CZ298224B6 - Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298224B6 CZ298224B6 CZ20031202A CZ20031202A CZ298224B6 CZ 298224 B6 CZ298224 B6 CZ 298224B6 CZ 20031202 A CZ20031202 A CZ 20031202A CZ 20031202 A CZ20031202 A CZ 20031202A CZ 298224 B6 CZ298224 B6 CZ 298224B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- ribavirin
- water
- composition according
- Prior art date
Links
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin ve smesi s alespon jednou farmaceuticky prijatelnou pomocnou látkou, jejíz podstata spocívá v tom, ze je tvorena volne tekoucím granulátem, pripraveným mokrou granulací vodou zvlhcené smesi ribavirinu, alespon jednoho ve vode nerozpustného farmaceuticky prijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhlicitany, fosforecnany, sírany a kremicitany kovu, a prípadne alespon jedné dalsí farmaceuticky prijatelné pomocné látky, jakoz i zpusobu výroby této kompozice.
Description
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby (57) Anotace1
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom. Žc jc tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovu, a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jakož 1 způsobil \ vroby léto kompozice.
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a zaručující i při vysokém podílu účinné látky v kompozici výbornou stabilitu kompozice a okamžité uvolňování účinnc látky z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Ribavirin, chemický název l bcla-l)-nhofuranos\l-l .2.4 triazol-V karboxamid. je látka mající antivirové účinky. Jedná se o nukleosidový analog vzorce I. který' in vitro i in vivo prokazuje aktivitu vůči některým DNA a RNA virům. Lékové formy antivirotika ribavirinu se používají zejména v kombinované léčbě chronické hepatitidy C se současným použitím interferonu «2b nebo peg-interferonu «2b.
V literatuře byly popsány různé lékové formy ribavirinu vc formě topických přípravků (gel, krém), parenterálních přípravků (kapalné injekce), perorálních pevných i kapalných lékových forem i lékových forem k inhalačnímu podání. Jako zvláště výhodnou lékovou formou jc ribavirin plněný do tobolek nebo tablet k perorálnímu podání. V současné době sc v klinické praxi používají zejména tobolky Virazole’ ’ firmy 1CN a tobolky Re beto 1® fy Schering-Plough.
Léčivá látka ribavirin, ať již neupravovaná nebo upravená mletím nebo/a skováním na farmaceuticky výhodnou velikost částic, má nízkou setřesnou hustotu a špatné sypné vlastnosti, což komplikuje přípravu lékové formy, zvláště míšení účinné látky s vhodnými farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými látkami při přípravě lékové formy a zejména pak reprod ukováte I né a dostatečně rychlé uvolňování účinné složky z lékové formy po podání pacientovi. Náplní tobolky přípravku Virazole je vzhledem k nevhodným fyzikálním vlastnostem ribavirinu špatné tekoucí prášek s nízkou a kolísající setřesnou hustotou v rozmezí (0,320 až 0,449) g.cm '. l akové kolísání je často příčinou značné variability hmotností tobolek v průběhu jejich plnění, zejména při použití vysoce výkonných kapslovacích zařízení. Tobolky Virazole' vykazují navíc nedostatky v době rozpadu této lékové formy i v rychlosti uvolňování účinné látky v průběhu disolučního testu. Výše uvedené nedostatky jsou částečné řešeny u přípravku Rebetol®. Jedná se o tobolky s vysokým podílem účinné složky v kompozici připravené metodou suché granulacc podle WO 9932128. Podstata řešení spočívá v homogenizaci efektivního množství ribavirinu s efektivním množstvím farmaceuticky akceptovatelného rozvolňovadla a nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného plniva. Homogenní směs se kompaktorujc lisovací silou v rozmezí 50 až 75 kN po dobu dostatečnou k výrobě odpovídajících výlisků (agregátů). Tyto výlisky sc následně rozdrobí mletím nebo sítováním a poté se mísí s kluznou látkou a plní do tobolek. Tímto způsobem lze získat kompozici ribavirinu s vysokým obsahem účinné látky, s vysokou setřesnou hustotou nejméně 0,6 g.cm 1 a s dobrým disolučním profilem. Nevýhodou řešení problému metodou suché granula
- 1 C7. 298224 B6 ce je poměrně složitá výroba vyžadující speciální výrobní zařízení. Dalšími limitujícími faktory pro použití metody suché granule je nutnost zajištění vysoké plastické deformovatelnosti práškovitc směsi a dále i tepelné namáhání této směsi při použití vyšších lisovacích tlaků potřebných k tvorbě dostatečně pevných aglomerátu. Granulát připraveny následným mletím slisovaných aglomerátů je obvykle tvořen úlomky nepravidelných tvaru s ostrými hranami, které negativně ovlivňují tekutost kompozice. Granulát dále obvykle obsahuje podíl velmi jemných částic Jehož množství je závislé na pevnosti aglomerátu, který' silně ovlivňuje jeho sypne vlastnosti. Granuláty vznikající metodou suché granulacc mají vlivem kompaktorování i sníženou porozitu. Důsledkem toho je delší doba uvolňování léčivé látky z takové kompozice. Při přípravě granulátu metodou suché granulace dochází při kompaktorování ke ztrátě kohczivních vlastností, které jsou výhodné pro další případné zpracování do tablet. Tablety mají v daném případě malou soudržnost (tj. nízkou radiální pevnost) a vysoký oděr.
Tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jc farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena volné tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulácí vodou zvlhčené směsi ribavirinu. alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a připadne alespoň jedno další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
Výhodně vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulaci, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnivo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi. Výhodně jc fosforečnan kovu zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý, hydrogcnfbstbrečnan vápenatý, d i hydrogen fosforečnan vápenatý a hydrátované formy těchto fosforečnanů. Výhodně je farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou pojivo nebo/a rozvolňovadlo. Výhodně je farmaceutická kompozice obsažena v tobolec, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku. Výhodné je farmaceutická kompozice slisována do tablety. Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že sc vodou zvlhčení směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo sc případně lisuje do tablet.
Způsob podle vynálezu jc jednoduchý a nemá zvláštní nároky na výrobní zařízení. Získaný granulát má vysoký podíl účinné látky ribavirinu a má převážně oblý tvar a velikost částic, která zajišťuje dobrou tekutost kompozice. Kompozice podle vynálezu má i velmi dobrou rozpadavost a uvolňování účinné látky v disolučních testech.
Metoda vlhké granule spočívá v přídavku kapalné fáze do suché směsi za současného míšení ve vhodném zařízení. Tímto procesem připravený vlhký granulát se případně extruduje, suší a dále zpracovává do finální formy. Zpracováním směsi vlhkou granulaci se významně zlepší její agregace. přičemž právě léčiva s vysokým podílem účinné složky v kompozici a nízkou setresnou _ 9 _ hustotou získají vlhkou granulací potřebné sypné vlastnosti, které jsou jednou z nutných podmínek pro jejich další zpracování do finálních lékových forem neboť v zásadě odpadá tvorba úlomků nedefinovaných tvarů s ostrými hranami a podílu velmi jemných částic, negativně ovlivňujících rovnoměrné plnění do tobolek nebo matic tabletovacího lisu. Granuláty připravené vlhkou granulací si rovněž uchovávají přirozenou porozitu. která zvyšuje jejich plastickou deformovatelnost.. umožňující dobrou lisovatclnost i do tablet.
Aby byly při vlhké granulací dosaženy požadované parametry je třeba při přípravě lékové formy ribavirinu použít farmaceuticky akceptovatelná vc vodě nerozpustná plnidla zvolená ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, která při použití metody vlhké granulace a v kombinaci shydrofílni účinnou látku zajistí výhodně v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo na sušinu směsi určené kc granulací, okamžité uvolnění účinné látky. V d i sol učních testech podle USP se do 30 minut uvolnilo nejméně 80 % hmotnostních účinné látky. Výše jmenovaná plniva se totiž během vlhké granulace nerozpouštéjí, a tudíž nedochází k interakcím s hydrofilní účinnou látkou. Tak jedinečnou kombinací hydrofilní účinné látky a nerozpustného plniva vzniká v procesu přípravy porézní granulát, jehož porozita umožní rychlou penetraci disolučního média do lékové formy a aktivaci rozvolňovadla. To vede k překvapivé rychlému rozpadu granulí, tím ke zvětšení povrchu účinné látky a tedy i k urychlení jejího rozpuštění v disolučním médiu, respektive v žaludeční šťávě. Dále bylo zjištěno, že při použití hydrofilních plniv, jako např. laktózy, k tomuto jevu nedochází a rozpadavost, respektive disoluce kompozice je výrazně pomalejší.
Vc vodě nerozpustná plniva rovněž zabraňují přcvlhěení granulátu a usnadňují tak standardizaci výroby při eventuálních změnách fyzikálních parametrů účinné složky.
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován. Zejména je demonstrováno dosažení překvapivě výhodných vlastností lékových forem při použití ve vodé nerozpustných plniv v kompozici (příklad provedení 1 a 2), ve srovnání s příkladem 3. kde byla k formulaci lékové formy použita laktóza jako ve vodě rozpustné plnivo.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
Příklad č. 1 (srovnávací)
| 11. Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| 2. Mikrokrystalická celulóza (Avicel) | 59,00 |
| ! 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 |
| . 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | 8,00 |
| 5. Stearan hořečnatý | 3,00 1 |
• Ribavirin (1), Avicel (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0.8 x 0,8 mm, směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači.
• přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm,
- j CZ 298224 B6 • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních, suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mni a radiální pevnosti 70-120N.
• množství granulátu v jednotlivé lékové formě činí 300 mg.
Charakteristika granulátu
| ! Sypná hustota (g.cm3) | 0.526 |
| Setřesná hustota (g.cm'3) [ | 0,610 |
| ISypnost (g.s'1) | 5,9 |
Příklad č. 2 (podle vynálezu)
| 1. Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| 2 Hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (DI-CAFOS) | 55,00 |
| 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 |
| 4, Zesilovaná sodná súl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | 12,00 | ----- Ί |
5. Stearan horečnatý ' 3,00 • Ribavirin (I), DI -CAFOS (2) a Starch 1500 (3) sc přesijí přes síto s oky 0,8 x 0,8 mm, • směs sc mísí I minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 80 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty vc vysokootáčkovém hnětači.
• vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát sc fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních.
• suchý granulát sc egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N, • množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce činí 300 mg.
-4CZ 298224 B6
Charakteristika granulátu
| Γ~ o i Sypná hustota (g.cm ) | 0,590 |
| Setřesná hustota (g.cm'3) | 0,725 |
| Sypnost (g.s’1) | 5.9 |
Přiklad č, 3 (srovnávací)
| 11 Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| |2. Laktóza, monohydrát (Pharmatose 200 M) | 59,00 i |
| j 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 | |
| 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | j 8,00 |
| 5 Stearan hořečnatý | I 3.00 I. |
• Ribavirin (1), laktóza (2) a Starch (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, • směs sc mísí I minutu ve vysokootáčkovém hnětači, io · přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači.
• vlhká hmota sc protlačí sítem o velikosti oka 2 x 2 mm.
• granulát se fluidnč suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3 % hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan horečnatý (5) a mísí sc I minutu vc vysokootáčkovém hnětači,
21) • granulát se rozplní do tvrdých že latinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.
* množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce činí 300 mg.
Charakteristika granulátu
| Sypná hustota (g.cm'3) | 0,586 |
| Setřesná hustota (g.cm’3) | 0.674 |
| Sypnost (g.s1) | 5.2 |
V následujících tabulkách 1 a 2 a obrázcích 1 a 2 jc doloženo příznivé uvolňování účinné látky ribavirinu z tobolek a tablet, připravených podle vynálezu.
Tabulka 1:
Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tvrdých želatinových tobolek připravených dle přikladu 1 až 3 vc srovnání s přípravkem Rebetol(výrobce Schering-Plough).
Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml.
io rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C.
množství uvolněné účinné látky jc udáváno v % hmotnostních
| čas (min.) | Re beto I® | příklad 1 | příklad 2 | příklad 3 |
| 2 | '5,7 | 9,5 | 2,4 | 2.8 I I |
| 4 | 39,6 | 61,4 | 34,9 l | i 9.6 . ! I |
| .6 | 59,9 | 82,9 | ,61,5 | 17,6 ! |
| '8 | 78,7 | 91,6 | 80,2 | 29,9 |
| ,10 | 91,6 | 93,8 | 86.8 | 43 |
| 12 | 97,6 | 94,6 | 89,5 1 | 51,9 t |
| : 14 I | | 98,8 | 94,9 | 91,1 | 57,6 |
| 16 j | 99,2 | 95,2 | 91,8 | 61,8 |
| 18 | 99,3 | 95,4 | 92,3 | 65 |
| 20 i | 99,5 | 95,5 | 92,7 | 67,8 |
| i 25 i | ~997 1 | 95,7' 1 | 93,1 | 73,3 i |
| 30 | 99,8 i | 95,8 | 93,5 | 77,3 i |
| 35 I | 99,8 | 96 | 93,7 | 80,3 |
| 40 | 99,8 | 96 | 94 | 82,8 |
| :45 | 99,9 | 96,1 | 94,2 | 84,8 |
| 50 | 99,9 | 96,1 | 94,3 | 86,4 |
| J55 | 99,9 | 96,2 | 94,5 | 87,8 |
Tento disoluční profil je graficky znázorněn na obr. 1.
-6CZ 298224 B6
Tabulka 2:
Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tablet připravených dle příkladu 1 až 3
Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, io rychlost: 100 otáček za minutu.
teplota média: 37 °C.
množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních
| čas (min.) | příklad 1 | příklad 2 | příklad 3 |
| 2 | 17.0 | 24,1 | 10,5 |
| 4 | 30,4 | 46,9 | 18,1 I |
| 6 | 42,8 | 68,3 | 25,5 |
| 8 | 57,1 | 84,4 | 31,3 |
| 10 | 69,0 | 95,6 | 36,8 |
| 12 | 81,5 | 99,3 | 41,7 I j |
| 14 | 89,9 | 99,3 | i 46,5 ! i |
| 16 | 95,6 | 99,3 | i 50,9 |
| 18 | í 97,6 I | 99,3 i | i 55.3 |
| 20 I | 98,3 | 99,3 | 59,5 |
| 1 25 | 98,4 | 99,3 | 69,1 |
| 30 | 98,4 | 99,3 | 77,5 |
| 35 | 98,4 | 99,3 | 85.2 |
| i 40 | 98,4 | 99,3 | 91,5 |
| 45 | 98,4 | 99,3 | 96,5 |
| 50 | 98,4 | 99,3 | 99,2 |
| 55 | 98,4 | 99,3 | 100,4 |
| 60 | 98,4 | 99,3 | 100,9 |
Tento disoluční profil je graficky zobrazen na obr. 2.
- 7 CZ 298224 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin vc směsi s alespoň jednou5 farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená t í m , že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plniva zvoleného ze skupiny, zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné další farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y z n a č c n á t í m . že vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulací, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnivo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2. v y z n a č e n á t í m , žc fosforečnan kovu je zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý; hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a hvdratované formy těchto fosforečnanů.2(i
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačená t í m , že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je pojivo nebo/a rozvolňovadlo.
- 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím. že jc obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároku I až 4, vyznačená t í m . že je slisována do tablety.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5 nebo 6. vyznačená t í m , že obsahuje ales30 poň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
- 8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až. 7, v y z n a Č e n á tím, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceu-35 ticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčku nebo se pří4o pádně lisuje do tablet.2 výkresy120--% disoluceObr. 1
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
| PCT/CZ2004/000023 WO2004096187A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-04-28 | Pharmaceutical composition containing ribavirin as active substance and method of manufacturing thereof |
| EP04729818A EP1617824A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-04-28 | Pharmaceutical composition containing ribavirin as active substance and method of manufacturing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031202A3 CZ20031202A3 (cs) | 2005-01-12 |
| CZ298224B6 true CZ298224B6 (cs) | 2007-07-25 |
Family
ID=33315391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1617824A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298224B6 (cs) |
| WO (1) | WO2004096187A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2295037A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-16 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical formulation containing Ribavirin |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996009056A1 (en) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Akzo Nobel N.V. | Process of making dosage units by wet granulation |
| WO1997016173A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Merck Frosst Canada Inc. | New technology for wet granulation |
| WO2002074317A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Three Rivers Pharmaceuticals, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| US20020161020A1 (en) * | 1998-06-05 | 2002-10-31 | Daniel Jane Ellen | Stablization of quinapril using magnesium oxide |
| EP1364643A1 (en) * | 2000-12-01 | 2003-11-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in solubility or oral absorbability |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2400784C (en) * | 2000-02-24 | 2009-05-19 | Advanced Pharma, Inc. | Therapeutic product, use and formulation thereof |
| KR20050042035A (ko) * | 2001-11-02 | 2005-05-04 | 제네바 파마슈티컬즈, 인크. | 신속 용해성 고부하 리바비린 조성물의 제조 방법 |
| WO2004026261A2 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Three Rivers Pharmaceuticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
-
2003
- 2003-04-29 CZ CZ20031202A patent/CZ298224B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-28 EP EP04729818A patent/EP1617824A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-28 WO PCT/CZ2004/000023 patent/WO2004096187A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996009056A1 (en) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Akzo Nobel N.V. | Process of making dosage units by wet granulation |
| WO1997016173A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Merck Frosst Canada Inc. | New technology for wet granulation |
| US20020161020A1 (en) * | 1998-06-05 | 2002-10-31 | Daniel Jane Ellen | Stablization of quinapril using magnesium oxide |
| EP1364643A1 (en) * | 2000-12-01 | 2003-11-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composition improved in solubility or oral absorbability |
| WO2002074317A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Three Rivers Pharmaceuticals, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004096187A1 (en) | 2004-11-11 |
| CZ20031202A3 (cs) | 2005-01-12 |
| EP1617824A1 (en) | 2006-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ngwuluka et al. | Formulation and evaluation of paracetamol tablets manufactured using the dried fruit of Phoenix dactylifera Linn as an excipient | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| ES2205000T5 (es) | Composición farmacéutica que contiene irbesartán | |
| FI116450B (fi) | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta | |
| Chatlapalli et al. | Physical characterization of HPMC and HEC and investigation of their use as pelletization aids | |
| CN100402585C (zh) | 多孔纤维素聚集体以及包含这种聚集体的组合物成形品 | |
| ES2713330T3 (es) | Comprimido recubierto en seco que se desintegra oralmente | |
| JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
| CA2426682C (en) | Intraoral rapid-disintegrating medicinal compositions and production process thereof | |
| Fu et al. | Fast-melting tablets based on highly plastic granules | |
| JP2002529496A (ja) | 経口用カルシウム組成物の調製方法 | |
| JP2005525353A (ja) | 速崩壊型錠剤 | |
| PT89823B (pt) | Processo para a preparacao de um granulado farmaceutico com propriedades de fluidez melhoradas | |
| JP2006509771A (ja) | マンノースをベースとした速溶性錠剤 | |
| Tobyn et al. | Prediction of physical properties of a novel polysaccharide controlled release system. I | |
| BRPI0809282B1 (pt) | material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem, processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, uso do material granular e processo para granular um pó de polímero | |
| JP3534130B2 (ja) | 医薬品組成物 | |
| WO1995005809A1 (fr) | Preparation restant dans l'estomac, forme moulee gonflee, et procede de preparation | |
| JP2009544706A (ja) | 高用量の経口的に溶解可能／分解可能な凍結乾燥剤形 | |
| JP2004315483A (ja) | 口腔内崩壊錠剤 | |
| ES2561940T3 (es) | Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma | |
| CN102349915A (zh) | 一种氨酚咖敏维c制剂及其制备方法 | |
| JP2906528B2 (ja) | 吸収を促進した内服用固形製剤 | |
| JP2007197373A (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
| Chaturvedi et al. | Fast disintegrating tablet technology: newly prospects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110429 |