胀性能的溶胀体积增长率、片剂硬度和崩解时间均很差。此外，在比较例2～3中，作为崩解剂的重要溶胀性能的溶胀体积增长速率也很差。比较例6的结果表明：如果含有预先确定重量比的氢氧化钠，但使用冲击粉碎代替压实辗碎方法，则所得粉末的比表面积、流动性、可压缩性、片剂硬度、崩解时间均很差，且片剂的重量偏差很大。在比较例4中，使用了片状浆料，因此使用了含有过量的氢氧化钠的碱性纤维素，所以溶胀体积增长速率很差。此外，由于使用了冲击式粉碎机，比表面积小，弹性回复率大，可压缩性低。另一方面，在比较例5中，由于完全溶解的缘故，导致纤维的量很小，因此安息角小，流动性优异，但可压缩性低。

1)口腔崩解片

实施例6

使用按照实施例1记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素，在下述条件下制备口腔速崩片。

片剂组成：

赤藻糖醇(通过孔径为250μm的筛) 70重量份

低取代羟丙基纤维素 30重量份

硬脂酸镁 0.5重量份

压片机：单冲压片机，片剂测量仪(SANKYO PIO-TECH.CO.，Ltd.制造)

片剂尺寸：直径11.3mm，平面状

压片压力：10、25、50MPa

对片剂硬度、口服崩解时间和服用口感进行评价。对于口服崩解时间：将片剂单独放入4名健康成年人口中，在口腔中不咀嚼，测定片剂完全溶解或崩解所需要的时间，并计算其平均值。表2显示片剂硬度和口服崩解时间的结果。

比较例7

按照实施例6的方法制备口腔速崩片，不同之处在于使用比较例4记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素。得到的片剂按照实施例6的方法进行评价。结果示于表2。

表2

与比较例7的片剂相比，实施例6显示其片剂具有更高的硬度以及在口腔中的崩解时间更短。在实施例6中，所有片剂均不具有粗糙表面，服用时具有奶油般的口感。相反，比较例7中的片剂口感差，如同嚼纸一般。

2)湿法搅拌造粒

实施例7

使用按照实施例4记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素，使用湿法搅拌造粒法造粒，通过将含有下述组成的粉末装入FM-VG-05立式造粒机(POWREX CORPORATION制造)中，在主转轴转速为600rpm，切碎刀转速1000rpm下，进行1分钟的预混和，加入55g水，继续混合5分钟。

片剂组成：

乙水杨胺 210g(70重量份)

200#乳糖 60g(20重量份)

低取代羟丙基纤维素 30g(10重量份)

造粒物质通过孔径为1180μm的筛，然后在流化床干燥设备中，在进风温度为60℃，空气流速为70m³/hr，直至排风温度为45℃的条件下进行干燥。

表3显示所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角。

应当注意的是：其中所得颗粒的平均粒径、容积密度和安息角的测定方法与低取代羟丙基纤维素相应指标的测定方法一致。使用下述方法测定振实密度和压缩度。

具体而言，振实密度意指处于紧密填装状态的容积密度，通过将处于可测量容积密度状态下的容器振实而获得该紧密填装状态。所述“振实”意指使样品紧密填装的操作，即通过使装有样品的容器反复从预定的高度落下，因而给容器底部施加一个轻的冲击力。因此，振实密度可以按照下述方式进行测定：测量松散容积密度时样品与容器的上表面齐平完成称重后，将盖子(一种Hosokawa Micron Corporation制造的粉末测试装置的构件)盖在容器上，将粉末加至该盖子的上边缘，振实高度1.8cm，振实180次。完成振实后，移去盖子，使粉末与容器的上表面齐平后，进行称重。这些操作可以使用Hosokawa Micron Corporation制造的粉末测试装置(PT-D)进行。

本说明书中，压缩度意指体积的降低率，其通过下述公式计算：

压缩度(％)＝[(振实密度-容积密度)/振实密度]×100

然后，将0.5重量份的硬脂酸镁加入并与100重量份的颗粒混合，得到用于压片的粉末。使用该粉末，在下述条件进行连续压片。

压片机：旋转式压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.制造)

片剂尺寸：直径8mm，曲面半径6.5mm

片剂重量：200mg

压片压力：主压1t，预压0.2t；

压片速度：40rpm

评价所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)、按照下述的日本药典脆碎度试验测量的片剂脆碎度、根据脆碎度试验后发生顶裂的片剂数量测量的顶裂发生率，以及片剂的重量偏差。

在脆碎度试验中，使用日本药典记载的脆碎度测试装置在25rpm转速下，对20片样品进行16分钟的测量后，按照下述公式计算片剂重量失重率：

[{(测量前片剂重量)-(测量后片剂重量)}/(测量前片剂重量)]×100

在上述脆碎度试验后，基于那些碎成两层的片剂数量计算顶裂的发生率。

取20片样品，通过测量片剂重量并计算其变异系数(CV值)得到片剂的重量偏差。

结果示于表4。

比较例8

按照实施例7湿法搅拌-造粒方法，不同之处在于使用的低取代羟丙基纤维素按照比较例4的方法制备。所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角示于表3。

然后，按照实施例7的方法进行连续压片，并评价生成物。结果示于表4。

比较例9

按照实施例7湿法搅拌-造粒方法，不同之处在于使用微晶纤维素Ceolus PH-101(Asahi Kasei Chemicals制备)代替低取代羟丙基纤维素。本说明书中，由于微晶纤维素的保水能力比低取代羟丙基纤维素低，因此水的加入量减少到36g。所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角示于表3。

表3

	平均粒径(μm)	容积密度(g/ml)	振实密度(g/ml)	压缩度(％)	安息角(°)
						实施例7	96.1	0.512	0.676	24.3	36
比较例8	96.7	0.479	0.703	31.9	41
						比较例9	95.3	0.494	0.679	27.2	39

然后，按照实施例7的方法进行连续压片，评价生成物。结果示于表4。

表4

	片剂硬度(N)	崩解时间(min)	片剂重量失重(％)	顶裂发生率(％)	片剂的重量偏差(CV％)
						实施例7	94	2.1	0.53	0	0.52
比较例8	53	0.9	0.63	0	1.1
						比较例9	44	9.2	2.5	40	0.76

实施例7中，容积密度更高，片剂重量更重；其安息角和压缩度均小于比较例8～9的中的安息角和压缩度，因此所得到的颗粒具有优异的流动性。

与比较例8相比，实施例7中制备得到优异的制剂具有更高的硬度和更小的片剂的重量偏差。使用了微晶纤维素的比较例9中，片剂发生顶裂，脆碎度高以及硬度降低。在所有评价项目中，实施例7制备制剂均表现优异。

3)流化床造粒

实施例8

使用实施例1记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素进行造粒，即将下述组成的粉末放入流化床造粒设备Multiplex MP-01(POWREXCORPORATION制造)中，以10g/min的速度，在进风温度60℃，空气流速50m³/hr，排风温度30～35℃条件下，喷射60g羟丙基甲基纤维素TC-5R(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制备)的水溶液(5wt％)。

片剂组成：

对乙酰氨基酚 80g(40重量份)

200#乳糖 28g(14重量份)

玉米淀粉 12g(6重量份)

低取代羟丙基纤维素 80g(40重量份)

表5显示了所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角。

然后，加入0.5重量份硬脂酸镁并与100重量份的上述颗粒混合，获得用于压片的粉末。使用该粉末，按照实施例7的方法进行连续压片，并测量所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)以及片剂的重量偏差。结果示于表6。

比较例10

按照实施例8的方法进行流化床造粒，不同之处在于使用了比较例4的方法制备的低取代羟丙基纤维素。所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角示于表5。

然后，按照实施例8的方法进行连续压片，并评价生成物。结果示于表6。

比较例11

按照实施例8的方法进行流化床造粒，不同之处在于使用了比较例5的方法制备的低取代羟丙基纤维素。所得颗粒的平均粒径、容积密度、振实密度、压缩度和安息角示于表5。

表5

	平均粒径(μm)	容积密度(g/ml)	振实密度(g/ml)	压缩度(％)	安息角(°)
						实施例8	150	0.249	0.344	27.6	39
比较例10	155	0.159	0.246	35.4	48
						比较例11	162	0.188	0.270	30.4	42

表6

	片剂硬度(N)	崩解时间(min)	片剂的重量偏差(CV％)
				实施例8	101	1.0	0.52
比较例10	69	0.7	1.1
				比较例11	37	0.5	0.6

实施例8中，容积密度更高，片剂重量更重；其安息角和压缩度均小于比较例10～11中的安息角和压缩度，因此所得到的颗粒具有优异的流动性。

与比较例10和比较例11相比，实施例8中制备得到优异的制剂，其具有更高的硬度和更小的片剂的重量偏差。

4)挤出造粒

实施例9

使用按照实施例4的方法制备低取代羟丙基纤维素，通过将含有下述组成的粉末装入立式造粒机FM-VG-05(POWREX CORPORATION制造)中，在主转轴转速为600rpm，切碎刀转速1000rpm的条件下，进行1分钟的预混和，加入50g水，继续混合5分钟进行湿法搅拌造粒。

片剂组成：

阿斯匹林 279g(93重量份)

低取代羟丙基纤维素 15g(5重量份)

羟丙基甲基纤维素TC-5E 6g(2重量份)

然后，通过使用带有孔径为1.0mm筛的挤出造粒机Dome Gran(DALTON CORPORATION制造)对湿粉进行挤出造粒。表7显示以固形物含量表示造粒速度。此外，在750rpm转速下，使用制药丸机(DALTON CORPORATION制造)将挤出造粒的物质进行球化处理。然后在流化床干燥设备中，在进风温度为60℃，空气流量70m³/hr，直至排风温度达45℃的条件下，对生成物进行干燥。评价所得颗粒的颗粒强度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)。结果示于表7。

所述颗粒强度按照下述失重比公式计算，将10g颗粒和20个直径为5mm的玻璃珠放入日本药典记载的脆碎度测试装置中，在25rpm转速下，测试4分钟。

〔{(测试前颗粒重量)—(测试后颗粒重量)}/(测试前颗粒重量)〕×100

比较例12

按照实施例9的方法进行挤出造粒，不同之处在于使用比较例4记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素。表7以固体物含量表示造粒速度。所得的湿法造粒物质按照实施例9的方法进行球化处理和干燥处理。

评价所得颗粒的颗粒强度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)。结果示于表7。

表7

	造粒速度(g/min)	颗粒强度(％)	颗粒崩解时间(min)
				实施例9	274.6	0.7	0.8
比较例12	108.6	2.1	0.6

实施例9制备得到优异的制剂，其中造粒速度更快、生产效率更高。与比较例12相比，所得颗粒的颗粒强度更高。

5)干法造粒

实施例10

使用按照实施例4的方法制备的低取代羟丙基纤维素，使用滚筒压实机MINI(FREUND制造)，在轧制压力：4MPa，轧辊转速：5rpm，螺杆转速：12rpm条件下，对具有下述组成的粉末进行干法造粒。

片剂组成：

抗坏血酸 50g(10重量份)

200#乳糖 245g(49重量份)

玉米淀粉 105g(21重量份)

低取代羟丙基纤维素 100g(20重量份)

硬脂酸镁 2.5g(0.5重量份)

所得造粒物质通过孔径为250μm的筛，并在下述条件下，对造粒物质进行连续压片。

压片机：旋转式压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.制造)

片剂尺寸：直径8mm，曲面半径6.5mm

片剂重量：200mg

压片压力：主压1t，预压0.2t

压片速度：40rpm

评价所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)。结果示于表8。

比较例13

按照实施例10的方法进行干法造粒，不同之处在于使用比较例4记载的方法制备的低取代羟丙基纤维素。按照实施例10的方法连续压片。评价所得片剂的片剂硬度、按照日本药典崩解试验中的崩解时间(测试流体：水)。结果示于表8。

表8

	片剂硬度(N)	片剂崩解时间(min)
			实施例10	60	1.1
比较例13	41	0.8

实施例10中，所得制剂的崩解时间与比较例13的制剂相似，但片剂硬度高于比较例13的片剂硬度。

Claims

1.一种制备低取代羟丙基纤维素粉末的方法，所述低取代羟丙基纤维素粉末的每个无水葡萄糖单元的摩尔取代值为0.05～1.0，其不溶于水且可吸水溶胀，所述方法包括下述步骤：

(1)将氢氧化钠水溶液加到粉末状浆料中，使氢氧化钠与无水纤维素的重量比为0.1∶0.3，从而获得碱性纤维素；

(2)将获得的碱性纤维素进行醚化反应，获得粗反应产物；

(3)不进行将部分或全部所述粗反应产物溶解的步骤，中和所述粗反应产物中含有的氢氧化钠；

(4)将所述生成物洗涤和脱水；

(5)干燥；以及

(6)使用压实辗碎法进行粉碎。

2.如权利要求1所述的制备低取代羟丙基纤维素粉末的方法，其中在所述洗涤和脱水步骤中，将所述生成物洗涤和脱水至其含水量不大于65wt％。

3.一种低取代羟丙基纤维素粉末，其平均粒径为10～100μm，使用BET法测量的比表面积至少为1.0m²/g，所述低取代羟丙基纤维素粉末通过权利要求1所述的方法进行制备。

4.如权利要求3所述的低取代羟丙基纤维素粉末，其中在50MPa的压缩压力下进行压缩时，其弹性回复率不大于7％。

5.如权利要求3或4所述的低取代羟丙基纤维素粉末，其中当吸水时，其溶胀体积增长率至少为300％，其溶胀体积增长速率至少为100％/min。

6.如权利要求3或4所述的低取代羟丙基纤维素粉末，其安息角不大于42°。

7.一种使用权利要求3至6之任一项所述的低取代羟丙基纤维素粉末制备的固体制剂。