JPWO2011065350A1 - ヒドロキシアルキルセルロース微粒子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、パルス衝撃波を発生させ、当該パルス衝撃波の発生領域にヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給してヒドロキシアルキルセルロース水溶液を粉砕乾燥することを含むヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法を提供する。この製造方法によって、体積平均粒子径が０．１μｍ以上１５μｍ未満であるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を得る。また、当該ヒドロキシアルキルセルロース微粒子と主薬を混合し、当該混合物を打錠することによって引張強度や崩壊性に優れた固形製剤を得る。

Description

本発明は、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子、その製造方法並びに当該微粒子を含有して成る固形製剤に関する。
本願は、２００９年１１月２４日に日本に出願された特願２００９−２６６８２１号及び２０１０年６月１４日に日本に出願された特願２０１０−１３５６２２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
固形製剤の製造方法として直接打錠法や顆粒圧縮法などが知られている。直接打錠法は、造粒操作を伴う顆粒圧縮法に比べて工程が短く、バリデーションの点からも優れている。しかし、直接打錠法は、粉体特性の影響を受けやすいので、主薬や添加剤の粉体物性の適切な制御、製造機器やプロセスの選択などが、安定的な錠剤製造の観点から重要である。直接打錠法において特に大きな問題となるのは圧縮成形性である。圧縮成形性が低いと成形によって得られた錠剤は低硬度、高摩損度になる。その結果、包装・充填工程や輸送過程で錠剤が破損しやすくなる。圧縮成形性を高めるために結合剤が用いられる。ところが、乾式直接打錠法において利用可能で、少量の添加で結合力を発揮できる結合剤として、満足できるものは多くなかった。
ところで、ヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、医薬品の顆粒剤や錠剤などの固形製剤に添加される結合剤や成形基材として、セラミックスを製造するための結合剤として、フィルムやコーティング剤として、または粘度調整剤、分散剤若しくは粘着剤として、用いられている。
ヒドロキシアルキルセルロースは、通常、粒子状にして供給される。ヒドロキシプロピルセルロース粒子の調製法としてスプレードライ法が報告されている。スプレードライ法を用いた場合、目的の粒子を得るためには希薄溶液からの粒子調製が必要であり、生産性の点で問題を有していた。また、特許文献１には、貼付剤の粘着層に用いるための、粒子径が１〜１５０μｍであるヒドロキシプロピルセルロース粒子が開示されている。また、特許文献２や特許文献３には、固形製剤に用いるための、乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が２５μｍ以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子が開示されている。これらのヒドロキシプロピルセルロース粒子は、振動ミルなどによって得られた粉末を流動層造粒して調製されている。
特開平６−１９９６６０号公報 特開２００１−２００００１号公報 特開２００１−３２２９２７号公報 特開２００８−１３３２５８号公報 特公平６−３３９３９号公報 特開２００６−９０５７１号公報 特開２００２−２０７０３０号公報
これら特許文献では、特許請求の範囲に体積平均粒子径１５μｍ未満のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含むような包括的な記載をしているが、１５μｍ未満のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を得るための製造方法が特許文献１〜３には開示されておらず、実際に１５μｍ未満のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を製造できたとの記載がない。特許文献１において実際に製造され使用された粒子状ヒドロキシアルキルセルロースはその平均粒子径が７０〜１３０μｍのものであり、特許文献２や特許文献３において実際に製造され使用された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子はその体積平均粒子径が１５μｍ〜２３μｍのものである。また、平均粒子径が１０μｍ未満になると凝集性が増し、粒子の流動性が低下する恐れがあると教示している他の先行技術文献（例えば、特許文献４など）があることから、平均粒子径１０μｍ未満のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を製造し、それを固形製剤等に実際に使用しようとの試みもなかった。また、ミルなどの粉砕機によって得られたヒドロキシアルキルセルロース粒子は角ばったフレーク状や異形状のものがほとんどであった。
このような従来のヒドロキシアルキルセルロース粒子は、直接打錠法による錠剤製造における圧縮特性が十分でなく、得られる錠剤の引張強度や崩壊性が必ずしも満足できるものでなかった。
そこで、本発明の一態様は、引張強度や崩壊性に優れた固形製剤を得るのに適したヒドロキシアルキルセルロース微粒子を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、パルス衝撃波を発生させ、当該パルス衝撃波の発生領域にヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給してヒドロキシアルキルセルロース水溶液を粉砕乾燥させることを含む、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法を見出した。この製造方法によって、体積平均粒子径が０．１μｍ以上１５μｍ未満であるヒドロキシアルキルセルロース微粒子が容易に得られることを見出した。また、この製造方法によって得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子を用いて直接打錠法等により錠剤などの固形製剤を製造すると、固形製剤の引張強度が高くなり、また圧縮圧力のバラツキによる崩壊性のバラツキが非常に小さくなることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいてさらに検討することによって完成するに至った。
即ち、本発明に係るヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法は以下の態様を含む。
〈１〉 パルス衝撃波を発生させ、当該パルス衝撃波の発生領域にヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給してヒドロキシアルキルセルロース水溶液を粉砕乾燥させることを含む、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈２〉 前記ヒドロキシアルキルセルロース水溶液の濃度が１〜５重量％である前記〈１〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈３〉 得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状が球状である前記〈１〉または〈２〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈４〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、その２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、前記〈１〉〜〈３〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈５〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、前記〈１〉〜〈４〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈６〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、前記〈１〉〜〈５〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈７〉 パルス燃焼器と、その排気管の出口付近に配置される原料供給口と、継続して発生する非線形波動を原料に与えるため、供給された原料の粒子回りにおける前記パルス燃焼器の排気ガスの粒子レイノルズ数を変更可能に設定するガス調整手段を有する粉砕乾燥装置に、原料としてヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給して粉砕乾燥させることを含む、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈８〉 前記排気ガスの温度が７０〜９０℃の範囲にある前記〈７〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈９〉 前記ヒドロキシアルキルセルロース水溶液の濃度が１〜５重量％である前記〈７〉または〈８〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈１０〉 得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状が球状である前記〈７〉〜〈９〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈１１〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、その２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、前記〈７〉〜〈１０〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈１２〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、前記〈７〉〜〈１１〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
〈１３〉 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、前記〈７〉〜〈１２〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
本発明に係るヒドロキシアルキルセルロース微粒子は以下の態様を含む。
〈１４〉 前記〈１〉〜〈６〉のいずれか１項に記載の製造方法で得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈１５〉 前記〈７〉〜〈１３〉のいずれか１項に記載の製造方法で得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈１６〉 体積平均粒子径が０．１μｍ以上１５μｍ未満である、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈１７〉 前記体積平均粒子径が０．１μｍ以上１０μｍ未満である、前記〈１６〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈１８〉 その形状が球状である、前記〈１６〉または〈１７〉に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈１９〉 ２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、前記〈１６〉〜〈１８〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈２０〉 ２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、前記〈１６〉〜〈１８〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈２１〉 ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、前記〈１６〉〜〈２０〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈２２〉 ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、前記〈１６〉〜〈２１〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
〈２３〉 固形製剤に用いられる前記〈１４〉〜〈２２〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
さらに本発明は以下の態様を含む。
〈２４〉 前記〈１４〉〜〈２２〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成る固形製剤。
〈２５〉 前記〈１４〉〜〈２２〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成る口腔内崩壊錠。
〈２６〉 主薬と、前記〈１４〉〜〈２２〉のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子とを混合し、当該混合物を打錠することを含む固形製剤の製造方法。
本発明の製造方法によれば、体積平均粒子径１５μｍ未満のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を容易に得ることができる。
また、本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、直接打錠法等による錠剤などの固形製剤の製造に好適に用いられる。本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を用いて直接打錠法等によって錠剤などの固形製剤を製造すると、固形製剤の引張強度が高くなり、また圧縮圧力のバラツキによる崩壊性のバラツキが非常に小さくなる。また、本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を用いると、結合力が高まり固形製剤の崩壊時間を長くすることができるので、製剤に徐放性を付与しやすい。
ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の降伏圧を示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロース微粒子のＥＥ／ＣＥを示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロースを用いて得られた錠剤の引張強度を示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロースを用いて得られた錠剤の崩壊時間を示す図である。 圧縮圧力の相違が錠剤の引張強度に与える影響を示す図である。 圧縮圧力の相違が錠剤の崩壊時間に与える影響を示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法の相違が錠剤の引張強度に与える影響を示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロースの粘度、乾燥に供される水溶液濃度の相違が錠剤の引張強度に与える影響を示す図である。 ヒドロキシアルキルセルロースの粘度、乾燥に供される水溶液濃度の相違が錠剤の崩壊時間に与える影響を示す図である。 崩壊剤の添加が錠剤の引張強度に与える影響を示す図である。 Expansion Energy（ＥＥ）とCycle Energy（ＣＥ）とを説明するための図である。 ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ Ｌの原末の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 実施例１において２％水溶液から得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 実施例３において１０％水溶液から得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 実施例３において２０％水溶液から得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 実施例４において２０％水溶液から得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 比較例１で得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 比較例２で得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す図である。 実施例６、実施例７および比較例３で得られた乳糖／コーンスターチを含有する錠剤の硬度および崩壊時間を示す図である。 ヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２の粒径分布を示す図である。 実施例８および比較例４で得られたアセトアミノフェン／乳糖／コーンスターチを含有する錠剤の硬度および崩壊時間を示す図である。 実施例９で得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子／グルコサミン／シュガーエステルを含有する錠剤の硬度および崩壊時間を示す図である。
本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法は、パルス衝撃波を発生させ、当該パルス衝撃波の発生領域にヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給してヒドロキシアルキルセルロース水溶液を粉砕乾燥させることを含むものである。この製造方法には、例えば、パルス燃焼器と、その排気管の出口付近に配置される原料供給口とを有する粉砕乾燥装置が好ましく用いられる。パルス燃焼器と、その排気管の出口付近に配置される原料供給口と、継続して発生する非線形波動を原料に与えるため、供給された原料の粒子回りにおける上記パルス燃焼器の排気ガスの粒子レイノルズ数を変更可能に設定するガス調整手段をさらに有する粉砕乾燥装置が特に好ましく用いられる。
本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得られる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸等の酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−ＯＨ基の一部または全部が−Ｏ−（Ｒ−Ｏ）m−Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。
置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にあることが好ましく、５３〜７８重量％の範囲にあることがより好ましい。また、前記ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。
さらに水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が、２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。
パルス衝撃波の発生領域に供給されるヒドロキシアルキルセルロース水溶液は、その濃度が、１〜３０重量％であることが好ましく、１〜２０重量％であることがより好ましく、１〜１０重量％であることがさらに好ましく、１〜５重量％であることが殊更に好ましい。
パルス衝撃波（以下、「パルスジェット」または「非線形波動」と呼ばれることもある。）は、パルス燃焼器における燃焼に伴って発生する超高音圧の波動である。この超高音圧の波動は通常１５０ｄＢを超えるものである。パルス燃焼器は燃焼室と排気管とを有する。燃焼室に空気および燃料をそれぞれ供給管を通して供給し、混合気を作る。起動時にはスパークプラグによって燃焼室の混合気に着火する。混合気の燃焼によって燃焼ガス圧力が上昇し、その高圧ガスが排気管から高速で噴出する。燃焼終了後も慣性の作用で噴出を続ける。燃焼ガスの噴出によって負圧になった燃焼室内に新たな空気と燃料が吸入されるとともに、排気管内の高温燃焼ガスが逆流して燃焼室内に入る。運転の継続によってパルス燃焼器の温度が上昇するとともに燃焼ガスの温度が十分に高くなると、燃焼室内に新たに吸入された混合気は逆流する燃焼ガスにより自己着火するようになり、パルス燃焼器はスパークプラグを使用しなくとも毎秒百数十回〜数百回で爆発を繰り返す、いわゆる「パルス燃焼」を継続するようになる。パルス燃焼器の排気管の出口付近、つまり排気管の先端部に近い管内または管外に原料供給口を設け、被乾燥物であるヒドロキシアルキルセルロース水溶液を原料供給口より供給すれば、パルス衝撃波の作用により当該被乾燥物は粉砕されるとともに固液分離して乾燥する。パルス衝撃波は高音圧波動に燃焼による熱風をともなっている。被乾燥物は、これによって微細な粒子に分散され、同時に、表面の空気境界層が破壊されたり表面付近の水分がはぎ取られたりすることによって瞬時に乾燥させることができる。このパルス衝撃波については特許文献５や特許文献６においても述べられている。
本発明において「粒子レイノルズ数」とは、粒子と周囲の気体の速度差に基づいて気体が及ぼす粘性力と気体の慣性力との比を表す無次元量である。粒子レイノルズ数を変更可能に設定するために、燃料供給量、１次空気量（燃焼用空気の量）、２次空気量（燃焼ガス中または燃焼ガスの回りに吹き付ける空気の量）、原料供給量、または原料供給態様を操作する。なお、原料供給態様には、例えば原料をノズルより噴射して供給する場合の噴射圧力や、原料とともに噴射する空気等の圧力や量、それらによって決まる噴射時の原料粒子径（一次粒子径）などを含む。粒子レイノルズ数を変更可能に設定するガス調整手段は、燃料供給量、１次空気量、２次空気量、原料供給量または原料供給態様を変更することができる手段であれば特に限定されない。
ヒドロキシアルキルセルロース水溶液が供給される領域における排気ガス温度は、５０〜１００℃の範囲にあることが好ましく、７０〜９０℃の範囲にあることがより好ましい。排気ガス温度が高すぎるとヒドロキシアルキルセルロースが熱劣化し易くなる。排気ガス温度が低すぎると粉砕乾燥の効率が低下傾向になる。
本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、その体積平均粒子径が、好ましくは０．１μｍ以上１５μｍ未満、より好ましくは０．１μｍ以上１０μｍ未満、さらに好ましくは１μｍ以上９μｍ以下である。本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状は特に制限されないが、球形またはそれが潰れた形状のもの、すなわち、角張った部分が殆んど無く全体に丸みのある形状のものであることが好ましい。なお、体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、東日本コンピュータ社製「ＬＤＳＡ−２４００」）を用いて、空気圧３．０ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定して得られた粒度分布における積算値５０％の粒度Ｄ50の値である。また、粒子形状は走査型電子顕微鏡（例えば、日本電子社製「ＪＳＭ−７３３０」）で観察することができる。
本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、ヒドロキシアルキル基（−（Ｒ−Ｏ）m−Ｈ）の含有量が４０〜８０重量％の範囲にあることが好ましく、５３〜７８重量％の範囲にあることがより好ましい。ヒドロキシアルキル基の含有量がこの範囲にあると、引張強度や崩壊性に優れた固形製剤が得られ易い。ヒドロキシアルキル基の含有量が低くなるほど粒子形状がより球に近くなる傾向がある。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特許文献７に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。また、前記ヒドロキシアルキルセルロース微粒子はヒドロキシプロピルセルロース微粒子であることが好ましい。
本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、２％水溶液の２０℃における粘度が、２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。粘度はヒドロキシアルキルセルロースの重合度を表す指標である。粘度が上記のような範囲にあると、顆粒剤や錠剤を得る際の作業性が良好となる。粘度が高い方が、得られる固形製剤の引張強度がわずかに高くなる傾向がある。粘度が低い方が、得られる固形製剤の崩壊時間が短くなる傾向がある。
本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、顆粒剤や錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などの固形製剤に添加される結合剤や成形基材として、セラミックスを製造するための結合剤として、フィルムやコーティング剤として、その他、粘度調整剤、分散剤、粘着剤などとして用いることができる。これらのうち、本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子は、顆粒剤や錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などの固形製剤に用いることが好ましく、乾式直接打錠法によって得られる固形製剤に用いることが特に好ましい。
本発明の固形製剤は、前述のような特徴を持つ本発明のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成るものである。本発明において固形製剤は、顆粒剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などのことであり、好ましくは錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）である。通常、固形製剤には、薬効成分としての主薬が含まれており、さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、徐放化剤、基材、着色剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤が必要に応じて含まれている。本発明の固形製剤においてヒドロキシアルキルセルロース微粒子は主に結合剤または基材としての機能を持つものとして固形製剤に含有させられる。
主薬としては、医薬、農薬、健康食品用成分などが挙げられる。医薬としては、例えば、鎮痛剤、解熱鎮痛剤、頭痛治療剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮静剤、鎮けい剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗プラスミン剤、気管支拡張剤、喘息治療剤、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰瘍治療剤、胃炎治療剤、健胃消化剤、消化管運動賦活剤、高血圧治療剤、狭心症治療剤、血圧降下剤、低血圧治療剤、高脂血症治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗ウイルス剤、サルファ剤、抗炎症剤、精神神経用剤、眼圧降下剤、制吐剤、止瀉薬、痛風治療剤、不整脈治療剤、血管収縮剤、消化剤、睡眠又は催眠導入（誘導）剤、交感神経遮断剤、貧血治療剤、抗てんかん剤、抗めまい剤、平行傷害治療剤、結核治療剤、ビタミン欠乏症治療剤、痴呆治療剤、尿失禁治療剤、鎮うん剤、口内殺菌剤、寄生虫駆除剤、ビタミン剤、アミノ酸類、ミネラル類などが挙げられる。医薬成分のうち、一般に生薬成分は、打錠成形性が悪いものが多いため、本発明の固形製剤を適用するのが好ましい。
農薬としては、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺ダニ剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺鼠剤、除草剤、植物生長調節剤、肥料、薬害軽減剤などが挙げられる。
健康食品用成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ一カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、グルタミン、グルコサミン、Ｌ一グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱＩＯ、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ一シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆インフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、Ａ２ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β一カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。
添加剤のうち、ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物等が挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸、エルカ酸）等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる基材としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン等があげられる。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類等が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物等が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうるｐＨ調整剤としては、製剤技術の分野で通常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの塩等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうるｐＨ緩衝剤としては、アミン系緩衝剤および炭酸塩系緩衝剤等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる安定化剤としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントール等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる清涼化剤としては、メントール、カンフル及びボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、糖の甘味料（例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、粉あめ（corn syrup solid））、および糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン）ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる旨み成分としては、グルタミン酸、イノシン酸又はその塩等が挙げられる。
ヒドロキシアルキルセルロース以外に含有しうる甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸塩及びリン酸塩等が挙げられる。
本発明の固形製剤に用いられるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の含有量は、特に制限されないが、固形製剤中に０．５〜１５重量％であることが好ましく、１〜１０重量％であることがより好ましい。
固形製剤の製造方法は特に制限されない。例えば、主薬に賦形剤や崩壊剤などを添加混合し、これに結合剤（ヒドロキシアルキルセルロース微粒子）を練和し、顆粒機等で造粒し、次いで乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合して、この混合物を打錠する方法（湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法）；主薬、賦形剤および基材（ヒドロキシアルキルセルロース微粒子）を混合し、これに滑沢剤を混合して、その混合物を打錠する方法（乾式直接打錠法）；などが挙げられる。これらのうち、本発明は、乾式直接打錠法や乾式顆粒打錠法が好ましい。
次に実施例を示し本発明をより詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例では以下の方法で物性評価を行った。
ヒドロキシプロピルセルロース微粒子または原末１０重量％、シリカ（富士シリシア化学社製「サイリシア３５０」）０．５重量％、ステアリン酸マグネシウム１重量％、およびエリスリトール８８．５重量％を十分に混合して合剤Ａを得た。
ステアリン酸マグネシウムのアセトン懸濁液（１０ｍｇ／ｍｌ）を用いて外部滑沢した直径８ｍｍの臼に、前記の合剤Ａ ２００ｍｇを充填し、万能引張圧縮試験機（島津製作所社製「ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ」）を用いて、圧縮圧力１００ＭＰａ、圧縮速度１０ｍｍ／分の条件で圧縮した。Cycle Energy（ＣＥ）とExpansion Energy（ＥＥ）とを求め、次式でＥＥ／ＣＥ（％）を算出した。
ＥＥ／ＣＥ（％）＝〔（Expansion Energy）／（Cycle Energy）〕×１００
図９に示すＢの領域がＥＥに相当し、ＡとＢとを合わせた領域がＣＥに相当する。
合剤Ａ ２００ｍｇを直径８ｍｍの臼に充填し、打錠プロセス解析装置（岡田精工社製「Ｔａｂ−Ａｌｌ」）を用いて圧縮圧力２００ＭＰａ、圧縮速度１０ｓｐｍの条件で圧縮し、ヘッケル式に基づいて降伏圧を求めた。この試験で錠剤Ａを得た。
〔ヘッケル式〕
ｌｎ（１／（１−Ｄ）） ＝ Ｋ×Ｐ ＋ Ａ
Ｄは、見かけの相対密度； Ｐは、圧縮圧力（ＭＰａ）； Ｋは、ｘ軸を圧縮圧Ｐ、ｙ軸をｌｎ（１／（１−Ｄ））として、データをプロットしたときに描かれる直線部の傾き；およびＡは、前記直線部を外挿したときの圧縮圧力Ｐ＝０ＭＰａにおける値（すなわち、外挿線のｙ軸切片）である。降伏圧は１／Ｋで算出される。
錠剤Ａについて、ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製「ＰＯＲＴＡＢＬＥ ＣＨＥＣＫＥＲ ＰＣ−３０」）を用いて、破断速度３０ｍｍ／分（直径方向）の条件で硬度を測定し、次式で錠剤の引張強度を算出した。
ＴＳ＝２Ｐ／（πＤＴ）
ＴＳは錠剤の引張強度（ＭＰａ）、Ｐは錠剤の硬度（Ｎ）、πは円周率、Ｄは錠剤の直径（ｍｍ）、およびＴは錠剤の厚さ（ｍｍ）である。
また、第十五改正日本薬局方崩壊試験法に準拠して、温度３７℃の精製水に２００ｍｇの錠剤を入れ、崩壊時間を測定した。
実施例１（ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の調製）
日本薬局方に適合するヒドロキシプロピルセルロース原末（２％水溶液の２０℃における粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ；日本曹達社製「ＨＰＣ Ｌ」）を水に溶かして、１％、２％、５％、および１０％水溶液をそれぞれ得た。なお、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ Ｌの原末は体積平均粒子径１０３．６μｍで不定形状をしていた（図１２を参照）。
パルス燃焼器を有する粉砕乾燥装置（大川原化工機社製「ハイパルコン」）に前記ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を供給し、当該水溶液にパルスジェットを与えて粉砕乾燥を行った。前記水溶液が供給される領域における排気ガス温度は８０℃に設定した。
この粉砕乾燥によって、ヒドロキシプロピルセルロース微粒子が得られた。これらの微粒子はいずれも若干扁平した球形であった（図１３を参照）。微粒子の粒子径Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表１に示すとおりであった。得られたヒドロキシプロピルセルロース微粒子の２％水溶液の２０℃における粘度は、いずれも原末と同じであったことから、乾燥過程においてヒドロキシプロピルセルロース自身の熱劣化が無かったことがわかる。
実施例２
実施例１におけるヒドロキシプロピルセルロース２％水溶液をヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の２０℃における粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ；日本曹達社製「ＨＰＣ ＳＬ」）の２％水溶液に替えた以外は実施例１と同じ手法にてヒドロキシプロピルセルロース微粒子を得た。当該微粒子の粒子径Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表２に示すとおりであった。この微粒子は若干扁平した球形であった。微粒子の２％水溶液の２０℃における粘度は原末と同じであった。なお、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ ＳＬの原末は体積平均粒子径８３．３μｍで角張った異形状をしていた。
実施例３
ヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の２０℃における粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ；日本曹達社製「ＨＰＣ Ｌ」）の１０％および２０％水溶液を用いた以外は実施例１と同じ手法にてヒドロキシプロピルセルロース微粒子を得た。当該微粒子の粒子径Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表２に示すとおりであった。これらの微粒子は若干扁平した球形であった（図１４および図１５を参照）。微粒子の２％水溶液の２０℃における粘度は原末と同じであった。
実施例４
実施例３におけるヒドロキシプロピルセルロース２０％水溶液をヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の２０℃における粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ；日本曹達社製「ＨＰＣ ＳＳＬ」）の２０％水溶液に替えた以外は実施例３と同じ手法にてヒドロキシプロピルセルロース微粒子を得た。当該微粒子の粒子径Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表３に示すとおりであった。この微粒子は若干扁平した球形であった（図１６を参照）。微粒子の２％水溶液の２０℃における粘度は原末と同じであった。なお、ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ ＳＳＬの原末は角張った異形状をしていた。
比較例１
ヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の２０℃における粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ；日本曹達社製「ＨＰＣ Ｌ」）の１％水溶液を、スプレードライ法によって１５０℃で乾燥させた。この乾燥によって、ヒドロキシプロピルセルロースＳＤ１が得られた。このＳＤ１の形状は図１７に示すようなものであった。ＳＤ１の粒子径Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表３に示すとおりであった。
比較例２
水溶液濃度を２％に変え且つスプレードライ法における乾燥温度を１８０℃に変えた以外は、比較例１と同じ手法でヒドロキシプロピルセルロースＳＤ２を得た。このＳＤ２の形状は図１８に示すようなものであった。ＳＤ２の粒子径は、Ｄ16、Ｄ50、およびＤ84は、表３に示すとおりであった。
ヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ Ｌ（以下、「Ｌ」と表記する。）、実施例１で得られた体積平均粒子径６．５μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子（以下、「ＬＭ」と表記する。）、ヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ ＳＬ（以下、「ＳＬ」と表記する。）、実施例２で得られた体積平均粒子径７．５μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子（以下、「ＳＬＭ」と表記する。）、実施例３で得られた体積平均粒子径１１．６μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子（以下、「Ｌ１０」と表記する。）、実施例３で得られた体積平均粒子径１３．９μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子（以下、「Ｌ２０」と表記する。）、ヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ ＳＳＬ（以下、「ＳＳＬ」と表記する。）、実施例４で得られた体積平均粒子径１３．３μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子（以下、「ＳＳＬ２０」と表記する。）、比較例１で得られた体積平均粒子径１０．５μｍのヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＳＤ１」と表記する。）、および比較例２で得られた体積平均粒子径２７．１μｍのヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＳＤ２」と表記する。）についての物性評価を行った。その結果を図１〜９に示す。
図１および図２から、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭまたはＳＬＭ）を用いると、降伏圧およびＥＥ／ＣＥが小さくなり、打錠時の作業性が良好となることがわかる。
また、図３および図４から、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭまたはＳＬＭ）を用いた錠剤は、引張強度が高く、崩壊時間が長くなることがわかる。特に２％水溶液の２０℃における粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースを用いた、ＳＬとＳＬＭとの対比では、崩壊時間に顕著な差が現れた。
圧縮圧力１００ＭＰａで打錠して得た錠剤と圧縮圧力２００ＭＰａで打錠して得た錠剤について、引張強度と崩壊時間を対比させた（図５および図６を参照）。これから判るように、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭ）を用いると引張強度が大幅に高くなる。また、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭ）を用いると崩壊時間が圧縮圧力の影響を受けなくなる。このことから、打錠条件がばらついても、錠剤の除放性にばらつきが生じにくくなることがわかる。
さらに、図７に示すように、従来の一般的乾燥法であるスプレードライ法で得たヒドロキシプロピルセルロース（ＳＤ２）を用いた錠剤は、原末をそのまま用いた錠剤に比べて引張強度が高くなっているものの、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭ）を用いた錠剤に比べると引張強度がかなり低いことがわかる。
図８および図９に示すように、２％水溶液の２０℃における粘度や、粉砕乾燥に供給する水溶液の濃度によって、錠剤の強度や崩壊時間を調整できることがわかる。
実施例５
ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（ＬＭ）３重量％、シリカ（富士シリシア化学社製「サイリシア３５０」）０．５重量％、ステアリン酸マグネシウム１重量％、クロスポビドン（崩壊剤）１０重量％、１５重量％および２０重量％、ならびにエリスリトール８５．５重量％、８０．５重量％および７５．５重量％を十分に混合して合剤Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３をそれぞれ得た。
前記合剤Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３を用いた以外は錠剤Ａの製造方法と同じ手法にて錠剤Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３をそれぞれ得た。当該錠剤について、上記と同じ手法にて錠剤の引張強度を求めた。その結果を図１０に示す。崩壊剤の添加によって、引張強度がさらに高くなることがわかる。また、前記合剤Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３は、いずれも上記崩壊試験による崩壊時間が３０秒以内であった。
実施例６および比較例３
ヒドロキシプロピルセルロース１０重量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）６３重量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）２７重量％、及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％（外割り）を十分に混合して合剤Ｃを得た。合剤Ｃを用いた以外は錠剤Ａの製造方法と同じ手法にて錠剤Ｃを得た。当該錠剤Ｃについて、上記と同じ手法にて錠剤の硬度および崩壊時間を求めた。それらの結果を図１９に示す。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、実施例３と同じ手法で得られた体積平均粒子径１２μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子Ｌ２、実施例４と同じ手法で得られた体積平均粒子径１２μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２、およびヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ Ｌの１００メッシュ通過品（体積平均粒子径４４μｍ；以下、「ＬＢ」と表記する。）をそれぞれ用いた。ヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２の粒径分布を図２０に示す。
実施例７
ヒドロキシプロピルセルロース２．５重量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）７３．１重量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）２４．４重量％、及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％（外割り）を十分に混合して合剤Ｄを得た。合剤Ｄを用いた以外は錠剤Ａの製造方法と同じ手法にて錠剤Ｄを得た。当該錠剤Ｄについて、上記と同じ手法にて錠剤の硬度および崩壊時間を求めた。それらの結果を図１９に示す。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、実施例４と同じ手法で得られた体積平均粒子径１２μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２を用いた。ヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２を少量添加することによって、高い硬度で且つ短い崩壊時間の錠剤が得られることがわかる。
実施例８
ヒドロキシプロピルセルロース５重量％、アセトアミノフェン（山本化学社製 微粉）５０重量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）３１．５重量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）１３．５重量％、及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％（外割り）を十分に混合して合剤Ｅを得た。合剤Ｅを用いた以外は錠剤Ａの製造方法と同じ手法にて錠剤Ｅを得た。当該錠剤Ｅについて、上記と同じ手法にて錠剤の硬度および崩壊時間を求めた。それらの結果を図２１に示す。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、実施例２と同じ手法で得られた体積平均粒子径１３μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＬ２、およびヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ ＳＬの１００メッシュ通過品（体積平均粒子径４０μｍ；以下、「ＳＬＢ」と表記する。）をそれぞれ用いた。
比較例４
アセトアミノフェン（山本化学社製、微粉）５０重量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）３５重量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）１５重量％、及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％（外割り）を十分に混合して合剤Ｆを得た。合剤Ｆを用いた以外は錠剤Ａの製造方法と同じ手法にて錠剤Ｅを得た。当該錠剤Ｆについて、上記と同じ手法にて錠剤の硬度および崩壊時間を求めた。結合剤無しの結果を図２１に示す。
実施例９
ヒドロキシプロピルセルロース１０重量％、グルコサミン（プロテインケミカル社製「グルコサミンＧＭ」）８６重量部、シュガーエステル（三菱化学フーズ社製「Ｓ−３７０Ｆ」）４重量部を十分に混合して合剤Ｇを得た。合剤Ｇを用いた以外は錠剤Ａの製法と同じ手法にて錠剤Ｇを得た。当該錠剤Ｇについて、上記と同じ手法にて錠剤の硬度および崩壊時間を求めた。それらの結果を図２２に示す。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルセルロース原末ＨＰＣ Ｌの１００メッシュ通過品（ＬＢ）、および、実施例４と同じ手法で得られた体積平均粒子径１２μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２をそれぞれ用いた。
実施例１０
実施例４と同じ手法で得られた体積平均粒子径１２μｍのヒドロキシプロピルセルロース微粒子ＳＳＬ２を３重量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を１重量部、クロスポビドン（崩壊剤）１重量部、エリスリトール９５重量部を圧縮圧力２００ＭＰａで打錠して錠剤Ｈを得た。ＳＳＬ２を３重量部、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製「ＳＥ，Ｓ−１７０」）（滑沢剤）３重量部、クロスポビドン（崩壊剤）１重量部、エリスリトール９３重量部を圧縮圧力２００ＭＰａで打錠して錠剤Ｉを得た。ＳＳＬ２を２重量部、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製「ＳＥ，Ｓ−１７０」）（滑沢剤）３重量部、クロスポビドン（崩壊剤）１重量部、エリスリトール９４重量部を圧縮圧力２００ＭＰａで打錠して錠剤Ｊを得た。ＳＳＬ２を１．５重量部、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製「ＳＥ，Ｓ−１７０」）（滑沢剤）３重量部、クロスポビドン（崩壊剤）１重量部、エリスリトール９４．５重量部を圧縮圧力２００ＭＰａで打錠して錠剤Ｋを得た。
錠剤Ｈ〜Ｋの引張強度、崩壊時間、口腔内での崩壊時間は表４に示すとおりであった。「口腔内での崩壊時間」とは、成人男女６名が、口腔内を蒸留水ですすいだ後、錠剤を一つ口腔内へふくみ、かまずに完全に崩壊するまでの時間を測定した平均値である。
ヒドロキシプロピルセルロース微粒子含量が減少するにつれて引張強度は減少したが、含量が１．５重両部の処方（錠剤Ｋ）においても１ＭＰａの引張強度を示した。崩壊時間はいずれの処方でもほぼ同程度の値を示した。また、錠剤Ｋの口腔内での崩壊時間は２０秒程度であった。以上より、ヒドロキシプロピルセルロース微粒子を用いて口腔内崩壊性にすぐれた錠剤を調製可能であることが判った。

Claims (26)

  1. 体積平均粒子径が０．１μｍ以上１５μｍ未満である、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子。

  2. 前記体積平均粒子径が０．１μｍ以上１０μｍ未満である、請求項１に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  3. その形状が球状である、請求項１または２に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  4. ２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  5. ２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  6. ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、請求項１〜５のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  7. ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  8. 固形製剤に用いられる請求項１〜７のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  9. パルス衝撃波を発生させ、当該パルス衝撃波の発生領域にヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給してヒドロキシアルキルセルロース水溶液を粉砕乾燥させることを含む、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  10. 前記ヒドロキシアルキルセルロース水溶液の濃度が１〜５重量％である請求項９に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  11. 得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状が球状である請求項９または１０に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  12. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、その２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  13. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  14. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  15. パルス燃焼器と、その排気管の出口付近に配置される原料供給口と、継続して発生する非線形波動を原料に与えるため、供給された原料の粒子回りにおける前記パルス燃焼器の排気ガスの粒子レイノルズ数を変更可能に設定するガス調整手段を有する粉砕乾燥装置に、原料としてヒドロキシアルキルセルロース水溶液を供給して粉砕乾燥させることを含む、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  16. 前記排気ガスの温度が７０〜９０℃の範囲にある請求項１５に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  17. 前記ヒドロキシアルキルセルロース水溶液の濃度が１〜５重量％である請求項１５または１６に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  18. 得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子の形状が球状である請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  19. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、その２％水溶液の２０℃における粘度が２．０〜２０．０ｍＰａ・ｓの範囲にある、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  20. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜８０重量％の範囲にある、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  21. 水溶液として供給されるヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子の製造方法。
  22. 請求項９〜１４のいずれか１項に記載の製造方法で得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  23. 請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の製造方法で得られるヒドロキシアルキルセルロース微粒子。
  24. 請求項１〜７、２２および２３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成る固形製剤。
  25. 請求項１〜７、２２および２３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有して成る口腔内崩壊錠。
  26. 主薬と、請求項１〜７、２２および２３のいずれか１項に記載のヒドロキシアルキルセルロース微粒子とを混合し、当該混合物を打錠することを含む固形製剤の製造方法。
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