BR112021008602A2 - preparação farmacêutica sólida contendo ácido lipoico e uso da mesma - Google Patents

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Paul Robinson
Madhura Rege
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Abstract

A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica sólida compreendendo ácido a-lipoico, fosfato dicálcico e um aglutinante. A preparação farmacêutica sólida tem uma estabilidade aprimorada e, por meio disso, biodisponibilidade aprimorada.

Description

"PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA CONTENDO ÁCIDO LIPOICO E USO DA MESMA" CAMPO DA INVENÇÃO
[0001]A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica sólida compreendendo ácido α- lipoico, fosfato dicálcico e um aglutinante. A preparação farmacêutica sólida tem estabilidade e biodisponibilidade aprimoradas. Além disso, a presente invenção se refere ao uso e/ou a um método de uso da preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, para o aprimoramento do transporte e do metabolismo de glicose e/ou a proteção de um corpo contra danos por radicais livres e/ou tensão oxidativa. Além disso ou alternativamente, a presente invenção se refere ao tratamento e/ou a um método de tratamento de neuropatia diabética.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002]O ácido lipoico (LA), também conhecido como ácido α-lipoico, ácido alfa-lipoico (ALA) e como ácido tióctico, é um composto de ocorrência natural que é sintetizado em pequenas quantidades por plantas e animais, incluindo seres humanos. O ácido lipoico sintetizado endogenamente está covalentemente ligado a proteínas específicas, que funcionam como cofatores para vários complexos de enzimas mitocondriais importantes como, por exemplo, aqueles da piruvato desidrogenase, α-cetoglutarato desidrogenase e dos aminoácidos de cadeia ramificada. Além das funções fisiológicas do ácido lipoico ligado à proteína, há um interesse científico e médico crescente em usos terapêuticos potenciais de doses farmacológicas do ácido lipoico livre. O ácido lipoico contém dois grupos tiol (enxofre), que podem ser oxidados ou reduzidos .
[0003]A forma reduzida é conhecida como ácido di- hidro α-lipoico (DHLA), enquanto a forma oxidada é conhecida como LA.
[0004]O ácido lipoico é um potente antioxidante, um cofator de importância crítica na produção de ATP, regula o metabolismo de lipídios e carboidratos. O ácido lipoico (forma oxidada) e o ácido di-hidrolipoico (DHLA) (forma reduzida) são capazes de regenerar antioxidantes incluindo glutationa, ácido ascórbico e α-tocoferol (indiretamente). Tanto o ácido LA quanto o DHLA também protegem a integridade das membranas celulares pela interação com o antioxidante GSH e vitaminas E e C. O ácido lipoico é considerado útil no tratamento de diabetes II; ele melhora o transporte e o metabolismo da glicose, a neuropatia diabética, a catarata, a intoxicação por metais pesados, a síndrome da boca ardente, os distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer e Parkinson. Ele também protege o corpo contra danos por radicais livres e tensão oxidativa.
[0005]O ácido lipoico ocorre sob diferentes formas: dois enantiômeros (R)-(+)-ácido lipoico e (S)-(-)- ácido lipoico. O ácido (R)-(+)-lipoico é a forma pura encontrada na natureza dos organismos mais simples até os seres humanos. A vida não existe sem ele, e é encontrado em todas as células do corpo. O ácido lipoico consiste em uma mistura racêmica de 50:50 dos enantiômeros R e S e é a forma comumente disponível comercialmente de ácido lipoico.
[0006]O ácido lipoico (oxidado) é lábil à degradação química e é convertido em ácido di-hidrolipoico (DHLA), gerando odor característico semelhante a alho na formulação. O ácido lipoico apresenta certas desvantagens, quando se trata de desenvolver uma forma de dosagem farmacêutica sólida, como comprimidos. Em particular, ela é muito instável ao calor e à luz e tem natureza higroscópica. Tem um baixo ponto de fusão de 60 a 61°C; a forma natural de ácido R-lipoico é instável acima de 40°C. O ácido lipoico é submetido a uma clivagem homolítica e é propenso a formar polímeros pegajosos indesejáveis, o que causa problemas na fabricação de formas sólidas de dosagem farmacêuticas, bem como em sua liberação a partir de tais formas farmacêuticas de dosagem. Por exemplo, se comprimido em comprimidos, o ácido lipoico pode polimerizar devido ao calor gerado durante a compressão levando ao problema de capping em comprimidos, e o produto parcialmente polimerizado pode causar problemas de estabilidade significativos para a forma de dosagem. Adicionalmente, a polimerização reduz a dissolução, a absorção gastrointestinal e reduz a biodisponibilidade do ácido lipoico, uma vez que ele é absorvido de modo insatisfatório no trato gastrointestinal.
[0007]O documento IN 1334MUM2010, propõe solucionar esses problemas pela adição de uma combinação de tensoativo e antioxidante. Tensoativos preferenciais utilizados no documento IN 1334MUM2010 são a: b: um tribloco de copolímeros de óxido de etileno: óxido de propileno: óxido de etileno como Lutrol F127, os antioxidantes abrangem, por exemplo, quelantes, vitaminas antioxidantes, sulfitos e outros. Nos exemplos, o tensoativo Lutrol F127 está presente em função do ácido lipoico em uma razão em peso de 1 para 3. Essas altas quantidades de tensoativos são indesejáveis do ponto de vista toxicológico, especialmente porque o ácido lipoico é aplicado em dosagens de até 1000 mg. Adicionalmente, como os tensoativos em uma preparação farmacêutica sólida sempre exigem a presença de excipientes adicionais, tais quantidades substanciais de tensoativo exigem ainda quantidades adicionais de excipientes, o que aumenta fortemente o tamanho geral da forma de administração e seu custo dos produtos. Como o tamanho da forma sólida de dosagem oral é limitado por sua deglutição, a dose de ácido lipoico a ser aplicada com tal preparação é limitada de modo que nenhuma preparação farmacêutica sólida de alta dose possa ser fornecida.
[0008]Um objetivo da presente invenção foi fornecer uma preparação farmacêutica sólida estável compreendendo ácido lipoico que não contém excipientes indesejáveis como os tensoativos. Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação farmacêutica sólida estável que contenha apenas quantidades mínimas de excipientes, o que possibilita a redução do tamanho da preparação e, assim, facilita sua administração pelo consumidor. Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer uma preparação que tenha uma boa dissolução e, desse modo, proporcione uma boa biodisponibilidade mesmo após longos períodos de armazenamento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009]A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica sólida que compreende o ácido lipoico como agente ativo, e um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
[0010]A presente invenção se refere adicionalmente a uma preparação farmacêutica sólida que compreende o ácido lipoico como agente ativo em uma quantidade segura e eficaz para melhorar o transporte e o metabolismo da glicose e/ou proteger um corpo contra danos por radicais livres e/ou tensão oxidativa, juntamente com um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
[0011]A presente invenção se refere adicionalmente a uma preparação farmacêutica sólida que compreende ácido lipoico como agente ativo em uma quantidade segura e eficaz para o tratamento de diabetes II, neuropatia diabética, catarata, envenenamento por metais pesados, síndrome da boca ardente, distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer e Parkinson, juntamente com um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante; em uma modalidade preferencial, a presente invenção se refere à dita preparação farmacêutica sólida para o tratamento de neuropatia diabética.
[0012]A presente invenção se refere adicionalmente a um método para preparar a preparação farmacêutica sólida compreendendo o ácido lipoico como agente ativo, e um estabilizante compreendendo fosfato dicálcico e um aglutinante, sendo que a preparação é um granulado. Em uma modalidade, o método compreende granulação a seco ou a úmido.
[0013]Em uma modalidade, a presente invenção se refere adicionalmente a uma preparação farmacêutica que compreende (±) ácido lipoico como o agente ativo; um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, sendo que a razão entre o peso do ácido lipoico e o peso do fosfato dicálcico é de cerca de 2 : 1 e a razão entre o peso do ácido lipoico e o peso do aglutinante é de cerca de 1 : 0,05; vitamina B1, vitamina B6 e vitamina B12, sendo que a vitamina B1, a vitamina B6 e a vitamina B12 estão presentes uma em relação à outra em uma razão entre pesos de 2 : 1 : 2; e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que compreende de 40 a 45% de um agente de carga e de 1 a 5% (p/p) de cada um dentre um desintegrador, um glidante e um lubrificante.
[0014]A presente invenção se refere adicionalmente a um método de tratamento de diabetes II, neuropatia diabética, catarata, intoxicação por metais pesados, síndrome da boca ardente, distúrbios neurodegenerativos. doença de Alzheimer e/ou Parkinson, pela administração a um indivíduo que precisa desse tratamento de uma quantidade segura e eficaz de ácido lipoico juntamente com um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante. Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratamento de neuropatia diabética por meio da administração a um indivíduo que precisa desse tratamento de uma quantidade segura e eficaz de ácido lipoico juntamente com um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
[0015]A presente invenção se refere, ainda, a um método para melhorar o transporte e o metabolismo da glicose e/ou a proteção de um corpo contra danos por radicais livres e/ou tensão oxidativa, pela administração a um indivíduo que precisa dessa melhora e/ou proteção de uma quantidade segura e eficaz de ácido lipoico juntamente com um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
[0016]A presente invenção se refere adicionalmente a um kit compreendendo a preparação sólida, conforme aqui revelado, compreendendo o ácido lipoico em uma quantidade segura e eficaz como agente ativo, e um estabilizante compreendendo fosfato dicálcico e um aglutinante, juntamente com instruções de uso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0017]Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que assinalam particularmente e reivindicam distintamente a invenção, acredita-se que a presente invenção será mais bem compreendida a partir da descrição das modalidades a seguir.
[0018]Como usado aqui, "g" significa gramas; como usado aqui, "mm" significa miligramas. Como usado aqui, "min" significa minutos.
[0019]O termo "p/p" e "% em peso", como usado aqui, significa porcentagem em peso e, em geral, todas as porcentagens e razões utilizadas na presente invenção são expressas em peso da preparação total, exceto onde indicado em contrário.
[0020]Todas as porcentagens, razões, teores e concentrações de ingredientes aqui mencionados se baseiam na quantidade real do ingrediente e não compreendem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente possa estar combinado sob a forma de um produto comercialmente disponível, exceto onde indicado em contrário.
[0021]Todas as medições aqui mencionadas são feitas a 22 °C (isto é, temperatura ambiente), exceto onde indicado em contrário.
[0022]Como usado aqui, "cerca de" se refere a um valor numérico, incluindo, por exemplo, números inteiros, frações e porcentagens, sejam ou não explicitamente indicados. O termo "cerca de" se refere, genericamente, a uma faixa de valores numéricos (por exemplo, +/- 1 a 3% do valor mencionado) que o versado na técnica consideraria equivalente ao valor mencionado (por exemplo, tendo a mesma função ou resultado). Em alguns casos, o termo "cerca de" pode incluir valores numéricos que são arredondados para a figura significativa mais próxima.
[0023]Como usado aqui, a palavra "ou", quando usada como um conector de dois ou mais elementos, se destina a incluir os elementos individualmente e em combinação; por exemplo, X ou Y, significa X ou Y ou ambos.
[0024]Como usado aqui, os artigos "um" e "uma" são entendidos para significar um ou mais dos materiais que são reivindicados ou descritos, por exemplo, "um ativo" ou "um solvente". Para uso na presente invenção, o termo "outro" significa ao menos um segundo ou mais. Além disso, exceto onde exigido em contrário pelo contexto, os termos singulares incluem pluralidades e os termos plurais incluem o singular.
[0025]Como usado aqui, a palavra "compreende" e suas variantes não se destinam a ser limitadoras, de modo que a citação de itens em uma lista não se destina à exclusão de outros itens similares que podem também ser úteis nos materiais, preparações, kits e métodos desta invenção. Estes termos abrangem os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em".
[0026]Como usado aqui, a palavra "inclui", e suas variantes, destina-se a ser não limitadora, de modo que a menção de itens em uma lista não exclui outros itens similares que podem também ser úteis nos materiais, preparações, kits e métodos da presente invenção.
[0027]Conforme usado na presente invenção, as palavras "preferencial", "de preferência" e suas variantes se referem a modalidades da invenção que fornecem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. Entretanto, outras modalidades podem também ser preferenciais sob as mesmas circunstâncias ou sob circunstâncias diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e ela não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.
[0028]"Princípio ativo", "agente ativo" e "ingredientes ativos" úteis à presente invenção podem ser aqui categorizados ou descritos por seu benefício terapêutico, ou seus modos de ação ou função postulados. Entretanto, deve-se compreender que os ativos e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, fornecer mais de uma função ou mais de um benefício terapêutico, ou operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classificações feitas na invenção são apenas para fins de conveniência e não devem limitar um ingrediente à(s) funções ou atividades particularmente declaradas.
[0029]Como usado aqui, "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade de um componente suficientemente alta para modificar significativamente (positivamente) a condição a ser tratada ou para produzir os resultados desejados, mas suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais sérios (uma relação risco/benefício razoável), dentro do escopo do discernimento médico/odontológico idôneo. A quantidade segura e eficaz de um componente irá variar conforme a condição sendo tratada, a idade e as condições físicas do paciente sob tratamento, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea, a forma específica utilizada e o suporte específico a partir do qual o componente é aplicado.
[0030]Como usado aqui, os termos "administrar", "administrando" e "administração" se referem a qualquer método que, na boa prática médica, entrega a preparação a um indivíduo de modo a fornecer um efeito terapêutico.
[0031]Como usado aqui, "medicamento" se refere a medicamentos como produtos farmacêuticos, incluindo medicamentos de venda com receita médica, medicamentos sem prescrição, medicamentos de venda liberada e combinações dos mesmos. Em alguns exemplos, um medicamento pode ser um suplemento.
[0032]Surpreendentemente, descobriu-se que uma preparação farmacêutica sólida que satisfaz esses requisitos e tem uma estabilidade em armazenamento aprimorada pode ser fornecida caso compreenda, além do ácido lipoico como agente ativo, um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
[0033]O agente ativo ácido lipoico, na presente invenção também abreviado como ALA, pode estar presente como ácido (R)-(+)-lipoico, ácido (S)-(-)-lipoico e/ou como uma mistura racêmica de ácido (±)-lipoico. Em uma modalidade preferencial, o ácido lipoico está presente como uma mistura racêmica. Consequentemente, uma modalidade da presente invenção se refere também a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o ácido lipoico é o ácido (±)-lipoico racêmico.
[0034]O estabilizante compreende fosfato dicálcico e um aglutinante. O fosfato dicálcico (CaHPO4) pode estar presente como di-hidrato (CaHPO4 ∙ 2 H2O), hemi-hidrato (CaHPO4 ∙ H2O) ou sob a forma anidra (CaHPO 4). Em uma modalidade preferencial, o fosfato dicálcico está presente sob sua forma anidra. Portanto, uma modalidade da presente invenção é adicionalmente direcionada a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o fosfato dicálcico é fosfato dicálcico anidro.
[0035]Surpreendentemente, apenas uma pequena quantidade de fosfato dicálcico (em relação ao ALA) é suficiente para fornecer uma preparação farmacêutica sólida que é estável e tem uma boa dissolução mesmo após longos períodos de armazenamento. Além de um aglutinante, nenhum excipiente adicional é necessário para melhorar a dita estabilidade e boa dissolução mesmo após longos períodos de armazenamento. Em uma modalidade adequada da presente invenção, o ácido lipoico e o fosfato dicálcico estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 1 a cerca de 10 : 1, com mais preferência de cerca de 1,5 : 1 a cerca de 7 : 1, com mais preferência de cerca de 1,5 : 1 a cerca de 3 : 1 e, com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de 1,6: 1 a 2: 1. Consequentemente, uma modalidade da presente invenção se refere, ainda, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o ácido lipoico e o fosfato dicálcico estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 1 a cerca de 10 : 1, com mais preferência de cerca de 1,5 : 1 a cerca de 7 : 1, com mais preferência de cerca de 1,5 : 1 a cerca de 3 : 1 e, com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de 1,6: 1 a 2 : 1.
[0036]Além disso, um aglutinante está presente como um adjuvante para a produção de uma preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, para fornecer coesão da preparação farmacêutica sólida. Os aglutinantes adequados que podem ser empregados na presente invenção são,
por exemplo, um ou mais dentre polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinila), copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinila, uma pasta de amido, como a pasta de amido de milho, um derivado de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose. Portanto, uma modalidade da presente invenção é direcionada, também, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o aglutinante é um ou mais dentre polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinila), um copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinila, uma pasta de amido, como a pasta de amido de milho, um derivado de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose.
[0037]Em uma modalidade preferencial, o aglutinante presente na preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, é a polivinilpirrolidona, o poli(acetato de vinila), um copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinila e/ou hidroxipropilcelulose. Em uma outra modalidade preferencial, o aglutinante presente na preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila ou uma combinação de um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila e hidroxipropilcelulose. Dessa forma, uma modalidade da presente invenção se refere, também, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o aglutinante é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila ou uma combinação de um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila e hidroxipropilcelulose.
[0038]O termo "hidroxipropilcelulose", como usado aqui, se refere a uma hidroxipropilcelulose, sendo que o teor de grupo hidroxipropilcelulose na hidroxipropilcelulose (mais adiante neste documento, também abreviado como "o teor do grupo HPC") é de 20 a 90% em peso, de preferência de 40 a 85% em peso, com mais preferência de 53,4 a 80,5% em peso. O teor de um grupo hidroxipropila pode ser determinado por um método descrito em uma seção de "hidroxipropilcelulose" na Farmacopeia Europeia (Ph. Eur. 90).
[0039]O termo "copolímero de vinilpirrolidona- acetato de vinila", como usado aqui, se refere a um polímero solúvel em água produzido a partir da copolimerização de vinilpirrolidona com acetato de vinila. O copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila é mencionado na farmacopeia Europeia e na farmacopeia US (Ph. Eur. e USP) como Copovidona.
[0040]Em uma modalidade adequada da presente invenção, o ácido lipoico e o aglutinante estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1 a cerca de 1 : 0,01, de preferência em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1 a cerca de 1 : 0,02, com mais preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,08 a cerca de 1 : 0,03 e, com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1: 0,05. Consequentemente, uma modalidade da presente invenção se refere, também, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o ácido lipoico e o aglutinante estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1: 0,1 a cerca de 1 : 0,01, com mais preferência de cerca de 1 : 0,11 a cerca de 1 : 0,02, com mais preferência de cerca de 1 : 0,08 a cerca de 1 : 0,03 e,
com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1: 0,05.
[0041]As propriedades de estabilidade e armazenamento da presente preparação sólida, conforme aqui revelado, são alcançadas pela combinação de fosfato dicálcico e aglutinante. Em uma modalidade adequada da presente invenção, o fosfato dicálcico e o aglutinante estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 2 : 1 a cerca de 1 : 0,01, de preferência em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 0,05, com mais preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,5 a cerca de 1 : 0,07, e com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1. Consequentemente, uma modalidade da presente invenção se refere, ainda, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o fosfato dicálcico e o aglutinante estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 2 : 1 a cerca de 1 : 0,01, com mais preferência de cerca de 1 : 1 a cerca de 1 : 0,05, com mais preferência de cerca de 1 : 0,0 a cerca de 1 : 0,07, e com a máxima preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1.
[0042]A preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelada, pode estar sob a forma de grânulo, pélete, cápsula ou comprimido. Embora cápsulas, tabletes e supositórios forneçam a quantidade de composto ativo destinada a ser tomada em cada caso como uma dose individual claramente definida, a quantidade de composto ativo necessária em cada caso pode ser adaptada de maneira simples por meio de péletes e grânulos. Em uma modalidade preferencial, a preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelada, está sob a forma de comprimido.
[0043]Os supositórios são preparações sólidas, em dose única, preparados por compressão ou moldagem, ou qualquer outra técnica bem conhecida pelo versado na técnica, que contêm uma ou mais substâncias ativas dispersas ou dissolvidas em uma base adequada, que possam ser solúveis ou dispersíveis em água, ou possam se fundir à temperatura corporal e, opcionalmente, excipientes.
[0044]Os grânulos são agregados granulares fluxíveis de pós que podem ser preparados por granulação. Os péletes são formas sólidas, pequenas e esféricas de medicamento, como, por exemplo, grãos ou microcomprimidos granulares, tendo uma faixa de tamanho de partícula muito estreita. Os péletes podem ser produzidos por granulação e subsequente arredondamento (esferonização), por exemplo, por meio de granulação em placa, ou alternativamente por prensagem de pós ou grânulos para produzir microcomprimidos.
[0045]Os grânulos e os péletes representam uma forma de medicamento independente, mas podem também servir como produto intermediário para a produção de comprimidos. Se for pretendido que quantidades predeterminadas de composto ativo possam ser administradas por meio de grânulos ou péletes, estas são, de modo a assegurar uma precisão de dosagem adequada, fornecidas também como grânulos em porções individuais ou introduzidas em cápsulas. A preparação farmacêutica sólida de acordo com a invenção é, de preferência, sob a forma de grânulo, pélete, cápsula, supositório ou comprimido, com particular preferência sob a forma de cápsula ou comprimido, com muito particular preferência sob a forma de comprimido.
[0046]Portanto, uma modalidade adicional da presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica sólida, que está sob a forma de grânulo, pélete, cápsula, supositório ou comprimido, com particular preferência sob a forma de cápsula ou comprimido. Uma modalidade muito particularmente preferencial da presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, que é um comprimido.
[0047]De acordo com uma modalidade adequada da presente invenção, a preparação farmacêutica sólida é um comprimido que compreende, ainda, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um agente de carga, um desintegrador, um glidante e um lubrificante.
[0048]O termo "carga", como usado aqui, é um agente que aumenta o volume da preparação farmacêutica mediante o fornecimento da quantidade de material que é necessária para formar tal preparação farmacêutica. Um agente de carga serve também para criar propriedades de fluxo e características de compressão desejadas na preparação de comprimidos e agentes de carga de cápsula. Os agentes de caga utilizáveis na presente invenção podem ser um álcool de açúcar como sorbitol ou manitol, dulcitol, xilitol ou ribitol, de preferência sorbitol ou manitol, com particular preferência manitol, um açúcar como glicose, frutose, manose, lactose, sacarose ou maltose, de preferência lactose, sacarose ou maltose, com particular preferência lactose, um amido como amido de batata, amido de arroz, amido de milho ou amido pré-gelatinizado, de preferência amido de milho ou amido pré-gelatinizado, com particular preferência amido de milho, uma celulose como celulose em pó ou celulose microcristalina, de preferência celulose microcristalina, ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, a preparação farmacêutica compreende celulose microcristalina como agente de carga. Os agentes de carga estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com uma modalidade da invenção em uma proporção de 0 a cerca de 55% (p/p), de preferência de cerca de 20% a cerca de 50% (p/p), particularmente de preferência de cerca de 30% a 48% (p/p), com mais preferência de cerca de 40% a cerca de 45% (p/p).
[0049]O termo "desintegrador", como usado aqui, se refere a um composto que se expande e dissolve quando molhado, para fazer com que os comprimidos ou granulados se rompam e liberem o agente farmacêutico ativo. O desintegrador funciona, também, para assegurar que os compostos estejam em contato com o solvente, como a água. Os desintegradores servem para desintegrar comprimidos ou grânulos etc. e, dessa forma, melhorar a dissolução da forma sólida de dosagem ao entrar em contato com o meio de dissolução líquido. Os desintegradores adequados incluem crospovidona (polivinil N-pirrolidona reticulada), hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, carbóxi metilcelulose e sais e derivados dessas substâncias, como derivados reticulados, por exemplo croscarmelose sódica (polímero reticulado de carbóxi metilcelulose sódica,) glicolato de carbóxi metil sódio, glicolato de amido sódico, carragenina, ágar e pectina.
Crospovidona, hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição e croscarmelose sódica são particularmente preferenciais. Os desintegradores estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a cerca de 20% (p/p), de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 15% (p/p), particularmente de preferência de cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p), com a máxima preferência de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p).
[0050]O termo "hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição", como usado aqui, se refere a uma hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, sendo que o teor de grupo hidroxipropila na hidroxipropilcelulose (mais adiante neste documento, também abreviado como "o teor de grupo HPC") é de cerca de 5,0 a 9,9%, em peso. O teor de um grupo hidroxipropila pode ser determinado por um método descrito em uma seção de "hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição" na Farmacopeia Europeia (Ph. Eur. 9,0). As hidroxipropilceluloses com baixo grau de substituição são, por exemplo, LH-22 e LH-32, que têm um teor de grupo HPC de cerca de 5,0 a 7,0% em peso, ou LH-23 e LH-33, que têm um teor de grupo HPC de cerca de 7,0 a 9,9% em peso.
[0051]O termo "lubrificante", como usado aqui, se refere a um ingrediente inativo utilizado para evitar a adesão de ingredientes uns aos outros em máquinas de preenchimento de cápsulas ou compressão de comprimidos. Um lubrificante reduz o atrito deslizante do material de formação de comprimidos e do êmbolo no molde durante a operação de formação de comprimidos e evita a adesão aos cilindros. Os lubrificantes adequados são os sais de metais alcalino-terrosos de ácidos graxos, como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, ácidos graxos, como ácido esteárico, álcoois graxos superiores como álcool cetílico ou álcool estearílico, gorduras como dipalmitoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, estearina ou dibeenato de glicerila, sais de metais alcalino-terrosos de ácidos dicarbônicos substituídos com alquila C16-C18 como estearoil fumarato de sódio, óleos vegetais hidratados como óleo de rícino hidratado ou óleo de caroço de algodão hidratado, ou minerais como talco. Os lubrificantes preferenciais são estearato de magnésio, ácido esteárico ou fumarato de estearila sódico como lubrificante, sendo particularmente preferencial o estearato de magnésio. Os lubrificantes estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a cerca de 5% (p/p), de preferência, cerca de 0,1% a cerca de 3% (p/p), particularmente, de preferência, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% (p/p), com a máxima preferência, cerca de 2,0% (p/p).
[0052]O termo "glidante", como usado aqui, se refere a um ingrediente inativo utilizado como um auxiliar de fluxo que melhora as características de fluxo de particulados, como pós ou grânulos. Na presente invenção, as características de fluxo do compósito ou das misturas contendo o compósito durante processamento adicional como encapsulação ou formação de comprimidos. Alguns exemplos não-limitadores de glidantes para uso na presente invenção incluem dióxido de silício coloidal (Aerosil 200, Cab-O- Sil), talco, carbonato de magnésio e combinações dos mesmos. Os glidantes estão presentes na preparação farmacêutica de acordo com a invenção em uma proporção de 0 a cerca de 7,5% (p/p), de preferência cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p), particularmente de preferência cerca de 0,5% a cerca de 4% (p/p), com a máxima preferência cerca de 3% (p/p).
[0053]De acordo com uma modalidade adequada da presente invenção, a preparação farmacêutica sólida é um comprimido que compreende 25 a 100% (p/p), de preferência 30 a 80% (p/p), com mais preferência 35 a 70% (p/p) do excipiente farmaceuticamente aceitável que compreende 0 a 55% (p/p) de um agente de carga, 0 a 20% (p/p) de desintegrador, 0 a 5% (p/p) de um lubrificante de 0 a 7,5% (p/p) de glidante, com base no peso total do comprimido, de preferência, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende adicionalmente um total de 0 a 20% (p/p), de preferência, de 0,1 a 20% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
[0054]A preparação farmacêutica sólida pode compreender, além de ácido lipoico, um ou mais ingredientes ativos adicionais como vitaminas, de preferência vitaminas solúveis em água, com mais preferência vitaminas do complexo B, com a máxima preferência vitamina B1, vitamina B6 e/ou vitamina B12. Portanto, a presente invenção também é direcionada a uma preparação farmacêutica sólida, que compreende adicionalmente uma ou mais vitaminas, de preferência uma ou mais vitaminas solúveis em água, com mais preferência uma ou mais vitaminas do complexo B, com a máxima preferência vitamina B1, vitamina B6 e/ou vitamina B12. A presença de vitaminas do complexo B é de particular valor se a preparação se destina a ser utilizada para a profilaxia ou o tratamento de distúrbios neurais, como neuropatia periférica diabética.
[0055]Em uma modalidade adequada da presente invenção, o ácido lipoico e a uma ou mais vitaminas estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,01 a cerca de 1 : 1, de preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1 a cerca de 1 : 0,5, com mais preferência, em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,2 a cerca de 1 : 0,3. Consequentemente, uma modalidade da presente invenção se refere, ainda, a uma preparação farmacêutica sólida, sendo que o ácido lipoico e a uma ou mais vitaminas estão presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,01 a cerca de 1 : 1, com mais preferência de cerca de 1 : 0,1 a cerca de 1 : 0,5, com mais preferência de cerca de 1 : 0,2 a cerca de 1 : 0,3.
[0056]Se a preparação farmacêutica sólida for um granulado, ela pode ser preparada por granulação a seco ou granulação a úmido, de preferência, granulação a úmido. Dessa forma, uma modalidade da invenção se refere, também, a um método para preparar uma preparação farmacêutica sólida, que é um granulado, sendo que o método compreende granulação a seco ou granulação a úmido, de preferência, granulação a úmido.
[0057]A granulação se refere a um processo de formação de grânulos através da blenda e misturação íntima de substâncias farmacêuticas e aditivos farmacêuticos e uma entrada de energia. O termo "granulação a úmido" se refere a um processo de formação de grânulos a partir de uma blenda de ingredientes ativos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis com o auxílio de água ou solventes. O termo "granulação a seco" se refere a um processo de formação de grânulos a partir de ingredientes ativos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis com o auxílio de pressão.
[0058]No caso de granulação a úmido, por exemplo, um líquido de granulação que compreende, de preferência, um aglutinante, é adicionado a uma mistura em pó que compreende o composto ativo juntamente com um excipiente e quaisquer adjuvantes adequados adicionais, a mistura é convertida em agregados de tamanho adequado (grânulos) e submetida a secagem subsequente. O composto ativo pode também ser introduzido nos grânulos por suspensão no líquido de granulação. A conversão da mistura em pó em agregados de tamanho adequado pode ser executada, por exemplo, pela chamada granulação em acúmulo, por exemplo, em panelas de revestimento, por meio de granulação em placa ou em processador de leito fluidizado, por exemplo, pelo método de Glatt ou Wurster, ou pela chamada granulação de redução, na qual a mistura de pó é primeiramente umedecida e convertida em uma massa plasticamente moldável e subsequentemente convertida em agregados do tamanho desejado, por exemplo, por extrusão através de uma tela que tem malhas de tamanho adequado.
[0059]No caso de granulação a seco, a mistura de pó é prensada, por exemplo, por meio de compactação entre dois rolos de compactação em contragiro para produzir flocos, que são moídos subsequentemente para produzir grânulos, por exemplo, por esmagamento, trituração ou corte em partículas granuladas secas, o granulado. Opcionalmente, o granulado pode ser adicionalmente processado. Os processos de esmagamento, trituração ou corte envolvem uma operação que reduz o tamanho do material comprimido como realizado por moagem ou por outras operações conhecidas pelos versados na técnica.
[0060]De acordo com uma modalidade preferencial, o método para preparar o granulado compreende as etapas de (a) dissolver o aglutinante e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; (b) aspergir a solução obtida pela etapa (a) sobre o ácido lipoico e o fosfato dicálcico em uma granulação em leito fluidizado e submeter a secagem para formar grânulos; e (c) coletar os grânulos obtidos pela etapa (b). Dessa forma, a presente invenção é direcionada, também, a um método para preparar o granulado, sendo que o método compreende as etapas de: (a) dissolver o aglutinante e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; (b) aspergir a solução obtida pela etapa (a) sobre o ácido lipoico e o fosfato dicálcico em uma granulação em leito fluidizado e submeter a secagem para formar grânulos; e (c) coletar os grânulos obtidos pela etapa (b).
[0061]De acordo com uma modalidade preferencial adicional, o método para preparar o granulado compreende as etapas de (a) misturar o aglutinante, o fosfato dicálcico e o ácido lipoico; (b) aspergir um solvente sobre a mistura obtida na etapa a, em uma granulação em leito fluidizado e submeter à secagem, para formar grânulos; e (c) coletar os grânulos obtidos pela etapa (b). Dessa forma, a presente invenção é direcionada, também, a um método para preparar o granulado, sendo que o método compreende as etapas de: (a) misturar o aglutinante, o fosfato dicálcico e o ácido lipoico; (b) aspergir um solvente sobre a mistura obtida na etapa a, em uma granulação em leito fluidizado e submeter à secagem, para formar grânulos; e (c) coletar os grânulos obtidos pela etapa (b).
[0062]Além disso, em uma outra modalidade preferencial, a presente invenção se refere ao método para preparar a preparação farmacêutica, que é um comprimido, sendo que o método compreende as etapas de: (a) misturar os grânulos obtidos pelas etapas do método, conforme revelado acima, com um desintegrador e, opcionalmente, um lubrificante e/ou um ou mais excipientes adicionais; (b) comprimir a mistura obtida pela etapa (a) para obter comprimidos; e (c) opcionalmente, revestir de filme os comprimidos preparados pela etapa (b). Dessa forma, a presente invenção se refere também a um método para preparar a preparação farmacêutica, que é um comprimido, sendo que o método compreende as etapas de: (a) misturar os grânulos obtidos pelo método, conforme revelado acima, com um desintegrador e, opcionalmente, um lubrificante e/ou um ou mais excipientes adicionais; (b) comprimir a mistura obtida pela etapa (a) para obter comprimidos; e (c) opcionalmente, revestir de filme os comprimidos preparados pela etapa (b).
[0063]O ácido lipoico e a preparação farmacêutica sólida estável, conforme aqui revelado, podem ser utilizados em qualquer tratamento fisiológico e médico e indicação para que o ácido lipoico é conhecido. Em uma modalidade, o ácido lipoico e a preparação farmacêutica sólida estável, conforme revelado aqui, são utilizados para melhorar o transporte e o metabolismo da glicose, que pode ser particularmente útil no tratamento de diabetes II, em particular, de neuropatia diabética. Adicionalmente, o ácido lipoico e a preparação farmacêutica sólida estável, conforme aqui revelados, destinam-se a serem utilizados para proteger um corpo contra danos por radicais livres e/ou tensão oxidativa. Outro uso médico adequado pode ser para envenenamento por metais pesados, síndrome da boca ardente, distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer ou de Parkinson.
[0064]A preparação farmacêutica, conforme aqui revelada, pode ser administrada internamente, em particular, por via oral. As formas de dosagem que podem ser administradas por via oral, como comprimidos, podem ser imediatamente deglutidas, lentamente dissolvidas na boca ou mastigadas. A aplicação interna exige a aplicação da composição farmacêutica em uma dose para se alcançar e produzir efeito, sendo que o efeito permanece durante um período de tempo suficiente. Como usado aqui "dose" significa um volume de medicamento, que contém uma quantidade de um princípio ativo adequado para administração em uma única ocasião, de acordo com a boa prática médica. Uma dose pode ser administrada por via oral. Em um exemplo, uma dose pode ser metade de um comprimido ou cápsula, em um outro exemplo um comprimido ou cápsula, em uma outra modalidade 1,5 comprimido ou cápsula, em uma outra modalidade 2 comprimidos ou cápsulas, em uma outra modalidade 2,5 comprimidos ou cápsulas e em uma outra modalidade 3 comprimidos ou cápsulas. A concentração de ingredientes ativos pode ser ajustada para fornecer as doses adequadas dos princípios ativos, dado o tamanho da dose. Em uma modalidade preferencial, uma dose de medicamento sólido pode ser de cerca de 600 mg por dia. Em uma outra modalidade, uma dose pode ser de 600 mg a 1800 mg por dia. Em um exemplo, a dose se destina a ser administrada uma vez ao dia.
[0065]A presente invenção se refere, ainda, a um kit compreendendo a preparação farmacêutica sólida, conforme aqui revelado, compreendendo ao menos ácido lipoico em uma quantidade segura e eficaz e um estabilizante compreendendo fosfato dicálcico e um aglutinante, bem como instruções de uso. A instrução de uso descreverá alguns exemplos de cenários de aplicação, conforme descrito aqui, mas a quantidade, duração e frequência ideais de aplicação dependerão do efeito desejado, da gravidade de qualquer condição sendo tratada, da saúde e idade do usuário e considerações similares.
[0066]Outras modalidades preferenciais são baseadas nas reivindicações dependentes da patente. Os recursos das reivindicações de preparação farmacêutica sólida podem ser combinados de modo correspondente às reivindicações de uso, e vice-versa, em qualquer combinação desejada.
[0067]A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos. Os exemplos ilustram a invenção sem restrição à mesma. Exemplos Métodos de teste analítico:
[0068]O ensaio e a dissolução da composição sólida compreendendo ácido lipoico são testados por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de UV com o uso de um método indicador de estabilidade. Usamos água purificada como o meio de dissolução. A dissolução é um bom teste para monitorar a estabilidade do ALA uma vez que a forma polimerizada do ALA tem solubilidade insatisfatória em água purificada. Exemplos de composição Exemplo 1: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 60 mg de hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição 200 mg de fosfato de cálcio anidro 60 mg de hidroxipropilcelulose (HPC)
[0069]Os grânulos são produzidos por granulação do composto ativo com hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição e uma solução aquosa de fosfato de cálcio anidro e HPC no leito fluidizado. Exemplo 2: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 200 mg de fosfato dicálcico anidro 60 mg de hidroxipropilmetilcelulose 35 mg de croscarmelose sódica 35 mg de dióxido de silício altamente disperso 20 mg de estearato de magnésio
[0070]Os grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo 1 são misturados a croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio, e a mistura resultante é prensada para fornecer os comprimidos do Exemplo 2.
[0071]Os comprimidos são transferidos para garrafas DE HDPE, armazenados sob 30 °C/75% de umidade relativa durante tempos predeterminados e subsequentemente investigados em relação ao teor de composto ativo, dissolução e desintegração. Os tempos de armazenamento (em meses) e os tempos de dissolução e desintegração medidos em cada caso são mostrados na Tabela 1.
Parâmetros de avaliação Especificações Inicial 1 M 2 M 3 M 6 M Não menos que 70% de liberação Dissolução de IFA em 60 min 91 88 89 90 83 De acordo com as diretrizes indicadas pela Farmacopeia dos Estados Unidos Ensaio (USP) 99,9 100,1 98,7 100,2 99,9 Não mais de 30 min para comprimidos revestidos com filme Diretrizes indicadas pela 2 a 3 2 a 3 2 a 3 2 a 3 4 a 5 Desintegração USP minutos minutos minutos minutos minutos Tabela 1 Exemplo 3: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 120 mg de fosfato de cálcio anidro 25 mg de PVP-VA
[0072]Os grânulos são produzidos por granulação do composto ativo e uma solução aquosa de fosfato de cálcio anidro e PVP-VA no leito fluidizado. Exemplo 4: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 235 mg de fosfato dicálcico anidro 25 mg de PVP-VA 35 mg de croscarmelose sódica 25 mg de dióxido de silício altamente disperso 20 mg de estearato de magnésio
[0073]Os grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo 3 são misturados a croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio, e a mistura resultante é prensada para fornecer os comprimidos do Exemplo 4.
[0074]Os comprimidos são transferidos para garrafas de HDPE, armazenados sob 30°C/75% de umidade relativa durante tempos predeterminados e subsequentemente investigados em relação ao teor de composto ativo, dissolução e desintegração. Os tempos de armazenamento (em meses) e os tempos de dissolução e desintegração medidos em cada caso são mostrados na Tabela 2.
Atributo crítico de qualidade (CQA) Especificações Inicial 1 M 2 M 3 M 6 M Não menos que 91 96 90 89 93 70% de liberação de Dissolução IFA em 60 min
De acordo com as 98,8 100,8 99 98,7 99,6 diretrizes indicadas pela Farmacopeia dos Estados Unidos Ensaio (USP) Não mais de 30 1 a 2 1 a 2 1 a 2 1 a 2 1 a 2 min para minutos minutos minutos minutos minutos comprimidos revestidos com filme Diretrizes indicadas pela Desintegração USP Tabela 2 Exemplo 5: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (+)-ácido lipoico 200 mg de fosfato dicálcico anidro 60 mg de hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição 60 mg de hidroxipropilcelulose
[0075]Os grânulos são produzidos por granulação do composto ativo e uma solução aquosa de fosfato de cálcio anidro, PVP-VA e hidroxipropilcelulose no leito fluidizado. Exemplo 6: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 250 mg de fosfato dicálcico anidro 60 mg de hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição 60 mg de hidroxipropilcelulose (HPC) 98,25 mg de celulose microcristalina (MCC)
50,75 mg de croscarmelose sódica 14,5 mg de dióxido de silício altamente disperso 29 mg de estearato de magnésio 100 mg de vitamina B1 50 mg de vitamina B6 100 mg de vitamina B12 (como 1% de triturato)
[0076]A vitamina B1 e a vitamina B6 são misturadas e granuladas em uma solução aquosa de HPMC no leito fluidizado. A blenda de tais grânulos com grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo 1 é misturada com a vitamina B12, misturada com MC, croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio, e a mistura resultante é prensada para fornecer comprimidos.
[0077]Os comprimidos são transferidos para garrafas de HDPE, armazenados sob 30 °C/75% de umidade relativa durante tempos predeterminados e subsequentemente investigados em relação ao teor de composto ativo, dissolução e desintegração. Os tempos de armazenamento (em meses) e os tempos de dissolução e desintegração medidos em cada caso são mostrados na Tabela 3.
Parâmetros de avaliação Especificações Ativos Inicial 1 M 3 M 6 M Não menos que 70% de liberação de IFA em 60 min ALA 90 88 87 72 B1 95 95 97 97 Não menos que B6 98 98 100 99 80% de liberação Dissolução de IFA em 45 min B12 101 97 98 102
ALA 97,8 100,3 98,3 97,6 De acordo com as B1 97,2 96,8 97 96,4 diretrizes B6 99,9 99,9 99,8 98,8 indicadas pela Ensaio USP B12 105,7 105,2 101 104,5 Tabela 3 Exemplo 7: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 270 mg de fosfato dicálcico anidro 25 mg de PVP-VA
[0078]Os grânulos são produzidos por granulação do composto ativo e uma solução aquosa de fosfato de cálcio anidro e PVP-VA no leito fluidizado. Exemplo 8: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 60 mg de hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição 270 mg de fosfato dicálcico anidro 25 mg de PVP-VA 120 mg de celulose microcristalina (MCC) 43,5 mg de croscarmelose sódica 36,25 mg de dióxido de silício altamente disperso 30 mg de estearato de magnésio 100 mg de vitamina B1 50 mg de vitamina B6 100 mg de vitamina B12 (como 1% de triturato)
[0079]A vitamina B1 e a vitamina B6 são misturadas e granuladas em uma solução aquosa de HPMC no leito fluidizado. A blenda de tais grânulos com grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo 7 é misturada com a vitamina B12, misturada com celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício altamente disperso e estearato de magnésio. A mistura resultante é prensada para fornecer os comprimidos do Exemplo 8.
[0080]Os comprimidos do Exemplo 8 são transferidos para garrafas de HDPE, armazenados sob 30 °C/75% de umidade relativa durante tempos predeterminados e, subsequentemente, investigados em relação ao teor de composto ativo, dissolução e desintegração. Os tempos de armazenamento (em meses) e os tempos de dissolução e desintegração medidos em cada caso são mostrados na Tabela 4.
Parâmetros de avaliação Especificações Ativos Inicial 1 M 3 M 6 M Não menos que 70% de liberação de IFA em 60 min ALA 89 91 88 86 Não menos que B1 99 100 100 97 80% de B6 90 92 91 87 liberação de Dissolução IFA em 45 min B12 102 101 95 101 De acordo com ALA 96,9 97,3 97 96,5 as diretrizes B1 98,1 100,3 102,6 97,4 indicadas pela B6 89,5 91,7 93,7 88,5 Farmacopeia dos Estados Unidos Ensaio (USP) B12 105,7 105,3 101,2 103,4
Tabela 4
[0081]Além disso ou alternativamente, os grânulos, conforme preparados nos Exemplos 1, 3, 5 e/ou 7, são misturados com estearato de magnésio como lubrificante, e transferidos e carregados em cápsulas de gelatina dura vazias. Exemplos comparativos
[0082]Nos exemplos comparativos, são preparados grânulos e comprimidos que compreendem excipientes que são conhecidos na técnica para estabilizar o ácido lipoico (consulte, por exemplo, Technical Newsletter/Dezembro de 2008 junto à Fuji Chemical Industry relacionado a Neusilin®, uma forma amorfa sintética de aluminometassilicato de magnésio). Exemplo comparativo 1: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 160 mg de estabilizante 1 (FloriteR) 40 mg de estabilizante 2 (Neusilin®)
[0083]Uma blenda de composto ativo, estabilizante 1 (silicato) e estabilizante 2 (Neusilin) é comprimida por um compactador de rolo em pelotas e quebrada para fornecer grânulos. Exemplo comparativo 2: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 160 mg de estabilizante 1 (silicato) 40 mg de estabilizante 2 (Neusilin®) 40 mg de diluente (MCC) 20 mg de croscarmelose sódica 20 mg de dióxido de silício altamente disperso 30 mg de estearato de magnésio
[0084]Os grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo comparativo 1 são misturados com croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio e a mistura resultante é prensada para resultar em comprimidos do Exemplo comparativo 2. Exemplo comparativo 3: Grânulos que compreendem: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 180 mg de estabilizante 1 (Florite R)
[0085]Uma blenda de composto ativo e estabilizante 1 ativo (silicato) é comprimida por um compactador de rolo em pelotas e quebrada para fornecer grânulos. Exemplo comparativo 4: Comprimido que compreende: 600 mg de ácido lipoico (±)-ácido lipoico 180 mg de estabilizante 1 (silicato) 50 mg de diluente (MCC) 30 mg de croscarmelose-Na 30 mg de dióxido de silício altamente disperso 30 mg de estearato de magnésio
[0086]Os grânulos produzidos conforme descrito no Exemplo comparativo 3 são misturados com croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio, e a mistura resultante é prensada para resultar em comprimidos do Exemplo comparativo 4. Os comprimidos são transferidos para garrafas de HDPE, armazenados sob 30 °C/75% de umidade relativa durante tempos predeterminados e subsequentemente investigados em relação ao teor de composto ativo, dissolução e desintegração. Os tempos de armazenamento (em meses) e os tempos de dissolução e desintegração medidos em cada caso são mostrados na Tabela
5.
Produto Parâmetros de testado avaliação Especificação Inicial 1 M 2 M 3 M 6 M
Comp.
Não menos que 70% de Exemplo liberação de IFA em não 2 Dissolução 60 min 87 58 46 dissolvido NA
De acordo com as diretrizes indicadas Ensaio pela USP 96,9 93,7 94,2 NA NA
38/41 Não mais de 30 min para comprimidos revestidos com filme Diretrizes indicadas 2 a 3 5 a 6 não não Desintegração pela USP minutos minutos desintegrado desintegrado NA
Comp. não Exemplo Dissolução 88 61 44 dissolvido NA
4 De acordo com as diretrizes indicadas Ensaio pela USP 96,1 94,2 94,3 NA NA
Não mais de 30 min para comprimidos revestidos com filme Diretrizes indicadas 3 a 5 7 a 8 Desintegração pela USP minutos minutos NA NA NA
39/41 Tabela 5
[0087]As dimensões e os valores aqui revelados não devem ser entendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" pretende significar "cerca de 40 mm".
[0088]Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente no qual o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitua técnica anterior em relação a qualquer invenção revelada ou reivindicada no presente documento, nem de que ele, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou revele tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, terá precedência o significado ou definição atribuído àquele termo neste documento.
[0089]Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção.
Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação farmacêutica sólida, caracterizada por compreender uma quantidade segura e eficaz de ácido lipoico, e um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um aglutinante.
2. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada por o ácido lipoico ser ácido lipoico racêmico (±).
3. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o ácido lipoico e o fosfato dicálcico estarem presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de 1: 1 a 10 : 1, de preferência de 1,5: 1 a 7: 1, com mais preferência de 1,5: 1 a 3 : 1, e com a máxima preferência 1,6 : 1 a 2 : 1.
4. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o ácido lipoico e o aglutinante estarem presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de 1 : 0,1 a 1 : 0,01, de preferência em uma razão em peso de 1 : 0,1 a 1 : 0,02, com mais preferência em uma razão em peso de 1 : 0,08 a 1 : 0,03 e, com a máxima preferência, cerca de 1 : 0,05.
5. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o aglutinante ser selecionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinila), um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, uma pasta de amido, como a pasta de amido de milho, derivados de celulose, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose e combinações dos mesmos, de preferência, sendo que o aglutinante é selecionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinila), um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila e/ou hidroxipropilcelulose, com mais preferência sendo que o aglutinante é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila ou uma combinação de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila e hidroxipropilcelulose.
6. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o fosfato dicálcico e o aglutinante estarem presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de 2 : 1 a 1: 0,01, de preferência de 1 : 1 a 1 : 0,05, com mais preferência de 1 : 0,5 a 1 : 0,07 e com a máxima preferência em uma razão entre pesos de cerca de 1 : 0,1.
7. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por estar sob a forma de grânulo, cápsula, pélete, supositório ou comprimido, de preferência sob a forma de comprimido.
8. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por ser um comprimido e compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um agente de carga, um desintegrador, um glidante e um lubrificante ou uma combinação dos mesmos.
9. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada por o comprimido compreender 25 a 100% (p/p) do excipiente farmaceuticamente aceitável, de preferência 30 a 80% (p/p), com mais preferência 35 a 70% (p/p), sendo que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende 0 a 55% (p/p) de um agente de carga, 0 a 20% (p/p) de desintegrador, 0 a 7,5% (p/p) de glidante, 0 a 5% (p/p) de um lubrificante, com base no peso total do comprimido, de preferência em que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende adicionalmente um total de 0 a 20% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, com base no peso total do comprimido.
10. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender adicionalmente uma ou mais vitaminas, de preferência uma ou mais vitaminas solúveis em água, com mais preferência uma ou mais vitaminas do complexo B, com a máxima preferência vitamina B1, vitamina B6 e/ou vitamina B12.
11. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada por o ácido lipoico e o total da uma ou mais vitaminas estarem presentes um em relação ao outro em uma razão entre pesos de 1 : 0,01 a 1 : 1, de preferência de 1 : 0,1 a 1 : 0,5, com mais preferência de 1 : 0,2 a 1 : 0,3.
12. Preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender: a) (±) ácido lipoico como agente ativo;
b) um estabilizante que compreende fosfato dicálcico e um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, sendo que a razão entre o peso do ácido lipoico e o peso do fosfato dicálcico é de 1,6 : 1 a 2 : 1 e a razão entre o peso do ácido lipoico e o peso do aglutinante é de cerca de 1 : 0,05; c) vitamina B1, vitamina B6 e vitamina B12, sendo que a vitamina B1, a vitamina B6 e a vitamina B12 estão presentes uma em relação à outra em uma razão entre pesos de 2 : 1 : 2; e d) um excipiente farmaceuticamente aceitável, que compreende de 40 a 45% de um agente de carga e de 1 a 5% (p/p) de cada um dentre um desintegrador, um glidante e um lubrificante. MELHOR MODO para Ásia
13. Método para preparar a preparação farmacêutica sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a preparação ser um granulado, e sendo que o método compreende granulação a seco ou granulação a úmido, de preferência, granulação a úmido, com mais preferência, sendo que o método compreende: a1) dissolver o aglutinante e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um solvente; b1) aspergir a solução obtida pela etapa (a1) sobre o ácido lipoico e o fosfato dicálcico em uma granulação em leito fluidizado e submeter a secagem para formar grânulos; ou a2) misturar o aglutinante, o fosfato dicálcico e o ácido lipoico;
b2) aspergir um solvente sobre a mistura obtida na etapa a 2, em uma granulação em leito fluidizado e submeter a secagem, para formar grânulos; e c) coletar os grânulos obtidos pela etapa (b1) ou (b2).
14. Método para preparar uma preparação farmacêutica, que é um comprimido, sendo que o método é caracterizado por compreender: a) misturar um desintegrador e, opcionalmente, um lubrificante com os grânulos obtidos pelo método conforme definido na reivindicação 13; b) comprimir a mistura obtida pela etapa (a) para obter comprimidos; e c) opcionalmente, revestir de filme os comprimidos preparados pela etapa (b1) ou (b2).
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por ser para aprimoramento do transporte e do metabolismo de glicose e/ou proteção de um corpo contra danos por radicais livres e/ou tensão oxidativa.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por ser para o tratamento de diabetes II, neuropatia diabética, catarata, envenenamento por metais pesados, síndrome da boca ardente, distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer e Parkinson, de preferência neuropatia diabética.
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