CN100402585C - 多孔纤维素聚集体以及包含这种聚集体的组合物成形品 - Google Patents
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Abstract
一种多孔纤维素聚集体,具有由一次纤维素粒子的聚集形成的二次聚集体结构,具有0.265cm3/g-2.625cm3/g的粒内孔容积,含有I型晶体,具有大于30μm-250μm或更小的平均颗粒度,1.3-20cm2/g的比表面积、25°或更高-小于44°的安息角以及在水中崩解的性质。
Description
技术领域
本发明涉及一种多孔纤维素聚集体,主要用作化学工业、特别是药物和食品工业领域中的赋形剂;还涉及其模制品组合物。
背景技术
按常规,诸如结晶纤维素和粉状纤维素之类的纤维素粒子已经在药物、食品以及其它化学工业中广泛地用作制备含有活性成分的模制品的赋形剂。要求这些纤维素具有良好的压塑性、流动性和崩解性质。
专利文献1描述了具有晶形I的多孔纤维素粒子,孔径为0.1μm或更大,孔隙率为20%或更高,不低于350目的级份为90重量%或更多(对应本申请的对比实施例6),通过将纤维素粒子与不溶或难溶于水而可溶于有机溶剂的第三组分混合、将它们就此或者用水可溶有机溶剂的含水溶液进行粒化并干燥、随后用有机溶剂提取并除去该第三组份而获得。由于这篇文献中公开的多孔纤维素粒子形成膜状致密结实的纤维素壁结构,该壁结构由一次纤维素粒子构成,这些粒子如此均匀和连续地挤压在一起以致粒子的边界不分明,因此它们在粒子结构上与本发明的多孔纤维素聚集体完全不同。尽管根据专利文献1的纤维素粒子流动性优异,但是致密连续纤维素壁透水性低,因而它们不在水中崩解,这在快速释放活性成分中可能造成问题。此外,根据专利文献1的纤维素粒子在挤压纤维素时塑性变形性差,其压塑性不足,而且,生产过程中使用有机溶剂以及诸如可溶于有机溶剂的结晶材料之类的第三组份不仅增加生产成本,还会使活性成分失活,并且用作赋形剂不够稳定。
专利文献2描述了具有晶形I的多孔纤维素细粒,孔结构为比表面积20m2/g或更大,直径不小于0.01μm的孔的孔容积0.3cm3/g或更大,平均颗粒度最大100μm(对应本申请的对比实施例7),通过将分散在有机溶剂中的天然纤维素颗粒通过喷雾干燥法造粒并干燥而得到。这些纤维素细粒也具有上述纤维素壁结构,与本发明的多孔纤维素聚集体在粒子结构上完全不同。另外,尽管专利文献2的纤维素粒子本身具有大的孔容积,但是由于该粒子结构与本发明的多孔纤维素聚集体不同而使水难以渗入粒子,因而,具有崩解性质差的问题。此外,这种多孔纤维素聚集体粒子在生产过程中使用有机溶剂,不仅增加生产成本还导致比表面积过大,并可促进活性成分与水之间的相互作用并使活性成分失活,因而用作赋形剂不够稳定。
专利文献3描述了一种纤维素粉,具有150-375的平均聚合度、1.84-8.92cm3/g的表观比体积、以及300μm或更小的颗粒度(对应本申请的对比实施例8),作为一种具有良好的压塑性和崩解性质的纤维素粉。
专利文献4描述了一种微晶纤维素聚集体,具有60-375的平均聚合度、1.6-3.1cm3/g的表观比体积、1.4cm3/g或更高的表观叩击(tapping)比体积和35-42°的安息角,并且含有2-80重量%不少于200目的组份(对应本申请的对比实施例9),作为一种具有良好的压塑性和崩解性质的纤维素粉。
根据由水银孔隙率检测计所得的孔分布测定,由这些专利文献中所述实施例得到的纤维素粉具有小的粒内孔容积,并且完全不同于如本发明所企图形成的孔结构。由于这个原因,这些纤维素粉具有小如0.6-1.2m2/g的小比表面积以及低压缩压塑性。这些专利文献公开通过调节表观比体积来控制纤维素粒子的压塑性、流动性和崩解性质,但是存在如下问题,即当表观比体积在相对较小的范围2.0-2.9cm3/g内时,尽管流动性和崩解性质会极佳但是压塑性不满足需要;而当表观比体积在略微提高的范围3.0-3.2cm3/g内时,尽管压塑性极佳但是流动性和崩解性质变劣。
专利文献5描述β-1,4-葡聚糖粉,平均颗粒度最大30μm、比表面积1.3cm3/g(对应本申请的对比实施例1),作为一种具有良好压塑性的纤维素粉。该文献中所述β-1,4-葡聚糖粉不具有二次聚集体结构,独立地包含各个一次粒子。尽管这种葡聚糖粉具有良好的压塑性,但是存在崩解性较劣的问题。此外,由于平均颗粒度小,流动性差。
专利文献6描述了一种纤维素粉,作为一种具有良好压塑性和崩解性质的纤维素粉,平均聚合度为100-375,乙酸保留率为280%或更高,Kawakita方程(P·V0/(V0-V)=1/(a·b+P/a))中的a值为0.85-0.90且b值为0.05-0.10,表观比体积为4.0-6.0cm3/g,平均颗粒度为30-120μm并且基本上不含355μm或更大的粒子(对应本申请的对比实施例10),通过纤维素基材料水合得到。根据由水银孔隙率检测计所得的孔分布测定,由这篇文献中的实施例得到的纤维素粉也具有小的粒内孔容积,并且完全不同于如本发明所企图形成的孔结构。还描述专利文献6的纤维素粉具有优异的压缩压塑性和崩解性质,但是当测量如特别公开具有最佳平衡的实施例的安息角时,该安息角超过55°并且流动性不甚满意,因而存在如下问题,即在含有大量、流动性差的活性成分的复配物中药片重量的偏差指数变大,并且影响药物学试剂内容物的均匀性。此外,当在高压下模制这篇文献中的纤维素粉时,虽然能够提供高硬度,但是由于不具有期望形成的粒内孔并且水进入粒子内部的渗透率小,因此引起降解迟缓的问题。
专利文献7描述了一种结晶纤维素,特征在于具有100-375的平均聚合度,含有占总重70%或更多的通过75-μm筛但保留在38-μm筛上并且具有2.0或更高的长短轴平均比的粒子(对应本申请的对比实施例11),作为一种具有良好压塑性、流动性和崩解性质的纤维素粉。
专利文献8描述了一种纤维素粉,具有150-450的平均聚合度,75μm或更小粒子的平均L/D(长轴/短轴比)为2.0-4.5,平均颗粒度为20-250μm,表观比体积为4.0-7.0cm3/g,安息角为54°或更小,比表面积为0.5-4m2/g(对应本申请的对比实施例2和3),作为一种具有良好压塑性、崩解性质和流动性的纤维素粉。
如上所述由水银孔隙率检测计测量,这些文献中所述纤维素粉也具有小的粒内孔容积,并且完全不同于如本发明所企图形成的孔结构。通过将颗粒形状拉长,这些文献中所述纤维素粉提供高硬度模制品。然而,由于它们具有拉长的形状,因而表观比体积增加,并且压塑性提高得越多,流动性降低得越多。当对这些文献中所述具有最佳流动性的实施例的纤维素粉测量安息角时,该安息角为44°;当在含有大量活性成分、流动性差的复配物中以高速连续成形时,药片重量的偏差指数变大,并且影响药物学试剂内容物的均匀性。因此流动性不能令人满意。此外,当在高压下模制这篇文献中的纤维素粉时,虽然能够提供高硬度,但是由于不具有期望形成的粒内孔并且水进入粒子内部的渗透率小,因此引起降解迟缓的问题。
尽管专利文献5-8中所述的纤维素粉就表观比体积在2.3-6.4cm3/g范围内而言,提供足够的压塑性,但是它们具有流动性和崩解性质变劣的问题。
专利文献9描述了一种药物惰性球形晶核,含有10-70%具有60-375平均聚合度的结晶纤维素和10-90%可溶于水的添加剂,作为一种具有良好流动性的纤维素粉。专利文献10描述了一种含有50%或更多结晶纤维素的药物惰性球形核,具有0.5-1.5ml/g的吸水力、0.7或更高的球形度、0.65g/ml或更高的表观叩击比体积,1%或更低的磨损度和60-375的平均聚合度(对应本申请的对比实施例12),通过在混合搅拌造粒机中将含有50%或更多结晶纤维素的粉末与蒸馏水在搅拌的同时捏合而获得。专利文献11描述了一种微晶纤维素粉,具有至少0.4g/cm3(表观比体积的2.5cm3/g)的疏松密度、球形、5-35μm的平均颗粒度和光滑表面,通过机械减小水解纤维素粒子的颗粒度并进行喷雾干燥而实施。专利文献12描述含有10%或更多结晶纤维素的纤维素粒子,具有60-350的平均聚合度、0.60-0.95g/ml的表观叩击比体积,0.7或更高的球形度、1.10-1.50的形状系数和10-400μm的平均颗粒度(对应本申请的对比实施例13),如下得到,即将纤维素基材料水解以使平均聚合度为60-350,然后机械研磨直至平均颗粒度为15μm,并以液滴形式干燥含有所得结晶纤维素的分散液。
这些公开物中所述的纤维素粒子不采取二次聚集体结构,通过这些专利文献中所述的方法得到的纤维素粒子具有2.5cm3/g或更小的表观比体积,近球形的形状以及优异的流动性,但是它们的压缩压塑性较差,在常用的压缩压力10-20MPa下不能成为具有足够硬度的模制品。
如上所述,压塑性、流动性和崩解性质在现有技术的纤维素粒子中是不能互容的性质,期望实现具有良好平衡的所有这些物理性质的纤维素粒子。
同时,由于专利文献3-12中所述的纤维素粒子不具有期望形成的粒内孔并且粒内孔的体积小,因而它们难以将活性成分携带在粒子内,存在在挤压成形时液体渗出的问题以及制片中的麻烦。另一方面,虽然专利文献1和2中所述的纤维素粒子具有粒内孔,但是由于孔径小,因而它们具有水难以渗透致密且连续的纤维素壁的问题,从而它们不在水中崩解,并且会引起关于迅速释放活性成分的问题。
此外,由于这些纤维素粒子不具有期望形成的粒内孔、粒内孔的体积小并且它们难以将活性成分携带在粒子内,因而它们具有这样的缺点,即由于它们释放活性成分如此缓慢以至于实际上不能用于水溶性差的活性成分的固体剂型中,除非使它们经历复杂的处理,包括用水和/或有机溶剂一次造粒后干燥;以及在升华活性成分的固体剂型的情形中,活性成分会在贮存期间重结晶,降低商业价值。
内用固体剂型活性成分在消化器官中从药物洗脱进入体液,活性成分被消化器官吸收,进入血液循环系统发挥药效。由于水溶性差的活性成分的溶解性低,服用的活性成分可能在完全溶解和发挥充分的效力之前可能被排出。进入血液循环系统的全部活性成分的量与服用的活性成分的量之比通常称为生物利用度。已经常规检验了用于改善溶解度差活性成分的溶解的各种方法,旨在提高活性成分的生物利用度和快速起效。
专利文献13描述了一种将水溶性差的活性成分与β-1,4-葡聚糖粉共粉碎的方法。由于粉碎处理必须持续一段延长的时间直到β-1,4-葡聚糖粉的结晶性消失,并且必须用研磨辊混合器长时间连续施加强剪切力,因此这种方法具有在实际生产中效率低的问题。此外,丧失了结晶性的β-1,4-葡聚糖存在压缩压塑性低的问题。
专利文献14描述了一种将β-1,4-葡聚糖、崩解剂和表面活性剂混合的方法,用于从水溶性差的药剂通过直接压片法生产口服固体制剂,从而增强强度并消除主要药剂含量的偏差,促进药片降解的程度以及提高主要药剂的溶解速度。这篇公开物没有提及粒内孔,并且根本不知道通过将水溶性差的活性成分与多孔纤维素粒子混合来改善药剂的水溶性。此外,为了促进水溶性差活性成分的溶解,需要混入表面活性剂,这遗留一个要解决的问题,即当服用固体制剂时,表面活性剂引起消化器官粘膜发炎。
专利文献15描述当用水溶性差的主要药剂和β-1,4-葡聚糖通过湿压片法历经粉末混合、捏合、造粒和干燥的步骤生产药片时,通过添加水溶性聚合物溶液,制得片剂硬度高、崩解时间短且主要药剂溶解速度高的药片。这篇公开物没有提及具有大粒内孔的多孔纤维素粒子,并且根本不知道通过将水溶性差的活性成分与多孔纤维素粒子混合来改善药剂的水溶性。此外,在这种方法中,涉及将吸附了油的材料干燥的许多步骤都是必须的,并且随这种方法而来的设施费用以及用于干燥的高能耗也是要解决的问题。另外,还有其它要解决的问题,因而该方法不能用于热失活的活性成分。
此外,专利文献16描述了一种用于改善药剂溶解性的方法,通过将水溶性差的药剂与具有孔结构的纤维素粒子混合,所述孔结构具有特定的比表面积和孔容积;使前者升华并吸收到后者上,后者通过将天然纤维素颗粒分散在有机溶剂中、通过喷雾干燥法造粒并干燥来获得。这篇文献中所述多孔纤维素粒子比表面积极高、孔容积大,因而当将水溶性差的活性成分升华并吸收时,确实观察到溶解的改善。然而,这篇专利文献的实施例中存在贮存稳定性的问题,该实施例中使用了具有极高比表面积的纤维素粒子,而且升华并吸附在表面上的活性成分是无定形的,活性成分在贮存期间部分结晶,而这会改变溶解速度等,并且,它们具有如下缺点,即强烈结合的模制品组合物如药片由于崩解性质差而难以崩塌,活性成分洗脱缓慢。
可升华的活性成分具有在贮存期间从固体制剂渗出的问题,为了防止这种问题,大多数这些固体制剂已经经历了涂膜或裹糖衣。然而,即使采用这种措施时,也遗留问题,即活性成分穿过膜层离开制品,引起制剂中活性成分的偏差;粘附到制剂表面上在取药时引起刺激性气味;在贮存容器如瓶中重结晶,显著降低商业价值。在无镀膜制剂的情形中,与镀膜制剂相比,升华重结晶变得明显得多。
如已经描述的,由于专利文献16使用具有极高比表面积的纤维素粒子,并且升华且吸附到其表面上的活性成分已经成为无定形态,因而存在活性成分贮存稳定性差的问题,并且存在以下缺点,即强烈结合的模制品组合物如药片由于崩解性质差而难以崩塌,活性成分洗脱缓慢。
此外,专利文献17描述了,作为用于避免布洛芬在固体制剂中由于升华的再次结晶的方法,一种在诸如瓶子的封闭的容器中与一种或两种或多种稳定物质一起贮存含布洛芬的固体制剂的方法,所述稳定物质选自聚乙烯吡咯烷酮、氧化镁和碳酸氢钠。按照这种方法,确实能减弱制剂贮存期间晶体到封闭容器上的粘附以及制剂的刺激性气味,但是需要将聚乙烯吡咯烷酮、氧化镁和碳酸氢钠等作为单独的制剂放入容器中,并且工艺变得复杂。因而,这种方法完全不同于本发明含有可升华活性成分的制剂,本发明提供一种单一制剂,其中通过将多孔纤维素置入制剂中而防止升华。
习惯上,含有常温下为油状、液态或半固态活性成分的组合物在被压缩和成形时使得液体成分从制剂渗出,因而很可能在制片过程中引起的问题,特别是当与固体活性成分比较时;还具有如下问题,即在所得制剂的表面上形成液体成分的斑点,颗粒制剂情形中的流动性缺陷,等等。这些缺陷不仅显著降低商业价值,而且引起活性成分浓度和/或效力的偏差,因而对其改进极其重要。
专利文献18-29描述了一种方法,将常温下液态或半固态的活性成分就此保持在吸附载体上;或者保持已经溶解、乳化或悬浮在水、有机溶剂、油或脂肪、水溶性聚合物或表面活性剂中的活性成分,随后干燥,并将所得干粉或粒化粉末挤压并成形。然而,常温下为液态或半固态的活性成分在挤压时会渗出,在制片中引起问题并且可能得不到充分压缩的模制品。此外,这些专利文献对于纤维素粒子没有提及粒内孔容积,也根本不知道当压缩常温下为液态或半固态的活性成分时,添加本发明具有大的粒内孔容积的多孔纤维素聚集体会通过将常温下为液态或半固态的活性成分保持在多孔纤维素聚集体粒子内而防止渗出,并且有利于固体制剂如粉末、颗粒和片剂的生产。此外,在专利文献18-29的方法中,涉及干燥的许多步骤都是必须的,并且随这种方法而来的设施费用以及用于干燥的高能耗也是要解决的问题。
对于将结晶纤维素和活性成分混合来提高活性成分的混合均匀度并降低活性成分偏差的方法,专利文献30公开了一种方法,将药剂与作为流化剂的滑石、轻质硅酸酐、水合二氧化硅和硬脂酸盐混合,随后在药剂与添加剂的混合步骤中将所混合的粉末与其它添加剂混合;还描述了在非流化剂的添加剂中,晶体纤维素的可混性优异。然而,根本没有描述纤维素如结晶纤维素的粒内孔,也根本不知道能够象本发明中一样,可通过混入多孔纤维素聚集体粒子而将活性成分保持在粒内来提高活性成分的混合均匀度。这篇文献还描述该方法优选用于高度聚集的药剂来显示显著的作用,该药剂为平均颗粒度为40μm或更小的细粉形式,但是该文献实施例中实际描述的药剂最小颗粒度为16μm,并且对于为了在给水溶性差的活性成分配料时提高分散度而粉碎至10μm或更小颗粒度的粒子,例如,活性成分的聚集性质显著增加,并且存在这样的情形,即对于粒内孔小的常规结晶纤维素不能获得足够的混合均匀度(本发明的对比实施例31)。
[专利文献1]:JP-A-01-272643
[专利文献2]:JP-A-02-84401
[专利文献3]:JP-B-40-26274
[专利文献4]:JP-A-53-127553
[专利文献5]:JP-A-63-267731
[专利文献6]:JP-A-06-316535
[专利文献7]:JP-A-11-152233
[专利文献8]:WO02/02643
[专利文献9]:JP-A-04-283520
[专利文献10]:JP-A-07-173050
[专利文献11]:JP-A-07-507692
[专利文献12]:WO02/36168
[专利文献13]:JP-B-53-22138
[专利文献14]:JP-A-53-044617
[专利文献15]:JP-A-54-052718
[专利文献16]:JP-A-03-264537
[专利文献17]:JP-A-08-193027
[专利文献18]:JP-A-56-7713
[专利文献19]:JP-A-60-25919
[专利文献20]:JP-A-61-207341
[专利文献21]:JP-A-11-193229
[专利文献22]:JP-A-11-35487
[专利文献23]:JP-A-2000-16934
[专利文献24]:JP-A-2000-247869
[专利文献25]:JP-A-2001-181195
[专利文献26]:JP-A-2001-316248
[专利文献27]:JP-A-2002-534455
[专利文献28]:JP-A-2003-161
[专利文献29]:JP-A-2003-55219
[专利文献30]:JP-A-2003-81876
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目标是提供一种具有优异的压塑性、流动性和崩解性质的赋形剂,用于通过将具有特定孔径和粒内孔容积的多孔纤维素聚集体用作纤维素粒子生产含有各种活性成分的模制品。
解决问题的手段
本发明人已经尝试通过控制纤维素聚集体的粒子结构以生成二次聚集体结构、提高纤维素聚集体粒内孔容积以及将将纤维素聚集体的粉末性质控制在特定范围内来解决以上问题并完成了本发明。
也就是说,本发明如下:
(1)一种多孔纤维素聚集体,具有通过一次纤维素粒子的聚集形成的二次聚集体结构,该聚集体具有0.265cm3/g-2.625cm3/g的粒内孔容积,含有I型晶体,并且具有高于30μm至250μm或更低的平均颗粒度、1.3-20m2/g的比表面积、25°或更高至小于44°的安息角以及在水中崩解的性质,
(2)根据以上(1)中的多孔纤维素聚集体,其中安息角为25°-42°,
(3)根据以上(1)或(2)中的多孔纤维素聚集体,其中通过在20MPa下挤压0.5g多孔纤维素聚集体得到的片剂的断裂负载为165-410N,
(4)根据以上(3)中的多孔纤维素聚集体,其中断裂负载为200-410N,并且崩解时间为75秒或更少,
(5)生产根据以上(1)-(4)中任一项的多孔纤维素聚集体的方法,包括将分散液干燥的步骤,该分散液含有两组或两组以上具有不同平均颗粒度的一次纤维素粒子与液体介质,其中纤维素分散液粒子具有1-110μm的颗粒度,
(6)一种模制品组合物,包含一种或多种活性成分以及根据以上(1)-(4)中任一项的多孔纤维素聚集体,
(7)根据以上(6)中的模制品组合物,其中一种活性成分是水溶性差的活性成分,
(8)根据以上(6)中的模制品组合物,其中一种活性成分为可升华的活性成分,
(9)一种模制品组合物,包含一种或多种常温下为液态或半固态的活性成分以及根据以上(1)-(4)中任一项的多孔纤维素聚集体,
(10)一种模制品组合物,包含一种或多种精细粉化至颗粒度为40μm或更小的活性成分以及根据以上(1)-(4)中任一项的多孔纤维素聚集体,
(11)一种模制品组合物,包含一种或多种精细粉化至颗粒度为10μm或更小的活性成分以及根据以上(1)-(4)中任一项的多孔纤维素聚集体。
本发明的效果
本发明多孔纤维素聚集体的压塑性、流动性和崩解性质极优异。因而,如果在含有多种活性成分的模制品的生产中将本发明的多孔纤维素聚集体用作赋形剂,则能够通过简单容易的工艺提供一种模制品,该模制品与活性成分的混合均匀度极佳、无重量偏差、活性成分的含量均匀度极佳、具有足够的硬度、制片无障碍、低磨耗并且崩解性质极佳。
本发明的多孔纤维素聚集体尤其适合用在作为固体制剂的赋形剂的应用领域中,因为它在含有水溶性差的活性成分的固体制剂中提供极佳的活性成分的溶解性、压缩性和崩解性质;并且因为它防止含有液态或半固态活性成分的固体制剂中液态或半固态活性成分的渗出;此外,还因为它在含有极少量活性成分的情形中,特别是在活性成分平均颗粒度小且粘附聚集性高的情形中,有助于在活性成分与非活性成分的成分混合的过程中以及在使用了该多孔纤维素聚集体的固体制剂中减小活性组份混合速度及密度的差异并提供良好的压缩性和崩解性质;还因为它能防止通过可升华活性成分的固体制剂中的可升华活性成分的升华而重结晶,并且能够防止商业价值下降。
附图简述
图1是由水银孔隙率检测计测量的本发明多孔纤维素聚集体A(实施例1)的孔分布图。从图1可以确认源自孔分布中0.1-10μm粒子内的孔的“清晰峰”;这与由SEM得到的电子显微照片的孔直径几乎相同。图1中在10-50μm显示的另一峰源自粒子之间的空隙。
图2是由水银孔隙率检测计测量纤维素粉K(对比实施例3)的孔分布图。本发明多孔纤维素聚集体中可见的“清晰峰”无从确认。无“清晰峰”的孔是初始一次纤维素粒子所具有的那些孔。考虑到粉末颗粒度分布,在10-50μm处所见的另一个峰源于粒子间的空隙;
图3是本发明的多孔纤维素聚集体A(实施例1)放大250倍时的电子显微照片。观察到“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”;
图4是纤维素粒子N(对比实施例6)放大250倍时的电子显微照片。从照片中可以看到纤维素粒子N的粒子结构不是“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”,而是“连续且结实的膜状纤维素膜”,从而由于一次纤维素粒子被细磨,因此一次粒子的边界不清晰,并且干燥时微细粒子相互之间强烈结合;
图5是纤维素粉P(对比实施例8)放大250倍时的电子显微照片。从照片中可以看到纤维素粉P的粒子结构是“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”,但是由于它是通过将具有单一平均颗粒度的纤维素粒子分散体干燥而制备,因而粒内孔容积小,并且作为水银孔隙率检测计测量孔分布的结果,未确认孔分布内0.1-10μm的“清晰峄”;
图6是纤维素粒子A(实施例1)放大1500倍时的电子显微照片。通过照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”,并且明确观察到一次粒子间的边界;
图7是纤维素粒子N(对比实施例6)放大1500倍时的电子显微照片。从照片可以看出膜为膜的形式,并且一次粒子间的边界不分明;
图8是本发明多孔纤维素聚集体A(实施例1)的粒子的横截面电子显微照片。观察到对应图1所示“清晰峰部分”孔径的粒内孔变大的状态;
图9是纤维素粉P(对比实施例8)的粒子的横截面电子显微照片。确认紧密结合的结构体,该结构体中纤维素粒子相互严密结合。粒内孔稀少且未发展完善,水银孔隙率检测计所测孔容积小。
图10是表示实施例1-8中纤维素粒子A至H或者对比实施例1-13中纤维素粉或纤维素粒子I-U的安息角与硬度之间关系的图(通过每份称量0.5g并用20MPa的压缩压力形成φ1.1cm的柱形模制品而制备的柱形模制品的硬度)。对于实施例1-8,即使安息角小于44°,硬度也为165N或更高,可以看出它们具有优异的流动性与压塑性的平衡。相反,对于对比实施例1-13,对于小于44°的安息角不能获得具有165N或更高硬度的模制品,并且当能够获得具有165N或更高硬度的模制品时,安息角为44°或更大,因而,可以看出流动性与压塑性的平衡差。在作为赋形剂的整个可用的表观比体积范围内,例如2.0-6cm3/g,没有产品具有如同在本发明中一样的20MPa下165N或更高的硬度和小于44°的安息角,以及由此而优异的压塑性和流动性;以及
图11是表示实施例1-8中纤维素粒子A至H或者对比实施例1-13中纤维素粉或纤维素粒子I-U的硬度与崩解之间关系的图(通过每份称量0.5g并用20MPa的压缩压力形成φ1.1cm的柱形模制品而制备的柱形模制品的硬度和崩解)。对于实施例1-8,在从160N到400N变化的整个硬度范围内,崩解时间为75秒或更少,从而可以看出硬度与崩解之间的平衡优异。相反,对于对比实施例1-13,一些系统显示当硬度增加时,崩解急剧延缓,并且对于160N或更高的硬度,没有实施例具有75秒或更少的崩解时间。在作为赋形剂的整个可用的表观比体积范围内,例如2.0-6cm3/g,没有产品具有如同在本发明中一样的20MPa下165N或更高的硬度和75秒或更少的崩解时间,以及由此而优异的压塑性和崩解性质。
实施发明的最佳方式
以下详细描述本发明,特别地,针对优选实施方式。
本发明的多孔纤维素聚集体必须具有由一次粒子聚集形成的二次聚集体结构。这是指这样的二次聚集体结构,即当在扫描电镜(SEM)中观察放大250倍和/或1500倍的粒子表面时,一次粒子间的边界清晰。由一次粒子聚集形成的二次聚集体结构与崩解性质紧密相关,不具有这种粒子结构的情形不是优选的,因为崩解性质变差。当一次粒子的边界不清晰时,例如,存在膜状紧密且连续的纤维素膜的情形不是优选的,因为一次纤维素粒子紧密地相接且坚固地结合,粒子在水中不崩解并且模制品的崩解性质变劣。
此外,由一次粒子聚集形成的二次聚集体结构不仅与崩解性质相关,而且与活性成分的溶解性紧密相关。对于具有由一次粒子聚集形成的二次聚集体结构的多孔纤维素聚集体,水进入一次粒子间的渗透迅速,向一次粒子崩解的过程在水中被促进,并且当它们携带有活性成分时,由于活性成分与水的接触面积增加,它们有效提高水溶性差的活性成分的溶解性。
此外,无论在粒子内部/表面如何,这种二次聚集体结构分布均匀,当与活性成分混合时,一层纤维素粒子间的空隙可以携带有活性成分,尤其是它能够防止液态组份的渗出,因而是优选的。
另外,这种二次聚集体结构不仅在粒子的表面而且在其内部携带有活性成分,因而,有利于提高活性成分的混合速度和提高混合均匀度,并且能够大大减小密度偏差,因而是优选的。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,粒内孔容积必须为0.265cm3/g-2.625cm3/g。由于具有大的粒内孔容积的多孔粒子塑性变形性优异,并且压缩时粒子易于崩塌,因而流动性优异。本发明的多孔纤维素聚集体具有特意提高的聚集粒子孔容积和源自初始纤维素的孔容积,并且通过以这种方式改变粒子本身的结构而改善塑性变形性。因而,无论粒子的表观比体积如何,它表现出高的压缩压塑性。在粒内孔容积小于0.265cm3/g的情形中,由于仅存在一次纤维素粒子固有的粒内孔或者聚集天然形成的纤维素粒内孔并且不是期望形成的那些孔,塑性变形性差。由于必须提高表观比体积来提高压塑性,结果,粒子的流动性变差。对于本发明的多孔纤维素聚集体,由相对较小的表观比体积能够确保良好的压塑性,结果,能够获得流动性也优异的聚集体。
当粒内孔容积为0.265cm3/g或更高时,提供足够的粒内孔容积,在混合过程和压缩过程中一旦吸收到粒子中或颗粒表面上的孔内的活性成分难以脱离,可将足够的量的液体成分保持在粒内孔中从而在防止渗出方面优异,因而是优选的;并且当采用固体活性成分时,为提高水分散性和溶解性的目的,能够均匀地保持大量活性成分细粉,并且能够防止可升华活性成分特别是在贮存期间的重结晶,并且有助于稳定和防止商业价值下降,因而是优选的;此外,它能帮助活性成分的混合速度提高、混合均匀度提高以及密度偏差大大降低,因而是优选的。当采用曾经溶解、悬浮或乳化的水溶性差的活性成分时,液体成分的保持性优异,因而是优选的。优选药物含量方差系数在混合时低至3.0%或更低,优选2.0%或更低,特别优选1.5%或更低,该系数即活性成分的密度偏差指数。特别地,当将平均颗粒度10μm或更小并且具有非常高聚集性质的活性成分混合时,使用如本发明的多孔纤维素聚集体中所定义的具有0.265cm3/g粒内孔容积的粒子提供将活性成分不仅保持在粒子表面而且保持在粒子内部的作用,由此使得能够降低药物含量方差系数,因而是优选的。
粒内孔容积小于0.265cm3/g不是优选的,因为在这种情形中,固体活性成分及液体活性成分的分散均匀度以及保持性质变劣,这引起活性成分的浓度偏差,固体制剂的聚集、压缩压塑性变劣、在可升华活性成分情形中的贮存期间的重结晶、稳定性和商业价值下降,不能提供上述作用,因而不是优选的。当粒内孔容积超过2.625cm3/g时,块表观比体积增加且流动性变劣,因而不是优选的。
例如通过水银孔隙率检测计测量本发明多孔纤维素聚集体的孔径分布。特别地,优选能够辨认0.1-10μm范围内的“清晰峰”。此外,中央孔直径,其为孔分布的峰顶,与水进入粒子的渗透密切相关,优选0.3μm或更高的中央孔直径。当中央孔直径为0.3μm或更高时,水的渗透速度增加,崩解性进一步提高。中央孔直径越大越优选,但是考虑到分布范围,最大为大约5μm级。
本发明多孔纤维素聚集体的晶形必须为I型,I型、II型、III型、IV型等为已知的纤维素晶形,特别地,在它们中,将I型称为“天然纤维素”,将II型称为“再生纤维素”,用于多种用途;而III型和IV型仅在实验室规模中获得,工业规模中不常用。天然纤维素自古以来以植物纤维的形式用于食品中,目前它广泛用作液体食品的分散稳定剂和药物赋形剂。另一方面,再生纤维素通过除去化学品的溶液,如二硫化碳和氢氧化钠及溶剂,并改变结晶结构而再生,并部分地用作湿法中的食品形状保持剂。II型晶体的再生纤维素不优选,因为粒子由自I型天然纤维素晶形变化而变硬,压缩时塑性变形性质变劣,并且不能提供具有足够硬度的模制品。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,平均颗粒度必须为大于30μm-250μm或更小。当平均颗粒度为30μm或更小时,纤维素粒子聚集;并且当与活性成分混合时,活性成分难以均匀分散;所得模制品中活性成分的偏差倾向于增大,连续生产时模制品的重量偏差也倾向于增大。此外,在平均颗粒度大于250μm的情形中,当连续挤压与流动性差的活性成分混合的复配粉末时,易于引起分离偏析(seperation segregation)。
本发明多孔纤维素聚集体的比表面积必须为1.3m2/g-20m2/g。当比表面积小于1.3m2/g时,挤压成型性变劣,难以给模制品提供高硬度和低磨耗。此外,在比表面积大于20m2/g的情形中,当与易于被纤维素钝化的活性成分掺混时,纤维素与活性成分之间的接触面积倾向于急剧增大,这不是优选的,因为这使活性成分更易于钝化。
本发明多孔纤维素聚集体的安息角必须大于25°并且小于44°。常规制备活性成分以使在服用时它能迅速扩散在胃液和/或肠液介质中并提高效力,通常将它粉化或为初始细粒。由于它们是细粉,所以流动性差,但是考虑到大量掺入流动性差的活性成分情形时的流动性,纤维素粉的安息角超过44°不优选。模制品的重量偏差倾向于变大,特别是在数千-数万药片/小时的高速压缩中。安息角越小,流动性越好,但是25-42°特别好。更优选25-40°。考虑到活性成分的分离偏析,小于25°的安息角不优选。
本发明多孔纤维素聚集体的表观比体积必须为2.0-6.0cm3/g。由于本发明的多孔纤维素聚集体具有多孔结构,与常规产品相比,它在几乎整个表观比体积范围内具有硬度、流动性和崩解性质的良好平衡。优选表观比体积为2.0cm3/g或更大以提供高压缩压塑性和6.0cm3/g或更小以提供高流动性。特别优选地,为2.5-5.0cm3/g。
优选本发明多孔纤维素聚集体的结合水量为0.01g或更多,由DSC测定。据称纤维素粒子中存在三种水,即自由水、结合水和不冻水。此处所示自由水和结合水由0℃附近的峰面积以及-30-40℃的峰面积表示,通过差示扫描量热分析(DSC)测量(用PERKIN ELMER制造的DSC7,在-50-30℃的测量温度及10℃的升温速度下测量);不冻水对应的量在DSC中不以峰出现,对应从通过卡尔-费希尔法测得的总水量减去自由水和结合水的差。由于当结合水量增加时压缩压塑性提高,因而这是优选的,其上限不受特别限制。结合水的量优选0.15g或更多,更优选0.20g或更多。
优选本发明的多孔纤维素聚集体具有65mJ/m2或更低的表面自由能(γs d),由反相气相色谱法测量(IGC:Surface Measurement System Ltd.的产品,303K,相对湿度0%)。据称纤维素粒子在粒子表面具有表面自由能。表面自由能是代表粒子表面外观的参数,由将试样供入IGC柱,使极性不同的有机溶剂穿过柱时的停留时间计算,有机溶剂如癸烷、壬烷、辛烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、1,4-二噁烷、乙醇和甲醇,表面自由能可以表示为由下列公式得到的γs d:
RTInVR°=2NA(γs d)1/2a(γL d)1/2+常数
其中,上式中每个符号分别代表如下:
R:气体常数(Jmol-1K-1),
T:柱温(K),
VR°:气体的保留体积(cm3),
N:阿伏加德罗常数(mol-1),
γs d:粒子的表面自由能(mJ/m2),
a:吸收组份的分子横截面积(cm3),
γL dγ:液体吸收组份的表面张力;
并且表面自由能γs d可以表示为RTInVR°(kJ/mol)测量值对a(γ1 d)1/2(m2/(J/m2)1/2):设定值作图时的斜率。
特别优选地,表面自由能为60mJ/m2或更小。这种表面自由能对纤维素粒子的流动性有利,并且越小越好。下限不受特别限制。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,优选柱形模制品的硬度在将它保持在目标压力下10秒钟的条件下分别为60N或更高至165N或更高,该硬度通过如下获得:称量0.5g纤维素粉、将它放入研钵(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)并用直径1.1cm的圆面锤(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到10MPa和20MPa(AikohEngineering用PCM-1A制造,挤压速度1cm/min)。当在各自条件下,10MPa下的硬度小于60N或者20MPa下的硬度小于165N时,通过掺混大量活性成分并在数万-数十万药片/小时的条件下制造的模制品的硬度低并且压片中倾向于发生诸如磨耗或顶裂之类的问题。此处所示药片硬度越高越好,但是10MPa下的硬度至多为160N,20MPa下的硬度至多为450N。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,在通过压缩直至上述压力达到20MPa所制得的柱形模制品的硬度为165-410N的情形特别有利、优选200-410N。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,考虑到崩解性质,优选通过上述方法压缩到20MPa得到的柱形模制品的崩解时间在将它保持在目标压力下10秒钟的条件下为75秒或更少。特别优选为50秒或更少。崩解时间越短越好。常规制备活性成分以使在服用时它能迅速扩散在胃液和/或肠液介质中并迅速提高效力,但是当模制品的崩解时间较长时,药剂从模制品的溶解花费时间,不被消化器官立即吸收,直接作用倾向于降低。
对于本发明的多孔纤维素聚集体,优选200mg中的模制品具有50N或更高的硬度、小于1%的磨耗率并且在制片中没有问题,所述模制品通过如下步骤得到:将55重量份扑热息痛(API Co.,Ltd.制造的产品,粉末型)、0.25重量份轻质硅酸酐(NIPPON AEROSIL CO.,LTD制造,商品名,AEROSIL 200)、27重量份纤维素粒子、2重量份crospovidone(BASF制造,商品名,Kollidon CL)和15重量份粒状乳糖(Lactose New Zealand制造,商品名,Super-Tab)放入100L容积V型混合器(dalton Corporation制造)中混合30分钟,随后添加0.5重量份硬脂酸镁(Taihei ChemicalIndustrial Co.,Ltd.制造,源自植物)并再混合5分钟得到复配粉末,在旋转制片机(Kikusui Seisakusho,Ltd.制造,商品名,LIBRA-II,36锤的转盘φ410mm)中,将该复配粉末在转盘转速50rpm、压力7.5KN下用直径8mm、12R的锤冲压。
为含有大量可成形性差的药剂的复配物提供硬度以及降低磨耗率,具有高压塑性的赋形剂是必须的;当高速进行连续成形时,为减小重量偏差,具有高流动性的赋形剂是必须的。采用含有大量可成形性差的药剂的复配物以及高速冲压的这种模制品生产首次通过掺入压塑性极佳和流动性极佳的赋形剂而实现,如在本发明中。当模制品的硬度小于50N或磨耗率为1%或更高时,运输期间会产生磨耗、飞粉和破碎,因而不是优选的。当制片中产生问题时,它们导致缺陷产品的产生,因而是不优选的。此处所示硬度越高越好,但是至多100N;磨耗率越低越好。
以下描述本发明纤维素粉的生产过程。
本发明的多孔纤维素聚集体可以通过将含有两种或多种具有不同平均颗粒度的纤维素分散颗粒组与液体介质的分散液干燥而得到,其中纤维素分散液粒子的平均颗粒度为1-110μm。
本发明中所用纤维素分散液粒子组由天然纤维素材料构成。
天然纤维素材料来自植物或动物,例如,来自含有纤维素的天然产物的纤维材料,如木头、竹子、麦秆、稻草、棉花、苎麻、甘蔗渣、洋麻、beat、海鞘、细菌纤维素;并且优选具有I型纤维素结晶结构。作为原材料,可以使用以上天然纤维素材料中的一种,或者也可以使用它们中两种或多种的混合物。优选以纯化的纸浆形式使用,但是对纸浆的纯化方法没有限制,可以使用溶解木浆、牛皮纸浆、NBKP纸浆或任何纸浆。天然纤维素材料可以为原材料,如水解木浆或非水解木浆。特别地,当为水解木浆时,水解可以是酸水解、碱氧化降解、水热降解、蒸汽喷发,或类似过程。可以采用其中之一或其组合。
以上生产过程中介质用于将固形份随后分散在适宜的介质中,作为用在该过程中的介质,优选水,但是只要能够工业使用就不存在特殊限制,例如可以使用水和/或有机溶剂。有机溶剂的例子包括:醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丁醇、苯甲醇;烃,如戊烷、己烷、庚烷、环己烷;酮,如丙酮、乙基甲基酮。特别地,优选使用用于药物产品中的有机溶剂,包括归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJINIPPO LIMITED.出版)中溶剂类的那些物质。可以单独使用水或有机溶剂,或者组合使用它们中两种或多种,或者在将组份分散在一种介质中之后,可以除去该介质,然后可将组份分散在另一种介质中。
本发明的多孔纤维素聚集体可以通过将含有两种或多种具有不同平均颗粒度纤维素分散颗粒组的纤维素分散液干燥而获得。每种纤维素分散颗粒组的平均颗粒度不受特殊限制,但是优选1-110μm。根据本发明,唯一要求的是应单含有具有此平均颗粒度范围内的两种或多种不同平均颗粒度的纤维素分散颗粒组,并且可以掺入具有任意平均颗粒度的那些纤维素粒子,除非它们中的每种都具有相同的平均颗粒度。例如,当将两种具有不同平均颗粒度的纤维素分散颗粒组混合时,优选较大的颗粒组具有10-110μm的平均颗粒度,而较小的颗粒组具有较大颗粒组平均颗粒度0.005-0.99倍的平均颗粒度。更优选地,优选较小颗粒组具有较大颗粒组平均颗粒度0.01-0.8倍的平均颗粒度。更优选地,优选较小颗粒组具有较大颗粒组平均颗粒度0.01-0.7倍的平均颗粒度。
通过混合两种或多种具有不同平均颗粒度的纤维素分散颗粒组,能够提供大的粒内孔容积。当将纤维素分散液干燥时,具有较小平均颗粒度的纤维素分散液粒子进入具有较大平均颗粒度的纤维素分散液粒子组份中,利于抑制具有较大平均颗粒度的纤维素分散液粒子间的过度聚集,获得包含它们中每一者作为一次粒子的二次聚集体结构。
取决于目的,具有较大平均颗粒度的纤维素颗粒组与具有较小平均颗粒度的纤维素颗粒组的重量比通常优选在5/95-95/5的范围内。更优选地,在10/90-90/10内。更优选地,在20/80-80/20内。本发明的孔容积值可通过选择适宜的重量比来控制。
此外,至于上述具有较大平均颗粒度的纤维素粒子组合物的粒形,优选采用擦长短直径平均值之比(L/D)为2.0或更大的那些。L/D越大,实施干燥时抑制过度的粒子聚集的深远作用越大。因而,大的40利于提供大的粒内孔容积。
对于从如上所述具有两种或多种不同平均颗粒度的纤维素粒子组合物获得分散液的方法没有特殊限制。以下方法中的每种:i)一种方法,包括分别制备多种具有不同平均颗粒度的纤维素粒子组合物的每一种,将这多种纤维素粒子分散体混合;ii)一种方法,包括处理一种纤维素粒子组合物的一部分以制备的具有不同平均颗粒度的一种,将它们混合;以及iii)一种方法,包括把具有一种平均颗粒度的纤维素粒子组合物分级,分别处理每一部分来分别制备具有不同平均颗粒度的粒子,将它们混合。可以单独使用生产方法i)-iii)中的一种,或者可以非必须地共同使用它们中的两种或多种。此处进行的处理方法可为湿法或干法,分别由湿法获得的那些粒子可在干燥前混合,分别由干法获得的那些粒子可在干燥前混合,或者可将分布由湿法或干法获得的粒子混合。处理方法没有特殊限制,包括公知的方法,例如可以进行研磨和/或粉碎,可以采用用筛进行的筛分、用旋风分离器进行的离心分离,甚至可以采用将它们放在一起的方法。
研磨方法可以是采用搅拌桨的研磨法,例如单向旋转型、多轴旋转型、往复反转型、垂直运动型、旋转+垂直运动型,管型如便携式混合器、三维混合器、侧壁混合器;喷射型搅拌研磨法如管线混合器;采用高剪切均质器、高压均质器、超声波均质器的研磨方法;采用轴向旋转挤出机的研磨方法,例如捏合机。粉碎方法可以是任何方法,包括筛型粉碎法,如筛磨机和锤磨机;叶片旋转剪切筛型粉碎方法,如冲洗磨;气流型粉碎方法,如喷射磨;球类粉碎方法,如球磨机和振动球磨机;叶片搅拌型粉碎方法等。
优选将通过如上操作得到的纤维素分散液粒子聚集体在干燥前制成浓度为5-40重量%的分散液。当该浓度低于5重量%时,所得纤维素粒子的平均颗粒度如此之小,以至于倾向破坏自流动性。此外,当该浓度高于40重量%时,纤维素粒子的表观比体积如此之小,以至于倾向于破坏压缩压塑性。优选10-40重量%,更优选15-40重量%。
此外,优选存在于以上浓度为5-40重量%的纤维素流体分散液中的纤维素分散液粒子的平均颗粒度为1-110μm。当该平均颗粒度超过110μm时,干燥后纤维素粒子生长得过大,并且取决于活性成分的类型,当与其混合时,存在引起分离偏析的情形。另一方面,当该平均颗粒度小于1μm时,干燥后纤维素粒子变得过小,难以保持良好的流动性。优选5-90μm,更优选10-80μm。此处所用平均颗粒度可以通过通常用于体积颗粒度分布测量的技术测定,例如使用光学激光衍射型颗粒度分布仪(HORIBA制造,商品名,LA-910型)。
通过以水解调节纤维素原料的聚合度、调节纤维素的水解和/或分散步骤中的搅拌力,可将以上平均颗粒度控制到期望的范围内。通常当水解溶液的酸浓度或碱浓度、反应温度升高时,存在分散液纤维素聚合度以及纤维素平均分散颗粒度下降的趋势;当溶液中的搅拌力加剧时,存在纤维素分散液粒子的平均颗粒度下降的趋势。
对于干燥方法没有特殊限制,例如,可以使用冻干、喷雾干燥、转筒干燥、搁板干燥、气流干燥和真空干燥中的任一种,并且可以单独使用它们中的一种或者结合使用它们中的两种或多种。当进行喷雾干燥时,喷雾法可以是任何喷雾干燥方法,例如圆盘型、压力喷嘴型、压缩双流体喷嘴型和压缩四流体喷嘴型,可以单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
当进行喷雾干燥时,可以添加极少量水溶性聚合物,表面活性剂,目的是降低分散液的表面张力;或者可以向分散液中添加鼓泡剂或气体,目的是提高介质的蒸发速度。
水溶性聚合物的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、阿拉伯胶、淀粉糊和“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中所述的其它水溶性聚合物,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
表面活性剂的例子包括磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸酯、单氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、十二烷基硫酸钠等,它们都归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPOLIMITED.出版)中表面活性剂类,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
鼓泡剂的例子包括酒石酸、碳酸氢钠、马铃薯淀粉、无水柠檬酸、药皂、硫酸月桂酸钠、二乙醇酰胺月桂酸酯、laumacrogol和“IyakuhinTenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中所述的其它鼓泡剂,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。此外,至于药物添加剂,可以使用热分解并产生气体的碳酸氢盐,如碳酸氢钠和碳酸氢铵;与酸生成气体的碳酸盐,如碳酸钠和碳酸铵。当使用上述碳酸盐时,必须与酸一起使用。酸的例子包括有机酸,如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、己二酸;质子酸,如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸;路易斯酸,如氟化硼;和其它酸性材料,优选用作药物和/或食品产品,但是其它物质具有相同作用。代替鼓泡剂,可以用分散液浸渍,如氮气、二氧化碳、液化石油气、二甲基醚。
仅要求这些水溶性聚合物、表面活性剂、气体发生物质在干燥前加入,对添加时间没有特殊限制。
仅要求用在本发明中的模制品组合物应当含有一种或多种活性成分以及本发明的多孔纤维素聚集体,对量没有特殊限制,但是本发明通常采用的活性成分的范围为0.001-99%,纤维素粉为1-99%。此外,本发明的模制组合物可以通过公知的方法处理,如混合、搅拌、造粒、颗粒度调整以及制片。当活性成分低于0.001%时,不能保证足够的处理量;超过99%时,本发明的多孔纤维素聚集体低于1%,难以获得具有实用的硬度、磨耗度和崩解的模制品。除了活性成分和纤维素粒子之外,如果需要,本发明的模制品组合物可以非必须地含有赋形剂、崩解剂、粘结剂、流化剂、润滑剂、矫正剂、香料、颜料和甜味剂。
当用于药品时,用在本发明中的模制品组合物的例子包括片剂、粉剂(包括用于冲压的粉剂)、微粒(包括用于冲压的微粒子)、颗粒、萃取剂和药丸。它们可能会经历涂覆,该涂覆不受限制,只要通过不涉及形状或重量的常规方法制备。用于食品如糖果、保健食品、组织改善品、食物纤维补充剂、化妆粉饼、浴盐、兽药、诊断药、植物保护剂、肥料、陶瓷催化物质以及药品的那些也包括在本发明内。
用在本发明中的活性成分是指药学活性成分、植物保护成分、肥料成分、动物饲料成分、食物成分、化妆品成分、颜料、香料、金属、陶瓷、催化物质以及表面活性剂,它们可以是任何形式的固体(粉末、晶体等)、油、液体或半固体。为了控制溶解、减少苦味等,可能使它们经历涂覆。可以单独地使用单种活性成分或者组合使用它们中的两种或多种。可将活性成分在介质中乳化、溶解或悬浮来使用。
例如,药学活性成分包括退热止痛消炎剂、安眠药、抗眠药、止晕药、婴儿止痛药、健胃剂、抗酸剂、消化剂、强心剂、抗心率失常剂、抗高血压药、血管扩张剂、利尿剂、抗溃疡剂、抗肠胃胀气剂、骨质疏松治疗剂、止咳化痰剂、平喘药、抑乳药、排尿促进剂、醒脑剂、维生素和其它口服药剂。可以任意地单独使用药学活性成分中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
用在本发明中的药学活性成分的例子包括阿司匹林、乙酰水杨酸钠、扑热息痛、乙水杨胺、sazapirin、水杨酰胺、乳酰基乙氧基苯胺、盐酸异西喷地、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸二苯特罗、盐酸曲普利啶、盐酸曲吡那敏、盐酸松齐拉敏、盐酸芬乙嗪、盐酸甲地嗪、水杨酸苯甲拉明、二苯基二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利马嗪、鞣酸苯海拉明、茶氯酸二苯拉林、萘二磺酸甲苄咔啉、亚甲基双水杨酸异丙嗪、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯胺、d-马来酸氯苯胺、磷酸difeterol、盐酸阿洛拉胺、盐酸氯哌斯汀、枸橼酸喷托维林(枸橼酸维静宁)、枸橼酸烯丙罗定、双叔丁萘磺酸钠、氢溴酸右美沙芬、酚酞嗪右美沙芬、羟苯酰苯酸烯丙罗定氯苯哌醚联苯酰苯磺酸盐、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸那可丁、noscapine、盐酸dl-甲基麻黄碱、dl-甲基麻黄碱糖精盐、愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、苯甲酸咖啡因和苯甲酸钠、咖啡因、无水咖啡因、维生素B1及其衍生物和其盐、维生素B2及其衍生物和其盐、维生素C及其衍生物和其盐、柠檬素及其衍生物和其盐、维生素B6及其衍生物和其盐、烟酰胺、泛酸钙、氨基乙酸盐、硅酸镁、氧化镁、二羟基铝·氨基乙酸盐(甘氨酸铝)、氢氧化铝凝胶(作为干燥氢氧化铝凝胶)、干燥氢氧化铝凝胶、氢氧化铝/碳酸镁混合物的干燥凝胶、氢氧化铝/碳酸氢钠的共沉淀物、氢氧化铝/碳酸钙/碳酸镁的共沉淀物、氢氧化镁/硫酸铝钾的共沉淀物、碳酸镁、铝硅酸镁、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗西康、甘葡环烃、吲哚美辛、酮洛芬、布洛芬、盐酸地芬尼多、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪、盐酸美克洛嗪、茶苯海明、鞣酸苯海拉明、鞣酸芬乙嗪、茶氯酸二苯拉林、反丁烯二酸苯海拉明、亚甲基双水杨酸异丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、盐酸羟苄利明、盐酸双环胺、盐酸美噻吨、溴甲阿托品、溴甲辛托品、溴甲东莨菪碱、溴甲1-莨菪胺、溴化methylbenactyzium、颠茄浸膏、异丙碘胺、溴代二苯基哌啶酮甲基二氧戊烷、盐酸罂粟碱、氨基苯甲酸、草酸铯、哌啶基乙酰基氨基苯甲酸乙酯、氨茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、碳酸氢钠、呋喃硫胺、二硝酸异山梨酯、麻黄素、头孢氨苄、氨苄西林、磺胺二甲嘧啶唑、硫糖铝、烯丙异戊酰脲、溴异戊酰脲、麻黄草、南天竹果、樱桃树皮、polygalae根、甘草、桔梗grandiflorum、车前子、广藿香、Senegae根、轮生贝母、茴香、黄檗树皮、黄连根、片姜黄、甘菊、桂皮、龙胆、牛黄、兽胆(包括Fel Ursi)、Glehniae树皮、Zingiberis根茎、Atractylodis lanceae、丁香、Aurantii NobilisPericarpium、Atractylodis rhizoma、蚯蚓、Panacis Japonici根茎、人参根、日本拔地麻、牡丹皮、Zanthoxyli洋芫荽子以及它们的提取物、胰岛素、加压素、干扰素、尿激酶、serratio肽酶、生长激素抑制剂和描述在“Japanese Pharmacopeia”、“Japanese Standards for PharmaceuticalIngredients”、“USP”、“NF”和“EP”中的其它药学活性成分,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
本发明中所用水溶性差的活性成分是指例如这样的药物活性成分,根据Japanese Pharmacopeia第14版,溶解1g该成分需要30mL或更多量的水。如果水溶性差,无论可升华性和表面极性的程度如何,通过将它与本发明的组合物混合可以获得作为活性成分的效果。
水溶性差的固体活性成分的例子包括:退热止痛药,如扑热息痛、氟洛芬、苯甲酸、乙水杨胺、咖啡因、樟脑、奎宁、葡萄糖酸钙、二巯丙醇、磺胺、胆茶碱、可可碱、维生素B2、镁芬新、苯巴比妥、氨茶碱、氨硫脲、槲皮素、芦丁、水杨酸、胆茶碱钠盐、复方氨基比林、盐酸奎宁、irgapyrin、洋地黄毒苷、灰黄霉素、非那西丁;神经系统药物;镇静药;肌肉松弛药;降压药;抗组胺剂;抗生素,如乙酰螺旋霉素、氨苄西林、红霉素、吉他霉素、氯霉素、醋竹桃霉素、制霉菌素、硫酸多粘霉素E;类固醇激素,如甲睾酮、甲雄酮二醇、黄体酮、雌二醇苯甲酸酯、乙炔雌二醇、醋酸脱氧皮质酮、醋酸可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、强的松龙;非类固醇卵激素,如己二烯雌酚、己雌酚、二乙基己烯雌酚、二丙酸二乙基己烯雌酚、氯烯雌醚、其它液体可溶维生素,以及描述在“JapanesePharmacopeia”、“Japanese Standards for Pharmaceutical Ingredients”、“USP”、“NF”和“EP”中的其它药学活性成分,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
用在本发明中的水溶性差的油状或液体活性成分的例子包括:替普瑞酮;法呢基吲哚美辛;四烯甲萘醌;phyionadione;维生素组,如维生素A油、非尼戊醇(苯戊醇)、维生素D和维生素E;高级不饱和脂肪酸,如DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和肝油;辅酶Q;油溶性香料,如橙油、柠檬油和薄荷油,以及描述在“MapanesePharmacopeia”、“Japanese Standards for Pharmaceutical Ingredients”、“USP”、“NF”和“EP”中的其它药学活性成分。维生素E包括各种同系物和衍生物,但是不受特殊限制,只要在常温下为液态。其实例包括dl-α-维生素E、醋酸dl-α-维生素E、d-α-维生素E和醋酸d-α-维生素E,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
用在本发明中的水溶性差的半固体活性成分的例子包括传统中药或草药提取物,例如蚯蚓、甘草、桂皮、芍药根、牡丹皮、日本拔地麻、Zanthoxyli洋芫荽子、Zingiberis根茎、Aurantii Nobilis Pericarpium、麻黄草、南天竹果、樱桃树皮、polygalae根、桔梗grandiflorum、车前子、广藿香、石蒜、Senegae根、轮生贝母、茴香、黄檗树皮、黄连根、片姜黄、甘菊、龙胆、牛黄、兽胆、Glehniae树皮、Zingiberis根茎、Atractylodis lanceae、丁香、Aurantii Nobilis Pericarpium、Atractylodis rhizoma、PanacisJaponici根茎、人参根、Kakkonto、Keishito、Kososan、Saikokeishito、Shosaikoto、Shoseiryuoto、Bakumondoto、Hangekobokuto、Maoto或牡蛎提取物、蜂胶和蜂胶提取物、辅酶Q,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。本发明的固体制剂组合物中可以添加其它生物活性成分以及上述水溶性差的活性成分。
本发明中所用微细活性成分是指微细粉碎至低于1-40μm的那些成分,例如为了提高水溶性差的固体活性成分的分散性或提高以极小量具有效力的活性成分的混合均匀度的目的。本发明的效果越大,活性成分的平均颗粒度越小。活性成分的平均颗粒度优选1-20μm,更优选1-10μm。
用在本发明中的可升华活性成分不受特殊限制,只要具有升华性,在常温下可以是固态、液态或半固体,这些形态均可接受。
可升华活性成分的例子包括苯甲酸、ethenzamide、咖啡因,樟脑、水杨酸、非那西丁、布洛芬和描述在“Japanese Pharmacopeia”、“JapaneseStandards for Pharmaceutical Ingredients”、“USP”、“NF”和“EP”中的其它可升华的药学活性成分,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。本发明的固体制剂组合物中可以添加其它活性成分以及上述可升华活性成分。
用在本发明中的常温下为液态的活性成分的例子包括:替普瑞酮;法呢基吲哚美辛;四烯甲萘醌;phyionadione;维生素组,如维生素A油、非尼戊醇(苯戊醇)、维生素D和维生素E;高级不饱和脂肪酸,如DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和肝油;辅酶Q;油溶性香料,如橙油、柠檬油和薄荷油,以及描述在“Japanese Pharmacopeia”、“Japanese Standards for Pharmaceutical Ingredients”、“USP”、“NF”和“EP”中的其它药学活性成分。维生素E包括各种同系物和衍生物,但是不受特殊限制,只要在常温下为液态。其实例包括dl-α-维生素E、醋酸dl-α-维生素E、d-α-维生素E和醋酸d-α-维生素E,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
用在本发明中的常温下为半固体的活性成分的例子包括:传统中药或草药提取物,例如蚯蚓、甘草、桂皮、芍药根、牡丹皮、日本拔地麻、Zanthoxyli洋芜荽子、Zingiberis根茎、Aurantii Nobilis Pericarpium、麻黄草、南天竹果、樱桃树皮、polygalae根、桔梗grandiflorum、车前子、广藿香、石蒜、Senegae根、轮生贝母、茴香、黄檗树皮、黄连根、片姜黄、甘菊、龙胆、牛黄、兽胆、Glehniae树皮、Zingiberis根茎、Atractylodislanceae、丁香、Aurantii Nobilis Pericarpium、Atractylodis rhizoma、PanacisJaponici根茎、人参根、Kakkonto、Keishito、Kososan、Saikokeishito、Shosaikoto、Shoseiryuoto、Bakumondoto、Hangekobokuto、Maoto或牡蛎提取物、蜂胶和蜂胶提取物、辅酶Q,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
赋形剂的例子包括丙烯酸酯化淀粉、L-天冬氨酸、氨乙基磺酸、氨基乙酸盐、麦麸(粉)、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、藻酸、藻酸钠、α-淀粉、浮石粒、纤维醇、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯化钠、橄榄油、陶土、可可子油、干酪素、果糖、浮石粒、羟甲纤维素、羟甲纤维素钠、水合二氧化硅、干酵母、干燥氢氧化铝凝胶、干燥硫酸钠、干燥硫酸镁、琼脂、琼脂粉、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、甘油、粘土、粘土3、粘土粒、交联羟甲纤维素钠、crospovidone、硅铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质液体石蜡、桂皮粉、结晶纤维素、结晶纤维素-羟甲纤维素钠、结晶纤维素(粒)、糙米芽、合成硅酸铝、合成铝碳酸镁、麻油、小麦粉、小麦淀粉、麦芽粉、米粉、米淀粉、醋酸钾、醋酸钙、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、红花油、白蜂蜡、氧化锌、氧化钛、氧化镁、β-环糊精、氨基乙酸二羟基化铝、2,6-二-丁烯-4-甲基酚、二甲基聚硅氧烷、酒石酸、酒石酸氢钾、熟石膏、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化镁、角鲨烷、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇硬脂酸酯、硬脂酸镁、大豆硬化油、精制明胶、精制虫胶、精制蔗糖、精制蔗糖球化粉末、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇1000单十六烷基醚、明胶、山梨聚糖脂肪酸酯、D-山梨醇、磷酸钙、大豆油、未皂化大豆、大豆卵磷脂、脱脂奶粉、滑石、碳酸铵、碳酸钙、碳酸镁、天然无水硫酸钠、低取代度的羟丙基纤维素、右旋糖苷、糊精、天然硅酸铝、玉米淀粉、西黄芪树胶、二氧化硅、乳酸钙、乳糖、乳糖粒状物、par填料101、白虫胶、白凡士林、白粘土、蔗糖、蔗糖/淀粉球形粉、无壳大麦绿叶提取物、无壳大麦芽汁和叶汁的干燥粉末、蜂蜜、石蜡、马铃薯淀粉、半消化淀粉、人血清清蛋白、羟丙基淀粉面、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、肌醇六磷酸、葡萄糖、含水葡萄糖、部分预胶化的淀粉、芽霉菌糖、丙二醇、还原麦芽糖粉的淀粉糖浆、粉状纤维素、果胶、膨润土、聚丙烯酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚苯乙烯磺酸钠、山梨酸酯80、聚乙烯醇酸乙醛二乙基氨基醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、麦芽糖醇、麦芽糖、D-甘露醇、冰糖(water candy)、肉豆蔻酸异丙酯、无水乳糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸钙粒状物、铝硅酸镁、甲基纤维素、棉籽粉、棉籽油、马尾藻low、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、药用炭(精)、花生油、硫酸铝、硫酸钙、粒状玉米淀粉、adepsine油、dl-苹果酸、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙粒状物、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠、以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中赋形剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
崩解剂的例子包括交联羟甲纤维素钠、羟甲纤维素、羟甲纤维素钙、羟甲纤维素钠;纤维素,如低取代度的羟丙基纤维素;淀粉,如羧甲基淀粉、羟丙基淀粉、米淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化的淀粉;合成聚合物,如crospovidone和crospovidone共聚物;以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPOLIMITED.出版)中崩解剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
粘结剂的例子包括:多糖,如蔗糖、葡萄糖、乳糖和果糖;糖醇,如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇;水溶性多糖,如明胶、芽霉菌糖、角叉藻聚糖、豆角胶、琼脂、葡甘露聚糖、黄单胞菌胶、罗望子胶、果胶、藻酸钠、阿拉伯胶;纤维素,如结晶纤维素、粒状纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素;淀粉,如预胶化淀粉和淀粉糊;合成聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇;无机化合物,如磷酸氢钙、碳酸钙、合成铝碳酸镁、铝硅酸镁;以及归为“Iyakuhin TenkabutsuJiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中粘结剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
流化剂的例子包括诸如水合二氧化硅和轻质硅酸酐之类的硅化合物,以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJINIPPO LIMITED.出版)中流化剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中流化剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
矫正剂的例子包括谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、1-薄荷醇以及归为“Iyakuhin TenkabutsuJiten”(药物添加剂百科金书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中矫正剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
香料的例子包括油类,如橙、香草、草莓、酸奶酪、薄荷醇、茴香油、桂皮油、橙皮油、薄荷油,和绿茶粉,以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中芳香剂和/或香料类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
着色剂的例子包括食用颜料,如食用红3、食用黄5、食用蓝1、铜叶绿酸钠、氧化钛、核黄素,以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中着色剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
甜味剂的例子包括阿斯帕坦、糖精、甘草酸二钾、甜菊苷素、麦芽糖、麦芽糖醇、淀粉糖浆和Gynostemma粉以及归为“Iyakuhin TenkabutsuJiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中甜味剂类的其它物质,可以任意地单独使用选自以上的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
以下描述药片的生产方法,该药片包含作为主要成分的一种或多种活性成分以及本发明的多孔纤维素聚集体。但是那些是例子。本发明的实施不限于以下那些方法。可以采用一种方法,该方法将活性成分与本发明的多孔纤维素聚集体混合,然后挤压成形。这种情形中,如果需要还可以掺入除活性成分之外的添加剂,例如可以掺入选自上述赋形剂、崩解剂、粘结剂、流化剂、润滑剂、矫正剂、香料、着色剂、甜味剂以及加溶剂中的一种或多种作为另一种添加剂。
对添加每种成分的顺序没有限制,可以采用i)将活性成分与本发明的多孔纤维素聚集体以及需要时的其它添加剂同时混合,然后使它们经历挤压成形的方法,或者ii)将活性成分与流化剂和/或润滑剂预处理混合,将它们与本发明的多孔纤维素聚集体以及需要时的其它添加剂混合,然后使它们经历挤压成形的方法。可以向i)或ii)所得挤压成形的混合物添加润滑剂,并可将它们进一步混合然后挤压成形。
尤其当使用水溶性差的活性成分时,可以采用以下生产方法。对于生产方法,例如可以采用以下任一种。
i)一种方法,其中将活性成分粉化或者原状使用,将其与本发明的多孔纤维素聚集体以及如果需要的其它成分混合,并挤压成形;
ii)一种方法,其中将活性成分溶解或分散在水和/或有机溶剂和/或溶解助剂中,将其吸附到用在本发明中的多孔纤维素聚集体和/或如果需要的其它添加剂上,与用在本发明中的多孔纤维素聚集体和/或如果需要的其它添加剂混合,如果需要将水蒸馏出来,并挤压成形。
方法i)中,考虑到压塑性和流动性,优选在将活性成分与添加剂如流化剂混合作为预处理之后,将该混合物与本发明的多孔纤维素聚集体以及需要时的其它成分混合,并挤压成形。
挤压成形前活性成分的晶形可以与制备前的形态相同或不同,但是从预期的稳定性来看,优选相同。当采用水溶性差的活性成分时,与水溶性聚合物或表面活性剂特别是作为加溶剂一起使用,并将组份分散到介质中时是有效的。文中所用添加剂是本发明多孔纤维素聚集体之外的添加剂,它们可以是如下添加剂,如赋形剂、崩解剂、粘结剂、流化剂、润滑剂、矫正剂、香料、着色剂、甜味剂、加溶剂,例如上述的那些。可以单独使用这些添加剂或者组合使用它们中的两种或多种。特别是在方法ii)的情形中,存在促进活性成分溶解的作用,因为该方法中进行一次溶解或分散水溶性差或不溶于水的活性成分的步骤。特别当与液体分散介质如聚乙二醇一起用作药学活性成分的分散介质时,即使初始活性成分为晶体粉末,其内分散有活性成分的分散介质也会变成液态或半固态,因而不能制成片,除非与本发明的多孔纤维素聚集体一样挤压压塑性和流动性优异。此外,据称当聚乙二醇以及类似物用作药学活性成分的分散介质时,活性成分吸收到身体内,同时在血液内采取被聚乙二醇涂覆的结构,因而,也预见到使易在肝脏中代谢的活性成分的效力持久的作用。
添加每种成分的方法不受特殊限制,只要是常规进行的;组份可用小型抽吸式运输装置、风力运输装置、斗式输送机、气动运输装置、真空输送机、振动型计量进料机、喷雾器、漏斗和类似装置连续添加或一次添加。当活性成分为溶液、悬浮液或乳液时,优选采用将它喷射到多孔纤维素聚集体或其它添加剂上的方法,因为将降低终产品中的浓度偏差。喷射的方法可以是以下中任一种:用压力喷嘴、双流体喷嘴、四流体喷嘴、转盘、超声波喷嘴以及类似的方法;或者从管状喷嘴滴加活性成分溶液/分散液的方法。当添加活性成分的溶液/分散液时,会在多孔纤维素聚集体粒子的表面上形成层或涂层从而活性成分可在其上层叠;或者,活性成分携带在多孔纤维素聚集体粒子内;或者,用活性成分的溶液/分散液作为连接液体,将多孔纤维素聚集体粒子或多孔纤维素聚集体粒子与其它添加剂的混合物粒化为基质的形状。所述层或涂层可以通过湿法或干粉形成。
混合方法不受特殊限制,只要是常规进行的,可以使用容器旋转型混合器,如V型、W型、双锥体型以及容器移动型混合器;或者搅拌型混合器,如高速搅拌型、万能搅拌机、带型、搅拌型、诺塔型混合器;高速流体型混合器;圆筒型混合器;流化床型混合器。此外,可以使用容器振动型混合器,如振动机。
挤压成形的方法不受特殊限制,只要是常规进行的;可以采用用研钵和锤进行挤压成形得到期望形状的方法,或先挤压成形为片、然后切割为期望形状的方法。至于挤压成形机,例如可以使用辊型压机,如静压型压机、压块辊型压机、光滑辊型压机;压缩机,如单冲头压片机和旋转压片机。
将活性成分溶解或分散在介质中的方法不受特殊限制,只要是常规进行的溶解或分散方法;可以使用采用搅拌桨的搅拌混合方法,如单向旋转型、多轴旋转型、往复反转型、垂直运动型、旋转+垂直运动型;管型如便携式混合器、三维混合器、侧壁混合器;喷射型搅拌研磨法如管线混合器;鼓泡搅拌混合方法;采用高剪切均质器、高压均质器、超声波均质器的混合方法; 以及容器振动型混合方法,如振动机。
将用在以上生产过程中的溶剂不受特殊限制,只要是常规用于药物产品的溶剂,例如,可以使用水和/或有机溶剂。其实例包括:醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丁醇、苯甲醇;烃,如戊烷、己烷、庚烷、环己烷;酮,如丙酮、乙基甲基酮;以及归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中溶剂类的那些物质,可以单独使用它们中的一种或者组合使用它们中两种或多种,或者可以在将组份分散在一种介质中之后除去该介质,然后可将组份分散在另一种介质中。
作为加溶剂的水溶性聚合物的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉糊和“Iyakuhin TenkabutsuJiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中所述的其它水溶性聚合物,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
作为加溶剂的油类或脂肪的例子包括硬脂酸甘油单酯、硬脂酸甘油三酯、硬脂酸蔗糖酯、石蜡如adepsine oil、巴西棕榈蜡、硬化油如氢化蓖麻油、蓖麻油、硬脂酸、硬脂醇、聚乙二醇以及“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中所述的其它油类和脂肪,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
作为加溶剂的表面活性剂的例子包括磷脂、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、聚山梨醇酯、山梨聚糖单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单氧乙烯山梨聚糖单棕榈酸酯、单氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、十二烷基硫酸钠等,它们都归为“Iyakuhin Tenkabutsu Jiten” (药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中的表面活性剂类,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
用在本发明用的片剂是指包含本发明的多孔纤维素聚集体和一种或多种活性成分以及需要时的其它添加剂、能够通过挤压成形得到的模制品。掺入本发明纤维素聚集体的片剂的组成特别地通过简单容易的方法如直接冲压法提供实用的硬度且不经历复杂的过程,但是如果需要,可以通过以下方法中的任一种,即诸如干燥粒化粉末挤压法、湿粒化粉末挤压法、后粉化法之类的生产方法;以及多核片剂或多层片剂的生产方法,所述多核片剂含有初步挤压成形的片剂作为内核,多层片剂情形中将多个初步挤压的模制品堆叠并再次挤压。
本发明的多孔纤维素聚集体具有赋形剂所需的多种优异特性,例如挤压压塑性、自压塑性、崩解性,因而用于以下片剂特别有效,即大量含有多种、难以呈现片剂硬度并且易于在制片中引起诸如片剂表面缺陷、碎裂、从内部剥离、断裂之类问题的药剂的片剂,如非处方药;掺有提取物粉末如中药的片剂;小片剂;具有难以均匀施加挤压压力的点的非环形变形的片剂,例如边缘收缩;易于因冲压压力或与赋形剂的摩擦而失活的含药剂的片剂,如含酶/蛋白质的片剂;含有被涂覆的颗粒的片剂。此外,本发明的纤维素粉具有优异的挤压压塑性和崩解性质,由此提供以相对较低的挤压压力表现出实用磨损率的片剂。因而,它能在片剂内保持空穴(导管),对于应用在口腔内崩解片剂中有效(该片剂要在口腔中迅速崩解)。另外,就多层片剂或多核片剂而言(其中多层片剂是将若干种组份一步或多步挤压模制而成),提供防止层间的剥离和断裂、赋予上述硬度并控制片剂内常见干扰物的作用。本发明的多孔纤维素聚集体具有通过一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构,因而,粒子本身具有优异的分割性,当用于刻划的片剂时,使得片剂能够均匀分割。此外,本发明的多孔纤维素聚集体具有完善的多孔隙结构,纤维素粒子本身具有优异的保持微细粒子形式的药剂、悬浮液形式的药剂、溶液形式的成分的性质,因而,使用该粒子的片剂也具有优异的保持悬浮液形式或溶液形式的成分的性质。因而,对于以下方面有效,即用于使固体、悬浮液或溶液形式的成分在片剂上成层;用于经涂覆的片剂;用于裹糖衣片剂及类似物的涂覆,其中将悬浮液形式的糖和碳酸钙层叠在片剂表面上;以及用于防止涂层与糖衣层间的剥离,并增强二者。
以下描述含有一种或多种活性成分以及多孔纤维素聚集体粒子的组合物的用途。通过上述方法得到的固态、液态或半固体活性成分与多孔纤维素聚集体的组合物可以用作粉末或颗粒形式的固体制剂,或者用作经涂覆的粉末或粒状固体制剂,其中粉末和粒状组合物还涂有涂覆剂。可将此处得到的带/不带涂层的粒状组合物填入胶囊或者挤压成形,用作片形固体制剂。此外,可将该胶囊或片剂涂覆并使用。
用于进行涂覆的涂覆剂的例子包括:丙烯酸乙酯甲基丙烯酸价值共聚物分散体、乙酰基脂肪酸甘油酯、氨基甲基丙烯酸烷基酯共聚物、阿拉伯胶粉、乙基纤维素、乙基纤维素水性分散体、辛基癸基甘油三酸酯、肝油、陶土、可可子油、夏枯草穗、caster wax、焦糖、巴西棕榈蜡、羧乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羟甲纤维素钙、羟甲纤维素钠、水合二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、干燥乳状漂白虫胶、干燥甲基丙烯酸共聚物、糯米粉、鱼鳞粉、金箔、银箔、柠檬酸三甲酯、甘油、脂肪酸甘油酯、硅酸镁、轻质硅酸酐、含轻质硅酸酐羟丙基纤维素、轻质液体石蜡、鲸蜡、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、合成蜡、高葡萄糖淀粉糖浆、硬蜡、琥珀明胶、小麦粉、小麦淀粉、米淀粉、醋酸纤维素、醋酸乙烯树脂、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、白蜂蜡、氧化钛、氧化镁、间丙烯酸二甲基氨基乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物、二氧化硅混合物、熟石膏、蔗糖脂肪酸酯、沉香粉、氢氧化铝凝胶、氢化松香甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、聚乙二醇硬脂酸酯、硬脂酸镁、精制明胶、精制虫胶、精制蔗糖、玉米醇溶蛋白、倍半油酸山梨聚糖酯、十六醇、熟石膏、明胶、虫胶、山梨聚糖脂肪酸酯、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液体、磷酸钙、滑石、碳酸钙、碳酸镁、单糖浆、中金箔、沉淀碳酸钙、低取代度羟丙基纤维素、萜烯树脂、淀粉(可溶)、玉米糖浆、玉米油、三乙酸甘油酯、乳酸钙、白虫胶、蔗糖、蜂蜜、硬脂肪、石蜡、珍珠粉、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素/氧化钛聚乙二醇混合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸酯、葡萄糖、部分预胶化的淀粉、富马酸/硬脂酸/聚乙烯基乙酰基二乙基氨基醋酸酯/羟丙基纤维素混合物、芽霉菌糖、聚乙二醇、糖粉、膨润土、popidon、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、聚乙烯基乙酰基二乙基氨基醋酸酯、聚乙烯醇(部分皂化的)、聚乙二醇、终端羟基取代的甲基聚硅氧烷硅树脂共聚物、D-甘露醇、淀粉糖浆、蜂蜡、肉豆蔻醇、水合硅酸酐、邻苯二甲酸酐、无水磷酸氢钙、甲基丙烯酸共聚物、铝硅酸镁、甲基纤维素、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物、植物蜡、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸山梨聚糖酯、单月桂酸山梨聚糖酯、褐霉酸酯蜡、药用炭(精)、laumacrogol、硫酸钙、液体苯并呋喃树脂、液体石蜡、dl-苹果酸、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钙、松香以及“Iyakuhin TenkabutsuJiten”(药物添加剂百科全书)(YAKUJI NIPPO LIMITED.出版)中所述的其它涂覆剂,可以任选地单独使用它们中的一种或者组合使用它们中的两种或多种。
此外,本发明的多孔纤维素聚集体具有改善的多孔隙结构,纤维素粒子本身具有优异的保持药剂的性质,因而,粒子可以直接以孔内担载有药剂的粒子形式使用;或者可以以将其粒化得到的颗粒形式使用;或者可将它们挤压成型。进一步可使这些粒子、颗粒和片剂经历涂覆。担载的方法不受特殊限制,只要它是已知方法,可以采用以下方法的任一种,这些方法可以任意地单独使用一种或者组合使用它们中的两种或多种。
i)通过将聚集体(粒子)与微细药剂混合而使微细药剂担载在孔内的方法。
ii)通过将聚集体(粒子)与粉状药剂在高剪切下混合而强制使粉状药剂在孔内的方法。
iii)通过将聚集体(粒子)与已经制成溶液或分散液的药剂混合,随后非必须地干燥而使粉状药剂担载在孔内的方法。
iv)通过将聚集体(粒子)与可升华的药剂混合,随后加热和/或减压而使可升华药剂通过升华和吸附在被孔担载的方法。
v)通过在加热前或加热期间将聚集体与药剂混合,随后加热使药剂熔融而使药剂担载在孔内的方法。
本发明的纤维素聚集体具有完善的孔结构并具有适度的水保留性和油保留性,因而,除了作为赋形剂的应用外,还可将它用作形成层或涂覆的核粒子,在这种应用中,对于抑制形成层和/或涂覆步骤中粒子间的聚集有效。形成层和涂覆可以是干法或湿法。
此外,当活性成分为溶液、悬浮液或乳液时,可以采用的一种方法是:将载体浸入活性成分的溶液、悬浮液或乳液中以使活性成分保留,例如将多孔纤维素聚集体粒子或多孔纤维素聚集体粒子与其它添加剂的混合物(用作载体)的浸入法。尽管依赖于诸如活性成分种类和浓度之类的条件,但是即使通过这种浸入,实际上也保持了活性成分的均匀性,并且,与以上喷雾法相比这种方法优异之处在于过程简单。
另外,当活性成分为溶液、悬浮液或乳液时,还可以采用的另一种方法是将用作载体的多孔纤维素聚集体粒子或多孔纤维素聚集体粒子与其它添加剂的混合物作为载体浸入活性成分的溶液、悬浮液或乳液中,并将该分散体喷雾干燥形成复合材料。
在添加活性成分之前或之后,多孔纤维素聚集体粒子或多孔纤维素聚集体粒子与其它添加剂的混合物可以为这样的形态,即其中组份粒子独立地分散或者可以聚集形成颗粒。
当生产方法包括造粒时,造粒方法包括干法造粒、湿法造粒、热处理造粒、喷雾造粒和微囊包封。作为湿法造粒,流化床造粒法、搅拌造粒法、挤出造粒法、粉碎造粒法、滚动造粒法有效;流化床造粒法包含将粘结剂液体喷射到流化粉末上,由此进行造粒。搅拌造粒法中,在搅拌桨在混合罐中旋转的同时添加粘结剂液体,由此在封闭结构中同时进行混合、捏合和造粒。挤出造粒法中,通过采用螺杆或篮或类似物的方法强制使添加粘结剂液体而捏合的湿饼穿过适宜尺寸的筛来进行造粒。粉碎法中,用造粒机的旋转桨将添加粘结剂液体而捏合的湿饼剪切并粉碎,通过离心力使之脱离筛的四周,由此进行造粒。在滚动造粒法中,用离心力使物料在旋转的转子上滚动,与这时从喷枪喷出的粘结剂液体一起长成具有雪球般均匀颗粒度的球形颗粒。
作为用于干燥颗粒的方法,可以采用任何方法,如热风加热型(搁板干燥、真空干燥、流化床干燥)、导热壁(盘式、板箱型和圆筒型)以及冻干法。在热风加热型中,物料直接与热风接触,同时除去蒸发的湿份。在热传导型中,物料通过导热壁间接加热。在冷干法中,将物料在-10-40℃下预冻结,然后在1.3×10-5-2.6×10-4MPa的高真空下变暖以使湿份升华并除去。
例如,i)用常规方法(直接冲压法)将活性成分与多孔纤维素聚集体粒子的混合物或者一种或多种活性成分与多孔纤维素聚集体粒子以及需要时的其它添加剂的混合物加压成形。可替代地,ii)用常规方法(湿法/干法粒化粉末挤压法)将活性成分与多孔纤维素聚集体粒子以及需要时的其它添加剂混合并粒化成颗粒,然后挤压成形。另外,iii)用常规方法(湿法/干法粒化后不挤压法)将活性成分与多孔纤维素聚集体粒子以及需要时的其它添加剂混合并粒化成颗粒,并进一步与多孔纤维素聚集体粒子和需要时的其它添加剂混合,然后挤压成形。
添加一种或多种活性成分、多孔纤维素聚集体粒子以及其它添加剂或颗粒的方法不受特殊限制,只要是常用方法,组份可用小型抽吸式运输装置、风力运输装置、斗式输送机、气动运输装置、真空输送机、振动型计量进料机、喷雾器、漏斗和类似装置连续添加或一次添加。
如上所述,用于本发明片剂的组合物具有优异的保持固体和液体成分的性质,因而特别地,为提高流动性、抗粘连性、抗聚集性的目的,可将它以颗粒或粉末形式使用。作为生产颗粒和粉末的生产方法,例如可以采用干法造粒、湿法造粒、加热造粒、喷雾干燥和微囊封装中任一种。
借助实施例描述本发明。然而,本发明的实施方式不限于实施例中所述的那些。实施例和对比实施例中每种物性的测试方法如下:
(1)纤维素分散液粒子的平均颗粒度(μm)
用激光衍射型颗粒度分布计(Horiba,Ltd.制造,商品名,LA-910)测量分散在水中的试样,不经超声处理,折射率1.20,表达为累积体积达到50%处的颗粒度。注意由该装置所得的测量值在测量原理上完全不同于由下述轻叩装置所得的干颗粒度分布,因而无需将它们相互关联。纤维素分散液粒子通常采取伸展的纤维形,由激光衍射测量平均颗粒度是假定纤维粒子是直径为长轴的80%的球,由该直径测定体积频率。相反,由轻叩方法得到的平均颗粒度是通过在筛上振动所得粉末并分级而测量对颗粒度的重量频率的值;此处粒子分级由纤维的短轴做出。因而取决于纤维粒子长度的激光衍射值通常大于由取决于纤维短轴的低孔测量所得的值。
(2)晶形
用X-射线衍射计进行X-射线衍射,从X射线图谱确定晶形。
(3)干粒子的平均颗粒度(μm)
通过采用低孔筛振动机(Taira Kosakusho,Ltd.制造,商品名,A型振动筛)以JIS标准筛(Z8801-1987)将10g试样筛10分钟来测定粉末试样的平均颗粒度,表达为累积体积达到50%处的颗粒度。
(4)比表面积(m2/g)
用TriSTAR(商品名,Micromerities Instrument Corporation的产品),通过BET法,以氮气作为吸附气体测量比表面积。将约1g的每种试样粉末放在测量室中并测量。用于测量的每种试样粉末在减压下于110℃干燥3小时并使用。
(5)粒内孔容积(cm3/g),中央孔直径(μm)
用Autopore 9520(商品名,Shimadzu Corporation的产品)通过水银孔隙率检测计测定孔分布。用于测量的每种试样粉末在减压下室温干燥15小时并使用。通过从初压20kPa测量所得的孔分布,将0.1-10μm孔径范围内的“清晰峰部分”计算为粒内孔容积。此外,从所得孔分布0.1-10μm孔径范围内观察到的“清晰峰”的峰顶被假定为中央孔直径,并读取数值。
(6)表观比体积(cm3/g)
采用100cm3量筒,用计量进料机粗略装填粉末试样两到三分钟,用软刷如毛笔(writing brash)将粉末的顶面刷平,读取体积,除以粉末试样的重量。适当地调节粉末的重量以使该体积可以为70-100cm3。
(7)用SEM观测粒子的表面和孔
将每种纤维素试样放在与碳带连接的试样台上,真空沉积铂钯(这种情形的沉积膜的膜厚:20nm或更少)并用JSM-5510LV(商品名,JASCOCorp.的产品)以6kV的加速电压以及250-1500倍的放大进观察,将具有二次粒子聚集体结构的试样判定为好○,该结构中一次粒子连续聚集且一次粒子的边界清晰并且一次粒子具有0.1μm或更大的可观察的孔的中央孔直径;而将具有其它结构的那些试样判断为×。
(8)纤维素粒子在水中的崩解
将每种纤维素试样0.1g引入玻璃试管中,再添加10g纯水,进行超声波处理一分种之后,在存在或不存在超声下用显微镜(Keyenee制造,商品名,VH-7000)观察试样,并观察试样的崩解。将观察到崩解的试样判定为好○,而将未观察到崩解的那些判定为×。
(9)药剂活性
用干法将阿司匹林(用小型粉碎机φ0.5mm一次处理的法定晶体阿司匹林)和每种纤维素试样以粉-粉5/5(总量0.5g)掺合,在玻璃样品瓶中混合,用气密塞子贮存在烘箱(Tabai Espec制造,商品名,perfect oven)中两周,测量分解率。将8g 12水合硫酸铁(III)钠引入100mL量瓶中,添加纯水至总量100mL,用作颜色鉴定测试液。将0.25g贮存后的阿司匹林(0.5g用于粉末混合产物)引入50mL量瓶中,添加乙醇至总量50mL,振动五分钟。过滤所得的乙醇溶液并将滤液移入100mL量瓶中,添加乙醇至总量100mL。将1mL这种乙醇溶液和1mL上述颜色鉴定测试液引入50mL量瓶中,添加纯水至总量50mL,用紫外吸收测量仪(JASCOCorp.制造)测量532nm波长处的吸收。分解率如下计算:
分解率=(1-(贮存后的吸收/贮存前的吸收))×100%。
将表现出超过15%的分解率的那些试样判断为有活性,所述分解率仅为阿司匹林的分解率。
(10)安息角(°)
用Sugihara型安息角测量仪(狭缝深10×宽50×高140mm;量角器置于宽50mm处)测量将纤维素粉末用计量进料机以3g/min的速度落在狭缝上时的自流动性。
(11)仅纤维素试样的挤压成形
称量每种纤维素粉末0.5g,放入研钵(Kikusui Seisakusho Ltd.用材料SUS2,3制造)中,用直径1.1cm的圆面锤(Kikusui Seisakusho Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到10MPa、20MPa(AikohEngineering制造,商品名,PCM-1A,挤压速率1cm/min),在目标压力下保持10秒钟后,取出柱状模制品。
(12)复配粉末的旋转冲压
将55份扑热息痛(API Co.,Ltd.制造,粉末型)、0.25重量份轻质硅酸酐(NIPPON AEROSIL CO.,LTD.,商品名,AEROSIL 200)、27重量份实施例和对比实施例中所得的纤维素粒或粉末、2重量份crospovidone(BASF制造,商品名,Kollidon CL)和15重量份颗粒乳糖(Lactose NewZealand,商品名,Super-Tab)放入100L刻度V型混合器(Dalton Corp.制造)中,混合30分钟,随后添加0.5重量份硬脂酸镁(Taihei ChemicalIndustrial,Co.,Ltd.制造,源自植物),再混合5分钟,得到复配粉末。此时每种粉末的总量为25kg。用搅拌进料机将所得复配粉末供入旋转制片机(Kikusui Seisakusho,Ltd.制造,商品名,LIBRA-II,36锤的转盘φ410mm)。在以50rpm旋转的转台、挤压力7.5kN下用直径8mm、12R的锤冲压,得到200mg重的片剂。
(13)片剂的质量偏差(5)
测量20个旋转冲压所得片剂的重量,计算平均重量和重量的标准偏差,从由(标准偏差/平均重量)×100定义的偏差指数(%)计算质量偏差。偏差指数越小,偏差越小。
(14)片剂的硬度(N)
用Schleuniger硬度规(Freund Industrial,Co.,Ltd.制造,商品名,6D型)在柱状模制品或片剂的直径方向上给柱状模制品或片剂施加负荷,并将其破坏,测量此时的负荷。硬度(N)用10个试样的平均值表示。
(15)崩解时间(秒)
按照Japanese Pharmacopeia第14版中的基本测试方法和片剂崩解测试法进行崩解测试。用崩解测试容器(Toyama Industry Co.,Ltd.制造,商品名,NT-40HS型,带圆盘)测定柱状模制品或片剂于37℃下在纯水中的崩解时间。崩解时间用6个试样的平均值表示。
(16)片剂的磨耗率(重量%)
测量20个片剂的重量(Wa),将它们放入磨耗率测试机(JapanMachinery Co.,Ltd.中,商品名,PTF-3RA型)中,以25rpm旋转4分钟之后,除去粘在片剂上的细粉,再次测重(Wb),由下式计算磨耗率:
磨耗率=100×(Wa-Wb)/Wa
(17)制片中的问题发生率(%)
随机选择由旋转制片机获得的100个片剂,目测,数出断裂(分层)、碎裂和剥离(顶裂)的数目,将它们表示为除以所观察的片剂总数的值(百分数)。
实施例1
将2kg细碎商品木浆(来自木材的天然纤维素的溶液纸浆)与30L4N盐酸水溶液放入低速搅拌器(Ikebukuro Horo Kogyo Co.,Ltd.制造,商品名,30LGL反应器)中,搅拌下40℃水解48小时,得到不溶于酸的残留物。将所得不溶于酸的残余物用纯水充分洗涤,然后过滤得到湿的絮状物(这种不溶于酸的残留物纤维素分散液粒子的平均颗粒度为55μm)。将50重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,Single Track JetMill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为5μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以50重量%和50重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为25%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),喷雾干燥(分散液进料速度:6kg/hr,入口温度:180-220℃,出口温度:50-70℃)得到纤维素聚集体A。纤维素聚集体A的各种物理性质示于表1中。
作为用水银孔隙率检测计测量纤维素聚集体A的孔分布的结果,确认源自粒内孔的“清晰峰”在0.1-10μm的范围内。图1中10-50μm内所示的另一个峰来自粒子间空隙。
此外,作为用扫描电镜(SEM)以250-和1500-倍放大(图3和5)观察纤维素聚集体A的结果,观察到“由一次粒子聚集形成的二次聚集体结构”(图3),能够清楚地区分一次粒子(图5)。
在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例2
用纯水充分洗涤以与实施例1中相同的方式获得的不溶于酸的残余物,然后过滤得到湿的絮状物。将60重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,Single Track Jet Mill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为3μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以60重量%和40重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为10%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体B。纤维素聚集体B的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例3
用纯水充分洗涤以与实施例1中相同的方式获得的不溶于酸的残余物,然后过滤得到湿的絮状物。将40重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,Single Track Jet Mill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为8μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以40重量%和60重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为27%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体C。纤维素聚集体C的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例4
以与实施例1中相同的方式进行水解,除了水解条件变为3N盐酸水溶液在40℃下24小时,得到不溶于酸的残留物(这种不溶于酸的残留物纤维素分散液粒子的平均颗粒度为82μm)。将所得不溶于酸的残留物以与实施例1中相同的操作精制,得到湿的絮状物。将50重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHINENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,Single Track Jet Mill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为5μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以50重量%和50重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为16%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体D。纤维素聚集体D的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例5
将以与实施例1中相同的方式所得的不溶于酸的残留物以与实施例1中相同的操作精制,得到湿的絮状物。将10重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHIN ENTERPRISECo.,Ltd.制造,商品名,Single Track Jet Mill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为3μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以10重量%和90重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为35%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体E。纤维素聚集体E的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例6
以与实施例1中相同的方式进行水解,除了水解条件变为0.14N盐酸水溶液在121℃下1小时,得到不溶于酸的残留物(这种不溶于酸的残留物纤维素分散液粒子的平均颗粒度为36μm)。将所得不溶于酸的残留物以与实施例1中相同的操作精制,得到湿的絮状物。将50重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、再次过滤并风干,得到絮状干燥物。用家用搅拌器将絮状干燥物破碎成薄片,然后用气流型粉碎机(SEISHINENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,Single Track Jet Mill STJ-200)进一步粉碎,得到粉碎物(此时纤维素的颗粒度为5μm)。将所得粉碎物和上述湿态的不溶于酸的残余物以50重量%和50重量%(干基)的组成引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为30%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体F。纤维素聚集体F的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例7
采用商品木浆(源自棉绒的天然纤维素牛皮纸浆),以与实施例6中相同的方式水解,将所得不溶于酸的残留物(这种不溶于酸的残留物纤维素分散液粒子的平均颗粒度为30μm)以与实施例1中相同的操作精制,得到湿的絮状物。将90重量%所得湿絮状物用纯水进一步充分洗涤、中和、用行星式混合器研磨(研磨的湿絮状物中纤维素分散液粒子的颗粒度为1μm)。将经研磨的湿絮状物和未研磨的湿絮状物以90重量份与10重量份的组成(干基)引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为30%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),以与实施例1中相同的方式喷雾干燥,得到纤维素聚集体G。纤维素聚集体G的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
实施例8
在50%水含量的潮湿条件下用家用混合器使1kg商品溶解木浆碎裂并破碎成碎片2小时,取出,用纯水洗涤,过滤得到残余物(此时纤维素分散液粒子的平均颗粒度为110μm)。在将此残余物分散在水中的同时,用孔尺寸500μm的筛除去粗颗粒,再次过滤得到湿的絮状物(此时纤维素分散液粒子的平均颗粒度为102μm)。另外,以与实施例6中相同的方式进行水解,得到不溶于酸的残余物,并且在将这种残余物分散在水中时,用孔尺寸75μm的筛除去粗颗粒,再次过滤得到湿的絮状物。将这种湿絮状物分散在水中并用3000G的离心力沉降,将沉降的组份过滤得到不溶于酸的残余物(此时纤维素分散液粒子的平均颗粒度为22μm)。将未水解的湿絮状物和水解的湿絮状物以50重量份与50重量份的组成(干基)引入90L聚乙烯桶中,添加纯水以使总固含物的浓度为39%,用3-1电动机搅拌的同时用氨水中和(中和后的pH为7.5-8.0),放入浅盘中在60℃下干燥18小时,得到干燥絮状物。将这种干燥絮状物在冲洗磨中粉碎,用500μm的筛除去粗颗粒,得到纤维素聚集体H。纤维素聚集体H的各种物理性质示于表1中。
作为以对纤维素聚集体A相同的方式进行的水银孔隙率检测的孔分布测量以及扫描电镜(SEM)观察的结果,确认“清晰峰”在水银孔隙率检测的孔分布中的0.1-10μm的范围内,从SEM照片确认“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”并且一次粒子间的边界清楚地与纤维素聚集体A中类似。在水中也能观察到粒子的崩解。
对比实施例1
分散以与实施例6中相同的方式水解的不溶于酸的残余物,以使固含物的浓度可为17重量%,以与实施例1中相同的方式干燥的纤维素聚集体用气流型粉碎机(SEISHIN ENTERPRISE Co.,Ltd.制造,商品名,SingleTrack Jet Mill STJ-200)粉碎,得到纤维素粉I(对应JP-A-63-267731的实施例-)。所得纤维素粉I的各种物理性质示于表1中。
作为纤维素粉I的扫描电镜(SEM)观察的结果,发现它们不具有粒内孔,一次粒子仅独立存在而不采取二次聚集体的结构,并且在水中观察不到粒子的崩解。
对比实施例2
水解条件变为3N盐酸水溶液于40℃下40小时,制备分散体以使固含物的浓度可为8重量%,以与实施例1中相同的方式进行干燥,得到纤维素粉J(对应WO02/02643的实施例5)。所得纤维素粉J的各种物理性质示于表1中。
对比实施例3
水解条件变为3N盐酸水溶液于40℃下20小时,制备分散体以使固含物的浓度可为6重量%,以与实施例1中相同的方式进行干燥,得到纤维素粉K(对应WO02/02643的实施例7)。所得纤维素粉K的各种物理性质示于表1中。
对比实施例4
水解条件变为4 N盐酸水溶液于40℃下48小时,制备分散体以使固含物的浓度可为16重量%,以与实施例1中相同的方式进行干燥,得到纤维素粉L(对应WO02/02643的实施例4)。所得纤维素粉L的各种物理性质示于表1中。
对比实施例5
将可从FMC获得的商品名为“Avicel”的PH-200用作纤维素粉M。所得纤维素粉M的各种物理性质示于表1中。
对比实施例6
分散以与实施例6中相同的方式水解的不溶于酸的残余物,以使固含物的浓度可为17重量%,将以与实施例1中相同的方式干燥的纤维素粉与用非倾翻式滚筒磨(Hosokawa Ironworks Co.,Ltd.制造,所用的筛的直径:2mm)精细研磨的法定扑热息痛(Merck Hoei Ltd.制造)以50重量%和50重量%的组成、500g的量引入高速搅拌造粒机(Itsutsubashi Seisakujo,商品名,NSK250型),通过500rpm旋转速度的搅拌桨旋转1分钟进行充分搅拌,随后在添加245-255g作为粘结液的50重量%乙醇水溶液的同时再搅拌2分钟,得到球形颗粒。将所得颗粒在50℃下干燥12小时,将12目或更大的级份作为粗颗粒除去,然后用Soxhlet萃取剂用丙酮萃取扑热息痛20小时。将其于50℃下再次干燥12小时,得到纤维素粉N(对应JP-A-01-272643的实施例2)。
对于纤维素粉N,作为根据水银孔隙率检测的孔分布测量的结果,确认在孔分布中0.1-10μm内的清晰峰”。然而,从SEM的电子显微图片(图4和6)证实粒子结构不是“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”,而是具有“均匀且致密连续的膜状分隔结构”。此外,就分隔而言,一次粒子的边界不分明。粒子在水中不崩解。此外,纤维素粉N所制柱状模制品(挤压压力10MPa)易碎,磨耗率高。
对比实施例7
切割商品溶解木浆并使其于105℃在7%盐酸水溶液中水解20分钟,将所得不溶于酸的残余物中和、洗涤、过滤和脱水形成湿饼(水含量:50重量%),用Munton-Golin均质器(Nippon Seiki Seisakusho Co.,Ltd.制造,商品名,15M型)以400kg/cm2的处理压力将湿饼分散在异丙醇中、过滤、脱水,二次分散,三次分散,以使固含物的含量微9.8重量%、水含量2.5重量%以及异丙醇87.7重量%,用氮气循环型喷雾干燥器进行喷雾干燥。 用JIS标准筛从所得试样除去250μm或更大的粗级份,得到纤维素粉O(对应JP-A-02-84401的实施例2)。纤维素粉O的各种物理性质示于表1中。
对于纤维素粉O,从水银孔隙率检测的孔分布测量的结果,证实“清晰峰”在孔分布中0.1-10μm内。从SEM的电子显微图片证实粒子结构不是“由一次粒子的聚集形成的二次聚集体结构”,而是具有“均匀且致密连续的膜状分隔结构”。此外,就分隔而言,一次粒子的边界不分明。粒子在水中不崩解。并且阿司匹林分解速度高于单独的药剂。
对比实施例8
分散以与实施例6中相同的方式水解的不溶于酸的残余物,以使固含物的浓度可为17重量%,以与实施例1中相同的方式干燥得到纤维素粉P(对应JP-B-40-26274的实施例)。所得纤维素粉P的各种物理性质示于表1中。
对比实施例9
将2 kg商品木浆精细破碎并于125℃在0.7重量%盐酸水溶液中水解150分钟,将所得不溶于酸的残余物过滤、中和,在捏合机中将所得湿絮状物充分研磨,添加1倍体积比的乙醇,压滤,然后风干。风干后,用常规锤磨机破碎成薄片,用40目筛除去粗级份,得到纤维素粉Q(对应JP-B-53-127553的实施例1)。所得纤维素粉Q的各种物理性质示于表1中。
对比实施例10
将商品溶解木浆精细破碎并于105℃在10重量%盐酸水溶液中水解30分钟,将所得不溶于酸的残余物过滤、洗涤和中和,得到固含物含量为17重量%的分散体。所得纤维素分散体在转筒干燥器(Kusuki kikaiSeisakusho Co.,Ltd.制造,商品名,KDD-1型,蒸汽压力:0.35MPa,筒温:136℃、筒转速:2rpm,水分散体保持在100℃)中干燥,在锤磨机中研磨,用孔尺寸425μm的筛除去粗级份,得到纤维素粉R(对应JP-A-06-316535的实施例1)。所得纤维素粉R的各种物理性质示于表1中。
对比实施例11
使对比实施例10中所得的纤维素粉R经历喷气轮,用75μm的筛除去大粒子,用38μm的筛除去小粒子,由此得到纤维素粉S(对应JP-A-11-152233的实施例)。所得纤维素粉S的各种物理性质示于表1中。
对比实施例12
将1.5kg对比实施例8中得到的纤维素粉P放入高速搅拌造粒机(Fukae industry Co.,Ltd.制造,商品名,FS-10)中,添加1.5kg蒸馏水并捏合5分钟。将1.0kg这些湿颗粒移到Marumerizer Q-230(商品名,Fuji Pauda Co.,Ltd.的产品)中,以500rpm滚动10分钟将粉末球化。同时以20g/min的速度提供蒸馏水。然后在40℃下静置过夜,干燥后,用16目筛(孔尺寸1mm)过筛,得到球形核粒子T(对应JP-A-07-173050的实施例1)。所得球形核粒子的各种物理性质示于表1中。
纤维素球形核粒子T特别致密,具有优异的流动性,但是它们的比表面积及粒内孔容积小,难以在通常采用的压缩压力10或20MPa下成为模制品。
对比实施例13
以与实施例1中相同的方式将商品牛皮纸浆细微破碎并在10重量%盐酸水溶液中于105℃水解30分钟,过滤所得不溶于酸的残余物,结晶纤维素饼状物,其中固含物的浓度为40%(这种饼状物的聚合度为153)。用多用混合搅拌器(San-Ei Seisakusho,Ltd.制造,商品名,5DM-03-R)将这种饼状物研磨处理1小时。向此经历研磨处理的饼状物添加水,用均化混合机(Tokushu Kika kogyo Co.,Ltd.制造,商品名,T.K.Homomixer MarkII)将前者制成固含量12.5重量%的纤维素分散体,调节颗粒度、pH和IC。此处所得纤维素分散体中的纤维素分散液粒子具有单一平均颗粒度,该平均颗粒度为7μm。在转盘转速5000rpm、流量6L/hr、进入温度170℃,排出温度85℃的条件下,用尺寸约8cm的转盘将该分散体喷雾干燥,用孔尺寸177μm的筛除去粗颗粒,得到纤维素粉U。所得纤维素粉U(对应WO02/36168的实施例1)的各种物理性质示于表1中。
纤维素粉U也是致密的且具有优异的流动性,但是它们的比表面积及粒内孔容积小,尽管它们能够在通常采用的压缩压力10或20MPa下成为模制品,但是模制品易碎,在取出时磨损并且易于用手破坏。
实施例9-11,对比实施例14-23
将55份扑热息痛(API Co.,Ltd.制造,粉末型)、0.25重量份轻质硅酸酐(NIPPON AEROSIL CO.,LTD.,商品名,AEROSIL 200)、27重量份实施例2、5和7中所得的纤维素粉B、E和G以及对比实施例1、2和4-11中所得的纤维素粉I、J和L-S、2重量份crospovidone(BASF制造,商品名,Kollidon CL)和15重量份乳糖颗粒(Lactose New Zealand,商品名,Super-Tab)放入100L容积V型混合器(Dalton Corp.制造)中,混合30分钟,随后添加0.5重量份硬脂酸镁(Taihei Chemical Industrial,Co.,Ltd.制造,源自植物),再混合5分钟,得到复配粉末。此时每种粉末的总量为25kg。将所得复配粉末供入旋转制片机(Kikusui Seisakusho,Ltd.制造,商品名,LIBRA-II,36锤的转盘φ410mm)。在以50rpm旋转的转台、挤压力7.5kN下用直径8mm、12R的锤冲压,得到200mg重的片剂。制片开始后,在60分钟内对片剂采样,并测量片剂的重量、硬度和磨耗率以及制片中问题的发生率。所得片剂的各种物理性质示于表2中。
实施例12
将5g纤维素聚集体A放入20g溶液型活性成分中并在烧杯中用磁力搅拌器混合5分钟,所述溶液型活性成分通过用乙醇(Wako Pure ChemicalIndustries.,Ltd.制造,特级)将布洛芬-聚乙二醇溶液(质量比1∶5)稀释10倍而配制。将该混合溶液用蒸发器抽吸干燥,得到粉末。称取0.2g所得粉末,放入研钵(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)并用直径0.8cm的圆面锤挤压(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到100MPa(Aikoh Engineering制造,商品名,PCM-1A,挤压速度1cm/min),在目标压力下保持10秒钟之后,取出柱状模制品。观察挤压成形的模制品的表面时,没有观察到液体成分的渗出。此外,将孔尺寸1000μm的滤网放入盛有100mL纯水的烧杯中用搅拌棒搅拌以使滤网覆盖搅拌棒,将模制品撒到滤网上并在将它静置1分钟后观察。结果示于表3中。
对比实施例24
类似于实施例12中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉N(对应JP-A-01-272643的实施例2),制造含有液体成分的模制品,并对液体成分的渗出和崩解进行测试。结果示于表3中。
对比实施例25
类似于实施例12中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉O(对应JP-A-02-84401的实施例2),制造含有液体成分的模制品,并对液体成分的渗出和崩解进行测试。结果示于表3中。
对比实施例26
类似于实施例12中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉P(对应JP-B-40-26274的实施例),制造含有液体成分的模制品,并对液体成分的渗出和崩解进行测试。结果示于表3中。
对比实施例27
类似于实施例12中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉Q(对应JP-B-53-127553的实施例1),制造含有液体成分的模制品,并对液体成分的渗出和崩解进行测试。结果示于表3中。
对比实施例28
类似于实施例12中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉J(对应WO02/02643的实施例5),制造含有液体成分的模制品,并对液体成分的渗出和崩解进行测试。结果示于表3中。
实施例13
将30g扑热息痛(API Co.,Ltd.的粉末型产品,用孔尺寸0.12μm的小型碾磨机碾磨三次再使用,所得扑热息痛的平均颗粒度为8μm)、15g滑石(Wako Pure Chemical Industrial,Ltd.制造)放入聚乙烯袋中,手摇3分钟,之后,除25.3g混合粉末之外,称量675.6g纤维素聚集体A和988.1g 100目的乳糖(DMV Corp.制造)(混合比:纤维素/乳糖/扑热息痛/滑石=40/58.5/1/0.5)并放入容积5L(体积填充系数设为约65%)的V型混合器(Dalton company制造)中并混合30分钟。药物含量偏差指数示于表4中。
向该混合了30分钟的复配粉末中添加15g硬脂酸镁,类似地将它们再混合5分钟,称取0.5g所得粉末,放入研钵(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)并用直径1.0cm的圆面锤挤压(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到100MPa(Aikoh Engineering制造,商品名,PCM-1A,挤压速度1cm/min),在目标压力下保持10秒钟之后,取出柱状模制品。关于模制品的断裂强度,用Schleuniger硬度规(Freund Industrial,Co.,Ltd.制造,商品名,6D型)在柱状模制品或片剂的直径方向上给柱状模制品或片剂施加负荷,并将其破坏,测量此时的负荷。用10个试样的平均值表示。此外,将孔径1000μm的滤网放入盛有100mL纯水的烧杯中用搅拌棒搅拌以使滤网覆盖搅拌棒,将模制品撒到滤网上并在将它静置1分钟后观察。结果示于表4中。
尽管颗粒度为JP-A-2003-81876中所用扑热息痛细粉的颗粒度的一半,但是通过使用本发明的多孔纤维素聚集体,30分钟后,混合时的药物含量偏差指数降低到1.0%或更低,并且能够获得极好的混合均匀度。
对比实施例29
类似于实施例13中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉N(对应JP-A-01-272643的实施例2),测定混合30分钟后的模制品的药物含量偏差指数、断裂强度和崩解时间。结果示于表4中。
对比实施例30
类似于实施例13中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉O(对应JP-A-02-84401的实施例2),测定混合30分钟后的模制品的药物含量偏差指数、断裂强度和崩解时间。结果示于表4中。
对比实施例31
类似于实施例13中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉P(对应JP-B-40-26274的实施例,并且对应商品名,“Avicel”PH-101的结晶纤维素),测定混合30分钟后的模制品的药物含量偏差指数、断裂强度和崩解时间。结果示于表4中。通过将JP-A-2003-81876中所用活性成分扑热息痛细粉的平均颗粒度将至一半,与JP-A-2003-81876的实施例3中相同,活性成分的粘附聚集性显著增加,与该专利公开物的实施例3中所公开的相比,混合均匀度变差。
对比实施例32
类似于实施例13中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉Q(对应JP-B-53-127553的实施例1,并且对应商品名,“Avicel”PH-301的结晶纤维素),测定混合30分钟后的模制品的药物含量偏差指数、断裂强度和崩解时间。结果示于表4中。
对比实施例33
类似于实施例13中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉J(对应WO02/02643的实施例5,并且对应商品名,“Ceolus”KG-802的结晶纤维素),测定混合30分钟后的模制品的药物含量偏差指数、断裂强度和崩解时间。结果示于表4中。
实施例14
采用纤维素聚集体A,将商品布洛芬(Japanese Pharmacopeia第14版中所述的活性成分,几乎不溶于水)以1∶5比例溶解在聚乙二醇(SanyoKasei Co.,Ltd.中,macrogol 400)中,将纤维素粒子A添加到用乙醇再稀释10倍的该液体中,以使其可为10重量%并在研钵中搅拌。称取0.2g所得混合粉末,放入研钵(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)并用直径0.8cm的圆面锤挤压(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到100MPa(Aikoh Engineering制造,商品名,PCM-1A,挤压速度1cm/min),在目标压力下保持10秒钟之后,取出柱状模制品。关于所得模制品表面上液体成分的渗出的观察,测量药剂从柱状模制品的溶解(采用洗脱测试装置(JASCO Corp.制造,桨的转速:100rpm,药典I液体900mL),用紫外吸收测量仪器从三分钟后液体的吸收计算溶解速度)以及柱状模制品的崩解时间。结果示于表5中。证实不发生聚乙二醇从柱状模制品的渗出,崩解性质良好,三分钟后药剂的溶解速度高且具有快速溶解性。
对比实施例34
类似于实施例14中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉N(对应JP-A-01-272643的实施例2),进行模制品的制造、模制品表面上液体成分的渗出的观察、药剂从柱状模制品的溶解速度的测量以及崩解性质的观察。结果示于表5中。尽管没有观察到液体成分从柱状模制品渗出,但是在洗脱测试中它飘浮在液体的表面3分钟而不崩解,崩解性质差。
对比实施例35
类似于实施例14中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉O(对应JP-A-02-84401的实施例2),进行模制品的制造、模制品表面上液体成分的渗出的观察、药剂从柱状模制品的溶解速度的测量以及崩解性质的观察。结果示于表5中。尽管没有观察到液体成分从柱状模制品渗出,但是在洗脱测试中它飘浮在液体的表面3分钟而不崩解,崩解性质差。
对比实施例36
类似于实施例14中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉P(对应JP-B-40-26274的实施例),进行模制品的制造、模制品表面上液体成分的渗出的观察、药剂从柱状模制品的溶解速度的测量以及崩解性质的观察。结果示于表5中。观察到液体成分从柱状模制品渗出,不能成为片剂,不能进行洗脱测试。
对比实施例37
类似于实施例14中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉Q(对应JP-B-53-127553的实施例1),进行模制品的制造、模制品表面上液体成分的渗出的观察、药剂从柱状模制品的溶解速度的测量以及崩解性质的观察。结果示于表5中。观察到液体成分从柱状模制品渗出,不能成为片剂,不能进行洗脱测试。
对比实施例38
类似于实施例14中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉J(对应WO02/02643的实施例5),进行模制品的制造、模制品表面上液体成分的渗出的观察、药剂从柱状模制品的溶解速度的测量以及崩解性质的观察。结果示于表5中。观察到液体成分从柱状模制品渗出,不能成为片剂,不能进行洗脱测试。
实施例15
将1g纤维素聚集体G添加到10mL溶液中并用磁力搅棒器搅拌3分钟,所述溶液为乙水杨胺(API Co.,Ltd.制造,用小型碾磨机碾磨的粉末级)以5∶95的比例溶解在乙醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造,特级化学品)中。将所得分散体引入蒸发器,完全除去溶剂得到粉末试样。
类似于实施例14中的操作,除了由这种粉末制备柱状模制品时的压力变为50MPa之外,进行洗脱测试。结果示于表6中。
对比实施例39
仅使实施例15的方法碾磨的乙水杨胺经历洗脱测试。结果示于表6中。
实施例16
采用纤维素聚集体A,将商品布洛芬(Japanese Pharmacopeia第14版中所述的活性成分,几乎不溶于水)以1∶5比例溶解在聚乙二醇(SanyoKasei Co.,Ltd.中,macrogol 400)中,将该液体添加到纤维素粒子A中以使其可为10重量%并在研钵中搅拌。用蒸发器从所得湿的混合粉末完全除去乙醇,得到干燥粉末。称取0.2g所得干燥粉末,放入研钵(KikusuiSeisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)并用直径0.8cm的圆面锤挤压(Kikusui Seisakusho,Ltd.用材料SUS2,3制造)挤压直至压力达到100MPa(Aikoh Engineering制造,商品名,PCM-1A,挤压速度1cm/min),在目标压力下保持10秒钟之后,取出柱状模制品。将100片所得柱状模制品放入瓶中并在严密密闭的系统中于40℃下贮存两周,观察到瓶子变污浊。观察活性成分从所得柱状模制品的洗脱测试(在JASCO Corp.的产品、桨的转速:100rpm、药典I液体,900mL的条件下,通过紫外吸收测量仪器测量一分钟后液体的吸收并计算测试开始后三分钟的洗脱速度,来进行洗脱测试)以及柱状模制品的崩解性质。结果示于表7中。
对比实施例40
类似于实施例16中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉N(对应JP-A-01-272643的实施例2),进行柱状模制品的制造、严密密封贮存后瓶子污浊现象的观察、洗脱测试以及崩解性质的观察。结果示于表7中。尽管没有观察到瓶子的污浊,但是片剂并不迅速崩解而是飘浮在液体表面上。
对比实施例41
类似于实施例16中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉O(对应JP-A-02-84401的实施例2),进行柱状模制品的制造、严密密封贮存后瓶子污浊现象的观察、洗脱测试以及崩解性质的观察。结果示于表7中。尽管没有观察到瓶子的污浊,但是片剂并不迅速崩解而是飘浮在液体表面上。
对比实施例42
类似于实施例16中的操作,除了将纤维素聚集体A换为纤维素粉P(对应JP-B-40-26274的实施例),进行柱状模制品的制造、严密密封贮存后瓶子污浊现象的观察、洗脱测试以及崩解性质的观察。结果示于表7中。由于升华的布洛芬在瓶壁上重结晶,观测到瓶子的污浊。
工业实用性
本发明提供具有优异压塑性和崩解性的高度可流动多孔纤维素聚集体;一种模制品组合物,含有纤维素粒子和一种或多种与高度可流动纤维素聚集体相关的活性成分;以及一种模制品组合物,含有纤维素粒子和一种或多种活性成分;其中纤维素的晶形为I型,多孔结构由一次粒子的聚集形成,比表面积在特定范围内、粒内孔容积大、粒子在水中迅速崩解且安息角小,主要用在药品领域中。
Claims (11)
1.一种多孔纤维素聚集体,其具有由一次纤维素颗粒的聚集形成的二次聚集体结构,该聚集体具有0.265cm3/g~2.625cm3/g的颗粒内孔容积,含有I型晶体,并且具有高于30μm并且为250μm或更低的平均颗粒度、1.3-20m2/g的比表面积、25°或更大并且小于44°的安息角以及在水中崩解的性质。
2.根据权利要求1的多孔纤维素聚集体,其中安息角为25°~42°。
3.根据权利要求1或2的多孔纤维素聚集体,其中通过在20MPa下挤压0.5g多孔纤维素聚集体得到的片剂的断裂负荷为165~410N。
4.根据权利要求3的多孔纤维素聚集体,其中断裂负荷为200~410N,并且崩解时间为75秒或更短。
5.生产权利要求1~4中任一项的多孔纤维素聚集体的方法,包括将分散液干燥的步骤,所述分散液含有两组或更多组具有不同平均颗粒度的一次纤维素颗粒和液体介质,其中纤维素分散液颗粒具有1-110μm的平均颗粒度。
6.一种模制品组合物,其包含一种或多种活性成分以及权利要求1~4中任一项的多孔纤维素聚集体。
7.根据权利要求6的模制品组合物,其中一种活性成分是水溶性差的活性成分。
8.根据权利要求6的模制品组合物,其中一种活性成分为可升华的活性成分。
9.一种模制品组合物,其包含一种或多种常温下为液态或半固态的活性成分以及权利要求1~4中任一项的多孔纤维素聚集体。
10.一种模制品组合物,其包含一种或多种精细粉碎至颗粒度为40μm或更小的活性成分以及权利要求1~4中任一项的多孔纤维素聚集体。
11.一种模制品组合物,其包含一种或多种精细粉碎至颗粒度为10μm或更小的活性成分以及权利要求1~4中任一项的多孔纤维素聚集体。
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