ES2606149T3 - Fosfato tricálcico directamente comprimible - Google Patents

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ES2606149T3 ES12155092.5T ES12155092T ES2606149T3 ES 2606149 T3 ES2606149 T3 ES 2606149T3 ES 12155092 T ES12155092 T ES 12155092T ES 2606149 T3 ES2606149 T3 ES 2606149T3
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Jill Marie Jobbins
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Abstract

Una composición de suplemento dietético de calcio directamente comprimible, que comprende, basado en 100 partes en peso de la composición: de 20 a 80 partes en peso de un aglomerado, que comprende de 90 a 99 partes en peso de partículas de fosfato tricálcico, cada uno teniendo una superficie externa, y de 10 a 1 partes en peso de aglomerante que comprende una polivinilpirollidona, carragenano, o una goma guar, apoyada en al menos una porción de la superficie externa de al menos una porción de las partículas de fosfato tricálcico, de 79 a 10 partes en peso of partículas de uno o más materiales que contienen calcio diferentes que el aglomerado que comprende partículas de fosfato tricálcico que exhiben una distribución de tamaño de partículas en donde menos o igual al 15 por ciento en peso de las partículas tienen un tamaño de partículas mayor que 300 μm (malla 40) y menos o igual al 5 por ciento en peso de las partículas tienen un tamaño de partículas de menos que 50 μm (malla 325), de 0,5 a 8 partes en peso de un desintegrante, y de 0,5 a 2 partes en peso de un lubricante.

Description

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DESCRIPCION
Fosfato tricalcico directamente comprimible Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a fosfato tricalcico para su uso en formulaciones de comprimidos directamente comprimibles.
Antecedentes de la invencion
El fosfato tricalcico es ampliamente utilizado como excipiente en aplicaciones farmaceuticas.
Estudios recientes que establecen el valor de los suplementos alimenticios minerales que suministran tanto calcio como fosforo han dado lugar a un interes en la fabricacion de formas de dosificacion orales, tales como comprimidos o capsulas y que incluyen formas de dosificacion oral masticables tales como comprimidos masticables, en los que el fosfato de calcio es el principal ingrediente.
Sin embargo, los intentos de utilizar fosfato tricalcico como el ingrediente principal en formas de dosificacion orales han dado como resultado comprimidos que exhiben una indeseable baja dureza. Por otra parte, los comprimidos masticables hechos usando fosfatos de calcio exhiben una indeseable sensacion en la boca descrita como "aspera" y/o "calcarea".
Lo que se necesita es una manera de preparar formas de dosificacion oral que contengan una alta cantidad relativa de fosfato tricalcico y que exhiban buenas propiedades, incluyendo una dureza aceptable. Una necesidad adicional para dichos comprimidos, si se disenan para ser comprimidos masticables, es que tengan cualidades sensoriales aceptables, incluida una buena sensacion en la boca, sin textura arenosa y sin sabor calcareo.
El documento EP 0 265 951 describe composiciones de fosfato tricalcico granulares directamente comprimibles adecuadas para la formacion de comprimidos por compresion directa y comprimidos producidos por compresion directa. El documento EP 0 054 333 describe un procedimiento para tratar finas partfculas de fosfato calcico. El documento WO 99/09958 describe una composicion farmaceutica y un procedimiento para preparar comprimidos de metilcelulosa tragables que se desintegran rapidamente. El documento WO 00/28973 describe un procedimiento para la preparacion de una composicion de calcio oralmente administrable. El documento de EE.Uu. 3.314.719 describe el uso de sales de calcio de acido fosforico para producir una composicion que es adecuada para la compresion directa en la produccion de comprimidos.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible, que comprende, basado en 100 partes en peso ("pep") de la composicion:
de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 pep de un aglomerado, que comprende de 90 a 99 partes en peso de partfculas de fosfato tricalcico, cada uno teniendo una superficie externa, y de 10 a 1 partes en peso de aglomerante que comprende una polivinilpirollidona, carragenano, o una goma guar, apoyada en al menos una porcion de la superficie externa de al menos una porcion de las partfculas de fosfato tricalcico,
de aproximadamente 79 a aproximadamente 10 pep of partfculas de un material que contiene calcio diferente que el aglomerado que comprende partfculas de fosfato tricalcico que exhiben una distribucion de tamano de partfculas en donde menos o igual al 15 por ciento en peso de las partfculas tienen un tamano de partfculas mayor que 300 pm (malla 40) y menos o igual al 5 por ciento en peso de las partfculas tienen un tamano de partfculas de menos que 50 pm (malla 325),
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 8 pep de un desintegrante, y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 pep de un lubricante.
Un procedimiento para preparar una forma de administracion oral de una composicion de suplemento dietetico de calcio comprende comprimir la anteriormente descrita composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a una forma de administracion oral de una composicion de suplemento dietetico de calcio, preparada comprimiendo la anteriormente descrita composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible.
Descripcion detallada de la invencion y realizaciones preferidas
Cualquier fosfato tricalcico que cumpla con las especificaciones de la Farmacopea de EE.UU., Vol. 26 ("USP / NF 26") o el Food Chemical Codex quinta edicion (Academia Nacional de Ciencias, Washington, D.C.) ("quinta FCC
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Ed.") es adecuado para su uso como un componente de los aglomerados de la presente invencion. En una realizacion, las partfculas de fosfato tricalcico exhiben una distribucion de tamano de partfcula en la que menos o igual al 2% en peso ("% en peso"), mas tipicamente menos o igual al 0,6% en peso de las partfculas tienen un tamano de partfcula mayor de 140 de malla (aproximadamente 100 micras) y menos de o igual a 5 % en peso, mas tfpicamente menos o igual a 2% en peso de las partfculas tienen un tamano de partfcula de malla de menos de 325 (aproximadamente 50 micras).
Tal como se usa en este documento, "aglutinante" se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de hacer la mezcla, del componente acido y del componente basico de la composicion de la presente invencion, compactable en una masa solida y compacta. Los compuestos aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, goma guar, goma arabiga, tragacanto, gelatina, polisacaridos tales como glucosa y sacarosa, almidon, almidon pregelatinizado, carragenano, y materiales celulosicos, incluyendo metilcelulosa y carboximetilcelulosa, asf como compuestos de celulosa de hidroxialquilo tales como hidrodroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxietil celulosa, asf como mezclas de cualquiera de los anteriores.
En una realizacion, la polivinilpirrolidona se utiliza como aglomerante. Las polivinilpirrolidonas adecuadas son aquellas que tienen un peso molecular promedio en numero de mas o igual a aproximadamente 30.000. En una realizacion, el aglutinante polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio en numero (Mw) de aproximadamente mayor o igual a aproximadamente 60.000, mas tfpicamente mayor o igual a aproximadamente 80.000.
En otra realizacion, la goma de guar, una goma guar modificada, o una mezcla de las mismas se usa como aglutinante. La goma guar se refiere a la fraccion soluble en agua de endospermos de tierra de la planta leguminosa Cyamopsis tetragonolobus. La goma consiste en cadenas lineales de (1,4)-beta-unidades de manopiranosilo D-con unidades de alfa D-galactopiranosil unidas por enlaces (1,6), con una relacion de D-galactosa a D-manosa de aproximadamente 1:2. La goma guar puede tomar la forma de un polvo blanquecino que es dispersable en agua caliente o fria. Las gomas guar modificadas incluyen, por ejemplo guar carboximetilo, guar carboximetilhidroxipropilo, cationicos de guar hidroxipropilo, guar hidroxialquilo, incluyendo guar hidroxietilo, guar hidroxipropilo, guar hidroxibutilo y gomas guar hidroxialquilo mas altas, guars carboxialquilo, incluyendo guar de carboximetilo, guar carboxilpropilo, guar carboxibutilo, y guars carboxi de alquilo superior. Las gomas guar adecuadas son aquellas gomas de guar y gomas guar modificadas que cumplen FCC, especificaciones de la 5a Edicion y soluciones de forma que tengan una viscosidad suficientemente baja para permitir el uso en un proceso de secado por pulverizacion. En una realizacion, la goma guar tiene un peso molecular promedio de menos o igual a aproximadamente 2.000.000 daltons, mas tfpicamente, un peso molecular promedio en numero de aproximadamente 200.000 daltons a aproximadamente 2.000 daltons.
El aglomerado de la presente invencion comprende, basado en 100 partes en peso de la composicion:
de aproximadamente 90 a aproximadamente 99 partes en peso, mas tfpicamente de aproximadamente 93 a aproximadamente 98 partes en peso, y todavfa mas tfpicamente de aproximadamente 95 a aproximadamente 97 partes en peso de fosfato tricalcico, y
de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 parte en peso, mas tfpicamente de aproximadamente 7 a aproximadamente 2 partes en peso, y todavfa mas tfpicamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 3 partes en peso de aglutinante.
El aglomerado de fosfato tricalcico y el aglutinante pueden prepararse por cualquier tecnica de aglomeracion adecuada, incluyendo tecnicas de aglomeracion por agitacion, tales como el secado en lecho fluidizado y mezclado de alto cizallamiento, tecnicas de aglomeracion por presion, tales como la compresion, o tecnicas de aglomeracion de pulverizacion, tales como el secado por pulverizacion.
En una realizacion, el aglomerado de fosfato tricalcico y el aglutinante se preparan mediante secado por pulverizacion de una solucion acuosa de fosfato de calcio y el aglutinante.
En una realizacion, las partfculas de aglomerado exhiben una distribucion de tamano de partfcula en la que menos o igual al 65 por ciento en peso ("% en peso"), mas tfpicamente 90% en peso, de las partfculas tienen un tamano de partfcula de malla superior a 325 (aproximadamente 50 micras) y menos o igual a 10% en peso, mas tfpicamente 2% en peso, de las partfculas tienen un tamano de partfcula de menos de malla 60 (aproximadamente 200 micras).
El aglomerado de fosfato tricalcico y el aglutinante se pueden mezclar con otros ingredientes, tales como, por ejemplo, partfculas de materiales que contienen calcio, lubricantes, desintegrantes, y agentes de flujo, en un mezclador adecuado, para proporcionar la composicion de fosfato tricalcico directamente comprimible de la presente invencion.
La composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible de la presente invencion comprende, ademas, partfculas de uno o mas materiales que contienen calcio distintos del aglomerado. Los materiales que contienen calcio incluyen, quelatos de calcio, tales como por ejemplo, proteinato de calcio, y sales de calcio, tales
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como, por ejemplo, carbonato de calcio, gluconato de calcio, citrato de calcio, fosfato tricalcico, o dihidrato de fosfato dicalcico o fosfato dicalcico anhidro, y citrato maleato de calcio.
La composicion comprende partfculas de fosfato tricalcico que exhiben una distribucion de tamano de partfcula en la que menos o igual al 15% en peso, mas tipicamente 2,6% en peso, de las partfculas tienen un tamano de partfcula de malla mayor que 40 (aproximadamente 300 micras) y menor o igual a 5% en peso, mas tipicamente 0,9% en peso, de las partfculas tienen un tamano de partfcula de menos de 325 de malla (aproximadamente 50 micras).
La composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible de la presente invencion comprende ademas un lubricante. Como se usa en el presente documento, "lubricante" significa una sustancia que reduce la friccion entre la composicion de la presente invencion y las superficies del aparato utilizado para compactar la composicion en una forma comprimida. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, acidos grasos, tales como acido palmftico, acido estearico, acido oleico, aceites vegetales hidrogenados, trigliceridos de acidos grasos, sales metalicas de acidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de zinc y estearato de magnesio, glicoles, tales como polietilenglicol, y talco, asf como mezclas de los mismos. En una realizacion, el componente lubricante de la composicion de la presente invencion comprende estearato de magnesio.
La composicion de la presente invencion comprende, basado en 100 partes en peso de la composicion de 0,5 a 2 partes en peso de un lubricante.
La composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible de la presente invencion comprende ademas un disgregante. Tal como se usa en este documento, "disgregante" se refiere a una sustancia que es sustancialmente insoluble en agua, pero que es capaz de hincharse en agua. Los disgregantes sirven para acelerar la desintegracion y disolucion en un medio acuoso de las formas comprimidas de la composicion de la presente invencion. Cualquier compuesto farmaceuticamente aceptable que sea sustancialmente insoluble en agua, pero capaz de hincharse en agua con el fin de acelerar la desintegracion y disolucion en un medio acuoso de las formas de comprimidos de dosificacion, por ejemplo, comprimidos, formados a partir de la composicion de la presente invencion, es adecuado como disgregante de la composicion de la presente invencion. Los disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, almidones, celulosa microcristalina, protema de soja, acido algmico, polivinilpirrolidona reticulada, tambien conocida como povidona reticulada y carboximetilcelulosa sodica reticulada, tambien conocida como croscarmelosa de sodio, asf como mezclas de los mismos. En una realizacion, el disgregante de la composicion de la presente invencion comprende croscarmelosa sodica.
La composicion de la presente invencion comprende, basado en 100 partes en peso de la composicion, de aproximadamente 0,5 a 8 partes en peso de un disgregante.
La composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible comprende, basado en 100 partes en peso de la composicion:
de 20 a 80 partes en peso, de un aglomerado de acuerdo con la presente invencion,
de 79 a 10 partes en peso, mas tfpicamente de aproximadamente 70 a aproximadamente 40 partes en peso, de partfculas de un material que contiene calcio, fosfato tricalcico tfpicamente, diferentes que el aglomerado,
de 0,5 a 8 partes en peso de un disgregante, y
de 0,5 a 2 partes en peso de un lubricante.
La composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible de la presente invencion es util para preparar formas de dosificacion orales acabadas, tales como, por ejemplo, tabletas y comprimidos oblongos, por metodos convencionales, tales como, por ejemplo, usando una prensa de comprimidos, y es resistente al desmoronamiento.
Las formas de dosificacion orales de la presente invencion exhiben una alta dureza, friabilidad baja y buenas propiedades de disgregacion. Las formas de dosificacion de comprimidos masticables de la presente invencion exhiben una muy buena sensacion en la boca y muy baja sensacion calcarea y de arenilla.
La dureza, como se indica en el presente documento, se mide usando un analizador de la dureza de comprimidos Schleuniger Modelo 2E.
En una realizacion, la forma de dosificacion oral de la presente invencion presenta una dureza de mas o igual a 15 kilopondios ("kp") (147,1 N), mas tfpicamente, de aproximadamente 20 (196,13 N) a aproximadamente 30 kp (294,2 N), incluso mas tfpicamente de aproximadamente 24 (235,36 N) a aproximadamente 28 kp (274,59 N).
En otra realizacion, la forma de dosificacion oral de la presente invencion es un comprimido masticable que presenta una dureza mayor o igual a 10 kp (98,06 N), mas tfpicamente, de aproximadamente 12 (117,68 N) a aproximadamente 22 kp (215,75 N), incluso mas tfpicamente de aproximadamente 14 (137,29 N) a 16 kp (156,91 N).
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La friabilidad a la que se refiere el presente documento se mide de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 1216 prueba de friabilidad de la tableta (USP 25) y se expresa como una tasa de desgaste. En una realizacion, la forma de dosificacion oral de la presente invencion presenta una friabilidad de menos de 1%, mas tipicamente menos de aproximadamente 0,6%, incluso mas tipicamente menos de aproximadamente 0,2%.
Como se hace referencia en el presente documento, "desintegracion" se mide de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos numero de metodo de prueba 701 (USP 26) y se expresa como el tiempo, en segundos, que se requiere para que una tableta se desintegre en fragmentos mas pequenos que pasan a traves de una pantalla de prueba cuando se sumergen en agua a 37 +/- 2 grados C usando el aparato especificado. En una realizacion, la forma de dosificacion oral de la presente invencion presenta una desintegracion de 90 segundos, mas tipicamente menos de 60 segundos.
Tal como se utiliza en este documento, el termino "desmoronamiento" significa la perdida de la integridad ffsica de la pastilla por la separacion de un fragmento de la tableta o laminacion del cuerpo de la tableta despues de la compresion.
Ejemplos de referencia 1-3
Los aglomerados de fosfato tricalcico comprimibles de los Ejemplos de referencia 1-3 fueron cada uno realizados por secado por pulverizacion de una suspension que comprendfa, sobre la base de 100 partes en peso de suspension, 33,6 partes en peso de partfculas de fosfato tricalcico ("TCP"), 64,2 partes en peso de agua, y 2,2 partes en peso de uno de tres aglutinantes, es decir, polivinil pirrolidona K30 ("PVP30"), polivinil pirrolidona K90 ("PVP90"), o goma guar.
El secado por pulverizacion se realizo en un secador por pulverizacion de escala de laboratorio Niro Mobile Minor usando las siguientes condiciones:
Amortiguador
100% abierto
atomizador
Turbina
Presion de aire
4 kg / cm2
Calor
Configuracion II
Temporizador
100%
Las distribuciones de tamano de partfcula para las partfculas de fosfato tricalcico y para cada uno de los aglomerados se exponen a continuacion en la Tabla I.
Tabla I
Ejemplo N°
(TCP solo) Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3
Aglomerante
- PVP30 PVP90 Guar
Caudal (g/s)
19.7 37,3 22.3
Densidad aparente (g/ml)
0,391 0,512 0,436 0,463
Densidad compactada (g/ml)
0,536 0,640 0,545 0,634
Tamano de partfcula (%retencion acumulada)
Malla US
(micras)
60
0 0,1 0,1 0,1
80
0,1 0,1 0,1 0,1
100
0,1 0,1 0,1 0,1
140
65,6 0,1 0,1 0,1
200
85,6 0,1 0,1 0,1
270
96,8 7,2 4 22,8
325
98,4 14,4 12 36
Pan
- 100 100 100 100
Ejemplos 1B-3B y Ejemplo Comparativo C1B
Los aglomerados de los ejemplos 1-3 se mezclaron con fosfato tricalcico, un desintegrante (AC-DI-SOL, fabricado por FMC Biopolymer Inc.), y un lubricante (estearato de magnesio) en las cantidades relativas. (cada uno dado como 5 partes en peso de ingrediente/100 partes en peso de la formulacion) expuestos a continuacion en la Tabla II para hacer las formulaciones directamente comprimibles del Ejemplo Comparativo C1B, y los Ejemplos 1B, 2B, y 3B.
Tabla II
CEx.C1B EX. 1B Ex. 2B Ex.3B
TCP
97,47 82.36 82.36 82.36
TCP-C (Ej. 1)
- 15,11 - -
TCP-C (Ej. 2)
- - 15,11 -
TCP-C (Ex. 3)
- - - 15,11
desintegrante (AC-DI-SOL)
2,02 2,02 2,02 2,02
Estearato de magnesio
0,51 0,51 0,51 0,51
Total
100 100 100 100
Ejemplos 1C-3C y Ejemplo Comparativo C1C
10 Las composiciones directamente comprimibles del ejemplo comparativo C1B y los ejemplos 1B, 2B y 3B fueron comprimidos cada uno en moldes cilmdricos de 0,312" x 0,750" en una prensa de comprimidos (Manesty Betapress) para hacer las pastillas del ejemplo comparativo C1C y Ejemplos 1C, 2C y 3C.
La dureza de los comprimidos se midio utilizando un analizador de dureza de comprimidos Schleuniger Modelo 2E y se expreso en kilopondios (Kp).
15 La friabilidad de los comprimidos se mide de acuerdo con la prueba de friabilidad de la tableta de la Farmacopea de EE.UU. 1216 (USP 25) y se expresa como % de desgaste.
La desintegracion de los comprimidos se midio de acuerdo con la Farmacopea de EE.UU., numero de metodo de prueba 701 (USP 26) y se expresa como el tiempo, en segundos, que se requiere para que un comprimido se desintegre en fragmentos mas pequenos que pasan a traves de una pantalla de prueba cuando se sumergen en 20 agua a 37 +/- 2 grados C, utilizando el equipo especificado.
Las condiciones de formacion de comprimidos, % de recubrimiento y propiedades del comprimido, es decir, grosor, dureza, friabilidad y desintegracion, para cada Ejemplo Comparativo C1C y los Ejemplos 1C, 2C y 3C, cada uno bajo diferentes condiciones de formacion de comprimidos se exponen a continuacion en las Tablas III-VI.
Tabla III
Ejemplo comparativo C1C
Precarga (lb)
400 (181,4 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg)
Fuerza (toneladas)
1,5 2,0 2,5 3,0
Fuerza de eyeccion (lb)
80 (36,28 Kg) - - -
Propiedades del comprimido
Peso (mg) 1361 1363 1362
Dureza (kp) 6,6 (64,72 N) 10,0 (98,07 N) 10,3 (101,01 N) -
Espesor (in) 0,303 (7,69 m) 0,295 (7,49 m) 0,291 (7,39 m) -
Friabilidad (%) - - - -
Desmoronamiento (%) 0 1 98 -
Tabla IV
Ejemplo 1C
Precarga (lb)
400 (181,4 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg)
Fuerza (toneladas)
1,5 2,0 2,5 3,0
Fuerza de eyeccion (lb)
- - - -
Propiedades del comprimido
Peso (mg) 1356 1375 1385 1395
Dureza (kp) 7,9 (77,47 N) 10,9 (106,89 N) 13,2 (129,45 N) 16,5 (161,81 N)
Espesor (pulgadas) 0,303 (0,77 cm) 0,300 (0,76 cm) 0,293 (0,74 cm) 0,289 (0,73 cm)
Friabilidad (%) - - - -
Desmoronamiento (%) 0 0 0 1
Tabla V
Ejemplo 2C
precarga (lb)
400 (181,4 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg)
Fuerza (toneladas)
1,5 2,0 2,5 3,0
Fuerza de eyeccion (lb)
- 100 (45,36 kg) 100 (45,36 kg) 100 (45,36 kg)
Propiedades del comprimido
Peso (mg) - 1361 1358 1358
Dureza (kp) - 11,9 (116,70 N) 14,4 (141,21 N) 19,0 (186,33 N)
Espesor (pulgadas) - 0,299 (0,76 cm) 0,284 (0,72 cm) 0,283 (0,72 cm)
Friabilidad (%) - 0,23 0,16 0,14
Desmoronamiento (%) - 0 0 0
Desintegracion (s) - 31 33 38
Tabla VI
Ejemplo 3C
precarga (lb)
400 (181,4 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg) 800 (362,8 Kg)
Fuerza (toneladas)
1,5 2,0 2,5 3,0
Fuerza de eyeccion (lb)
- 100 (45,36 kg) 100 (45,36 kg) 100 (45,36 kg)
Propiedades del comprimido
Peso (mg) - 1361 1362 1364
Dureza (kp) - 11,1 (108,85 N) 14,6 (143,18 N) 17,0 (166,71 N)
Espesor (in) - 0,303 (0,77 cm) 0,291 (0,74 cm) 0,287 (0,73 cm)
Friabilidad (%) - 0,25 0,16 0,13
Desmoronamiento (%) - 0 0 0
Desintegracion (s) - 32 41 46
Los resultados muestran un aumento de la dureza de los comprimidos que comprenden el aglomerado fosfato tricalcico de la presente invencion, en comparacion con comprimidos analogos hechos con fosfato tricalcico 5 convencional.
Ejemplo 4
La composicion comprimible directamente del Ejemplo 4A fue preparada mediante la mezcla de:
45,41 partes en peso de un aglomerado fabricado de acuerdo con el proceso descrito anteriormente en el Ejemplo 3, 47,68 partes en peso de fosfato tricalcico TRI-TAB™ (Rhodia Inc.),
10 4,01 aglutinante adicional (carboximetil celulosa (PH102) FMC Corp.),
0,17 partes en peso de vitamina D3100,
2,02 partes en peso de disgregante ("AC-DI-SOL". FMC Corp.),
0,24 partes en peso de lauril sulfato de sodio, NF 21 (SLS, Stepanol WA-100 (Stepan Corp.)), y 0,48 partes en peso de lubricante (estearato de magnesio).
15 La mezcla del Ejemplo 4A se comprimio de acuerdo con una prensa de comprimidos (Manesty Betapress) con 0,312" x 0,750" golpes de capsulas para hacer las capsulas del Ejemplo 4B.
La dureza, espesor, friabilidad, desmoronamiento, y el rendimiento de desintegracion de las capsulas del Ejemplo 4B fueron cada una ensayadas de acuerdo con los metodos expuestos anteriormente en los Ejemplos 1C-3C y el Ejemplo Comparativo C1C. Las condiciones de formacion de comprimidos y los resultados del ensayo se exponen a 20 continuacion en la TABLA V.
Tabla V
Ejemplo 4B
Fuerza (toneladas)
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
Fuerza de eyeccion (lb)
70 (31,75 kg) 100 (45,36 kg) 120 (54,43 kg) 140 (63,50 kg) 160 (72,57 kg)
Propiedades del comprimido
Peso (mg) 1414 1412 1415 1413 1413
Dureza (kp) 14,7 (144,15 19,9 (195,15 27,3 (267,72 28,8 (282,43 31,8 (311,85
N) N) N) N) N)
Espesor (in) 0,331 (0,84 cm) 0,316 (0,80 cm) 0,304 (0,77 cm) 0,296 (0,75cm) 0,290 (0,74 cm)
Friabilidad (%) 0,355 0,247 0,195 0,176 0,177
Desmoronamiento (%) 0 0 0 0 0
Desintegracion (s) 25 34 38 42 46
Ejemplo de referencia 5
Los comprimidos masticables del Ejemplo de referencia 5, cada uno nominalmente 5/8" de diametro, 0,3" de espesor y 2000 mg en peso, se hicieron mediante la compresion de una mezcla de:
5 42,59 partes en peso de un aglomerado fabricado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el
Ejemplo 1,
51,69 partes en peso de un aglutinante adicional (Xylitab 200 (Danisco)),
1.74 partes en peso de aromatizante (SD cereza N & A (Virginia Dare)),
1.74 partes en peso de Prosweet N° 875 (Virginia Dare)
10 0,16 partes en peso de Aspartame™ (Searle), y
2,06 partes en peso de estearato de magnesio.
en una prensa de comprimidos ("D" Express Press) utilizando utillaje de cara redonda y plana de 5/8".
Los comprimidos del Ejemplo 5 mostraron una dureza de 12,5 kp (122,58 N), medida como se ha expuesto anteriormente en los Ejemplos 1C-3C y el Ejemplo Comparativo C1C.
15 Se encontro que los comprimidos del Ejemplo 5 exhibfan un mmimo de sensacion a arenilla y sabor calcareo en una prueba de sabor informal.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de suplemento dietetico de calcio directamente comprimible, que comprende, basado en 100 partes en peso de la composicion:
    de 20 a 80 partes en peso de un aglomerado, que comprende de 90 a 99 partes en peso de partfculas de fosfato tricalcico, cada uno teniendo una superficie externa, y de 10 a 1 partes en peso de aglomerante que comprende una polivinilpirollidona, carragenano, o una goma guar, apoyada en al menos una porcion de la superficie externa de al menos una porcion de las partfculas de fosfato tricalcico,
    de 79 a 10 partes en peso of partfculas de uno o mas materiales que contienen calcio diferentes que el aglomerado que comprende partfculas de fosfato tricalcico que exhiben una distribucion de tamano de partfculas en donde menos o igual al 15 por ciento en peso de las partfculas tienen un tamano de partfculas mayor que 300 pm (malla 40) y menos o igual al 5 por ciento en peso de las partfculas tienen un tamano de partfculas de menos que 50 pm (malla 325),
    de 0,5 a 8 partes en peso de un desintegrante, y de 0,5 a 2 partes en peso de un lubricante.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que las partfculas de uno o mas materiales que contienen calcio que no sean el aglomerado se seleccionan de quelatos de calcio, sales de calcio, y mezclas de los mismos.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1, en el que el lubricante se selecciona de acidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, trigliceridos de acidos grasos, sales metalicas de acidos grasos, glicoles, talco, y mezclas de los mismos.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 1, en el que el disgregante se selecciona a partir de celulosa de sodio carboximetilo, almidones, celulosa microcristalina, protema de soja, acido algmico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sodica reticulada y mezclas de los mismos.
  5. 5. Una forma de dosificacion oral de una composicion de suplemento dietetico de calcio, hecha por la compresion de la composicion de la reivindicacion 1.
  6. 6. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 5, en la que la forma de dosificacion oral muestra una dureza superior o igual a 98 N (10 Kilopondios), medido usando un analizador de dureza de comprimidos Schleuniger modelo 2E.
  7. 7. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 5, en la que la forma de dosificacion oral muestra una dureza superior o igual a 147 N (15 Kilopondios), medido usando un analizador de dureza de comprimidos Schleuniger modelo 2E.
  8. 8. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 5, en la que la forma de dosificacion oral muestra una friabilidad de menos de 1% medida de acuerdo con la farmacopea de EE.UU. 1216, prueba de friabilidad de comprimidos (USP 26).
  9. 9. La forma de dosificacion oral de la reivindicacion 5, en la que la forma de dosificacion oral muestra un tiempo de disgregacion, medido de acuerdo con la Farmacopea de EE.UU., numero de metodo de prueba 701 (USP 26), de menos de 90 segundos.
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