TWI400089B - 羥烷基纖維素微粒子 - Google Patents

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TWI400089B
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Nippon Soda Co
Hirofumi Takeuchi
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Description

羥烷基纖維素微粒子
本發明係關於一種羥烷基纖維素微粒子、其製造方法以及含有該微粒子而成之固體製劑。
本申請案係基於2009年11月24日於日本提出申請之日本專利特願2009-266821號及於2010年6月14日於日本提出申請之日本專利特願2010-135622號而主張優先權，並將其內容引用至本文中。
固體製劑之製造方法已知有直接壓錠法及顆粒壓縮法等。直接壓錠法與伴有造粒操作之顆粒壓縮法相比，步驟較短，於確效(validation)方面亦優異。但是，直接壓錠法易受粉體特性影響，因此就穩定地製造錠劑之觀點而言，重要的是適當控制主劑及添加劑之粉體物性，以及選擇製造機器及製程等。於直接壓錠法中，特別成為問題的是壓縮成形性。若壓縮成形性較低，則藉由成形而獲得之錠劑之硬度低，磨損度高。結果錠劑於包裝、填充步驟或輸送過程中變得容易破損。為了提高壓縮成形性，係使用黏合劑。但是，可滿足可用於乾式直接壓錠法且藉由添加少量即可發揮黏合力的黏合劑之條件者並不多。
另外，羥烷基纖維素例如用作：醫藥品之顆粒劑或錠劑等固體製劑中所添加之黏合劑或成形基材，用於製造陶瓷之黏合劑，膜或塗佈劑，或者黏度調整劑、分散劑或黏著劑。
羥烷基纖維素通常以粒子狀型態供給。羥丙基纖維素粒子之製備法，報告有噴霧乾燥法。於使用噴霧乾燥法時，為了獲得目標粒子，需要由稀薄溶液製備粒子，於生產性方面存在問題。又，專利文獻1揭示有用於貼附劑之黏著層的粒徑為1～150 μm之羥丙基纖維素粒子。又，專利文獻2及專利文獻3中揭示有用於固體製劑的藉由乾式雷射繞射法所測得之體積平均粒徑為25 μm以下之低取代度羥丙基纖維素粒子。該等羥丙基纖維素粒子係將利用振磨機等所獲得之粉末進行流化床造粒(FLUID BED PELLETIZING)而製備。
[專利文獻1]日本特開平6-199660號公報
[專利文獻2]日本特開2001-200001號公報
[專利文獻3]日本特開2001-322927號公報
[專利文獻4]日本特開2008-133258號公報
[專利文獻5]日本特公平6-33939號公報
[專利文獻6]日本特開2006-90571號公報
[專利文獻7]日本特開2002-207030號公報
雖然該等專利文獻之申請專利範圍中概括性地記載有含有體積平均粒徑未達15 μm之羥烷基纖維素微粒子，但專利文獻1～3中並未揭示用於獲得未達15 μm之羥烷基纖維素微粒子的製造方法，實際上並無成功製造出未達15 μm之羥烷基纖維素微粒子的記載。於專利文獻1中，實際製造並使用之粒子狀羥烷基纖維素係平均粒徑為70～130 μm者，於專利文獻2及專利文獻3中，實際製造並使用之低取代度羥丙基纖維素粒子係體積平均粒徑為15 μm～23 μm者。又，其他先前技術文獻(例如專利文獻4等)中提示若平均粒徑未達10 μm，則有凝聚性增加，粒子之流動性降低之虞，因此尚未嘗試製造平均粒徑未達10 μm之羥烷基纖維素微粒子，並將其實際用於固體製劑等。又，利用研磨機等粉碎機所獲得之羥烷基纖維素粒子幾乎全部為有稜角之片狀或異形狀者。
如此之先前之羥烷基纖維素粒子於藉由直接壓錠法製造錠劑時之壓縮特性不足，所獲得之錠劑之拉伸強度及崩散性亦無法令人滿意。
因此，本發明之一態樣係以提供適合獲得拉伸強度及崩散性優異之固體製劑的羥烷基纖維素微粒子作為課題。
本發明人等為了解決上述課題而進行了努力研究，結果發現了如下之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其包括以下步驟：產生脈衝衝擊波(pulse shock wave)，供給羥烷基纖維素水溶液至該脈衝衝擊波之產生區域，而將羥烷基纖維素水溶液粉碎乾燥。發現藉由該製造方法，可容易地獲得體積平均粒徑為0.1 μm以上且未達15 μm之羥烷基纖維素微粒子。又發現，若使用藉由該製造方法所獲得之羥烷基纖維素微粒子並藉由直接壓錠法等來製造錠劑等固體製劑，則固體製劑之拉伸強度會提高，又，由壓縮壓力之不均引起的崩散性不均會變得非常小。本發明係基於該等知識見解進一步進行研究而完成。
即，本發明之羥烷基纖維素微粒子之製造方法包括以下態樣。
＜1＞一種羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其包括：產生脈衝衝擊波，供給羥烷基纖維素水溶液至該脈衝衝擊波之產生區域，而將羥烷基纖維素水溶液粉碎乾燥。
＜2＞如上述＜1＞之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中上述羥烷基纖維素水溶液之濃度為1～5重量%。
＜3＞如上述＜1＞或＜2＞之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中所獲得之羥烷基纖維素微粒子之形狀為球狀。
＜4＞如上述＜1＞至＜3＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的2%水溶液於20℃之黏度在2.0～20.0 mPa‧s之範圍內。
＜5＞如上述＜1＞至＜4＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的羥烷基之含量在40～80重量%之範圍內。
＜6＞如上述＜1＞至＜5＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
＜7＞一種羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其包括供給作為原料之羥烷基纖維素水溶液至粉碎乾燥裝置而並將其粉碎乾燥之步驟，該粉碎乾燥裝置具有脈衝燃燒器、配置於其排氣管之出口附近之原料供給口、及氣體調整手段，該氣體調整手段係用以繼續將所產生之非線性波施加於原料而可變更設定所供給之原料粒子周圍的上述脈衝燃燒器之廢氣之粒子雷諾數。
＜8＞如上述＜7＞之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中上述廢氣之溫度在70～90℃之範圍內。
＜9＞如上述＜7＞或＜8＞之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中上述羥烷基纖維素水溶液之濃度為1～5重量%。
＜10＞如上述＜7＞至＜9＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中所獲得之羥烷基纖維素微粒子之形狀為球狀。
＜11＞如上述＜7＞至＜10＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的2%水溶液於20℃之黏度在2.0～20.0 mPa‧s之範圍內。
＜12＞如上述＜7＞至＜11＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的羥烷基之含量在40～80重量%之範圍內。
＜13＞如上述＜7＞至＜12＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
本發明之羥烷基纖維素微粒子包括以下態樣。
＜14＞一種羥烷基纖維素微粒子，其係藉由如上述＜1＞至＜6＞中任一項之製造方法所獲得。
＜15＞一種羥烷基纖維素微粒子，其係藉由如上述＜7＞至＜13＞中任一項之製造方法所獲得。
＜16＞一種羥烷基纖維素微粒子，其體積平均粒徑為0.1 μm以上且未達15 μm。
＜17＞如上述＜16＞之羥烷基纖維素微粒子，其中上述體積平均粒徑為0.1 μm以上且未達10 μm。
＜18＞如上述＜16＞或＜17＞之羥烷基纖維素微粒子，其形狀為球狀。
＜19＞如上述＜16＞至＜18＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子，其2%水溶液於20℃之黏度在2.0～20.0 mPa‧s之範圍內。
＜20＞如上述＜16＞至＜18＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子，其2%水溶液於20℃之黏度在2.0～10.0 mPa‧s之範圍內。
＜21＞如上述＜16＞至＜20＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子，其中羥烷基之含量在40～80重量%之範圍內。
＜22＞如上述＜16＞至＜21＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子，其中羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
＜23＞如上述＜14＞至＜22＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子，其係用於固體製劑。
進而，本發明包括以下態樣。
＜24＞一種固體製劑，其係含有如上述＜14＞至＜22＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子而成。
＜25＞一種口腔內崩散錠，其係含有如上述＜14＞至＜22＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子而成。
＜26＞一種固體製劑之製造方法，其包括以下步驟：將主劑與如上述＜14＞至＜22＞中任一項之羥烷基纖維素微粒子混合，並將該混合物壓錠。
根據本發明之製造方法，可容易地獲得體積平均粒徑未達15 μm之羥烷基纖維素微粒子。
又，本發明之羥烷基纖維素微粒子可適宜地用於製造藉由直接壓錠法等所製成之錠劑等固體製劑。若使用本發明之羥烷基纖維素微粒子並藉由直接壓錠法等製造錠劑等固體製劑，則固體製劑之拉伸強度會提高，另外，由壓縮壓力之不均引起的崩散性不均會變得非常小。又，若使用本發明之羥烷基纖維素微粒子，則可提高黏合力而延長固體製劑之崩散時間，因此易使製劑具有緩釋性。
本發明之羥烷基纖維素微粒子之製造方法包括：產生脈衝衝擊波，供給羥烷基纖維素水溶液至該脈衝衝擊波之產生區域，而將羥烷基纖維素水溶液粉碎乾燥。該製造方法較佳為使用例如具有脈衝燃燒器、與配置於其排氣管之出口附近之原料供給口的粉碎乾燥裝置。尤佳為使用如下之粉碎乾燥裝置，該粉碎乾燥裝置進而具有脈衝燃燒器、配置於其排氣管之出口附近之原料供給口、以及氣體調整手段，該氣體調整手段係用以繼續將所產生之非線性波施加於原料，而可變更所供給之原料之粒子周圍的上述脈衝燃燒器之廢氣之粒子雷諾數。
本發明所使用之羥烷基纖維素例如可藉由如下方式獲得：使氫氧化鈉作用於原料之纖維素，形成鹼纖維素，繼而使鹼纖維素與環氧烷進行取代反應。於取代反應後，可於反應液中添加乙酸或鹽酸等酸來中和氫氧化鈉，繼而進行純化。藉由該取代反應，將纖維素之葡萄糖環單元中之-OH基之一部分或全部取代為-O-(R-O)m -H基。此處，R表示2價烷基。m為1以上之自然數。
取代反應所使用之環氧烷可列舉：環氧乙烷、環氧丙烷等。該等中，本發明較佳為使用環氧丙烷。若使用環氧丙烷進行取代反應，則可獲得羥丙基纖維素。
以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的羥烷基之含量較佳為40～80重量%之範圍，更佳為53～78重量%之範圍。又，上述羥烷基纖維素較佳為羥丙基纖維素。
進而，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的2%水溶液於20℃之黏度較佳為2.0～20.0 mPa‧s之範圍，更佳為2.0～10.0 mPa‧s之範圍。
供給至脈衝衝擊波之產生區域之羥烷基纖維素水溶液的濃度較佳為1～30重量%，更佳為1～20重量%，更佳為1～10重量%，尤佳為1～5重量%。
脈衝衝擊波(以下，有時稱為「脈衝噴射」或「非線性波」)係伴隨脈衝燃燒器之燃燒所產生之超高音壓之波動。該超高音壓之波動通常超過150 dB。脈衝燃燒器具有燃燒室與排氣管。分別通過供給管將空氣及燃料供給至燃燒室中，並製作混合氣體。啟動時，利用火星塞將燃燒室之混合氣體點火。燃燒氣體壓力因混合氣體之燃燒而上升，其高壓氣體自排氣管中高速噴出。燃燒結束後，亦因慣性作用繼續噴出。新的空氣與燃料被吸入因噴出燃燒氣體而成為負壓之燃燒室內，且排氣管內之高溫燃燒氣體逆流進入燃燒室內。若隨著繼續運轉，脈衝燃燒器之溫度上升，同時燃燒氣體之溫度充分提高，則新吸入燃燒室內之混合氣體因逆流之燃燒氣體而自體點燃，脈衝燃燒器即使不使用火星塞，亦繼續以每秒百數十次～數百次反覆爆發、即所謂「脈衝燃燒」。若於脈衝燃燒器之排氣管之出口附近、即接近排氣管前端部之管內或管外設置原料供給口，並自原料供給口供給被乾燥物即羥烷基纖維素水溶液，則該被乾燥物因脈衝衝擊波之作用被粉碎，同時發生固液分離而乾燥。脈衝衝擊波隨著高音壓波動而伴有由燃燒產生之熱風。被乾燥物因此分散為微細粒子，同時表面之空氣邊界層受到破壞、或表面附近之水分完全脫去，因而瞬間乾燥。關於該脈衝衝擊波，專利文獻5及專利文獻6中亦有記述。
本發明中，所謂「粒子雷諾數」，係指基於粒子與周圍氣體之速度差，表示氣體所影響之黏性力與氣體之慣性力之比的無因次量。為了可變更設定粒子雷諾數，而操作燃料供給量、1次空氣量(燃燒用空氣之量)、2次空氣量(燃燒氣體中或吹至燃燒氣體周圍之空氣的量)、原料供給量、或原料供給態樣。再者，原料供給態樣例如包括：自噴嘴噴射供給原料時之噴射壓力、或與原料一併噴射之空氣等之壓力或量、取決於此等之噴射時之原料粒徑(一次粒徑)等。用以變更設定粒子雷諾數之氣體調整手段只要是可變更燃料供給量、1次空氣量、2次空氣量、原料供給量或原料供給態樣的手段，即無特別限定。
供給有羥烷基纖維素水溶液之區域之廢氣溫度較佳為50～100℃之範圍，更佳為70～90℃之範圍。若廢氣溫度過高，則羥烷基纖維素易於熱劣化。若廢氣溫度過低，則粉碎乾燥之效率有降低之傾向。
本發明之羥烷基纖維素微粒子的體積平均粒徑較佳為0.1 μm以上且未達15 μm，更佳為0.1 μm以上且未達10 μm，進而更佳為1 μm以上、9 μm以下。本發明之羥烷基纖維素微粒子之形狀並無特別限制，較佳為球形或將其壓扁之形狀、即幾乎沒有稜角之部分而整體呈圓形者。再者，體積平均粒徑係使用雷射繞射式粒度分佈測定裝置(例如東日本電腦公司製造「LDSA-2400」)，於空氣壓為3.0 kgf/cm2 、焦距為100 mm之條件下測得粒度分佈中累計值50%之粒度D50 的值。又，粒子形狀可利用掃描型電子顯微鏡(例如日本電子公司製造「JSM-7330」)進行觀察。
本發明之羥烷基纖維素微粒子的羥烷基(-(R-O)m -H)之含量較佳為40～80重量%之範圍，更佳為53～78重量%之範圍。若羥烷基之含量在該範圍內，則易獲得拉伸強度或崩散性優異之固體製劑。有羥烷基之含量越低，粒子形狀越接近球狀之傾向。再者，羥烷基之含量可藉由USP24(美國藥典)之方法、或依據專利文獻7所記載之方法的方法求出。又，上述羥烷基纖維素微粒子較佳為羥丙基纖維素微粒子。
本發明之羥烷基纖維素微粒子的2%水溶液於20℃之黏度較佳為2.0～20.0 mPa‧s之範圍，更佳為2.0～10.0 mPa‧s之範圍。黏度係表示羥烷基纖維素之聚合度的指標。若黏度在上述範圍內，則獲得顆粒劑或錠劑時之作業性良好。有黏度較高時，所獲得之固體製劑之拉伸強度稍有提高之傾向。有黏度較低時，所獲得之固體製劑之崩散時間縮短之傾向。
本發明之羥烷基纖維素微粒子可用作添加於顆粒劑或錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠)等固體製劑中之黏合劑或成形基材、用於製造陶瓷之黏合劑、膜或塗佈劑，此外可用作黏度調整劑、分散劑、黏著劑等。該等中，本發明之羥烷基纖維素微粒子較佳為用於顆粒劑或錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠)等固體製劑，尤佳為用於藉由乾式直接壓錠法所獲得之固體製劑。
本發明之固體製劑係含有具有上述特徵之本發明之羥烷基纖維素微粒子而成者。本發明中，固體製劑為顆粒劑、錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠)等，較佳為錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠)。通常，固體製劑含有作為藥效成分之主劑，進而視需要含有賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、緩釋化劑、基材、著色劑、pH值調整劑、pH值緩衝劑、界面活性劑、穩定化劑、酸味料、香料、流動化劑、清涼化劑、甜味料、美味成分、甜味增強劑等添加劑。本發明之固體製劑中，羥烷基纖維素微粒子主要以具有作為黏合劑或基材之機能者之形式包含於固體製劑中。
主劑可列舉：醫藥、農藥、健康食品用成分等。醫藥例如可列舉：鎮痛劑、解熱鎮痛劑、頭痛治療劑、止咳劑、祛痰劑、鎮靜劑、解痙劑、抗組織胺劑、抗過敏劑、抗胞漿素劑、支氣管擴張劑、哮喘治療劑、糖尿病治療劑、肝病治療劑、潰瘍治療劑、胃炎治療劑、健胃消化劑、消化道蠕動促進劑、高血壓治療劑、心絞痛治療劑、降血壓劑、低血壓治療劑、高脂血症治療劑、荷爾蒙劑、抗生素、抗病毒劑、磺胺劑、抗炎症劑、精神神經用劑、降眼壓劑、止吐劑、止瀉藥、痛風治療劑、心律不整治療劑、血管收縮劑、消化劑、睡眠或催眠導入(誘導)劑、交感神經阻斷劑、貧血治療劑、抗癲癇劑、抗眩暈劑、平衡失調治療劑、結核病治療劑、維生素缺乏症治療劑、癡呆治療劑、小便失禁治療劑、抗暈劑、口腔殺菌劑、殺寄生蟲劑、維生素劑、胺基酸類、礦物類等。醫藥成分中，一般而言，生藥成分多為壓錠成形性較差者，因而應用本發明之固體製劑為佳。
農藥例如可列舉：抗菌劑、抗病毒劑、殺菌劑、殺蟎劑、殺蟲劑、殺線蟲劑、殺鼠劑、除草劑、植物生長調節劑、肥料、藥害減輕劑等。
健康食品用成分只要係於增強健康之目的下調配之成分，則並無限定，例如可列舉：青汁粉末、配醣基、蘑菇、心葉牛青膽(Withania somnifera)、還原蝦紅素、西印度櫻桃(acerola)、胺基酸(纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、組胺酸、胱胺酸、酪胺酸、精胺酸、丙胺酸、天冬胺酸、海藻粉末、麩醯胺、麩胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸等)、海藻酸、銀杏葉萃取物、沙丁魚胜肽、薑黃素、糖醛酸、紫花馬蘭菊、刺五加(Acanthopanax Senticosus Harms)、寡糖、油酸、核蛋白、鰹魚胜肽、兒茶素、鉀、鈣、類胡蘿蔔素、藤黃、L-肉鹼、幾丁聚糖、共軛亞麻油酸、木劍蘆薈(Aloe Arborescens)、武靴葉萃取物(Gymnema Sylvestre extract)、檸檬酸、貓鬚草(Orthosiphon Stamineus)、甘油酯、甘油、昇糖素、麩醯胺、葡萄糖胺、L-麩醯胺、綠藻、蔓越莓萃取物、貓爪藤(Cat’s Claw)、鍺、酵素、高麗參萃取物、輔酶Q10、膠原蛋白、膠原蛋白胜肽、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)、軟骨素、洋車前子粉末(Psyllium Husk Powder)、山植萃取物、皂苷、脂質、L-胱胺酸、紫蘇萃取物、藤黃果、脂肪酸、植物固醇(Phytosterol)、種子萃取物、螺旋藻、鯊烯、白柳皮(Salix alba L)、腦醯胺、硒、聖約翰草萃取物(Hypericum Perforatum L. extract)、大豆異黃酮、大豆皂苷、大豆胜肽、大豆卵磷脂、單糖、蛋白質、貞節樹萃取物(Chaste Tree extract)、鐵、銅、二十二碳六烯酸、參雙鍵生殖酚(Tocotrienol)、納豆激酶、納豆菌培養萃取物、菸鹼酸鈉、菸鹼酸、二糖、乳酸菌、大蒜、棕櫚鋸屑(Saw Palmetto)、發芽米、薏苡萃取物、本草萃取物、纈草萃取物、泛酸、玻尿酸、生物素、吡啶甲酸鉻、維生素A、維生素A2、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、羥基酪胺酸、雙歧桿菌、啤酒酵母、果寡醣、類黃酮、假葉樹萃取物(Butcher’s Broom extract)、黑升麻(black cohosh)、藍莓、乾果李萃取物(Prune extract)、花青素原(Proanthocyanidin)、蛋白質、蜂膠、鳳梨酵素、益生菌、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、β-胡蘿蔔素、胜肽、紅花萃取物、舞菇萃取物(Grifola frondosa extract)、馬卡萃取物(Lepidium Meyenii Walp)、鎂、水飛薊(Silybum Marianum)、錳、線粒體、礦物、黏多糖、褪黑激素、桑黃(Phellinus)、草木樨萃取物粉末(Melilotus extract powder)、鉬、蔬菜粉末、葉酸、乳糖、茄紅素、亞麻油酸、類脂酸、磷(phosphorus)、葉黃素、卵磷脂、迷迭香酸(Rosmarinic Acid)、蜂王漿(Royal Jerry)、DHA、EPA等。
添加劑中，羥烷基纖維素以外之可含有之賦形劑，例如可列舉：寡糖(例如乳糖)、糖類、澱粉、加工澱粉、糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇)、無機鹽、硫酸鈣、鋁及鎂之矽酸鹽錯合物及氧化物等。無機鹽之賦形劑的例子可列舉：磷酸氫鈣二水合物之類的磷酸鹽或硫酸鹽等。
羥烷基纖維素以外之可含有之黏合劑，例如可列舉：聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、澱粉、加工澱粉、糖類、阿拉伯膠、黃蓍膠(Tragacanth Gum)、瓜爾膠、果膠、蠟系黏合劑、微結晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、共聚維酮、明膠、海藻酸鈉等。
羥烷基纖維素以外之可含有之崩散劑，例如可列舉：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、低取代度羥丙基纖維素等。
羥烷基纖維素以外之可含有之潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬化植物油、礦物油、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、蔗糖脂肪酸酯(例如硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、油酸、月桂酸、山萮酸、芥子酸)等。
羥烷基纖維素以外之可含有之緩釋化劑，例如可列舉：海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物；甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)，Rohm Pharma公司]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)，Rohm Pharma公司]等丙烯酸系高分子等。
羥烷基纖維素以外之可含有之基材，例如可列舉：糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、緩釋性膜衣基劑等。
糖衣基劑係使用白糖，進而可列舉：滑石粉、沈澱碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚三葡萄糖等。
水溶性膜衣基劑例如可列舉：聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等合成高分子；聚三葡萄糖等多糖類等。
腸溶性膜衣基劑例如可列舉：甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；蟲膠等天然物等。
緩釋性膜衣基劑例如可列舉：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳濁液等丙烯酸衍生物等。
羥烷基纖維素以外之可含有之著色劑例如可列舉：食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素，食用色澱色素，三氧化二鐵等。
羥烷基纖維素以外之可含有之pH值調整劑，只要為製劑技術領域通常使用者則可使用，例如可列舉：鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸等無機酸，乙酸、琥珀酸、反丁烯二酸、蘋果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水楊酸、酒石酸等有機酸，或該等之鹽等。
羥烷基纖維素以外之可含有之pH值緩衝劑，可列舉：胺系緩衝劑及碳酸鹽系緩衝劑等。
羥烷基纖維素以外之可含有之界面活性劑，可列舉：月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、硬化油、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等。
羥烷基纖維素以外之可含有之穩定化劑，可列舉：生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、菸鹼醯胺、環糊精類等。
羥烷基纖維素以外之可含有之酸味料，例如可列舉：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等。
羥烷基纖維素以外之可含有之香料，可列舉：包括草莓在內之各種果實香料以及優格香料、檸檬油、甜橙油、薄荷腦等。
羥烷基纖維素以外之可含有之流動化劑，例如可列舉：輕質矽酸酐、含水二氧化矽、滑石等。
羥烷基纖維素以外之可含有之清涼化劑，可列舉：薄荷腦、樟腦及龍腦等萜烯系化合物(單萜烯醇等)等。
羥烷基纖維素以外之可含有之甜味料，可列舉：人工及天然甜味料，例如：阿斯巴甜、醋磺內酯鉀、糖精、糖精鈉、蔗糖素、糖之甜味料(例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解澱粉(例如麥芽糖醇之糖漿)、固體玉米糖漿(corn syrup solid))、及糖醇(例如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油)，以及此等之組合。
羥烷基纖維素以外之可含有之美味成分，可列舉：麩胺酸、肌苷酸或其鹽等。
羥烷基纖維素以外之可含有之甜味增強劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、有機酸鹽及磷酸鹽等。
本發明之固體製劑所使用之羥烷基纖維素微粒子的含量並無特別限制，於固體製劑中較佳為0.5～15重量%，更佳為1～10重量%。
固體製劑之製造方法並無特別限制。例如可列舉：添加混合賦形劑或崩散劑等至主劑中，再於其中混練黏合劑(羥烷基纖維素微粒子)，利用顆粒機等進行造粒，繼而進行乾燥、整粒，於其中混合硬脂酸鎂等潤滑劑，再將該混合物壓錠的方法(濕式顆粒壓錠法、乾式顆粒壓錠法)；將主劑、賦形劑及基材(羥烷基纖維素微粒子)混合，於其中混合潤滑劑，再將此混合物壓錠的方法(乾式直接壓錠法)等。該等中，本發明較佳為採用乾式直接壓錠法或乾式顆粒壓錠法。
[實施例]
其次，揭示實施例更加詳細地說明本發明。再者，本發明並不限定於該等實施例。
本實施例係藉由以下方法進行物性評價。
將羥丙基纖維素微粒子或原料粉末10重量%、二氧化矽(Fuji Silysia化學公司製造「Sylysia 350」)0.5重量%、硬脂酸鎂1重量%、及赤藻糖醇88.5重量%充分混合，獲得合劑A。
使用硬脂酸鎂之丙酮懸浮液(10 mg/ml)，填充上述合劑A 200 mg至外部光滑之直徑為8 mm的臼，使用萬能拉伸壓縮試驗機(島津製作所公司製造「AUTOGRAPH」)，於壓縮壓力100 MPa、壓縮速度10 mm/分之條件下進行壓縮。求出Cycle Energy(CE)與Expansion Energy(EE)，並根據下式算出EE/CE(%)。
EE/CE(%)=((Expansion Energy)/(Cycle Energy))×100
圖9所示之B之區域相當於EE，A與B合併之區域相當於CE。
將合劑A 200 mg填充至直徑為8 mm之臼中，使用壓錠製程分析裝置(岡田精工公司製造「Tab-A11」)，於壓縮壓力200 MPa、壓縮速度10 spm之條件下進行壓縮，基於Haeckel式求出屈服壓力。藉由該試驗獲得錠劑A。
[Haeckel式]
1n(1/(1-D))=K×P+A
D為表觀之相對密度，P為壓縮壓力(MPa)，K係將x軸設為壓縮壓P，將y軸設為1n(1/(1-D))，將資料作圖時所描繪之直線部的斜率，A係將上述直線部外插時之壓縮壓力P=0 MPa之值(即，外插線之y軸截距)。屈服壓力(yield pressure)係根據1/K算出。
針對錠劑A，使用測力器式錠劑硬度計(岡田精工公司製造「PORTABLE CHECKER PC-30」)，於斷裂速度為30 mm/分(直徑方向)之條件下測定硬度，並根據下式算出錠劑之拉伸強度。
TS=2P/(πDT)
TS為錠劑之拉伸強度(MPa)，P為錠劑之硬度(N)，π為圓周率，D為錠劑之直徑(mm)，及T為錠劑之厚度(mm)。
又，依據第十五版日本藥典崩散試驗法，於溫度37℃之純化水中加入錠劑200 mg，並測定崩散時間。
實施例1(羥烷基纖維素微粒子之製備)
將適合日本藥典之羥丙基纖維素原料粉末(2%水溶液於20℃下之黏度為6.0～10.0 mPa‧s，日本曹達公司製造「HPCL」)溶解於水中，分別獲得1%、2%、5%、及10%之水溶液。再者，羥丙基纖維素HPC L之原料粉末之體積平均粒徑為103.6 μm且為不定形狀(參照圖12)。
供給上述羥丙基纖維素水溶液至具有脈衝燃燒器之粉碎乾燥裝置(大川原化工機公司製造「HYPULCON」)，對該水溶液施加脈衝噴射，進行粉碎乾燥。供給上述水溶液之區域之廢氣溫度係設定為80℃。
藉由該粉碎乾燥，獲得羥丙基纖維素微粒子。該等微粒子均為稍微扁平之球形(參照圖13)。微粒子之粒徑D16 、D50 、及D84 如表1所示。所獲得之羥丙基纖維素微粒子之2%水溶液於20℃之黏度均與原料粉末相同，因此得知，於乾燥過程中羥丙基纖維素本身無熱劣化。
[表1]
實施例2
除了將實施例1之羥丙基纖維素2%水溶液換為羥丙基纖維素(2%水溶液於20℃下之黏度為3.0～5.9 mPa‧s，日本曹達公司製造「HPC SL」)之2%水溶液以外，藉由與實施例1相同之方法獲得羥丙基纖維素微粒子。該微粒子之粒徑D16 、D50 、及D84 如表2所示。該微粒子為若干扁平之球形。微粒子之2%水溶液於20℃下之黏度與原料粉末相同。再者，羥丙基纖維素HPC SL之原料粉末之體積平均粒徑為83.3 μm且為有稜角之異形狀。
實施例3
除了使用羥丙基纖維素(2%水溶液於20℃之黏度為6.0～10.0 mPa‧s，日本曹達公司製造「HPC L」)之10%及20%水溶液以外，藉由與實施例1相同之方法獲得羥丙基纖維素微粒子。該微粒子之粒徑D16 、D50 、及D84 如表2所示。該等微粒子為若干扁平之球形(參照圖14及圖15)。微粒子之2%水溶液於20℃之黏度與原料粉末相同。
[表2]
實施例4
除了將實施例3之羥丙基纖維素20%水溶液換為羥丙基纖維素(2%水溶液於20℃下之黏度為2.0～2.9 mPa‧s，日本曹達公司製造「HPC SSL」)之20%水溶液以外，藉由與實施例3相同之方法獲得羥丙基纖維素微粒子。該微粒子之粒徑D16 、D50 、及D84 如表3所示。該微粒子為若干扁平之球形(參照圖16)，微粒子之2%水溶液於20℃之黏度與原料粉末相同。再者，羥丙基纖維素HPC SSL之原料粉末為有稜角之異形狀。
比較例1
藉由噴霧乾燥法，於150℃將羥丙基纖維素(2%水溶液於20℃之黏度為6.0～10.0 mPa‧s，日本曹達公司製造「HPC L」)之1%水溶液乾燥。藉由該乾燥，獲得羥丙基纖維素SD1。該SD1之形狀如圖17所示。SD1之粒徑D16 、D50 、及D84 如表3所示。
比較例2
除了將水溶液濃度變更為2%且將噴霧乾燥法之乾燥溫度變更為180℃以外，藉由與比較例1相同之方法獲得羥丙基纖維素SD2。該SD2之形狀如圖18所示。SD2之粒徑D16 、D50 、及D84 如表3所示。
[表3]
對羥丙基纖維素原料粉末HPC L(以下記為「L」)、實施例1所獲得之體積平均粒徑為6.5 μm之羥丙基纖維素微粒子(以下記為「LM」)、羥丙基纖維素原料粉末HPC SL(以下記為「SL」)、實施例2所獲得之體積平均粒徑為7.5 μm之羥丙基纖維素微粒子(以下記為「SLM」)、實施例3所獲得之體積平均粒徑為11.6 μm之羥丙基纖維素微粒子(以下記為「L10」)、實施例3所獲得之體積平均粒徑為13.9 μm之羥丙基纖維素微粒子(以下記為「L20」)、羥丙基纖維素原料粉末HPC SSL(以下記為「SSL」)、實施例4所獲得之體積平均粒徑為13.3 μm之羥丙基纖維素微粒子(以下記為「SSL20」)、比較例1所獲得之體積平均粒徑為10.5 μm之羥丙基纖維素(以下記為「SD1」)、及比較例2所獲得之體積平均粒徑為27.1 μm之羥丙基纖維素(以下記為「SD2」)進行物性評價。將其結果示於圖1～9。
由圖1及圖2得知，若使用本發明之羥丙基纖維素微粒子(LM或SLM)，則屈服壓力及EE/CE會減小，壓錠時之作業性變得良好。
又，由圖3及圖4得知，使用有本發明之羥丙基纖維素微粒子(LM或SLM)之錠劑的拉伸強度較高，崩散時間延長。尤其是於使用2%水溶液於20℃之黏度為3.0～5.9 mPa‧s之羥丙基纖維素的SL與SLM之對比中，於崩散時間方面顯示出顯著差異。
針對以100 MPa之壓縮壓力進行壓錠而獲得之錠劑、與以200 MPa之壓縮壓力進行壓錠而獲得之錠劑，對比其拉伸強度與崩散時間(參照圖5及圖6)。由上述對比得知，若使用本發明之羥丙基纖維素微粒子(LM)，則拉伸強度會大幅度提高。又，若使用本發明之羥丙基纖維素微粒子(LM)，則崩散時間不受壓縮壓力影響。由該情況得知，即使壓錠條件不均，亦不易使錠劑之緩釋性產生不均。
進而如圖7所示，使用藉由先前之一般乾燥法即噴霧乾燥法而獲得之羥丙基纖維素(SD2)的錠劑與直接使用原料粉末之錠劑相比，雖然拉伸強度提高，但若與使用本發明之羥丙基纖維素微粒子(LM)的錠劑相比，則拉伸強度相當低。
由圖8及圖9得知，藉由2%水溶液於20℃之黏度、或供於粉碎乾燥之水溶液之濃度，可調整錠劑之強度或崩散時間。
實施例5
將羥丙基纖維素微粒子(LM)3重量%，二氧化矽(Fuji Silysia化學公司製造「Sylysia 350」)0.5重量%，硬脂酸鎂1重量%，交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩散劑)10重量%、15重量%及20重量%，以及赤藻糖醇85.5重量%、80.5重量%及75.5重量%充分混合，分別獲得合劑B-1、B-2及B-3。
除了使用上述合劑B-1、B-2及B-3以外，藉由與錠劑A相同之製造方法分別獲得錠劑B-1、B-2及B-3。針對該錠劑，藉由與上述相同之方法求出錠劑之拉伸強度。將其結果示於圖10。得知藉由添加崩散劑，拉伸強度會進一步提高。又，上述合劑B-1、B-2及B-3藉由上述崩散試驗測得之崩散時間均為30秒以內。
實施例6及比較例3
將羥丙基纖維素10重量%、乳糖(Freund產業公司製造「Dilactose S」)63重量%、玉米澱粉(日本食品化工公司製造「Cornstarch W」)27重量%、及硬脂酸鎂0.5重量%(毛比率)充分混合，獲得合劑C。除了使用合劑C以外，藉由與錠劑A相同之製造方法獲得錠劑C。針對該錠劑C，藉由與上述相同之方法求出錠劑之硬度及崩散時間。將此等之結果示於圖19。
再者，作為羥丙基纖維素，分別使用藉由與實施例3相同之方法獲得之體積平均粒徑為12 μm之羥丙基纖維素微粒子L2、藉由與實施例4相同之方法獲得之體積平均粒徑為12 μm之羥丙基纖維素微粒子SSL2、及羥丙基纖維素原料粉末HPC L之100網目之通過品(體積平均粒徑為44 μm，以下記為「LB」)。將羥丙基纖維素微粒子SSL2之粒徑分佈示於圖20。
實施例7
將羥丙基纖維素2.5重量%、乳糖(Freund產業公司製造「Dilactose S」)73.1重量%、玉米澱粉(日本食品化工公司製造「Cornstarch W」)24.4重量%、及硬脂酸鎂0.5重量%(毛比率)充分混合，獲得合劑D。除了使用合劑D以外，藉由與錠劑A相同之製造方法獲得錠劑D。針對該錠劑D，藉由與上述相同之方法求出錠劑之硬度及崩散時間。將其結果示於圖19。
再者，作為羥丙基纖維素，係使用藉由與實施例4相同之方法所獲得之體積平均粒徑為12 μm之羥丙基纖維素微粒子SSL2。得知藉由少量添加羥丙基纖維素微粒子SSL2，可獲得硬度較高且崩散時間較短之錠劑。
實施例8
將羥丙基纖維素5重量%、乙醯胺酚(山本化學公司製造之微粉)50重量%、乳糖(Freund產業公司製造「Dilactose S」)31.5重量%、玉米澱粉(日本食品化工公司製造「Cornstarch W」)13.5重量%、及硬脂酸鎂0.5重量%(毛比率)充分混合，獲得合劑E。除了使用合劑E以外，藉由與錠劑A相同之製造方法獲得錠劑E。針對該錠劑E，藉由與上述相同之方法求出錠劑之硬度及崩散時間。將此等之結果示於圖21。
再者，作為羥丙基纖維素，分別使用藉由與實施例2相同之方法獲得的體積平均粒徑為13 μm之羥丙基纖維素微粒子SL2、及羥丙基纖維素原料粉末HPC SL之100網目之通過品(體積平均粒徑為40 μm，以下記為「SLB」)。
比較例4
將乙醯胺酚(山本化學公司製造之微粉)50重量%、乳糖(Freund產業公司製造「Dilactose S」)35重量%、玉米澱粉(日本食品化工公司製造「Cornstarch W」)15重量%、及硬脂酸鎂0.5重量%(毛比率)充分混合，獲得合劑F。除了使用合劑F以外，藉由與錠劑A相同之製造方法獲得錠劑F。針對該錠劑F，藉由與上述相同之方法求出錠劑之硬度及崩散時間。將無黏合劑之結果示於圖21。
實施例9
將羥丙基纖維素10重量%、葡萄糖胺(PROTEIN CHEMICAL公司製造之「Glucosamine GM」)86重量份、蔗糖酯(三菱化學食品公司製造「S-370F」)4重量份充分混合，獲得合劑G。除了使用合劑G以外，藉由與錠劑A相同之製法，獲得錠劑G。針對該錠劑G，藉由與上述相同之方法求出錠劑之硬度及崩散時間。將此等之結果示於圖22。
再者，作為羥丙基纖維素，分別使用羥丙基纖維素原料粉末HPC L之100網目之通過品(LB)、及藉由與實施例4相同之方法所獲得的體積平均粒徑為12 μm之羥丙基纖維素微粒子SSL2。
實施例10
於壓縮壓力200 MPa下，將藉由與實施例4相同之方法所獲得之體積平均粒徑為12 μm的羥丙基纖維素微粒子SSL2 3重量份、硬脂酸鎂(潤滑劑)1重量份、交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩散劑)1重量份、赤藻糖醇95重量份壓錠，獲得錠劑H。於壓縮壓力200 MPa下，將SSL2 3重量份、蔗糖脂肪酸酯(三菱化學食品公司製造「SE,S-170」)(潤滑劑)3重量份、交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩散劑)1重量份、赤藻糖醇93重量份壓錠，獲得錠劑I。於壓縮壓力200 MPa下，將SSL2 2重量份、蔗糖脂肪酸酯(三菱化學食品公司製造「SE,S-170」)(潤滑劑)3重量份、交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩散劑)1重量份、赤藻糖醇94重量份壓錠，獲得錠劑J。於壓縮壓力200 MPa下，將SSL2 1.5重量份、蔗糖脂肪酸酯(三菱化學食品公司製造「SE,S-170」)(潤滑劑)3重量份、交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩散劑)1重量份、赤藻糖醇94.5重量份壓錠，獲得錠劑K。
錠劑H～K之拉伸強度、崩散時間、口腔內之崩散時間如表4所示。所謂「口腔內之崩散時間」，係指6名成年男女以蒸餾水漱口後，口含錠劑一錠，測定不咀嚼而完全崩散之時間的平均值。
拉伸強度會隨著羥丙基纖維素微粒子含量減少而減少，但於含量為1.5重量份之配方(錠劑K)中亦顯示出1 MPa之拉伸強度。任一配方之崩散時間均顯示出相同程度之值。又，錠劑K於口腔內之崩散時間為20秒左右。根據以上得知，使用羥丙基纖維素微粒子，可製備口腔內崩散性優異之錠劑。
[表4]
圖1係表示羥烷基纖維素微粒子之屈服壓力的圖。
圖2係表示羥烷基纖維素微粒子之EE/CE的圖。
圖3係表示使用羥烷基纖維素所獲得之錠劑之拉伸強度的圖。
圖4係表示使用羥烷基纖維素所獲得之錠劑之崩散時間的圖。
圖5係表示壓縮壓力之差異對錠劑之拉伸強度所產生之影響的圖。
圖6係表示壓縮壓力之差異對錠劑之崩散時間所產生之影響的圖。
圖7係表示羥烷基纖維素微粒子之製造方法之差異對錠劑之拉伸強度所產生之影響的圖。
圖8係表示羥烷基纖維素之黏度、供於乾燥之水溶液濃度之差異對錠劑之拉伸強度所產生之影響的圖。
圖9係表示羥烷基纖維素之黏度、供於乾燥之水溶液濃度之差異對錠劑之崩散時間所產生之影響的圖。
圖10係表示添加崩散劑對錠劑之拉伸強度所產生之影響的圖。
圖11係用以說明Expansion Energy(EE)與Cycle Energy(CE)之圖。
圖12係表示羥丙基纖維素HPC L之原料粉末之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖13係表示實施例1中由2%水溶液所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖14係表示實施例3中由10%水溶液所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖15係表示實施例3中由20%水溶液所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖16係表示實施例4中由20%水溶液所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖17係表示比較例1中所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖18係表示比較例2中所獲得之羥丙基纖維素微粒子之掃描型電子顯微鏡照片的圖。
圖19係表示實施例6、實施例7及比較例3中所獲得之含有乳糖/玉米澱粉的錠劑之硬度及崩散時間的圖。
圖20係表示羥丙基纖維素微粒子SSL2之粒徑分佈的圖。
圖21係表示實施例8及比較例4中所獲得之含有乙醯胺酚/乳糖/玉米澱粉的錠劑之硬度及崩散時間的圖。
圖22係表示實施例9中所獲得之含有羥丙基纖維素微粒子/葡萄糖胺/蔗糖酯的錠劑之硬度及崩散時間的圖。

Claims (23)

  1. 一種羥烷基纖維素微粒子，其體積平均粒徑為0.1 μm以上且未達15 μm，羥烷基之含量在40~80重量%之範圍內。
  2. 如申請專利範圍第1項之羥烷基纖維素微粒子，其中，該體積平均粒徑為0.1 μm以上且未達10 μm。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之羥烷基纖維素微粒子，其形狀為球狀。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之羥烷基纖維素微粒子，其2%水溶液於20℃之黏度在2.0~20.0 mPa‧s之範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之羥烷基纖維素微粒子，其2%水溶液於20℃之黏度在2.0~10.0 mPa‧s之範圍內。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之羥烷基纖維素微粒子，其中，羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之羥烷基纖維素微粒子，其係用於固體製劑。
  8. 一種羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其包括：產生脈衝衝擊波，供給羥烷基纖維素水溶液至該脈衝衝擊波之產生區域，而將羥烷基纖維素水溶液粉碎乾燥。
  9. 如申請專利範圍第8項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，該羥烷基纖維素水溶液之濃度為1~5重量%。
  10. 如申請專利範圍第8或9項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，所獲得之羥烷基纖維素微粒子之形狀 為球狀。
  11. 如申請專利範圍第8或9項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的2%水溶液於20℃之黏度在2.0~20.0 mPa‧s之範圍內。
  12. 如申請專利範圍第8或9項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的羥烷基之含量在40~80重量%之範圍內。
  13. 如申請專利範圍第8或9項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
  14. 一種羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其包括供給作為原料之羥烷基纖維素水溶液至粉碎乾燥裝置並將其粉碎乾燥之步驟，該粉碎乾燥裝置具有脈衝燃燒器、配置於其排氣管之出口附近之原料供給口、以及氣體調整手段，該氣體調整手段係用以繼續將所產生之非線性波施加於原料，而可變更設定所供給之原料粒子周圍的該脈衝燃燒器之廢氣的粒子雷諾數。
  15. 如申請專利範圍第14項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，該廢氣之溫度在70~90℃之範圍內。
  16. 如申請專利範圍第14或15項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，該羥烷基纖維素水溶液之濃度為1~5重量%。
  17. 如申請專利範圍第14或15項之羥烷基纖維素微粒 子之製造方法，其中，所獲得之羥烷基纖維素微粒子之形狀為球狀。
  18. 如申請專利範圍第14或15項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的2%水溶液於20℃之黏度在2.0~20.0 mPa‧s之範圍內。
  19. 如申請專利範圍第14或15項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素的羥烷基之含量在40~80重量%之範圍內。
  20. 如申請專利範圍第14或15項之羥烷基纖維素微粒子之製造方法，其中，以水溶液之形式供給之羥烷基纖維素為羥丙基纖維素。
  21. 一種固體製劑，其係含有申請專利範圍第1至6項中任一項之羥烷基纖維素微粒子而成。
  22. 一種口腔內崩散錠，其係含有申請專利範圍第1至6項中任一項之羥烷基纖維素微粒子而成。
  23. 一種固體製劑之製造方法，其包括以下步驟：將主劑與申請專利範圍第1至6項中任一項之羥烷基纖維素微粒子混合，並將該混合物壓錠。
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