ES2656522T3

ES2656522T3 - Micropartículas de hidroxialquilcelulosa

Info

Publication number: ES2656522T3
Application number: ES10833196.8T
Authority: ES
Inventors: Hirofumi Takeuchi; Satoru Abe; Takeshi Shimotori; Gentaro Nemoto
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2009-11-24
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2018-02-27
Anticipated expiration: 2030-11-24
Also published as: EP2492284B1; HRP20180035T1; WO2011065350A1; CN102666590A; CN102666590B; US8568787B2; TW201124158A; US20140034760A1; JPWO2011065350A1; KR101450979B1; SI2492284T1; TWI400089B; JP2015071783A; US9090714B2; KR20120073342A; PT2492284T; JP6081436B2; EP2492284A1; EP2492284A4; US20120232167A1

Abstract

Micropartículas de hidroxipropilcelulosa, que tienen un tamaño de partículas promedio en volumen de al menos 0,1 μm pero menor de 15 μm, preferiblemente de al menos 0,1 μm pero menor de 10 μm, caracterizadas por que el contenido en grupos hidroxipropilo está en un intervalo de 53 a 78% en peso.

Description

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invención es preferiblemente un comprimido (incluyendo comprimidos revestidos de azúcar, comprimidos revestidos de película, comprimidos sublinguales y comprimidos disgregables oralmente). La preparación sólida contiene típicamente un agente principal como componente medicinal, y también incluye aditivos tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes de liberación sostenida, materiales base, colorantes, reguladores del pH, tampones de pH, tensioactivos, estabilizadores, acidificantes, saborizantes y fragancias, fluidificadores, refrescantes, edulcorantes, potenciadores del sabor y potenciadores del dulzor según se requiera. En la preparación sólida de la presente invención, las micropartículas de hidroxialquilcelulosa están típicamente incluidas como un material que tiene la función de un aglutinante o material base.

Ejemplos del agente principal incluyen medicamentos, compuestos agroquímicos y componentes alimentarios saludables y similares. Ejemplos de los medicamentos incluyen analgésicos, analgésicos antipiréticos, medicamentos para el tratamiento de cefaleas, antitusígenos, expectorantes, sedantes, antiespasmódicos, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes antiplasmina, broncodilatadores, medicamentos para el tratamiento del asma, medicamentos para el tratamiento de la diabetes, medicamentos para el tratamiento de enfermedad hepática, medicamentos para el tratamiento de úlceras, medicamentos para el tratamiento de gastritis, digestivos, activadores de la motilidad gastrointestinal, medicamentos para el tratamiento de la hipertensión, medicamentos para el tratamiento de angina, agentes antihipertensores, medicamentos para el tratamiento de la hipotensión, medicamentos para el tratamiento de hiperlipidemia, medicamentos hormonales, antibióticos, medicamentos antivíricos, medicamentos sulfa, medicamentos antiinflamatorios, medicamentos para siconeurosis, agentes reductores de la presión intraocular, antieméticos, medicamentos antidiarreicos, medicamentos para el tratamiento de gota, medicamentos para el tratamiento de arritmia, vasoconstrictores, digestivos, medicamentos para inducir el sueño o la hipnosis, simpatolíticos, medicamentos para el tratamiento de anemia, medicamentos antiepilépticos, agentes para el vértigo, medicamentos para el tratamiento de desequilibrios, medicamentos para el tratamiento de tuberculosis, medicamentos para el tratamiento de déficit vitamínico, medicamentos para el tratamiento de demencia, medicamentos para el tratamiento de enuresis, agentes contra el mareo, bactericidas orales, parasiticidas, vitaminas, aminoácidos y minerales. Entre los componentes medicinales, los componentes de medicamentos en bruto presentan peor capacidad de moldeo del comprimido y, por tanto, se prefiere la aplicación de la preparación sólida de la presente invención.

Ejemplos de los compuestos agroquímicos incluyen agentes antibacterianos, agentes antivíricos, fungicidas, miticidas, insecticidas, nematicidas, venenos para ratas, herbicidas, reguladores del crecimiento de plantas, fertilizantes y agentes para reducir los efectos perjudiciales de los medicamentos.

No hay limitaciones en cuanto a los componentes alimenticios para la salud, con tal que sean sustancias que se van a formular con el fin de potenciar la salud, y ejemplos específicos de los mismos incluyen polvo de zumos de verduras verdes, aglicona, agárico, bufera, astaxantina, acerola, aminoácidos (tales como valina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, histidina, cistina, tirosina, arginina, alanina, ácido aspártico, alga en polvo, glutamina, ácido glutámico, glicina, prolina y serina), ácido algínico, extracto de Ginkgo biloba, péptidos de sardinas, turmérico, ácido urónico, equinácea, ginseng siberiano, oligosacáridos, ácido oleico, nucleoproteínas, péptidos de pez listado secos, catequina, potasio, calcio, carotenoides, garcinia cambogia, L-carnitina, quitosano, ácido linoléico conjugado, aloe candelabro, extracto de Gymnema sylvestre, ácido cítrico, Orthosiphon stamineus, glicéridos, glicenol, glucagón, glutamina, glucosamina, L-glutamina, clorella, extracto de arándano, Uncaria tomentosa, germanio, enzimas, extracto de ginseng coreano, coenzima Q10, colágeno, péptidos de colágeno, forskolina, condroitina, cáscara de psyllium en polvo, extracto de espino blanco, saponina, lípidos, L-cistina, extracto de albahaca japonesa, citrimax, ácidos grasos, fitoesteroles, extractos de semillas, espirulina, escualeno, Salix alba, ceramida, selenio, extracto de hipérico, isoflavonas de soja, saponina de soja, péptidos de la soja, lecitina de soja, monosacáridos, proteínas, extracto de árbol casto, hierro, cobre, ácido docosahexaenoico, tocotrienol, natoquinasa, extracto de cultivo de Bacillus natto, niacina sódica, ácido nicotínico, disacáridos, bacterias de ácido láctico, ajo, palma enana, brotes de arroz, extracto de cebada perlada, extractos de hierbas, extracto de valeriana, ácido pantoténico, ácido hialurónico, biotina, picolinato de cromo, vitaminas A y A2, vitaminas B1, B2 y B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, hidroxitirosol, bifidobacterias, levadura de cerveza, fructooligosacáridos, flavonoides, extracto de rusco, cohosh negro, arándanos, extracto de ciruela, proantocianidina, proteínas, propóleo, bromelaína, probióticos, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, β-caroteno, péptidos, extracto de cartamo, extracto de Grifola frondosa, extracto de maca, magnesio, Silybum marianum, manganeso, mitocondria, minerales, mucopolisacáridos, melatonina, Fomes yucatensis, extracto de meliloto en polvo, molibdeno, polvos de verduras, ácido fólico, lactosa, licopeno, ácido linoleico, ácido lipoico, fósforo, luteína, lecitina, ácido rosmarínico, jalea real, DHA y EPA.

Entre los aditivos anteriores, ejemplos de excipientes que pueden añadirse además de la hidroxialquilcelulosa incluyen oligosacáridos (tales como lactosa), azúcares, almidones, almidones procesados, alcoholes de azúcar (tales como manitol, sorbitol, xilitol y lactitol), sales de ácidos inorgánicos, sulfato de calcio y complejos y óxidos de silicato de magnesio. Ejemplos específicos de excipientes de sales inorgánicas incluyen sales fosfóricas tales como difosfato de calcio dihidratado e hidrosulfatos.

Ejemplos de aglutinantes que pueden añadirse además de la hidroxialquilcelulosa incluyen povidona, lactosa, almidones, almidones procesados, azúcares, goma arábiga, goma tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes a base de ceras, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolividona, gelatina y alginato de

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Ejemplos de edulcorantes que pueden añadirse además de la hidroxialquilcelulosa incluyen: edulcorantes artificiales y naturales, tales como aspartamo, acesulfamo potásico, sacarina, sacarina sódica, sucralosa, edulcorantes de azúcares (tales como xilosa, ribosa, glucosa, manosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa y almidones parcialmente hidrogenados (tales como jarabe de maltitol y jarabe de maíz sólido)), alcoholes de azúcares (tales como sorbitol, xilitol, manitol y glicerina), y combinaciones de los mismos.

Ejemplos de potenciadores del sabor que pueden añadirse además de la hidroxialquilcelulosa incluyen ácido glutámico, ácido inosínico y sales de los mismos.

Ejemplos de potenciadores del dulzor que pueden añadirse además de la hidroxialquilcelulosa incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, sales de ácido orgánico y sales fosfóricas.

No hay limitaciones particulares en la cantidad de las micropartículas de hidroxialquilcelulosa en la preparación sólida de la presente invención, pero la cantidad está preferiblemente en un intervalo de 0,5 a 15% en peso, y más preferiblemente de 1 a 10% en peso, de la preparación sólida.

No hay limitaciones particulares en el método de producción de la preparación sólida. Ejemplos de los mismos incluyen: un método en el que un excipiente, un disgregante y similares se añaden a, y se mezclan con el agente principal, se añade un aglutinante (las micropartículas de hidroxialquilcelulosa) a, y se amasan con la mezcla, la mezcla amasada se granula usando un granulador, los gránulos resultantes se secan y clasifican, se mezcla un lubricante tal como estearato de magnesio con los gránulos clasificados, y a continuación la mezcla resultante se somete a compresión de los comprimidos (a saber, un método compresión de gránulos por vía húmeda o un método de compresión de gránulos por vía seca); y un método en el que el agente principal se mezcla con un excipiente y un material base (las micropartículas de hidroxialquilcelulosa), se mezcla un lubricante con lo anterior, y la mezcla resultante se somete a continuación a compresión de los comprimidos (a saber, un método de compresión directa por vía seca). Entre los métodos, en la presente invención se emplea preferiblemente el método de compresión directa por vía seca o un método de compresión de gránulos por vía seca.

EJEMPLOS

La presente invención se describe a continuación con más detalle basándose en una serie de ejemplos. Sin embargo, la presente invención no queda limitada en modo alguno por estos ejemplos.

En el siguiente ejemplos, las propiedades físicas se evaluaron usando los métodos descritos a continuación.

Se mezclaron entre sí minuciosamente para obtener una preparación A 10% en peso de micropartículas de hidroxipropilcelulosa o un polvo a granel, 0,5% de una sílice (SYLYSIA 350, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.), 1% en peso de estearato de magnesio y 88,5% en peso de eritritol.

Un mortero que tenía un diámetro de 8 mm que se había lubricado externamente usando una suspensión en acetona de estearato de magnesio (10 mg/ml) se rellenó con 200 mg de la preparación A antes citada, y se usó una máquina de ensayos de tensión y compresión (AUTOGRAPH, fabricada por Shimadzu Corporation) para comprimir la preparación bajo condiciones que incluyen una presión de compresión de 100 MPa y una velocidad de compresión de 10 mm/minuto. Se determinaron la energía de ciclo (CE) y la energía de expansión (EE), y se calculó el valor EE/CE (%) usando la fórmula siguiente.

EE/CE (%) = [(Energía de Expansión)/(Energía de Ciclo)] x 100

La región B en la FIG. 11 corresponde con EE, y la región compuesta por la combinación de A y B corresponde con CE.

Un mortero que tenía un diámetro de 8 mm se rellenó con 200 mg de la preparación A, se usó un analizador de proceso de compresión (Tab-All, fabricado por Okada Seiko Co., Ltd.) para comprimir la preparación bajo condiciones que incluyen una presión de compresión de 200 MPa y una velocidad de compresión de 10 spm, y se determinó la presión de deformación plástica basándose en la ecuación de Heckel. Esta prueba proporcionó un comprimido A.

[Ecuación de Heckel]

ln(1/(1-D)) = KxP+A

D representa la densidad relativa aparente, P representa la presión de compresión (MPa), K representa la pendiente de la porción de línea recta obtenida representando la presión de compresión P en un eje x y el valor de ln(1(1-D)) en un eje y, y A representa el valor obtenido cuando la porción de línea recta se extrapola al punto en el que la presión de compresión P = 0 MPa (a saber, la intersección del eje y de la línea recta extrapolada). La presión de deformación plástica se calcula como el valor de 1/K.

Para el comprimido A, se usó un medidor de dureza de comprimido tipo célula de carga (PORTABLE CHECKER PC-30, fabricado por Okada Seiko Co., Ltd.) para medir la dureza bajo condiciones que incluyen velocidad de

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fractura de 30 mm/minuto (en la dirección del diámetro, y la resistencia a la tensión del comprimido se calculó usando la siguiente ecuación.

TS = 2P/(DT)

TS representa la resistencia a la tensión (MPa) del comprimido, P representa la dureza (N) del comprimido,  es la relación de la circunferencia a diámetro, D representa el diámetro (mm) del comprimido, y T representa el grosor (mm) del comprimido.

Adicionalmente, de acuerdo con el método de prueba de disgregación prescrito en la edición décimo quinta de la Farmacopea Japonesa, se colocaron 200 mg del comprimido en agua purificada a 37°C, y se midió el tiempo de disgregación.

Ejemplo 1 (Preparación de micropartículas de hidroxialquilcelulosa)

Un polvo a granel de hidroxipropilcelulosa que se adapta a la Farmacopea Japonesa (“HPC L” fabricada por Nippon Soda Co., Ltd., viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2%: 6,0 a 10,0 mPa·s) se disolvió en agua para preparar soluciones acuosas que tienen concentraciones de 1%, 2%, 5% y 10% respectivamente. El polvo a granel de la hidroxipropilcelulosa HPC L tenía un tamaño de partículas promedio en volumen de 103,6 µm y era amorfo (véase la FIG. 12).

Cada una de las soluciones acuosas de hidroxipropilcelulosa anteriores se suministró a un aparato de triturado y secado que tiene un combustor por impulsos (HYPULCON, fabricado por Ohkawara Kakohki Co., Ltd.), y el chorro por impulsos se aplicó a la solución acuosa para conseguir la trituración y secado. La temperatura del gas de escape en la región a la cual la solución acuosa se suministra se fijó a 80°C.

Este triturado y secado proporcionó micropartículas de hidroxipropilcelulosa. Estas micropartículas eran todas formas esféricas ligeramente aplanadas (véase la FIG. 13). Los tamaños de partículas D16, D50 y D84 de cada muestra de micropartículas fueron como se muestra en la Tabla 1. La viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2% de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa obtenida fue la misma que la del polvo a granel en cada caso, confirmando que no se ha producido degradación térmica de la hidroxipropilcelulosa durante el proceso de secado.

[Tabla 1]

Tabla 1

Tamaño de partículas [µm]

D16: D50 D84

Ejemplo 1

Polvo a granel HPC L: 41,0 ± 2,4 103,6 ± 6,7 192,9 ± 14,7

Solución acuosa al 1%: 3,6 ± 0,5 7,2 ± 0,6 12,2 ± 1,3

Solución acuosa al 2%: 3,8 ± 0,2 6,5 ± 0,5 9,7 ± 0,8

Solución acuosa al 5%: 3,9 ± 0,4 6,0 ± 0,3 8,7 ± 0,3

Solución acuosa al 10%: 2,9 ± 0,1 5,5 ± 0,2 8,6 ± 0,6

Ejemplo 2

Con la excepción de reemplazar la solución acuosa al 2% de la hidroxipropilcelulosa del Ejemplo 1 por una solución acuosa al 2% de una hidroxipropilcelulosa (“HPC SL” fabricada por Nippon Soda Co., Ltd., viscosidad a 20°C de la solución acuosa al 2%: 3,0 a 5,9 mPa·s), se obtuvieron micropartículas de hidroxipropilcelulosa usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1. Los tamaños de partículas D16, D50 y D84 de las micropartículas fueron como se muestra en la Tabla 2. Las micropartículas eran formas esféricas ligeramente aplanadas. La viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2% de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa obtenidas fue la misma que la del polvo a granel. El polvo a granel de la hidroxipropilcelulosa HPC SL tenía un tamaño de partículas promedio en volumen de 83,3 µm y tenía una forma irregular angular.

Ejemplo 3

Con la excepción de usar soluciones acuosas al 10% o 20% de la hidroxipropilcelulosa (“HPC L” fabricada por Nippon Soda Co., Ltd., viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2%: 6,0 a 10,0 mPa·s), se obtuvieron micropartículas de hidroxipropilcelulosa usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 1. Los

5 tamaños de partículas D16, D50 y D84 de las micropartículas fueron como se muestra en la Tabla 2. Las micropartículas tuvieron formas esféricas ligeramente aplanadas (véase la FIG. 14 y FIG. 15). La viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2% de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa obtenidas fue la misma que la del polvo a granel.

[Tabla 2]

10 Tabla 2

Tamaño de partículas [µm]

D16: D50 D84

Ejemplo 2

Polvo a granel HPC SL: 33,4 ± 1,7 83,3 ± 3,3 160,6 ± 5,4

Solución acuosa al 2%: 3,9 ± 0,2 7,5 ± 0,7 12,6 ± 2,9

Ejemplo 3

Solución acuosa al 10%: 6,1 ± 0,1 11,6 ± 0,7 23,6 ± 1,5

Solución acuosa al 20%: 7,1 ± 0,2 13,9 ± 1,3 26,6 ± 4,9

Ejemplo 4

Con la excepción de reemplazar la solución acuosa al 20% de la hidroxipropilcelulosa del Ejemplo 3 por una solución acuosa al 20% de una hidroxipropilcelulosa (“HPC SSL” fabricada por Nippon Soda Co., Ltd., viscosidad a 20°C de 15 una solución acuosa al 2%: 2,0 a 2,9 mPa·s), se obtuvieron micropartículas de hidroxipropilcelulosa usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 3. Los tamaños de partículas D16, D50 y D84 de las micropartículas fueron como se muestra en la Tabla 3. Las micropartículas tenían formas esféricas ligeramente aplanadas (véase la FIG. 16). La viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2% de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa obtenidas fue la misma que la del polvo a granel. El polvo a granel de la hidroxipropilcelulosa

20 HPC SSL tenía una forma irregular angular.

Ejemplo comparativo 1

Una solución acuosa al 1% de hidroxipropilcelulosa (“HPC L” fabricada por Nippon Soda Co., Ltd., viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2%: 6,0 a 10,0 mPa·s) se secó a 150°C usando un método de secado por pulverización. Este secado proporcionó una hidroxipropilcelulosa SD1. La forma de la SD1 se mostró en la FIG. 17. Los tamaños

25 de partículas D16, D50 y D84 de SD1 fueron como se muestra en la Tabla 3.

Ejemplo comparativo 2

Con la excepción de alterar la concentración de la solución acuosa a 2% y alterar la temperatura de secado usada en el método de secado por pulverización hasta 180°C, se obtuvo una hidroxipropilcelulosa SD2 usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo comparativo 1. La forma de la SD2 se mostró en la FIG. 18. Los

30 tamaños de partículas D16, D50 y D84 de SD2 fueron como se muestra en la Tabla 3.

[Tabla 3]

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Tabla 3

Tamaño de partículas [µm]

D16: D50 D84

Ejemplo 4

Solución acuosa al 20%: 5,9 ± 0,6 13,3 ± 1,9 26,2 ± 6,3

Ejemplo comparativo 1

SD1: 4,8 ± 0,1 10,5 ± 0,6 20,8 ± 1,3

Ejemplo comparativo 2

SD2: 14,1 ± 0,5 27,1 ± 1,6 47,8 ± 4,3

El polvo a granel de hidroxipropilcelulosa HPC L (en lo sucesivo abreviado como “L”), las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 6,5 µm obtenidas en el Ejemplo 1 (en lo sucesivo abreviado como “LM”), el polvo a granel de hidroxipropilcelulosa HPC SL (en lo sucesivo abreviado como “SL”), las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 7,5 µm obtenidas en el Ejemplo 2 (en lo sucesivo abreviado como “SLM”), las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 11,6 µm obtenidas en el Ejemplo 3 (en lo sucesivo abreviado como “L10”), las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 13,9 µm obtenidas en el Ejemplo 3 (en lo sucesivo abreviado como “L20”), el polvo a granel de hidroxipropilcelulosa HPC SSL (en lo sucesivo abreviado como “SSL”), las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 13,3 µm obtenidas en el Ejemplo 4 (en lo sucesivo abreviado como “SSL20”), la hidroxipropilcelulosa que tiene un tamaño promedio de partículas de 10,5 µm obtenidas en el Ejemplo comparativo 1 (en lo sucesivo abreviado como “SD1”), y las micropartículas de hidroxipropilcelulosa que tienen un tamaño promedio de partículas en volumen de 27,1 µm obtenidas en el Ejemplo comparativo 2 (en lo sucesivo abreviado como “SD2”) se evaluaron en términos de sus propiedades físicas. Los resultados se muestran en las FIG. 1 a FIG. 9.

Basándose en las FIG. 1 y FIG. 2, es evidente que usando las micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM o SLM) de la presente invención, la presión de deformación plástica y el valor EE/CE disminuyen, dando lugar a una facilidad de trabajo más favorable durante la compresión de los comprimidos.

Además, basándose en las FIG. 3 y FIG. 4, es evidente que los comprimidos formados usando micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM o SLM) de la presente invención tuvieron una mayor resistencia a la tensión y un mayor tiempo de disgregación. En la comparación de SL y SLM, las cuales usaron ambas la hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad a 20°C para una solución acuosa al 2% de 3,0 a 5,9 mPa·s, se observó una marcada diferencia en el tiempo de disgregación.

La resistencia a la tensión y el tiempo de disgregación se compararon para comprimidos obtenidos llevando a cabo la compresión de comprimidos a una presión de compresión de 100 MPa y comprimidos obtenidos llevando a cabo la compresión de comprimidos a una presión de compresión de 200 MPa (véasen la FIG. 5 y FIG. 6). Es evidente a partir de los resultados que el uso de micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM) de la presente invención proporcionó un aumento significativo en la resistencia a la tensión. Adicionalmente, usando las micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM) de la presente invención, el tiempo de disgregación permanece sin afectar por la presión de compresión. Basándose en los resultados, es evidente que incluso si las condiciones de compresión de los comprimidos fluctúan, la fluctuación en las propiedades de liberación sostenida del comprimidos es improbable.

Adicionalmente, como se muestra en la FIG. 7, aunque los comprimidos formados usando la hidroxipropilcelulosa (SD2) obtenida por un método de secado por pulverización que representa un método de secado típico convencional exhibieron un aumento en la resistencia a la tensión comparados con los comprimidos formados directamente usando el polvo a granel, la resistencia a la tensión todavía fue considerablemente menor que la de los comprimidos formados usando las micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM) de la presente invención.

Como se ilustra en las FIG. 8 y FIG. 9, es evidente que la resistencia y el tiempo de disgregación de los comprimidos era alterable ajustando la viscosidad a 20°C de una solución acuosa al 2% de las micropartículas y/o la concentración de la solución acuosa suministrada al proceso de trituración y secado.

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Ejemplo 5

Se mezclaron minuciosamente entre sí para obtener las preparaciones B-1, B-2 y B-3, respectivamente 3% en peso de micropartículas de hidroxipropilcelulosa (LM), 0,5% en peso una sílice (SYLYSIA 350, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.), 1% en peso de estearato de magnesio, 10% en peso, 15% en peso o 20% en peso de crospovidona (disgregante), y 85,5% en peso, 80,5% en peso o 75,5% en peso de eritritol.

Con la excepción de usar las preparaciones B-1, B-2 y B-3, se obtuvieron comprimidos B-1, B-2 y B-3 usando el mismo procedimiento descrito antes para el método de producción del comprimido A. Para cada uno de los comprimidos, se determinó la resistencia a la tensión del comprimido usando el mismo procedimiento descrito antes. Los resultados se muestran en la FIG. 10. Es evidente que la adición del disgregante aumenta aún más la resistencia a la tensión. Adicionalmente, las preparaciones B-1, B-2 y B-3 tienen cada una un tiempo de disgregación igual o menor a 30 segundos en la prueba de disgregación descrita antes.

Ejemplo 6 y Ejemplo comparativo 3

Se mezclaron entre sí minuciosamente para obtener una preparación C 10% en peso de una hidroxipropilcelulosa, 63% en peso de lactosa (Dailactose S, fabricada por Freund Corporation), 27% en peso de un almidón de maíz (Corn Starch W, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) y 0,5% en peso de estearato de magnesio (en porcentaje exterior). Con la excepción de usar la preparación C, se obtuvo un comprimido C usando el mismo procedimiento descrito antes para el método de producción del comprimido A. Para el comprimido C, se determinaron la dureza y el tiempo de disgregación del comprimido usando los mismos procedimientos descritos antes. Estos resultados se muestran en la FIG. 19.

Para la hidroxipropilcelulosa, se usaron, respectivamente, micropartículas de hidroxipropilcelulosa L2 que tienen un tamaño de partículas promedio en volumen de 12 µm obtenidas usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 3, micropartículas de hidroxipropilcelulosa SSL2 que tienen un tamaño de partículas promedio en volumen de 12 µm obtenidas usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 4, y una hidroxipropilcelulosa obtenida haciendo pasar el polvo a granel de hidroxipropilcelulosa HPC L a través de un tamiz de malla 100 (en lo sucesivo abreviado como LB, tamaño de partículas promedio en volumen: 44 µm). La distribución del tamaño de partículas de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa SSL2 se muestra en la FIG. 20.

Ejemplo 7

Se mezclaron entre sí minuciosamente para obtener una preparación D 2,5% en peso de una hidroxipropilcelulosa, 73,1% en peso de lactosa (Dailactose S, fabricado por Freund Corporation), 24,4% en peso de un almidón de maíz (Corn Starch W, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) y 0,5% en peso de estearato de magnesio (en porcentaje exterior). Con la excepción de usar la preparación D, se obtuvo un comprimido D usando el mismo procedimiento descrito antes para el método de producción del comprimido A. Para el comprimido D, se determinaron la dureza y el tiempo de disgregación del comprimido usando los mismos procedimientos descritos antes. Estos resultados se muestran en la FIG. 19.

Para la hidroxipropilcelulosa, se usaron micropartículas de hidroxipropilcelulosa SSL2 que tienen un tamaño de partículas promedio en volumen de 12 µm obtenidas usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 4. Es evidente que añadiendo una pequeña cantidad de las micropartículas de hidroxipropilcelulosa SSL2, pueden obtenerse comprimidos que tienen un alto grado de dureza y un tiempo de disgregación corto.

Ejemplo 8

Se mezclaron entre sí minuciosamente para obtener una preparación E 5% en peso de una hidroxipropilcelulosa, 50% en peso de paracetamol (polvo fino, fabricado por Yamamoto Corporation), 31,5% en peso de lactosa (Dailactose S, fabricada por Freund Corporation), 13,5% en peso de un almidón de maíz (Corn Starch W, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) y 0,5% en peso de estearato de magnesio (en porcentaje exterior). Con la excepción de usar la preparación E, se obtuvo un comprimido E usando el mismo procedimiento descrito antes para el comprimido A. Para el comprimido E, se determinaron la dureza y el tiempo de disgregación del comprimido usando los mismos procedimientos descritos antes. Estos resultados se muestran en la FIG. 21.

Para la hidroxipropilcelulosa, se usaron micropartículas de hidroxipropilcelulosa SL2 que tienen un tamaño de partículas promedio en volumen de 13 µm obtenidas usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 2, y a hidroxipropilcelulosa obtenida haciendo pasar el polvo a granel de hidroxipropilcelulosa HPC SL a través de un tamiz de malla 100 (en lo sucesivo abreviado como SLB, tamaño de partículas promedio en volumen: 40 µm).

Ejemplo comparativo 4

Se mezclaron entre sí minuciosamente para obtener una preparación F 50% en peso de paracetamol (polvo fino, fabricado por Yamamoto Corporation), 35% en peso de lactosa (Dailactose S, fabricada por Freund Corporation), 15% en peso de un almidón de maíz (Corn Starch W, fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) y 0,5% en peso

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Claims

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