TWI291877B - Porous cellulose aggregate and molded composition thereof - Google Patents

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1291877 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種多孔質纖維素凝集體及其成型體組合 物’其係作為賦形劑主要利用於化學工業領域，特別是醫 藥、食品中者。 【先前技術】 先削，於醫藥、食品、其他化學工業領域等，廣泛使用 結晶纖維素、粉末纖維素等纖維素粒子作為賦形劑，從而 周製3有活性成分之成型體。業者要求該纖維素粒子具有 良好之成形性、流動性以及崩解性。 於專利文獻1中揭示有一種多孔性纖維素粒子（相當於本 申請案之比較例6)，其係將纖維素粒子與不溶於水或難溶 於水且可溶於有機溶劑之結晶性物質等第三成分混合，使 用，或水溶性有機溶劑之水溶液造粒、乾燥後，自有機溶 劑萃取·除去第三成分所獲得，其結晶形為㈣，細孔徑為 0·1 μπχ以上’具有氣孔率為2〇%以上之細孔，且35蝴格以 上之滞留份為90重量％以上者。揭示於該文獻之多孔性纖 維素粒子’ S其纖維素—次粒子形成如其粒子界限不明頻 般均句連接之薄膜狀緻密且堅固的纖維素壁構造，故而鱼 本發明之多孔質纖維素凝集體之粒子構造完全不同。雖秋 專利文獻1之纖維素粒子之泠私k ± …、 于之机動性較為良好，但因水難以浸 、1連接之纖維素壁’故而存有無法於水中崩解，對活 t分之速放性造成妨礙之情形。X，專利文獻1之纖維素 粒子，因其缺乏纖維素壓縮時之塑性變形性且成形性不充 99327.doc 1291877 刀’進而’於其製造步驟中使用有機溶劑或可溶於有機溶 蜊之結晶性物質等第三成分，故而不僅導致製造成本提 门亦存有使活性成分失活之情形，從而若作為賦形劑穩 定使用則較為不充分。 於專利文獻2中揭示有一種多孔性微小纖維素粒子（相當 於本申請案之比較例7)，其係藉由噴霧乾燥法將分散至有 故溶蜊之极粒子狀天然纖維素造粒、乾燥之處理所獲得的 結晶形為I型，比表面積為20m2/g以上，且具有直徑〇〇i 以上之細孔容積為〇·3 cmVg以上之多孔質構造，而平均粒 徑最多為100 4瓜者。該微小纖維素粒子亦具有上述纖維素 壁構造，而其粒子構造與本發明之多孔質纖維素凝集體完 王不同。又，雖然專利文獻2之纖維素粒子之細孔容積本身 車乂大，但因其粒子構造與本發明之多孔質纖維素凝集體有 所不同，故而存有水難以浸透粒子内，崩解性不良之問題。 並且，因該多孔質纖維素凝集體粒子之製造步驟中亦使用 有機溶劑，故而不僅製造成本較高，比表面積亦過大，因 此亦存有助長活性成分與水份之相互作用，使活性成分失 活之情形，從而若作為賦形劑穩定使用則較為不充分。 於專利文獻3中，作為成形性與崩解性良好之纖維素粉 末’揭示有-種平均聚合度為150〜375、表觀比容積為 L84〜8·92 cm3/g、粒度為300 μηι以下之纖維素粉末（相當於 本申請案之比較例8)。 於專利文獻4巾，作為流動性、崩解性良好之纖維素粉 末，揭示有一種微結晶纖維素凝集體（相當於本申請案之比 99327.doc 1291877 有-種微結晶纖維素粒子，其係機械性地減少經過水解之 纖維素粒子粒徑，具有喷霧乾燥之至少〇·4 g/cm3之疏密度 (表觀比容積為2.5cm3/g)，且為球狀並具有平均粒徑為μ μπι之光滑表面者。於專利文獻12巾揭示有—種纖維素系粒 子（相當於本中請案之比較例13)，其係將含有結晶纖維素之 分散液以液滴形態乾燥所獲得，含有1〇%以上平均聚合度 為60〜350之結晶纖維素，輕敲表觀比容積為〇.6〇〜〇 95 g/ml，真球度為〇·7以上，形狀係數為ιι〇〜ΐ5〇以及平均粒 徑為10〜400 μιη者：該結晶纖維素係將纖維素質材料水解至 平均聚合度成為60〜350為止，接著機械性磨碎至平均粒徑 成為15 μηι為止所獲得。 該等公報揭示之纖維素粒子亦不能成為二次凝集構造， 以違等專利文獻揭示之實施例之方法獲得之纖維素粒子， 雖然其表觀比容積為2.5 cm3/g以下，具有接近球之形狀， 流動性良好，但壓縮成形性不良，若於常用之壓縮壓1〇〜2〇 MPa下，無法成為實用上具有充分硬度之成型體。 如上所述，於先前技術之纖維素粒子中，成形性、流動 性、崩解性為互相對立之性質，業者期望實現平衡較好地 兼具該等所有物性之纖維素粒子。 另一方面，因揭示於專利文獻3〜12之纖維素粒子不具有 思圖形成之粒子内細孔，粒子内細孔容積較小且粒子内幾 乎無法支持活性成分’故而存有壓縮成型時產生液狀成分 之浸出或妨礙打錠之問題。又，專利文獻丨以及2揭示之纖 維素粒子，雖其具有粒子内細孔，但因細孔徑較小，水難 99327.doc 1291877 以浸透緻密連接之纖維素壁，故而左女ρ Α〆 故而存有水中無法崩解，對 活性成分之速放性造成障礙之問題。 又’因該等纖維素粒子不具有意圖形成之粒子内細孔， 且粒子内細孔容積較小，粒子内幾乎無法支持活性成分， 故而於水難溶性活性成分之固形製劑化中，存有口要一旦 未經過以水或有機溶劑造粒乾燥等複雜步驟，則：性成: 之溶出較遲從而不能供於實用之缺點，或於昇華性之活性 成t之固形製劑化之情形時，存有保存中活性成分再實行 結晶化，損害商品價值等缺點。 内服用固形製劑中之法地#八 甲之活性成分’其於消化道内自製劑溶 出於體液中’被消化道吸收 b 進入身體循壤血液後發揮華 效。因難溶於水之活性成分六 /、 、 之，合出性較低，故而存有投荦 之活性成分未全部溶出時排^ '、 带“ 排除體外’未充分發揮藥效之情 旦夕+ * 之王活性成分量對於投藥活性成分 :生物利用、：般係作為生物利用率而為人所知。先前，以 性=:提高與活性成分之速效性為目的，就難溶 性成分之溶出性之改善討論有各種方法。 葡聚糖粉:獻::::::難溶於水之活性成分與卜认 間以滾止必須長時間實行粉碎處理，又，必須長時 良之問題。又，右 》強力刀配而有霄際生產上效率不 性較低之問題。咖晶性消失之卜1，4·葡聚糖之壓縮成形 於專利文獻14中措-女 揭不有一種方法，其係藉由直接打錠法 99327.doc 1291877 將水難溶性主藥製成口服投藥固形劑之情形時，添加卜丨,4_ 葡聚糖、崩解劑以及界面活性劑，從而提高強度、消除主 藥含有量之不均-、提高錠劑之崩解度以及主藥溶出速度 者。該公報中未揭示粒子内細孔，完全不知可藉由添加^ 難溶性之活性成分與多孔質纖維素粒子，&而改善藥物水 溶性之情形。x，為促進水難溶性之活性成分之溶出，必

須添加界面活性劑’服用該固形製劑時，存有由於界面活 性劑對消化道黏膜產生炎症之問題。 又，專利文獻15中記載使用水難溶性主藥與^，心葡聚 糖藉由經過粉體混合、混練、造粒以及乾燥步驟之渴打 錠法製造錠劑之情形時，添加水溶性高分子溶液，藉：可 製造出錠劑硬度較高、崩解時間較短以及主藥溶出速度較 大之錠劑。該文獻中亦未揭示有粒子内細孔較大之多孔質 纖維素粒子，完全不知藉由添加水難溶性之 多 孔質纖維素粒子，從而改善藥物水溶性之情形。又，㈣目 關方法中，必須實；f千如夕亡 + ^ 、貫仃^夕有關吸者油性物質之乾燥的步 驟，-而存有伴隨其之設備成本 變高之課題。又，存右盔土、由^ 靶各之此里成本 成分等之課題。相於由於熱導致失活之活性 子中、、曰人k # 证々成’其係於纖維素 ^ 心性㈣，將其昇華吸著，藉此改善華物溶 者’上述纖維素粒子係將分散；: 纖維素藉由噴霧_法造粒、__之飾子狀天:: 士 τ 罕6你所獲得，且且右拉宁μ 表面積以及細孔容積之多：有特〇 ^ 揭不於該文獻之多不 99327.doc -13- 1291877

質纖維素粒子，因其具有較高比表面積、較大粒子内細孔 容積’故而於昇華吸著水難溶性活性成分之情形時，確實 可發現溶出之改善。然而，因於該專利文獻之實施例中使 用具有過高比表面積之纖維素粒子，且於其表面被昇華吸 者之活性成分實行有非晶化，故而存有活性成分之一部分 於保存中被結晶化，導致溶出速度變化等保存穩定性之問 題，或錠劑等堅固結合之成型體組合物中，因其崩解不良’ 故而難以崩解，延遲活性成分之溶出等缺點。 昇華性之活性成分存有保存時自固形製劑浸出之問題， 從而作為防止該問題之目的，多數該等固形製劑實施有薄 膜塗層或糖衣塗層。但是，即使實施如此之處置，亦存有 下述問題：由於通過薄膜層浸出至製劑外部，從而製劑中 之㈣成分產生不均-性’或由於其附著於製劑表面，從 而服樂時出現刺激臭味，或因於瓶等保存容器内實行再处 晶化，故而顯著降低商品價值…未實施塗層之製劑、： 其與實施塗層之情形相比，昇華再結晶化會更加顯著。 因於專利文獻16巾，如上所述使用具㈣高比表面積之 维素粒子’且於其表面被昇華吸著之活性成分實行有非 文而存有活性成分之保存穩定性不&之問題，或 ，等堅固結合之成型體組合物中，因其崩解不良故而難以 崩解’延遲活性成分溶出之缺點。 於專利文獻17令，作為防止由於固形製劑中之里 苯丙酸昇華所造成之再結晶化之方法，揭示有—種方^， 其係將含有異丁苯丙酸之固形製劑與選自由聚乙稀吡咯烷 99327.doc •14- 1291877 酮二氧化鎂以及碳酸氫鈉所組合之群中之一種或兩種以上 穩定化物質…起保存於瓶等密閉容器⑽。藉由相關方 法’可確實改善製劑保存時對密閉容器之結晶附著、製劑 之刺激臭4 ’但必須將聚乙㈣錢酮、氧化鎂以及碳酸 鈉等作為其他製劑放人容器，從而步驟變得須雜。故而， ^作為單—製劑之本發明之含有昇華性活性成分之製劑完 全不同’其係於製劑中加入多孔質纖維素，藉此防止昇華

性者。 别，含有常溫下為油狀、液體、半固體狀活性成分的 組合物，其與固體狀活性成分相比存有下述問題：壓縮成 型時，由於液狀成分自製劑浸出，故而特別易妨礙打鍵， 所獲得之製劑表面上產生液狀成分之斑點，顆粒狀製劑之 十月形時產生流動性不良等問題。由於該等問題不僅顯著降 低製品品質，且成為活性成分濃度·藥效不均—之原因， 故而其改善成為極重要之課題。 於專利文獻18〜29中揭示有—種方法，其係於錠劑製造 中，使常溫下為液狀·半固形狀活性成分直接保持於吸著 載體、’或保持使活性成分溶解、乳化、懸浮於水、有機溶 劑、油脂、水溶性高分子以及界面活性劑者後經過乾燥步 驟’將所獲得之乾燥粉末或顆粒壓縮成型者。然而，該等 專利文獻之方法中存有下述情形：壓縮時，於常溫下為液 ㈣半固㈣活性成分浸出’妨礙打錠’無法充分獲得麗 縮成型體。又’於該等專利文獻中未揭示有關纖維素粒子 之粒子内細孔容積，且關於下述情形亦_無所知：壓縮常 99327.doc -15- 1291877 …液狀或半固形狀活性成分時，添 細孔容積較大之多孔質纖維素凝集體，該多孔質=内 集體將常溫下為液狀或半固形狀活性成 ’、凝 部，藉此防止浸出，易調掣士从士 ，、寺於其粒子内 劑。又，專利文獻18〜29之方法;必有:劑等固形製 之步驟，伴隨其之設備成本、使、= 變高成為解決之課題。 里成本 作為混合結晶纖維素與活性成分從而提高活性成分之史 合均勻性、降低活性成分之不均一 匕 :中揭不有一種藥物混合方法，其係於混合藥物與添加劑 時’混合樂物與作為流動化劑之滑石、輕質無水石夕酸、含 水二氧切以及硬㈣鹽後，混合該混合粉體與其他添加 劑者；且記歸流動化劑以外之添加财，結晶纖維素之 混合性亦較為良好。然而，完全無關於結晶纖維素等之纖 維素粒子内細孔之揭示，關於下述情形亦一無所知： 發明般添加多孔質纖維素凝集體粒子，於粒子内保持活性 成分，藉此可提高活性成分之混合均勻性。又，雖於該文 獻中作為藥物揭示為適用於平均粒徑為4()㈣以下之微粉 狀且凝集性高之藥物時，效果顯著，故而較好，但實際上 關於揭示於該文獻實施例之藥物的平均粒徑，最小亦要Μ μΠ1例如基於提南服用水難溶性活性成分時之分散性的目 ^關於粕碎至1 0 μϊη以下左右者，因活性成分之凝集性顯 著提円，故而於既存之粒子内細孔較小之結晶纖維素中無 法充分獲得混合均句性（本發明之比較例3丨）。 99327.doc •16- 1291877

[專利文獻1]曰本專利特開平1-272643號公報 [專利文獻2]曰本專利特開平2-84401號公報 [專利文獻3]曰本專利特公昭40-26274號公報 [專利文獻4]日本專利特公昭53-127553號公報 [專利文獻5]曰本專利特開昭63-267731號公報 [專利文獻6]日本專利特開平6-3 16535號公報 [專利文獻7]日本專利特開平11· 152233號公報 [專利文獻8]WO〇2/〇2643號小冊子 [專利文獻9]曰本專利特開平4-283520號公報 [專利文獻10]日本專利特開平7-173050號公報 [專利文獻11]日本專利特表平7-507692號公報 [專利文獻12]WO02/36168號小冊子 [專利文獻13]日本專利特公昭53-22138號公報 [專利文獻14]日本專利特開昭53-044617號公報 [專利文獻15]日本專利特開昭54-052718號公報 [專利文獻16]日本專利特開平03-264537號公報 [專利文獻17]日本專利特開平08-193027號公報 [專利文獻18]曰本專利特開昭56-7713號公報 [專利文獻19]曰本專利特開昭60-25919號公報 [專利文獻20]日本專利特開昭61-207341號公報 [專利文獻21]日本專利特開平11-193229號公報 [專利文獻22]日本專利特開平1 1-35487號公報 [專利文獻23]日本專利特開2000-16934號公報 [專利文獻24]日本專利特開2000-247869號公報 99327.doc -17- 1291877 165〜410 N ; ⑺如上述⑴或⑺之多孔質纖維素凝集體，1中㈣ MPa壓縮〇.5 g之多孔㈣維素凝集體的錠劑之破壞荷重為 ⑷如上述（3)之多孔質纖維素凝集體，其中上述破壞荷重 為200〜410 N，崩解時間為75秒以下。 (5) —種製造如上述（1)至φ杠 "(4)中任一項之多孔質纖維素凝 集體之方法，其包含將含有不同 u卞叼粒徑之兩種以上纖維

素-次粒子群與液體㈣且纖維素分散粒子之平均粒徑為 1〜110 μπι之分散液乾燥之步驟； (6) —種成型體組合物，其含右 ^ 3 W 種以上活性成分與上述 (1)至（4)中任一項之多孔質纖維素凝集體； ⑺如上述⑹之成型體組合物，其中上述—種活性成分係 水難溶性活性成分； ⑻如上述⑹之成型體組合物，其中上述—種活性成分係 昇華性活性成分； (9)-種成龍組合物’其含有常溫下為液狀或半固形狀 之種以上活性成分與上述⑴至⑷中任一項之多孔質纖 維素凝集體； ^ (1 〇)種成型體組合物，其含有微粉碎至40 μιη以下粒徑 之種以上活性成分與上述（1)至（4)中任一項之多孔質纖 維素凝集體； 〇1)—種成型體組合物，其含有微粉碎至1〇 ^㈤以下粒徑 之一種以上活性成分與上述至（句中任一項之多孔質纖 維素凝集體。 99327.doc -19- 1291877 [發明之效果] 本發明之多孔質纖維素凝集體之成形性、流動性以及崩 解丨生極為良好。因此，於含有各種活性成分之成型體製造 中’若使用本發明之多孔質纖維素凝集體作為賦形劑，則 可以簡單方法提供一種成型體，上述成型體係與活性成分 之混合均勻性良好、無重量不均一性、活性成分之含量均

勻性良好、具有充分之硬度、不會妨礙打錠、磨損度較低 以及崩解性良好者。 由於下述原因’故而本發明之多孔質纖維素凝集體係用 於固形製劑之卿劑之錢巾特別有:於含有水難溶性 之：性成分之固形製劑中’活性成分之溶出性、打錠性以 及崩解性極為良好’又，於含有液狀、半固形狀活性成分 =固形製劑中，可防止液狀或半固形狀活性成分之浸出且 崩解性良好並且’於微量活性成分之情形時特別是活性 成分之平均粒徑較小、附著凝集性較高之情形時，混合活 性成分與活性成分以外之成分或利用其之固形製劑中，可 有助於降低活性成分之混合速度以及濃度不均—性， 解性較為良好，進而，於昇華性之活性成分之固 ::二可防止由於昇華性活性成分之昇華所造成之再 、会口日日化，可防止商品價值之降低。 【實施方式】 之形態為中心加以具體 以下就本發明 說明。 特別是以其較好 其必須具有一次粒子凝 本發明之多孔質纖維素凝集體 99327.doc -20 - 1291877 集而成之二次凝集構造。其係指藉由掃描式電子顯微鏡 (SEM)，以250倍及/或15〇〇倍觀察粒子表面之情形時，一次 粒子之界限明確之二次凝集構造。一次粒子凝集而成之: 次凝集構造，其與崩解性有著密切關係，由於不具有該粒 子構造之情形時，崩解性不良，故而並非較好。_次粒子 之界限不明禮，例如具有以薄膜狀緻密連接之纖維素壁之 情形時，因纖維素-次粒子緻密連接且堅固結合，故而粒 子於水中不崩解，成型體之崩解性亦變差，故而並非較好。 又’一次粒子凝集而成之二次凝集構造，其不僅與崩解 性逛與活性成分之溶出性有著密切關係。於水中，具有一 次粒子凝集而成之二次凝集構造的多孔質纖維素粒;，宜 於水迅速浸透至-次粒子間促進對一次粒子之崩解從而保 持活性成分之情形時，因活性成分與水之接觸面積增大， 故而可有效改善難溶於水之活性成分之溶出性。 並且，該二次凝集構造係不管粒子之内部·表面而分佈 均勻者，因與活性成分混合時，即使於纖維素-次粒子間 :中/亦可保持活性成分，故而可特別防止液狀成分之浸 出’從而較好。 因該二次凝集構造不僅於粒子表面還於内部亦可 保持活性成分，可有助於提高活性成分之混合速度、提* 混合均句性'大幅度降低濃度不均一性，故而較好。阿 本發明之多孔質纖維素凝集體 為〇.265Cn^/s 2 625 3/ 4 子内細孔容積必須 粒子^ 子内細孔容積較大之多孔質 其塑性變形性優異，—子易潰散，故而成 99327.doc 21 1291877

形性良好。本發明之多孔質纖維素凝集體除係源自原先之 纖維素以外，且意圖增大凝集粒子内細孔容積，並藉由如 此改變粒子本身之構造從而提高塑性變形性。因此，不依 據粒子之表觀比容積而表現高壓縮成形性。於粒子内細孔 容積未滿0.265 cm3/g之情形時，因僅存在纖維素一次粒子 本來具有之粒子内細孔，或並非意圖形成而是藉由纖維素 自然凝集形成之粒子内細孔，故而缺乏塑性變形性。若要 提南成形性，則必須增大粒子之表觀比容積，故而其結果 導致粒子之流動性變差。本發明之多孔質纖維素凝集體， 因其可以較小表比容積確保良好之成形性，故而其結果可 獲得流動性亦較為良好者。 由於田粒子内細孔容積為0.265 cm3/g以上時，粒子内具 有充分之細孔容積，因此於混合過程或壓縮過程中一旦進 入粒子内或粒子表面之細孔的活性成分難以脫離，從而可 於粒子内細孔中保持充分量之液狀成分，其浸出防止性亦 較為良好’故而較好，i且使用固體活性成分之情形時， 其目的在於改善水分散性、溶出性，且可均句保持大量微 粉碎之活性成分’或可防止昇華性活性成分之再結晶化、 特別疋保存中之再結晶化，有助於穩定化或有助於防止商 品價值m而較好’進而亦可有助於提高活性成分之 混合速度、提高混合均句性，且可大幅度降低濃度不均一 性、、，故而較好。由於使用—旦溶解、料或乳化水難溶性 之活性成分者之情形時，立液狀成 好，故而較好。作為活性成二二:持性 t生成刀之/辰度不均一性之指標的藥 99327.doc -22- 1291877 物濃度變動係數，其較好是在混合時間内為3 ·〇%以下，更 好是2.0%以下，特別好的是1 ·5%以下。特別是，混合活性 成分之平均粒徑為1〇 μιη以下且活性成分之凝集性非常高 者之情形時’由於使用如本發明之多孔質纖維素凝集體般 粒子内細孔容積為0.265 Cm3/g以上者，藉此可發揮不僅於 粒子表面，還於内部保持活性成分之效果，因此可將藥物 >農度變動係數設為2·〇%以下，故而較好。

由於當粒子内細孔容積未滿0.265 cm3/g時，會損害固體 活性成分、液狀活性成分之分散均勻性、保持性，因此產 生活性成分濃度不均一性、固形製劑產生凝集、損害壓縮 成形f生、保存時昇華性活性成分中產生再結晶化以及穩定 性或商品價值降低等，故而較不佳。由於當粒子内細孔容 積超過2.625 emVg時，會增加表觀比容積，降低流動性， 故而較不佳。 本發明之多孔質纖維素凝集體之細孔徑分佈，其係藉由 ^如H敎。特別較好是可於η q㈣範圍内識別 月隹之峰值」。又，作為細孔分佈峰頂之中央細孔徑，其 與水浸透於粒子内之性質有密切關聯，較好是中央細孔徑 大於1·3 μηι。當中央細孔徑大於Q_時，水之浸透速度變 大，崩解性得以進-步提高。雖財央細孔徑越大越好， 但考慮其分佈範圍’最多不能超過5㈣。 作ΓΓ之多孔質纖維素凝集體之結晶形，其必須為1型。 乍為：：素之結晶形，眾所周知χ型、_、卿以及_ 別廣泛使用有稱為「天_維素」之㈣、稱為 99327.doc -23- 1291877 =由Kad_Fishel*法測定之全水份量減去自由水、束缚水 。因束縛水越多其壓縮成形性越高，故而較好，不會特 別限制其上限值。束缚水 曰、 的是一上。 八更好疋。.〜以上，尤其好 本發明之多孔f_素凝㈣，其較好是藉由反向氣相 層析儀（IGC:Surface Mesure_t加咖—製造、3邮、 相對濕度〇%)測定之表面自*能量（γ/)為65如〜2以下。切 為纖料粒子係於其粒子表面具有表面自由能量。表面^ 由能量’其係指將樣品投人咖管柱，於其中通人癸燒、壬 烷、辛烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、M-二氧雜環己 燒、乙醇以及甲燒等極性不同之有機溶劑氣體，自管柱通 過時之保持時間算出的表示粒子表面狀態之參數，可藉由 下式獲得之γ/得以表示。 [化1] RTInV^ = 2Na (r/ )2 a(r^ )2 + const 一上式中之各記號，如R表示氣體常數ΐκ’、丁表示 官柱溫度（κ)、Vr。表示氣體之保持容積（em3)、〜表示阿佛 加德料數（m。!，、以表示粒子之表面自由能量㈣0、& 表：吸者成分之分子剖面積(m2)、表示吸著成分之液體 狀1、之表面張力’表面自由能量係對RTlnV ·· 測疋值與a(YL ) / (m2(J/m2)l/2) ··設定值作圖時之傾斜所表 示。 表面自由能量，其特別好的是60 mJ/m2以下。該表面自 由月匕里可賦予纖維素粒子流動性，越小越好，不會特別限 99327.doc -26- 1291877 制其下限值。 本發明之多孔質纖維素凝集體，其較好的是稱取0.5 g之 纖維素粉末將其放入則使用菊水製作所製造之材質⑽2,小 以直徑為1.1 cm之圓形平面杵(使用菊水製作所製造之材質 SUS2, 3)將塵力麼縮至1〇 Mpa、2〇 Mpa為止（使用狐〇h ENGINEERING製造之PCM·丨A，縮速度為丨分鐘），且 以目標壓力保持H)秒鐘之條件下獲得的圓柱狀成型體之硬 度分別為60 N以上、165 N以上。於各條件下，當1〇 Mpa 之硬度未滿60 N，20 MPa之硬度未滿1651^時，大量添加活 性成分，且以數萬〜數十萬錠/小時製成的成型體硬度較 低，易產生磨損或易妨礙封端等之打錠。雖然此處所示之 錠劑硬度越高越好，但10MPa之硬度最高為16()N，20Mpa 之硬度最高為450 N。 本發明之多孔負纖維素凝集體’其較好是將上述壓力壓 縮至20 MPa為止時獲得的圓柱狀成型體硬度為165〜41〇 N，特別好的是200〜410 N。 本發明之多孔質纖維素凝集體’藉由上述方法壓縮至2 〇 MPa為止，以目標壓力保持1〇秒鐘之條件下所獲得的圓柱 狀成型體之崩解時間，其考慮到崩解性方面較好是75移、U 下。特別好的是50秒以下。該崩解時間越短越好。通常， 活性成分係調製為服用時於胃液•腸液媒體中擴散，迅速 提高藥效者，當成型體之崩解時間變長時，存有藥物自& 型體延遲溶出，無法迅速被消化道吸收，降低即效性之傾 向。 99327.doc -27- 1291877 本發明之多孔質纖維素凝集體，其較好是將55份之醋氨 紛（(株式）API製造、粉末型）、0.25重量份之輕質無水石夕酸（日 本Aerosil(株式）製造、商品名、Aerosil 200)、27重量份之 纖維素粒子、2重量份之交聯聚維酮（Basf製造、商品名、 Coridon CL)以及 15份之造粒乳糖（Lactose New Zealand製 ·_ 造、商品名、SuPer_Tab)放入i〇〇L規模之v型混合機（Daiton - 公司製造），混合30分鐘，接著放入0.5重量份之硬脂酸鎂（太 φ 平化學產業（株式）製造、植物性）進而混合5分鐘從而獲得處 方粉體，將所獲得之處方粉體使用旋轉打錠機（菊水製作所 製造、商品名、LIBRA_II36立式回轉盤φ41〇 mm)，且使用 直仅8 mm、12R之杵，以轉盤回轉數5〇 r{)m、壓縮力7 5 打錠從而獲得重量2〇〇 mgi成型體硬度為5〇N以上，磨損度 -未滿1 %，不會妨礙打錠者。 _ 為對大量含有缺乏成形性之藥物之處方賦予硬度、降低 磨損度，必須要有成形性高之賦形劑，並且於高速連續成 % 型為降低重量不均一性，必須要有流動性高之賦形劑。 大量添加如此之低成形性之藥物之處方且高速打錠之成型 體之製造，其係藉由添加本發明般成形性良好且流動性良 好之賦形劑，方可初步實現。由於#成型體硬度未滿5〇/ 磨損度超過1%時，會於輸送中產生磨損、粉末、裂紋以及 f痕’故而較不佳。由於當產生打錠障礙時會造成不良產 口口 ’故而較不佳。雖然此處所示之硬度越高越好，但最高 為100 N，磨損度越低越好。 π 以下就本發明之纖維素粉末之製造方法加以記述。 99327.doc -28- 1291877 7明之多孔質纖維素凝集體，其係含有不同平均粒徑 上纖維素分散粒子群與液媒體之分散液，且將該 焊所棘/粒子之平均粒#為1〜11G ’之纖維素分散液乾 %所獲得。 物質。本七月之纖維素分散粒子群’其含有天然纖維素系 所謂天然纖維素系物質’其亦可係植物性亦可係動物 ^例=有木材、竹、麥梗、稻梗、棉、学麻、甘谎渣、 物：二：、海勒以及細菌纖維素等之纖維素的源自天然 二:綱物質’較好是具有纖維素工型之結晶構造。作為 ’亦可使用上述物質中之一種天然纖維素系物質，亦 可=用混合兩種以上者。又，較好是使用精製漿形態，但 不曰特別限制衆之精製方法，亦可使用 ::聚等之任何-種聚。此處所述之天然纖上 貝八亦可將漿專原料水解亦可不水解。特別是水解之情 形時:亦可係酸性水解，亦可係驗性氧化分解、熱水分解 以及蒸氣純化等，亦可單獨使用任何一種方法，亦可併用 兩種以上。 於上述製法中，作為使含有纖維素系物質之固形分在隨 後分散至適當媒體中之情況下所用之媒體，較好是水，作 只要係工業性使用者就無特別限制，例如亦可使用水及^ 有機溶劑。作為有機溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、里丙 醇、丁醇、2·甲基丁醇以及苯甲醇等之醇類，錢、己烧、 庚炫以及核己烧等之碳氫化合物類，丙酮、乙基甲基甲酮 99327.doc -29- 1291877 等之酮類。特別好的有機溶劑係用於醫藥品者，可列舉「醫 藥品添加物事典」（藥事曰報社（株式）發行）中作為溶劑分類 者。水、有機溶劑係可單獨使用，亦可併用兩種以上，亦 可一旦分散至一種媒體後除去該媒體，亦可分散至不同媒 體0

本發明之多孔質纖維素凝集體，其係藉由將混合不同平 均粒徑之兩種以上纖維素分散粒子群之纖維素分散液乾燥 所獲得。對於各種纖維素分散粒子群之平均粒徑，未加以 特別限制，但較好是1〜110 μιη。本發明係可含有兩種以上 處於該平均粒徑範圍之不同平均粒徑的纖維素分散粒子 群，只要除分別為相同平均粒徑之情形以外，就可添加具 有任何平均粒徑者。例如，混合兩種不同平均粒徑之纖維 素分散粒子群時，較好是關於平均粒徑較大者為10〜110 μιη，較小者為較大者之平均粒徑的0.005〜0.99倍之平均粒 徑。尤其較好是較小者為較大者之平均粒徑的〇·〇1〜0.8倍之 平均粒徑。最好是較小者為較大者之平均粒徑的0.01〜0.7 倍之平均粒徑。 混合兩種以上不同平均粒徑之纖維素分散粒子群之情 形，其係乾燥纖維素分散液時，由於平均粒徑較小之纖維 素分散粒子進入平均粒徑較大之纖維素分散粒子成分之 間，從而有助於抑制平均粒徑較大之纖維素分散粒子間之 過度凝集，取得將其分別作為一次粒子之二次凝集構造， 且可賦予粒子内較大細孔容積。 平均粒徑較大之纖維素粒子群與平均粒徑較小之纖維素 99327.doc -30- 1291877 粒子群之重量比，其亦依據目的有所不同，但通常較好是5 比95〜95比5之範圍。更好的是1〇比9〇〜9〇比10，尤其較好是 20比80〜80比20。可藉由選擇適當重量比，從而控制本發明 之細孔容積值。

又，此時上述平均粒徑較大之纖維素粒子組合物之粒子 形狀，其較好是使用長徑與短徑之各平均值之比（Lm)超過 2.0者。L/D越大，抑制乾燥時之粒子過度凝集之效果越大， 因此有助於賦予粒子内大細孔容積。 ^ 一，㈡丁叫桠徑之纖維素粒子組合物 獲得其分散液之方法，未加以特別限制。可使用下述任何 二:方法:i)分別調製不同平均粒徑之複數種纖維素粒子电 二’混合該等複數種纖維素粒子分散液之 ::::粒子^ 物，〜丨二刀出具有—個平均粒徑之纖維素粒子紐人 )表方法，其亦可單獨#用接 種以上。此處實施之處理方法，其=種:亦可併用兩 亦可於乾燥前混合分別由濕二糸肩式亦可係乾式， 合分別由乾式獲得者，亦可:传，亦可於乾燥前混 於眾所周知之方法等，夫力、 ‘，，、式或乾式獲得者。對 如碎，亦可利用使用篩之分 w如亦可磨碎· 分離等方法，亦可組合該等之方：風、離心分離機之離心 作為麼碎方、本 ,θ. 法其亦可係攜帶式攪拉 μ授拌器等之使用單方向 ：盗、立體檀拌器、 99327.doc 疋轉式、多-轉式、往復反 1291877 轉式、上下移動式、旋轉+上下移動式 翼的磨碎方法；管線攪拌器等之“之攪拌 用高剪切均質器、高麼均f器L:見、，磨碎方法；使 *;例如如混煉機之轴旋轉押出 法’其亦可係篩磨機、錘磨機等之篩式粉碎方法為 7 =之翼㈣剪㈣式粉碎方法，料料機等之氣= 式叔碎方法，球磨機、振動球磨 - 翼搜拌式粉碎方法等之任何—種。碎方法以及 藉由上述操作獲得之纖維素分散粒子集合體 乾燥前製成5〜姆量％濃度之分散液。若該濃度未滿5重= %，則所獲得之纖維素粒子之平均粒#變小，易損害自流 動性。又’若該漢度超過40重量％，則纖維素粒子之表觀 比容積變小，易損害Μ縮成形性。更好是1G〜4()重量％，尤 其好的是15〜4 0重量％。 、 里辰度之纖維素分散液中的孅 維素分散粒子之平均粒徑，其較好是μιη。若平均粒 徑超過110 μπι，則乾燥後之纖維素粒子會過大，根據活性 成分種類，存有與該等混合時產生分離偏析之情形。另一 方面，若平均粒徑未滿1 μιη，則乾燥後之纖維素粒子會過 J較難保持良好之流動性。更好是5〜9 0 μπι，尤其好的是 10〜80 μιη。此處所述之平均粒徑，其可藉由例如以雷射繞 射式粒度分析儀（HORIBA製造、商品名、LA-910型）測定之 體積粒度分佈測定之通常所使用之方法求得。 上述平均粒徑係可藉由調整藉由水解之原料纖維素之聚 99327.doc -32- 1291877 5度’以及纖維素之水解及/或分散步驟中之攪拌力控制至 所期望之範圍内。通f，#提高水解溶液之酸、驗濃度以 及反應溫度時，就存⑽維素聚合度降低且分散液中之纖 維素平均分散粒徑變小之傾向， 人即使加強溶液之攪拌 力:亦存有纖維素分散粒子之平均粒#變小之傾^ 。對於乾燥方法未加以特別限制’亦可使用例如凍結乾 煉、噴霧乾燥、滾筒乾燥、棚乾燥、氣流乾燥以及直空乾 你之任何-種’亦可單獨使用一種，亦可併用兩種以上。 _燥時之喷霧方法，其亦可係圓盤式、加壓噴嘴、加 壓二流體喷嘴以及加壓四流體噴嘴等之任何一種喷霧方 法，亦可單獨使用一種，亦可併用兩種以上。 實行上述喷霧乾燥時，基於降低分散液之表面張力之目 的’亦可添加微量水溶性高分子、 门刀于界面活性劑，並且基於 促進媒體氣化速度…’亦可將發泡劑或氣體添加至分 散液中。 作為水溶性高分子，例如可列舉經丙基纖維素、經丙基 甲基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物1乙二醇、 聚乙稀醇、m叫基纖維素、阿㈣樹膠以 及澱粉等揭示於「藥品添加劑窖 " μ事典」（樂事曰報社（株式）發 灯)之水溶性高分子類，亦可單獨使用一種，亦可併用兩種 以上。 作為界面活性劑，例如可列舉鱗脂質、脂肪酸甘油醋、 :“二聚乙一㈣曰、脂肪酸山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯氫化 昆麻油、聚氧乙烯賴基喊、聚氧乙稀硬脂基喊、聚氧乙 99327.doc • 33 - 1291877 基謎、聚氧乙烯聚丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇野 早肉桂S夂酯、聚山梨酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、甘、、由。。 硬脂酸醋、單氧乙烯山梨糖醇野單棕櫚酸酿、單氧乙烯： 梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙婦山梨糖醇野單油酸醋 :糖醇針單棕櫚酸酯以及十二燒基硫酸納等「藥品添曰加劑 事典」（藥事曰報社（株式）發行）中作為界面活 亦可單獨使用，亦可併用兩種以上。 1者， 作為發泡劍’可列舉酒石酸、碳酸氫納、馬鈴薯殿粉、 無水檸檬酸、藥用皂、+ - ρ Α _仏 杀用！十一说基硫酸納、二乙醇胺月桂酸 亦 甲 產 活 醋以及聚桂醇等揭示於「藥品添加劑事典」（藥事日報社（株 式）發行）之發^劑類，亦可單獨使用—種，亦可併用兩種以 ^又’除藥品添加劑以外，亦可使用碳酸氫鈉、碳酸氫 &等之產生熱分解氣體之碳酸氯鹽類’以及與碳酸納、碳 酸銨等之酸反應產生氣體之碳酸鹽類。但是，使用上料 酸鹽類時’必須與酸—起使用。作為酸，可列舉檸檬酸、 醋酸、抗壞血酸、己二酸等之有機酸類，鹽酸、硫酸、磷 ，、確酸等質子酸’敦化领等路易斯酸等之酸物質，較好 是作為醫藥品•食品所使用者，此外亦具有相同效果 可將並非發泡劑之氮、二氧化碳、液化石油氣體以及 喊等氣體類含浸於分散液中。 較好是乾燥前添加該等水溶性高分子、界面活性劑 生氣體之物質，對於其添加時機未加以特別限制。 性成分與本發明之多孔質纖維素凝集體，對於其量未加以 本發明所述之成型體組合物，其較好是含有一種以 99327.doc -34- 1291877 特別限制，但作為通常之使用範圍，活性成分為 〇·001〜"％，本發明之纖維素粉末為卜99%。進而，本發明 2成型體組合物’其可利用混合、攪拌、造粒、整粒、打 * Λ甲所周知之方法加工。當活性成分未滿〇 時，無 , 2確7有效治療之量，當超過99%時，就會導致本發明之 夕孔質纖維素凝集體未滿1%，從而難以獲得表示實用性硬 •纟、：損度、崩解之成型體。本發明之成型體組合物，其 籲係、除3有活性成分、纖維素粒子以外，亦可相應必要含有 賦开』帛解劑、結合劑、流動化劑、滑澤劑、調味劑、 香料、著色劑以及甜味劑。 ，作為本發明所述之成型體組合物之範例，用於藥品之情 1日夺，可列舉錠劑、散劑（包含打鍵用散劑）、細粒劑（包含 打錠用細粒劑）、顆粒劑、浸膏劑以及丸劑等。又，亦可對 :该等組合物實施塗層，若係不管形狀、重量，以通常之 製法凋製就未加以特別限制。並非僅限於醫藥品，利用於 •點心、健康食品、口感改良劑、食物纖維強化劑等食品， 粉餅、浴用劑、動物藥、診斷藥、農藥、肥料、陶究觸媒 等者亦屬於本發明。 所謂本發明所述之活性成分，其係指藥品藥效成分、農 藥成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化妝品成分、 色素、香料、金屬、陶究、觸媒以及界面活性劑，其亦可 係固形狀（粉體狀、結晶狀等）、油狀、液狀、半固體狀等任 何形態’又’亦可係基於控制溶出、降低苦味等目的實施 塗層者。活性成分係可單獨使用，亦可併用複數個。亦可 99327.doc •35- 1291877 將活性成分溶解、懸浮、乳化於媒體後使用。 例如作為藥品藥效成分，解熱鎮痛消炎藥、催眠鎮靜藥、 提神藥、抗暈藥、小兒鎮痛藥、健胃藥、制酸藥、消化藥、 強心藥、心律不齊用藥、降血壓藥、血管擴張藥、利尿藥、 抗潰瘍藥、整腸藥、骨質疏鬆症治療藥、鎮咳去痰藥、抗 ^ °孝喘藥、抗菌劑、頻尿改善劑、滋養強壯劑以及維生素劑 .等口服藥成為對象。藥效成分係可單獨使用，亦可併用兩 種以上。 作為本發明中使用之藥品有效成分，例如可列舉阿司匹 林、阿司匹林I呂、醋氨酚、乙水揚胺、水揚醯水揚酸、水 揚醯胺、乳醯乙氧基苯胺、鹽酸氮異丙嗪、鹽酸雙苯比拉 •林、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯特羅、鹽酸曲普利啶、鹽酸 曲吡那敏、鹽酸桑西胺、鹽酸芬乙嗪、鹽酸甲地嗪、水揚 - 酸二苯安明、二苯二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利馬嗪、鞣 酸二苯安明、茶氯酸二苯拉林、美海屈林、異丙嗪亞曱基 % 水揚酸鹽、馬來酸卡比沙明、dl-馬來酸氯苯那敏、馬來 酸氯苯那敏、磷酸二苯特羅、鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯哌斯 汀、擰檬酸喷托維林（咳必清）、檸檬酸替培啶、二丁基萘鈉 鹽、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬.酚酞啉、安嗽寧、芬代酸 氣帕>丁（Chloperastine Fendizoate)、磷酸可待因、磷酸二氫 可待因、鹽酸那可丁、那可丁、仏鹽酸甲基麻黃驗、仏糖 精鹽曱基麻黃鹼、愈創木酚磺酸鉀、愈創木酚甘油醚、苯 甲酸鈉咖啡因、咖啡因、無水咖啡因、維生素B 1及其衍生 物以及該等之鹽類；維生素B2及其衍生物以及該等之鹽 99327.doc _ 36 - 1291877 類；維生素c及其衍生物以及該等之鹽類；橙皮甘及其衍生 物以及該等之鹽類；維生素B6及其衍生物以及該等之鹽 類；煙醯胺、泛酸鈣、胺基醋酸、矽酸鎂、合成矽酸銘： &成水π石、氧化鎂、二羥鋁.胺基醋酸鹽（甘氨酸鋁）、氫 氧化紹凝膠（作為乾燥氫氧化喊膠）、乾燥氫氧化銘凝膠、 氫氧化鋁·碳酸鎂混合乾燥凝膠、氫氧化鋁•碳酸氫鈉之 共沉殿生成物、氫氧化！S ·碳_ •碳酸鎂之共沉殿生成 物、氫氧化鎮•硫酸紹鉀之共沉澱生成物、碳酸鎮、偏矽 酸鋁酸鎂、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、奈普生、 雙氣芬酸鈉、吡羅昔康、甘菊藍、消炎痛、酮洛芬、異丁 苯丙酸、鹽㈣芬尼多、鹽酸雙苯比拉林、錢苯海拉明、 鹽酸異丙嗪、鹽酸美克洛嗪、茶苯海明、鞣酸二苯安明、 鞣8文刀乙秦、余氣酸二苯拉林、富馬酸二苯安明、異丙唤 亞甲基雙水揚酸鹽、氫溴酸東莨菪鹼、鹽酸羥苄利明、鹽 酸雙環維林、鹽酸美噻噸、溴化甲基阿托品、甲溴辛托品、 甲漠東Κ菪驗、甲基漠·Κ菪驗、漠甲貝那替秦、颠祐浸 膏、異丙碘銨、二苯基哌啶基曱基二氧戊環碘化物、鹽酸 罌粟鹼、胺基苯甲酸、草酸鉋、吡啶乙醯基胺基苯甲酸乙 酯、胺茶鹼、二羥丙茶鹼、茶鹼、碳酸氫鈉、呋喃硫胺、 硝酸異山㈣、麻黃素、頭孢氨节、4节西林、續胺異嗯 唑、硫糖鋁、烯丙基異丙基乙醯脲以及溴異戊醯脲等，麻 黃、天竺子、黃砷、遠志、甘草、桔梗、車前子、車前草、 美退志、貝母、茴香、黃柏、黃連、莪術、母菊、桂皮、 龍膽、牛黃、獸膽（包含熊膽）、珊瑚菜、薑、蒼術、丁香、 99327.doc •37- 1291877 陳皮、白術、地龍、竹節人夂 >、人參、纈草、牡丹皮、胡 椒以及該等之浸膏等，胰良 月 島素'抗利尿激素、干擾素、尿 激8#、沙雷肽酶、生長抑辛 ㈣京等揭不於「日本藥典」、「局外 基」、「USP」、「NF 丨、「EP - V — 」之樂品樂效成分等，亦可單獨 使用選自上述之一種，亦可併用兩種以上。

所謂本發明所述之水難溶性活性成分，其係指例如作為 醫樂品活性成分’且於第14修訂版日本藥典中，用於溶解i g之溶質所需水量必須超過3〇祉者。只要難溶於水，就可 無論昇華性、表面極性之程度，既可藉由作為活性成分添 加於本發明之組合物中從而獲得效果。 作為水難溶性且固體狀之活性成分，例如可列舉醋胺 酚、異丁苯丙酸、苯甲酸、乙水揚胺、咖啡因、樟腦、奎 :、葡萄糖酸鈣、二巯丙醇、磺胺、茶鹼、可可鹼、核醣 Η素、美分新、苯巴比女、氨茶鹼、氨硫脲、槲皮素、芸 香苷、水楊酸、茶鹼氣化鈉、匹拉比特魯、鹽酸奎寧、伊 袼比林、洋地黃毒苷、灰黃黴素、非那西汀等之解熱鎮痛 藥，神經系醫藥，鎮靜催眠藥，肌肉鬆弛劑，血壓氫化劑， 抗組胺劑等；乙醯螺旋黴素、氨苄西林、紅黴素、慶大黴 素、氯Μ素、二乙醯竹桃黴素、製黴菌素、硫酸黏桿菌素 等之抗生物質；甲睾酮、甲基雄甾二醇、黃體激素、苯甲 酸雌二醇、乙炔雌留二醇、醋酸去氧皮質g同、醋酸可的松、 氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍等之類固醇劑； 雙烯雌酚、己甾醇（hexastrol)、己烯雌酚、二丙酸己烯雌酚、 氯烯雌醚等之非類固醇系卵黃荷爾蒙劑；其他脂溶性維生 99327.doc -38- 1291877 素類等之揭示於「曰本率 「Cn ^、」局外基」、「USP」、「NF , EP」之藥品藥效成分等， 亦可併用兩種以上。 了早獨使用選自上述之-種 作為使用於本發明之水難 如L 注之，由狀、液狀活性成分， 例如可列舉替普瑞g同、消 人廟法尼基、四烯曱萘醌、植物 甲示酉比、維生素A油、苯戊醇、 “斗m 本戊酉予、維生素D、維生素E等之維 素類，DHA(二十二碳六烯酸） ^以以一十妷五烯酸）、肝 ^及不飽和脂肪酸類，·輔酶Q類、甜橙油、摔檬油、 胡椒薄荷油等之油溶性香味料等揭示於「日本藥典」、「局 外基」、「usp」、「nf」、「ep」之藥品藥效成分等。雖然維 生素E中有各種同族體、衍生物，但只要常溫下為液狀就未 加以特別限制。例如可列舉dl_a_生育醇、生育醇醋酸 醋、生育醇以及“·生育醇醋酸醋等，亦可單獨使用選 自上述之一種，亦可併用兩種以上。 作為水難溶性之半固體狀活性成分，❹可列舉地龍、 甘草、桂皮、牡丹根、牡丹皮、纈草、胡椒、薑、陳皮、 麻黃、天竺子、黃砷、遠志、桔梗、車前子、車前草、石 蒜、美遠志、貝母、茴香、黃柏、黃連、義術、母菊、龍 膽、牛黃、獸膽、珊瑚菜、薑、蒼術、丁香、陳皮、白術、 竹節人參、人參、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、 小紫胡湯、小青龍湯、麥門冬湯、半夏厚朴湯、麻黃湯等 之中藥或天然藥浸膏類，牡蠣肉浸膏，蜂膠以及蜂膠萃取 物，輔酶Q類等，亦可單獨使用選自上述之一種，亦可併用 兩種以上。本發明之固形製劑組合物，其除添加上述水難 99327.doc -39- 1291877 溶性活性成分以外’亦可進而添加其他生理活性成分。 本發明中使用之經過微粉碎之活性成分，其係指基於改 σ Jc難;谷性之固體狀活性成分之分散性且改善微量具有藥 效之活性成分之混合均句性等目的，微粉碎至以下 者。活性成分之平均粒徑越小本發明之效果就越大。作為 活性成分之平均粒徑’更好是，尤其好的是卜10 μπι 〇 所謂本發明所述之昇華性之活性成分，只要其具有昇華 性就未加以特別限制，常溫下其狀態亦可係固體狀、液體 狀、半固體狀等任何一種。 作為幵華性活性成分，例如可列舉苯甲酸、乙水揚胺、 咖啡因、樟腦、水揚酸、非那西汁以及異丁苯丙酸等揭示 於「曰本藥典」、「局外基」、「咖」、「仰」、「砂」之昇華 性藥品藥效成分等，亦可單獨使用選自上述之一種，亦可 併用兩種以上。本發明之同4制 + ¾ /3之固形製劑組合物，其除添加上述 昇華性活性成分以外，亦可進而添加其他活性成分。 作為使用於本發明之當、、W T 4， +知月d皿下為液狀之活性成分，例如 列舉替普瑞酮、消炎痛·法呢I Μ 套尼基、四烯甲萘醌、植物甲萘醌、 維生素Α油、苯戊醇、飧座 予維生素D、維生素E等維生素類· DHA(二十二碳六烯酸）、Ε _ 。^ ^ ^ 一十石反五烯酸）、肝油等之言 級不飽和脂肪酸類；輔醢Α # ^ 輔_，甜橙油、檸檬油、胡椒薄荷 油4之油浴性香味料等揭 十寺揭不於「曰本藥典」、「局外基I、 「USP」、「NF」、「EP」之藥σ “ Γ 土」 耒叩樂效成分等。雖然維生夸Ρ 中有各種同族體、衍生物，7 瓦匕 勿但只要常溫下為液狀者就不會 99327.doc 1291877 、dl-a-生育醇醋酸 亦可單獨使用選自 加以特別限制。例如可列舉dl_a•生育醇 酯、d-a-生育醇、d_a_生育醇醋酸酯等， 上述之一種，亦可併用兩種以上。 作為使用於本發明之常溫下為半固形狀之八 如可列舉地龍、甘草、桂皮、 刀，例 反社丹根、牡丹皮、纈 椒、薑、陳皮、麻黃、天兮子、龙 月 于汽砷、遠志、桔梗、蛊乂

子、車前草、石蒜、美遠士、 旱月丨J 杲逖心貝母、茴香、黃柏、黃谨、

莪術、母菊、龍膽、牛黃、獸膽、珊瑚菜、薑、蒼術、； :、陳皮、白術、竹節人參、人參、葛根湯、桂枝湯、香 蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青龍湯、麥門冬湯、半 夏厚朴湯、麻黃湯等中藥或天«浸膏類，牡_浸膏， 蜂膠以及蜂膠萃取物，_Q類等，亦可單獨使用選自:述 之一種，亦可併用兩種以上。 作為賦形劑’可列舉殿粉丙烯酸、[天冬醯胺、胺基乙 基硫酸、胺基醋酸、叙（粉）、阿拉伯樹膠、阿拉伯樹膠ς、 海藻酸、藻酸鈉、《化澱粉、輕石粒、肌醇、乙基纖維素、 乙烯-醋酸乙烯醋共聚物、氣化納、撖欖油、高嶺土、可可 月曰酷蛋白$糖、輕石粒、缓甲基纖維素、缓甲基纖維 素納、含水二氧化#、乾燥酵母、乾燥氫氧油凝膠、乾 燥硫㈣、乾㈣_、相、璦脂粉、木糖醇、檸檬酸、 檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、甘油、甘油磷酸鈣、葡萄酸鈉、 L-麵版醯胺、黏土、黏土 3、黏土粒、交聯幾甲纖維素納、 交聯聚維酮、鋁矽酸鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、輕質無水矽酸、 稀|·生液體石躐、桂皮粉、結晶纖維素、結晶纖維素•叛$ 99327.doc 1291877

基纖維素鋼、社a M 、、口日日纖維素（粒）、γ_異可 合成矽酸鋁、人忐Y 4 口々V)、 口成水滑石、芝麻油、小麥 小麥胚芽粉、半私、卜、 寸刀小麥歲叔、 、 米殿粉、醋酸鉀、醋酸鈣、鄰笨-甲 , 紅化子油、沙拉敏斯托（寸今シi y 口々）、 氧化辞、氧化鈦、氧化 R __ 1 ^ 一 虱化鎂、卜壞糊精、甘羥鋁、2,6-二-第

:丁基-4-甲基笨酚、二甲基聚矽氧烷、酒石酸、酒石酸氫 卸、燒=貪、薦糖脂肪酸醋、氫氧化銘鎂、氯氧化銘•凝 多氫氧化！呂石反酸氣納共沉殿物、氯氧化鎮、斯克蘭（只 夕今7 >)、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸約、硬脂酸聚煙氧酉旨、 硬脂酸鎂、大豆氫化油、精製明膠、精製蟲漆、精製白糖、 精製自糖球狀顆粒、鯨蠟基硬脂醇、聚乙二醇丨綱單十六 烷基醚、明膠、脂肪酸山梨糖醇酐酯、仏山梨糖醇、磷酸 二鈣、大旦油、大豆不皂化物、大豆卵磷脂•脫脂粉乳、 滑石、碳酸銨、碳酸鈣、碳酸鎂、中性無水硫酸鈉、低取 代度經丙基纖維素、右旋糖酐、糊精、天然矽酸鋁、玉米 澱粉、黃蓍膠粉、二氧化矽、乳酸鈣、乳糖、乳糖造粒物、 標準填料（Par Filler，六一7<予_)101、白色蟲膠、白色 凡士林、白土、白糖、白糖•澱粉球狀顆粒、裸麥綠葉浸 膏粉、裸麥芽葉青汁乾燥粉末、蜂蜜、石蠟、馬鈴薯澱粉、 半消化體澱粉、人類血清白蛋白、羥丙基澱粉、羥丙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙T纖維素鄰苯二甲酸酯、羧丙 甲纖維素鄰苯二甲酸酯、植酸、葡萄糖、葡萄糖氫氧化物、 部分α化;殿粉、普魯蘭多糖、丙二醇、粉末還原麥芽糖水 飴、粉末纖維素、果膠、膨潤土、聚丙烯酸鈉、聚氧乙烯 99327.doc •42- 1291877 S予醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯。聚氧丙烯(5) 乙一g予、聚氧乙烯（16〇)聚氧丙烯乙二醇、磺酸聚苯乙 烯鈉、聚山梨酸酯80、$乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸、聚 乙稀口比口各烧酉同、聚乙二醇、麥芽糖醇、麥芽糖、η·甘露糖 醇、水始、十四酸異丙_、無水乳糖、無水填酸氫弼、無 水粒物、鎭㈣粉、甲基纖維素、棉籽粉 '棉軒 油漆树虫鼠、單硬脂酸無、甘油單硬脂酸醋、山梨糖醇昕 單硬月曰1酉曰、藥用碳、花生油、硫酸鋁、硫酸鈣、粒狀玉 米澱粉、液體石虫鼠、dl_蘋果酸、鱗酸.氮妈、麟酸氣弼、麟 S义風妈:^粒物、錢氫鈉、频二氫鉀、填酸二氫妈以及 % fee -氫鈉等之「藥品添加劑事典」（藥事日報社（株式）發 行)中作為賦形劑分類者，亦可單獨使用，亦可併用兩種以 上。 作為崩解劑’可列舉交聯緩甲纖維素鈉、羧甲基纖維素、 纖維素約· 基纖維素納、低取代度㈣基纖維素等纖 維素類m殿粉鋼1丙基㈣、米㈣ 王m馬铃薯殿粉、部分α化澱粉等澱粉類、交聯聚 維酮以及交聯聚維酮共聚物等合成高分子等之「…加 物Γ典」（藥事日報社（株式）發行）中作為崩解劑分類者1亦 可早獨使用選自上述之一種，亦可併用兩種以上。 廿：：結合劑’可列舉白糖'葡萄糖、乳糖、果糖等糖類； 甘露糖醇、★輪祐 + ^ ^ ^ m 醇類 夕牙糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇等糖 ， >、普魯蘭多糖、鹿角菜膠、刺槐豆膠、宸 葡甘露聚.、黃原膠、羅望子膠、果膠、藻酸納、阿拉伯 99327.doc •43- 1291877 膠等水溶性多糖類·结曰 維去 夕㈣、。曰曰纖維素、粉末纖維素、經丙基纖 於類：甲基纖維素等纖維素類；預處理澱粉、澱粉糊等澱 二二聚乙婦対烷綱、幾基乙烯基聚合物、聚乙烯醇等 =分子類，·麟酸氣句、碳_、合成水滑石、㈣酸 =無機，合物類等之「藥品添加物事典」(藥事日報社(株 =天仃#為結合劑分類者。亦可單獨使料自上述之一 種’亦可併用兩種以上。 作為流動化劑，可列舉 石夕化合物類等之「^、 無水石夕酸等 一荨之柰口口添加物事典」（藥事日耜钍f姓々、双 行）中作為增塑劑分類去 σ 式）毛 亦可说 亦可單獨使用選自上述之-種， 亦可併用兩種以上。 作為滑澤劑，可列舉硬脂酸鎂、 糖脂肪酸醋以及滑石等之「藥品添加物事二更=二 之一箱會澤劑分類者。亦可單獨使用選自上述 之種，亦可併用兩種以上。 ^ 作為調味劑，可列舉麩胺舍 檸檬酸鈉、酒石酸、薄田:…琥珀酸、檸檬酸、 荷醇等之「藥品添加物事典」(率事曰報二化鈉以及1薄 為調味劑分類者。 （株式）發行）中作 用兩種以上。亦了早獨使用選自上述之-種，亦可併 作為香料，可列舉㈣ 品添力“勿事典」(苹事:Γ薄荷油等油類，綠茶末等「藥 料々類者。亦可單獨使用選自上述之—種，：者香劑、香 ^ 亦可併用兩種 99327.doc -44- I29l877 以上。 駐：為著色劑，可列舉食用紅色3號、食用黃色5號、食用 | 1號等食用色素、銅葉綠素納、氧化鈦以及核醣黃素等 ^樂品添加物事典」（藥事日報社（株式）發行）中作為著色 , 蜀使用k自上述之一種，亦可併用兩種

Jl» 0 2甜味劑，可列舉阿斯巴甜、糖精、甘草酸二卸、甜 承力物享麥牙糖、麥芽糖醇、水始以及甘茶粉等之「藥品 者〇 」（樂事曰報社（株式）發行）中作為甘味劑分類 者。亦可單獨使用選自上述之一種，亦可併用兩種以上。貝 集二以上活性成分與本發明之多孔質纖維素凝 、為成分的片劑之製造方法加以記述，但這僅為直 —例，本發明夕％ 1 a L m ^ ^ 採用、9人 非限餘下財法。作為方法，可 知用化合活性成分與本發 縮成型之方 、#貝、截、准素滅集體後，壓 夺，除活性成分以外，亦可相應兩 加其他添加劑，作為其他 ^ :而小、 味劑、香料、菩“， -動化劑、滑澤劑、調 種以上。 心甘味劑以及溶解辅助劑之成分之一 對於各成分之添加順序未加以特別限制，亦可 成分與本發明之多孔質纖維素凝集體，相應需要：走 = 其他添加劑後壓縮成型之方法，⑴預 ：：。 流動化劑及/或滑澤劑等之添加劑， 二活，生成分、 維素凝集體與❹需要之^ _ °本發明之多孔質纖 相應而要之添加劑後屡縮成型之 99327.doc -45- 1291877 一種。亦可於Μ 士·、 、、、 、精田〇、U)獲得之壓縮成型用混合粉末中添加 滑澤劑：進一步混合後，壓縮成型。 特另J疋，使用難溶於水之活性成分日寺，可採用下述製造 方法。作為製造方法，例如亦可係 夕m$性成分實施粉碎’或直接使用活性成分，將本發明 $、ϋ維素凝集體相應需要與其他成分混合後壓縮成 型之方法， R # ι±成刀&解或分散至水及/或有機溶劑及域溶解 =劑後’相應需要吸著於本發明中使用之多孔質纖維素 〜體及/或其他添加劑，相應需要與本發明之多孔質纖維 !凝集體及/或其他添加劑混合，相應需要館去水及/或有機 /谷劑，壓縮成型之方法等任何一種。 )方法之it形時，右對活性成分預處理混合流動化劑等添 加劑後，與本發明之多孔皙鏞 ^ v ^ 貝、義維素减集體相應需要混合其 他成縮成型，則成形性、流動性方面較好。 壓縮成型前之活性成分之姓曰 成刀之、、、口日日形，其與製劑前之狀態亦 可相同亦可不同，較好是穩定 ^ v. Μ 。疋改相问。使用難溶於水之活 性成％時，特別有效果的是作為 一 Θ /奋解辅助劑，併用水溶性 咼为子、界面活性劑，且使1公 ^ . ^ , tl . ’、政至媒體之情形。此處所 述之其他添加劑，其係指除本發 ri ^ ^ ^ Λ t.r , r 月之夕孔質纖維素凝集體 以外之添加劑，例如上述所示之 _ 螂开v背彳、朋解劑、結合劑、 k動化劑、滑澤劑、調味劑、香靱 ^ 、著色劑、甜味齊I以及 溶解輔助劑等添加劑。該等添加劑 糸了單獨使用，亦可併 用兩種以上。特別是ii)方法之情 ^ 月开/時，因經由一旦溶解或 99327.doc -46- 1291877 ^散難溶、不溶於水之活性成分的步驟，故而具有改善活 :刀冷出之效果。特別是，作為醫藥品活性成分之分散 牡曰用聚乙-醇等液狀分散體時，因即使活性成分本身為 I、、知纟而分散其之分散體成為液狀或半固形狀，故而 ^像本^明之多孔質纖維素凝集體般1縮成形性、流動 之=辦從而無法實行錠劑化。又’作為醫藥品活性成分 吸=❹聚乙二醇等之情形時，認為活性成分被體内 夺，於血液中形成被聚乙二醇覆蓋之構造，從而 御臟中易代謝之活性成分之 對於各成分之添加方法，文果 會加以特別限制，亦可使用:型吸之方法就不 裝置、鬥式輪送機、送式輸送裝氣= ⑽送料機、喷霧器以及漏斗等連續添:== :由:，性成分為溶液、懸浮液、乳化液之情形時二 猎由採用將該等喷霧於多孔質、 之方法，降好蚁制口 a T破集體或其他添加劑 ，… 性成分濃度不均-性，因此 乂作為噴霧方法，亦可係使用壓力噴 长 四流體噴嘴、旋轉圓盤以及超聲、一、机體喷嘴、 液纷散液之讀，自管㈣嘴訂性成分落 孔質纖維m子溶液/分散液時，亦可對多 層、塗層二疊層活性… 了將活性成分溶液/分散液作為結合 内。卜亦 集體粒子或多孔質纖維素與其他添加劑 99327.doc -47- 1291877 I竿狀。分層 對於混合方法，只要其係通常實行之方法就不會加以特 別限制，亦可使用v型、㈣、雙錐型、容器收攏(c_ainer 7°型混合機等容器旋轉式混合機或高速㈣型、萬能授 :型:旋帶型、授摔型、圓錐形螺旋混合機等擾摔式混： =’南速流動式混合機，滾筒式混合機以及流動層式混合 機。又，亦可使用搖筛機等容器振動式混合機。 對於組合物之壓縮成形方法，只要其係 =以特別限制，亦可係使用叫壓縮成形為:期 形狀的方：方法’預先屋縮成形為片狀後切割為所期望之 ::的方法。作為壓縮成形機，可使用例如靜虔塵力機、 滾筒=丁ή滾筒型麼縮機、平滑滾筒型塵縮機等之 單衝㈣片機、旋_片機等之縮機。 :”性成分溶解或分散於媒體之方法 …丁之溶解、分散方法就不會加以特 ；= 帶式攪拌器、立體攪拌器、側面挽二：：可係攜 式、多轴旋轉式、往復反轉式、上下移動式、=向旋轉 :=、管路式等之__混合方法，管 荨之噴流式攪掉、、曰人士 土严 g線攪拌益 用高剪切均質二=，氣體吹入式授拌混合方法，使 法，使用摇筛：二質器、超聲波均質器等之混合方 枝之谷器振動式混合方法等。 會力二 =:方法中使用之溶劑，只要其用於藥品就不 甲醇、乙醇’亦可使用例如水及/或有機溶劑。可列舉 4醇'丁醇'2-甲基丁醇以及笨甲醇等醇 99327.doc -48- 1291877 類’戊烷、己烷、庚烷以及環己烷等碳氫化合物類；丙酮、 乙基甲基甲，等爾之「藥品添加劑事典」(藥事日報社 (株式）發行）中作為溶劑分類者，亦可單獨使用，亦可併用 兩種以上，亦可用一種媒體一旦分散後除去該媒體，分散 至不同媒體。 作為溶解㈣狀水溶性高分子，例如可料經丙基纖 =素、經丙基甲基纖維素、聚丙稀酸、m基乙婦基聚合物、 聚乙二醇、聚乙稀醇、聚乙烯吼略燒嗣、甲基纖維素、乙 基纖維素、阿拉伯樹膠以及㈣糊等「藥品添加劑事典」（藥 事曰報社（株式）發行）中揭示之水溶性高分子，亦可i獨使 用’亦可併用兩種以上。 作為溶解辅助劑之油脂，例如可列舉硬脂酸單甘油脂、 硬脂酸甘油三醋、硬脂酸嚴糖醋、液體石峨等石壤類；曰巴 ?:櫚蠟、氫化蓖麻油等氫化油類；蓖麻油、硬脂酸、硬 月曰醇、聚乙二醇等揭示於「藥品添加劑事典」（藥事日報社 (株式）發行）之油脂’亦可單獨使用，亦可併用兩種以上。 作為溶解輔助劑之界面活性劑，例如可列舉磷脂質、脂 =酸甘油赌、脂肪酸聚乙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、曰 聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯十六烷醚 基-、聚氧乙婦壬基苯基謎、聚氧乙婦聚丙二乙= =梨糖醇肝單月桂酸醋、聚山梨酸酯、山梨糖醇肝單油 夂西曰甘油早硬脂酸酯、早氧乙稀山梨糖醇軒單掠搁酸醋、 早氧乙婦山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙稀山梨糖醇肝單 油酸醋、山梨糖醇酐單棕櫊酸醋以及十二燒基硫酸納等之 99327.doc -49- 1291877 (j U事典」（藥事日報社（株式）發行）中作為界面活 性劑分類者，亦可單獨使用，亦可併用兩種以上。 所謂本發明所述之錠劑，其係指含有本發明之多孔質纖 維素凝集體、—種以上活性成分與相應需要之其他添加 劑:且可藉由I缩成形所獲得之成型體。添加本發明之多 孔質纖維素凝集體之錠劑用組合物，雖然其係不必特別經 過複雜步驟，可藉由如直接打錠法般簡便方法獲得實用硬 f者’但亦可相應需要使用乾式顆粒壓縮法、濕式顆粒壓 細法後泰末化法、將預先塵縮成形之錠劑設為内核之多 核旋重新再次I縮預先I縮之複數個成型體之多層鍵的 製造方法等之任何一種製造方法。 因^明之多孔質纖維素凝集體之壓縮成形性、自流動 性、崩解性等作為賦形劑要求之諸物性良好，故而對於下 述錠劑特別有效··難於顯示錠劑硬度，易於產生錠劑表面 之裂紋、缺口、自内部剝離、裂縫等打錠障礙，含有多種 大量藥物之旋劑’例如非處方藥、中藥等添加浸膏粉末之 鍵別小型錠劑，如具有邊緣之壓縮等壓縮壓力很難均等 之部位的非圓形之變形錠劑，含有藉由打壓·與賦形劑之 摩U失/舌之酶•蛋白等藥物、塗層顆粒之片劑等。又， 因本發明之纖維素粉末的壓縮成形性、崩解性良好，故而 可以低壓縮壓力獲得顯示實用性磨損度之錠劑。因此， ®可於錠心維持空隙（導水管）’故而對於口腔内迅速崩解 之口腔内崩解錠有效。進而，關於將數種組合之成分以一 又或他^又壓縮成型之多層鍵、有核鍵，具有除賦予上 99327.doc -50- 1291877 述硬度、抑制一船柯h m 早礙以外’亦有抑制層帛之剝離、 裂縫之效果。因本發明 ^ ^ 之夕孔貝纖維素凝集體具有一次粒 子凝集而成之二次凝隼 破集構造，故而粒子本身之分割性良 子，使用於割線旋等情形時，易於均句分割錠劑n =本發明之多孔質纖維素凝集體具有較為發達之多孔質構 造，且纖維素粒子本身保捭 、 仟符铽粒子狀樂物、懸浮液狀藥物、 >谷液狀成分的性質良好，κ 、 故而使用其之錠劑保持固體、懸

洋液、溶液狀成分之性質良好。因此，可有效於錠劑中： 層懸浮液狀、溶液狀成分，塗 λ 、 土滑月别，進而使糖、碳酸鈣 等成分以懸浮狀態疊層於錠劑表面之糖衣錠劑等之分層， 防止補充塗覆層、糖衣層之剝離。 接著就3有-種以上活性成分與多孔質纖維素凝集體粒 子的組合物之使用方法加以說明。以至今為止㈣之方法 獲得之固形、液狀、半固形狀之活性成分與多孔質纖維素 凝集體粒子組合物’其亦可以粉末或顆粒狀作為固形製劑 使用’亦可於粉末或顆粒狀組合物中進而塗層塗層劑，作 為塗層粉末或顆粒狀固形製劑使用。此處獲得之實施/未實 把塗層之粉末或顆粒狀組合物，其亦可填充於膠囊後使 用，亦可壓縮成型該等後作為錠劑型固形製劑使用。進而， 亦可於膠囊或鍵劑之實施塗層後使用。 作為此處實施塗層之情形之塗層劑，例如可列舉丙烯酸 乙酯.甲基丙烯酸甲酯分散液、乙醯甘油脂肪酸酯、f基丙 烯酸胺烷基酯共聚物、阿拉伯樹膠粉、乙基纖維素、乙基 纖維素水分散液、辛基癸基甘油三酯、橄欖油、高嶺土、 99327.doc -51 - 1291877 ^ ^夏括草、蓖麻蠟'焦糖、巴西棕櫚蠟、羧基乙烯 基聚口物、缓甲基乙基纖維素、幾甲殿粉納、魏甲基纖維 素妈、竣甲基纖維素鈉、含水二氧化石夕、乾燥氫氧化銘凝 膠、乾燥乳狀白蟲膠、乾燥甲基丙烯酸共聚物、寒梅粉、 魚鱗粉、金羯、銀箱、擰檬酸三醋、甘油、月旨肪酸甘油酉旨、 夕酉文鎂輕貝無水矽酸、含有輕質無水矽酸之羥丙基纖維 t、稀性液體石蝶、μ、結晶纖維素、氫化油、合成石夕 • ι鋁5成躐、尚葡萄糖水飴、硬蠟、琥珀化明膠、小麥 粉、小麥澱粉、米澱粉、醋酸纖維素、醋酸乙烯樹脂、= 本一甲酸醋酸纖維素、沙拉敏斯托、氧化鈦、氧化鎂、曱 基丙烯酸二曱胺基乙酯•甲基丙烯酸甲酯共聚物、二甲基 •聚石夕氧燒、二甲基聚石夕氧烧•二氧化石夕混合物、氧化石夕2 合物、燒石膏、蔗糖脂肪酸酯、沉香粉、氫氧化鋁凝膠、 氫化松香甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、 硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鎂、精製明膠、精製蟲膠、精製 φ 白糖、玉米蛋白、三油酸山梨糖醇酐酯、鯨躐醇、石喜、 明膠、蟲膠、脂肪酸山梨糖醇酐酯、山梨糖醇、D· 糖醇液、鱗酸二妈、滑石、碳酸舞、碳酸鎂、單糖裝、中 金箔、沉降碳酸妈、低取代度羥丙基纖維素、萜埽樹月旨、 澱粉（溶性）、玉米糖漿、玉米油、三醋精、乳酸舞、白色虫 膠、白糖、蜂蜜、硬脂、石蠟、珍珠粉、馬鈴薯澱粉、羥 丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素醋酸琥珀酸騎、 羥丙基纖維素•氧化鈦•聚乙二醇混合物、羥丙甲纖維素 鄰苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、 99327.doc -52- 1291877 鄰苯二甲酸二丁酯、普利斯酞醯基丁基乙醇酸酯（y U 7 7 夕u小·/千小〆4 3 k —卜）、葡萄糖、部分α化澱粉、富 馬酸·硬脂酸•聚乙烯醇縮醛二乙基胺基乙酸酯•羥丙基 纖維素混合物、普魯蘭多糖、丙烯葡萄糖、粉糖、膨潤土、 聚乙烯吡咯酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯（105)聚氧 丙烯（5)二醇、聚氧乙烯（160)聚氧丙烯（30)二醇、聚氧乙烯 山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚乙烯醇縮醛二乙基胺基乙酸、 聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇、末端羥基取代之甲‘聚 矽氧烷矽樹脂共聚物、D_甘露糖醇、水飴、黃蜜蠟、肉豆 蔻醇、無水石夕酸水合物、鄰苯二甲酸㉛、無水鱗酸氣詞、 甲基丙稀酸S旨共聚物、偏⑦酸銘酸鎮、甲基纖維素、2·甲 基冬乙婦基吡咬丙烯酸甲醋·甲基丙烯酸醋共聚物、漆樹 蠟、甘油單硬脂酸醋、山梨糖醇肝單硬脂酸醋、單月桂醇 醚山梨糖醇酐、褐煤酸酯蠟、单 ^杀用石反、聚桂醇、硫酸鈣、 流動古馬隆樹脂、流動石蠟、d 既dN頻果酸、磷酸一氫鈣、磷 酸氣妈、鱗酸氨鋼、磁赫-与么 ^ 磷敎―虱鈣以及松香等揭示於「藥品 添加劑事典」（藥事日報钍（姓α ” °口 Μ (株式）發行）之塗層劑，亦可單獨 使用，亦可併用兩種以上。 t ~ 札貝纖維素凝集體具有較為發達之多孔 構造，粒子本身保持藥物之性 負良好’故而亦可將纟^丨 擔持有藥物之粒子直接作Λ 、、、 使用，亦可壓縮成形該等 辄 1 ^ ^ 4等之細粒、顆粒、錠劑，j 亦可進一步於其上塗層。 ， ^ ^ ^ , 於擔持方法，只要係眾所周去 之方法就不會加以特別限 n ^ J限制，亦可係i)與微粒子狀藥物混 99327.doc -53- 1291877 。擔持於細孔内之方法，Η)與粉末狀藥^ 合，強制擔持於細孔内之方*，出）一曰 I化此 藥物混合，擔持於细孔内德#丄一液或分散液之 • ㈣於細孔内後，相應需要乾燥支持之方法， 順昇華性藥物混合，藉由加熱及/或減壓從而昇華吸著於 細孔内之方法以及V)加熱前或加熱中與藥物混合，將炫融 者擔持於細孔内之方法的任何一 w 亦可併用兩種以上。方法’亦可單獨使用， :於本發明之多孔質纖維素凝集體具有較為發達之細孔 :丄且適度具有保水性、保油性，因此除賦形劑以外， 广刀層、塗層用之核粒子使用，此時於分層、塗層步驟 /具有抑制粒子間之凝集之效果。分層、塗層，其亦可 係乾式，亦可係濕式。 又’活性成分為溶液、懸浮液、乳化液之情形時採用下 如將多孔質纖維素凝集體粒子或多孔質纖維素凝 一粒子與其他添加劑之混合物作為載體之浸潰般，浸泡 2性成分溶液、懸浮液、乳化液中，從㈣持活性成分。 性成分種類、濃度等條件有所不同，但即使相關之 ^貝專液體浸潰方法，亦可保持實用性活性成分之均勾 、’又’較上述喷霧比較步驟簡單方面上較為良好。 口 ^而’活性成分為溶液、懸浮液、乳化液之情形時，亦 2用下述方法：將多孔質纖維素凝集體粒子或多孔質纖 Μ滅集體粒子與其他添加劑之混合物作為载體，浸泡於 而，分溶液、懸浮液、乳化液後，噴霧乾燥其分散液從 而製成複合體。 99327.doc -54- 1291877 添加活性成分溶液/分散液前後之多孔質纖維素凝集體 粒子、或多孔質纖維素凝集體粒子與其他添加劑之混合 物，其亦可係各種單位粒子個個分散之狀態，亦可採取凝 集之造粒物形態。

作為製造步驟中經由造粒之情形之造粒方法，存有乾式 &粒、濕式造粒、加熱造粒、噴霧造粒以及微膠囊化。濕 式造粒法，具體是流動層造粒法、攪拌造粒法、擠出造粒 法、破碎造粒法以及轉動造粒法較為有效，流動層造粒法 係於流動層造粒裝置中，使經過流動化之粉體之結合液喷 霧從而造粒。攪拌造粒法，其係藉由添加結合液同時於混 合槽内旋轉㈣葉，從而於密閉構造中同時實行粉體之混 合、混練以及造粒1出造粒法，其係藉由以螺旋式或藍 式等方法自適當大小之篩強制擠出藉由添加結合液而混練 之濕潤塊從而造粒。破碎造粒法，其㈣由以造粒機之旋 轉刀剪切使藉由添加結合液而混練之濕潤塊破碎，並藉 由其離心力自外周之篩彈出從而造粒。轉動造粒法，其係 藉由旋轉之轉子離心力轉動’此時藉由自噴搶喷霧之結合 液，以雪球式成長為粒徑均勻之球形顆粒從而造粒。 造粒物之乾燥方法， 空乾燥、流動層乾燥）、 筒型）或束結乾燥之任何 其亦可使用熱風加熱型（棚乾燥、真 傳導傳熱型（平鍋型、棚段箱型、滾 一種方法。熱風加熱型，其係使材 料直接興熱風接 鬥崎除去蒸發水份。傳導傳熱型，$ 係經由傳熱壁間接加勃 。 …、材料。凍結乾燥，其係使材料預央 於-10〜4〇°C下凌結，拉裟 一 得者於咼真空下（1.3 XI 0_5〜2.6x1 (Τ4ΜΡ 99327.doc -55- 1291877 加溫，藉此昇華除去水份。 J·生成刀夕孔質纖維素凝集體粒子與相應需要之其他添加 劑後造粒，製成顆粒，進而混合多孔質纖維素凝集體粒子 與相應需要之其他添加劑，以通常方法壓縮成型(濕式/乾式 顆粒後末壓縮法）。 例如，i)將混合活性成分與多孔質纖維素凝集體粒子者， 或混合一種以上活性成分、多孔質纖維素凝集體粒子與相 應需要之其他添加劑者，以通常方法壓縮成型（直接壓片 法）。或者，π)亦可混合活性成分、多孔質纖維素凝集體粒 子與相應需要之其他添加劑後造粒，製成顆粒，以通常方 法壓縮成型（濕式/乾式顆粒壓縮法）。進而，in)亦可混合活 對於添加-種以上活性成分、多孔#纖維素凝集體、其 他添加劑或顆粒之方法，只要其係通常實行之方法就不會 加以特別限制，亦可使用小型吸引輸送裝置、空氣輸送裝 ，旦鬥式輸送機、壓送式輸送裝置、真空輸送機、振動式 疋置送料機、噴霧器以及漏斗等連續添加，亦可一起投入。 因本土明之片劑用組合物，其除如上所述般壓縮成形製 定劑使用以夕卜’固體、液狀成分之保持性亦良好，故而 =可基於特収善流動性、耐結塊性以及财凝集性之目 :為顆粒劑或散劑使用。作為顆㈣、散劑之製造方 亦可使用例如乾式造粒、濕式造粒、加熱造粒、噴 務乾燥以及微膠囊化之任何一種。 並=實施例說明本發明。但是，本發明之實施態樣，其 ^於6亥專貫施例中揭示者0再者，實施例、比較例 99327.doc -56- 1291877 中之各物性之測定方法係如下所述。 (1) 纖維素分散粒子之平均粒徑（pm) 將分散於水之樣品，使用雷射繞射式粒度分析儀（堀場製 作所製造、商品名、LA-910)，實施超聲波處理，作為以折 射率1.20測定之累積體積5〇%粒子表示。但是，因該測定值 與以下述羅泰普式取得之乾燥粒子之粒度分佈的測定原理 完全不同，故而並非相關。通常，纖維素分散粒子係採取 纟田長纖維狀形態者’藉由雷射繞射敎之平均粒徑係將纖 維狀粒子認為將其長徑之80%長度作為直徑之球，以對於 該直控之體積頻度測定者。相對於此，以羅泰普式取得之 平均粒徑，其係使所獲得之粉末於篩上振動、區份，測定 於粒徑之重量頻度者，此處粒子之區份係依據纖維短徑 ㈣不同。故而’通常依存於纖維長徑之雷射繞射式，其 與依存於纖維短徑之羅泰普式相比成為較大值。 〃 (2) 結晶形 % 藉由X-射線繞射儀實行χ-射線繞射，藉由該X-射線圖案 判定。 (3 )乾燥粒子之平均粒徑（gm) 粉體樣品之平均粒徑，JL择蚀田放主# , ,仅八你便用羅泰普式篩振盪機（平工 製作所製造、商品名、搖動篩粉器A型）、瓜標準篩 (ζ8801·1987)，將10 g之樣品篩分1〇分鐘藉此測定粒度分 佈’以累積重量50%粒徑表示。 (4)比表面積（m2/g) 使用麥克儀器公司（株式）製造、商品名、TriSTAR，使用 99327.doc -57- 1291877 氮作為吸著氣體’藉由BET法測定。將各樣品粉體各則g 放入測試瓶中㈣。用於測定之各樣品粉體，使用在11〇。〇 下減壓乾燥3小時者。 (5)粒子内細孔容積（cm3/g)、中央細孔徑⑽） #使用島津製作所（株式）製造、商品名、aut〇 p〇ur MM型， 猎由壓采法求得細孔分佈。用於測定之各樣品粉體，使用 在室溫下減壓乾燥15小時者。藉由初期壓力2〇kpa之測定， φ 自所獲彳于之細孔分佈計算屬於細孔徑0.1〜10 μηι範圍内之 「明確性峰值部分」作為粒子内細孔容積。又，自所獲得 之細孔分佈，讀取可於細孔徑0.^0 μιη識別之「明確性峰 值」之峰頂之值作為中央細孔徑。 - (6)表觀比容積（cm3/g) 使用100 cm3之量筒，使用定量送料機等花費2〜3分鐘粗 .充填粉體樣品，以粉體層上面成為水平之方式用筆般柔軟 刷毛刷平，讀取其容積，將其除以粉體樣品之重量之數值。 ^ 粉體之重量係以容積為70〜100 cm3之方式適宜設定。 (7)藉由SEM之粒子表面以及細孔之觀察 將各纖維素樣品載於貼有碳帶之樣品台，真空蒸著白金 鈀（此時之蒸著膜之膜厚為2〇nm以下），使用日本分光（株式） 製造之商品名、JSM_551〇LV，以加速電壓6 kv、倍率25〇、 1500倍觀察，此時一次粒子連續凝集，一次粒子之界限明 確，具有可確認細孔之中央細孔徑超過〇 , 2 μ ιη之一次粒子 凝集而成的二次凝集粒子構造者表示為”〇"，將取得此外構 造者表示為’’ X π。 99327.doc -58- I29l877 (8) 纖維素粒子於水中之崩解 :〇 · 1 g之各纖維素樣品導入玻璃試驗管’進而投入1 〇 8 之純水’以超聲波處理丨分鐘後，對超聲波處理之有無，以 ”、員微鏡（基恩士製造、商品名VH-7000)觀察，觀察有無粒子 之崩解。將觀察到崩解者表示為”〇，，，未觀察到崩解者表示 為，丨X丨丨。 (9) 與藥物之反應性

將阿司匹林（將局方結晶阿司匹林以小型粉碎機φ〇·5 mm、通過1次處理）與各纖維素樣品以乾式5/5(全量〇 ;5 g) 粉粉混合者於玻璃製樣品瓶中混合，於烘箱（塔巴依愛斯佩 克製造、商品名、perfect oven)中，密栓（6〇〇保存兩週後 剩定分解率。將8 g之硫酸鐵（in)鈉· 12水合物導入100 mL 之定量瓶，加入純水成為1〇0 mL從而製成呈色試驗液。將 0·25 g之保存後之阿司匹林（粉體混合品係全量為〇.5g)導入 5 0 mL之定量瓶，加入乙醇成為50 mL，振動5分鐘。過濾所 獲仔之乙醇溶液，將據液移至1 〇〇 mL之定量槪，加入乙醇 成為100 mL。將該乙醇溶液1 mL與上述呈色試驗液1 mL導 入50 mL之定量瓶，加入純水成為5〇 mL，使用紫外吸光度 測疋器（曰本分光（株式）製造）測定其在波長532 nm之吸光 度。分解率係以下述式計算： 分解率=(1-(保存後之吸光度/保存前之吸光度））xl00 (%) 〇 單獨阿司匹林之分解率超過15%時的分解率，判定為有 反應性者。 99327.doc -59- 1291877 徑8mm、12R之臼杵，以轉盤旋轉數50rpm、攪壓縮壓7·5 kN打錠，從而獲得重量2〇〇 mgi錠劑。 (13) 録:劑質量不均一性（〇/〇) 測定藉由旋轉打錠所獲得之錠劑20錠之重量，取得平均 重量與重量之標準偏差，自以（標準偏差/平均重量）xl〇〇定 義之變動係數（％)評價質量不均一性。變動係數越小，不均 一性就越小。 (14) 錠劑硬度（N) 將圓柱狀成型體或錠劑，使用Shuroin凝膠硬度計（富命工 業（株式）製造、商品名6D型），向圓柱狀成型體或錠劑之直 徑方向施加荷重破壞，測定此時之荷重。以1〇個樣品之平 均值表示。 (15)崩解時間（秒）

根據第14修訂版日本藥典、一般試驗法、鍵劑之崩解試 驗法，實行崩解試驗。關於圓柱狀成型體或錠劑，使用崩 解試驗器（富山產業（株式）製造、商品名、NT-40HS型、具 有圓盤）’求得在37°C下、純水中之崩解時間。以6個樣品 之平均值表示。 (16)錠劑磨損度（重量。/〇) 測定20個錠劑之重量（Wa)，將其放入磨損度試驗機（Japan Machinery(株式）製造、商品名、pTF_3RA型），以25 rpm旋 轉4分鐘後，除去附著於錠劑之微粉，再次測定重量（wb)， 藉由下述式計算磨損度。 磨損度=l〇〇x(Wa-Wb)/Wa 99327.doc 61 1291877 (17)打錠障礙產生率（％) 隨機選擇藉由旋轉打錠機獲得之100個錠劑，目視觀察該 等，計數錠劑之裂紋（層壓）、缺口（碎片）、剝離（封端）之個 數，以觀察到之錠劑個數除以該等總數之數值（百分率）表 示0 實施例1 將2 kg之切碎之零售紙漿（源自木材之天然纖維素溶解漿） 與30 L之4 N鹽酸水溶液放入低速型攪拌機（池袋琺螂工業 (株式）製造、商品名、30L之GL反應器）後攪拌，同時於4〇艺 下水解48小時，從而獲得不溶解酸性殘逢。將所獲得之不 溶解酸性殘渣以純水充分洗淨後過遽，從而獲得濕纖維屑 (該酸不溶解性殘渣之纖維素分散粒子之平均粒徑為Μ μιη)。將所獲得之濕纖維屑内5〇重量％，進而以純水充分洗 淨後中和，再度過濾、、風乾，從而獲得纖維屑狀乾躁物/。 將該纖維屑狀乾燥物以家庭用授拌器解碎後，使用氣流式 粉碎機（Seishin Emerprise(株式）製造、商品名、單軌喷射磨 STJ-200型）進而粉碎（此時’纖維素粒徑，從而獲得 粉碎物。將所獲得之粉碎物5〇重量份與上述濕狀態之不溶 解酸性殘邊50重量份(以乾燥為基準)之組合導入9〇 L之多 沒桶㈣y_bUeket)，以全固形分濃度成為25重量％之方式添 加純水，以叫達授拌，並且以氨水中和（中和後之_ 為7.5〜8.0)，將其噴霧乾燥（分散液供給速度6 kg*、入口 溫度180〜220°C、出口择^ 。 /现度50〜70〇)’從而獲得纖維素凝集 體A。將纖維素粒子A之諸物性表示於表卜 99327.doc -62. 1291877 藉由壓汞法測定纖維素粒子A之細孔分佈之結果（圖丨）， 可於0 · 1〜10 μιη中確認到源自粒子内細孔之「明確性峰 值」。圖1所示之表示為1〇〜5〇 之峰值，其源自粒子間隙。 又，以倍率250倍、1500倍藉由掃描型電子顯微鏡（s;em) 觀察纖維素凝集體A之結果（圖3、5)，可觀察到「一次粒子 凝集而成之二次凝集構造」（圖3)，可明確識別一次粒子間 (圖 5) 〇 • 又，可觀察到水中粒子之崩解。 實施例2 以與實施例1相同之方法，將所獲得之不溶解酸性殘渣以 純水充分洗淨後過濾，獲得濕纖維屑。將所獲得之濕纖維 屑内60重畺/〇，進而以純水充分洗淨後中和、再度過渡、 風乾，藉此獲得纖維屑狀乾燥物。將該纖維屑狀乾燥物以 豕庭用攪拌器解碎後，使用氣流式粉碎機（Seishin

Enterpnse(株式）製造、商品名、單執喷射磨stj_2〇〇型）進 ^ 而杨碎（此時，纖維素粒徑為3 pm)，獲得粉碎物。將所獲 知之粕碎物60重量份與上述濕狀態之不溶解酸性殘渣4〇重 里伤（以乾燥為基準）之組合導入9〇1之多汲桶，以全固形分 /辰度成為10重量％之方式加入純水，以3_丨馬達攪拌，並且 以氨水中和（中和後之pH值為7·5〜80)，將其與實施例i相同 噴務乾燥，獲得纖維素粒子B。將纖維素粒子B之諸物性 表示於表1。 =纖維素凝集體A相同地，藉由壓果法之細孔分佈測定、 W田型電子顯微鏡（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體a 99327.doc -63- 1291877 相同地，藉由慶汞法之細孔分佈中於G. HO㈣確認「明確 性學值」’自SEM照片確認「__次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確-次粒子之界限。又’可觀察到水中之粒子崩 解。 實施例3 以與實施例1相同之方法，將所獲得之不溶解酸性殘渣 純水充分洗淨後過濾，獲得濕纖維屑。將所獲得之濕纖 屑内40重量％，進而以純水充分洗淨後中和、再度過濾 以 維 風乾，藉此獲得纖維屑狀乾燥物。將該纖維屑狀乾燥物以 豕庭用攪拌器解碎後，使用氣流式粉碎機（Seish^ Enterprise(株式）製造、商品名、單軌喷射磨stj_2〇〇型）進 而粉碎（此時，纖維素粒徑為8 μιη)，獲得粉碎物。將所獲 得之粉碎物40重量份與上述濕狀態之不溶解酸性殘渣6〇 f份（以乾燥為基準）之組合導入9〇L之多沒桶，以全固形分 濃度成為27重量％之方式加入純水，以^丨馬達攪拌，並且 以氨水中和（中和後之pH值為7·5〜8 〇)，將其與實施例丨相同 地實行噴霧乾燥，獲得纖維素凝集體c。將纖維素凝集體c 之諸物性表示於表i。 /、、截維素凝集體A相同地，藉由壓汞法之細孔分佈測定、 掃描型電子顯微鏡（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體A 相同地，藉由壓汞法之細孔分佈中於0.1〜10 μηι確認「明確 」自照片確認「一次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確一次粒子之界限。又，可觀察到水中之粒子崩 解。 99327.doc -64- 1291877 實施例4 除將水解條件設為3 N鹽酸水溶液，4(Γ(：τ24小時以外， 其餘以與實施例1相同之方法水解，從而獲得不溶解酸性殘 渣（不溶解酸性殘渣中之纖維素分散粒子之平均粒徑為82 μηι)。所獲得之不溶解酸性殘潰，其以與實施例1相同之操 作精製’獲得濕纖維；|。將所獲得之濕纖維屬⑽重量。， 進而以純水充分洗淨後中和、再度過滤、風乾，藉此獲得 纖維屬狀乾燥物。將該纖維屬狀乾燥物以家庭用攪拌器解 碎後，使用氣流式粉碎機（Seishin細叫心(株式）製造、商 ，名、單軌喷射磨ST;_2_)，進而粉碎（此時，纖維素粒 控為5㈣’獲得粉碎物。將所獲得之粉碎物5〇重量份盘上 述濕狀態之不溶解酸性殘潰5〇重量份（以乾燥為基準）之組 合導入90 L之多沒桶，以全固形分濃度成為“重量％之方式 加入純水’以Μ馬達授摔’並且以氨水中和（中和後之PH 值為7.5〜8.0) ’將其與實施例i相同實行喷霧乾燥，獲得纖 維素凝集體D。將纖維素凝集體D之諸物性表示於表卜 與纖維素凝集體A相同地，藉由《汞法之細孔分佈測定、

掃描型電子顯微鏡（贿)觀察之結果，可與纖維素凝集體A 相同地，藉由壓汞法之％丨八 、、、田孔刀佈中於0.1〜10 μηι確認「明確 2值」，自贿照片確認「_次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確一次粒子之界限。 又’可觀察到水中之粒子崩 解。 實施例5 將以與實施例4相同之方法獲得之不溶解酸性殘渣，以與 99327.doc •65· 1291877 實施例1相同之操作精製，從而獲得濕纖維屑。將所獲得之 濕纖維屑内之1 〇重量。/。，進而以純水充分洗淨後中和、再 度過濾、風乾，藉此獲得纖維屑狀乾燥物。將該纖維屑狀 乾燥物以家庭用攪拌器解碎後，使用氣流式粉碎機（Seishin Enterprise(株式）製造、商品名、單軌喷射磨8丁；^2〇〇型）， 進而粉碎（此時，纖維素粒徑為3 μηι)，獲得粉碎物。將所 • 獲得之粉碎物10重量份與上述濕狀態之不溶解酸性殘渣9〇 重篁份（以乾燥為基準）之組合導入90 L之多汲桶，以全固形 分濃度成為35重量％之方式加入純水，以3-1馬達攪拌，並 且以氨水中和（中和後之ρΗ值為7·5〜8〇)，將其與實施例ι 相同地實行喷霧乾燥，獲得纖維素凝集體Ε。將纖維素凝集 ， 體Ε之諸物性表示於表ι。 與纖維素凝集體Α相同地，藉由壓汞法之細孔分佈測定、 射田型電子顯微鏡（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體A 相同地，藉由壓水法之細孔分佈中於〇1〜pm確認「明確 • 1±峰值」’自SEM照片確認「_次粒子凝集而成之二次凝集 構仏」明確-次粒子之界限。又，可觀察到水中之粒子崩 解。 實施例6 除將水解條件设為〇·14 N鹽酸水溶液，mm小時以 外其餘以與實施例⑷同之方法水解，獲得不溶解酸性殘 /一（不/合解ί文f生殘渣中之纖維素分散粒子之平均粒徑為36 μηι)。將所獲得之不滚紘酷柯 解丨生殘渣以與實施例1相同之操作 精製’獲得濕纖維屬。將所难值 ^將所獲侍之濕纖維屑内之50重量0/〇， 99327.doc -66· 1291877 進而以純水充分洗淨後中和、再度過濾、風乾，藉此獲得 纖維屑狀乾燥物。將該纖維屑狀乾燥物以家庭用攪拌 碎後，使用氣流式粉碎機（Seishin Enterprise(株式）製造、商 品名、單軌噴射磨STJ-200型）進而粉碎（此時，纖維素粒徑 為5 μηι) ’獲得粉碎物。將所獲得之粉碎物5〇重量份與上述 濕狀態之不溶解酸性殘渣50重量份（以乾燥為基準）之組合 導入90 L之多汲桶，以全固形分濃度成為3〇重量％之方式加 入純水’以3]馬達攪拌，並且以氨水中和（中和後之阳^ 為7.5〜8.G) ’將其與實施例i相同地實行喷霧乾燥，獲得纖 維素凝集體F。將纖維素凝集體!^之諸物性表示於表i。 與纖維素凝集體八相同地，藉由壓求法之細孔分佈測定、 掃描型電子顯賴（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體八 相同地，藉由堡汞法之細孔分佈中於〇」〜¥確認「明確 性峰值」，自SEM照片確認「-次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確—次粒子之界限。又，可觀察到水中之粒子崩 解。 貫施例7 使用零售紙漿（源自棉絨之天然纖維素精製聚），與實施例 6相同地水解’將所獲得之不溶解酸性殘 ::之纖維素分散粒子之平均粒徑為3。㈣以與實施例丨 ，同之_作精製，獲得濕纖維屑。將該濕纖維屑内之％重 量％，、隹 m❿以純水洗淨、中合後，以行星授拌器磨碎（磨碎 :、'、隹屑中之纖維素分散粒子之平均粒徑為―)。將磨 之濕纖維屑90重量份及未磨碎之濕纖維屑1〇重量份（以 99327.doc -67- 1291877 乾無為基準）之組合導入9〇 l之多汲桶，以全固形分濃度成 為30重量％之方式加入純水，以馬達攪拌，並且以氨水 中和（中和後之pH值為7.5〜8.0)，與實施例1相同地乾燥’獲 得纖維素粒子G。將所獲得之纖維素凝集體〇之諸物性值表 示於表1。 與纖維素凝集體A相同地，藉由壓汞法之細孔分佈測定、

— 掃描型電子顯微鏡（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體A 相同地，藉由壓汞法之細孔分佈中於0.1〜10 μπι確認「明確 性峰值」’自SEM照片確認「一次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確一次粒子之界限。又，可觀察到水中之粒子崩 解。 實施例8 切碎1 kg之零售溶解紙漿，於含水份5〇G/。之濕潤狀態以家 庭用混合機解碎2小時後取出，以純水洗淨過濾，獲得殘渣 (此時’纖維素分散粒子之平均粒徑為11() μπι)。以使該殘渣 ^ 分散至水中之狀態，使用網眼500 μπι之篩除去粗大粒子後 再度過濾’獲得濕纖維屑（此時，纖維素分散粒子之平均粒 裎為102 μπι)。與此相反，以與實施例6相同之操作實行水 解，獲知不溶解酸性殘渣，以使該殘渣分散至水中之狀態， 使用網眼75 μπι之筛除去粗大粒子後再度過滤、，獲得濕纖維 屑。使该濕纖維屑分散至水中，以3〇〇〇 6之離心力使其沉 蠃，過濾沉澱成分，獲得不溶解酸性殘渣（此時，纖維素分 政粒子之平均粒徑為22 pm)。將未經由水解者5〇重量份與 經過水解之濕纖維屑5〇重量份（以乾燥為基準）之組合導入 99327.doc •68- 1291877 9〇L之多汲桶，以全固形分濃度成為39重量％之方式加入純 水，以3-1馬達攪拌，並且以氨水中和（中和後之pH值為 〜8.0)，以放入盤中之狀態，6〇t下乾燥18小時，從而獲 得乾燥纖維屑。以快速粉碎機粉碎該乾燥纖維屑，以5〇〇μπι 之篩除去粗大粒子，獲得纖維素凝集體Η。將所獲得之纖維 素凝集體Η之諸物性值表示於表1。 與纖維素凝集體Α相同地，藉由壓汞法之細孔分佈測定、

掃描型電子顯微鏡（SEM)觀察之結果，可與纖維素凝集體A 相同地，藉由壓汞法之細孔分佈中於〇1〜1〇 μπι確認「明確 性峰值」，自SEM照片確認「一次粒子凝集而成之二次凝集 構造」，明確一次粒子之界限。又，可觀察到水中之粒子崩 解。 比較例1 將與實施例6相同水解之不溶解酸性殘渣，以固形分濃度 17重1 %分散’將與實施例丨相同乾燥之纖維素凝集體，使 用氣流式粉碎機（Seishin Enterprise(株式）製造、商品名、單 轨喷射磨STJ-200型）粉碎，獲得纖維素粉末1(相當於曰本專 利特開昭63-267731號公報之實施例”。將所獲得之纖維素 粉末I之諸物性值表示於表1。 以SEM觀察纖維素粉末X之結果，粒子未具有粒子内細 孔，僅單獨存在一次粒子，未具有二次凝集構造，亦未觀 察到水中之粒子崩解。 比較例2 除將水解條件設為3 N鹽酸水溶液，4〇°C下40小時，以固 99327.doc •69- 1291877 形分濃度8%分散以外，其餘以與實施例1相同乾燥，獲得 纖維素粉末J(相當於W002/02643之實施例5)。將所獲得之 纖維素粉末J之諸物性值表示於表1。 比較例3 除將水解條件設為3 N鹽酸水溶液，40°C下20小時，以固 形分濃度6%分散以外，其餘以與實施例1相同乾燥，獲得 纖維素粉末K(相當於W002/02643之實施例7)。將所獲得之 纖維素粉末Κ之諸物性值表示於表1。

比較例4 除將水解條件設為4 Ν鹽酸水溶液，40°C下48小時，以固 形分濃度16%分散以外，其餘以與實施例1相同乾燥，獲得 纖維素粉末L(相當於W002/02643之實施例4)。將所獲得之 纖維素粉末L之諸物性值表示於表1。 比較例5 將FMC公司製造商品名、「微晶纖維素」PH-200直接設為 纖維素粉末Μ。將纖維素粉末Μ之諸物性值表示於表1。 比較例6 將與實施例6相同水解之不溶解酸性殘渣，以固形分濃度 17重量％分散，將與實施例1相同乾燥之纖維素粉末50重量 %與以粉碎機（細川鐵工所（株式）製造、使用篩徑2 mm)微粉 碎之局方醋氨酚（Merck製）50重量％，在醋氨酚為50重量°/〇 之組成，粉體共計500 g導入高速攪拌造粒機（五橋製作所製 造、商品名、NSK25 0型），以攪拌葉之旋轉速度500 rpm旋 轉1分鐘，藉此充分混合，接著添加245〜25 5 g之50重量％乙 99327.doc -70- 1291877 醇水溶液作為結合液，並且進而混合2分鐘，獲得球狀造粒 物。將所獲得之造粒物於50°C下乾燥12小時後，作為粗大 粒子除去12網袼以上之滯留份後，使用索氏萃取器2 〇小時 以丙_萃取醋氨酚。將其再次於5(rc下乾燥12小時，獲得 纖維素粉末N(相當於日本專利特開平號公報之實 施例2)。將所獲得之纖維素粉末N之諸物性值表示於表工。 纖維素粉末N，其自藉由壓汞法之細孔分佈測定結果可於 〇·1〜10 μπι之細孔分佈中確認「明確性峰值」。但是，自藉 由SEM之電子顯微鏡照片（圖4、6)，可確認粒子構造並非「一 次粒子凝集而成之二次凝集構造」，而是具有「一樣緊密連 續之薄膜狀隔壁構造」。又，其隔壁之—次粒子界限不太明 顯。又’粒子未於水中崩解。進而，以纖維素粒子Ν獲得之 圓柱狀成型體（壓縮|10MPa)，其較為脆弱，磨損嚴重。 比較例7 切斷零售溶解紙漿，於7%鹽酸水溶液中i〇5〇c下水解μ 分鐘’將所獲得之不溶解酸性殘渣中和、洗淨、過滤、脫 水之濕滤餅（水份5G重量％)分散至異丙醇後，實行兩次過 滤、脫水、再分散’進而使用均質川 本精機製作所（株式）製造、商品名、15Μ型），以處理壓彻 gCm 0二次分散處理，製成固形分濃度9.8重量％、水 份2.5重量％、異丙醇87 7 。將使用氮循環型哨露乾 燥機實行噴霧乾燥。將所#尸 、務乾 將所焱侍之樣品使用JIS標準篩截取 陣以上之粗滞留份，獲得纖維素粉末〇(相當於曰本專 利特開平2-84401號公心卩田於曰本專 報之a轭例2)。將所獲得之纖維素粉 99327.doc -71 - 1291877 末0之諸物性值表示於表1。 纖維素粒子0，其自藉由壓汞法之細孔分佈測定結果，可 於〇·1 μηι以下確認「明確性峰值」。又，自藉由SEM之電子 顯微鏡照片可確認粒子構造並非為「一次粒子凝集而成之 二次凝集構造」，而是具有「一樣緊密連續之薄膜狀隔壁構 造」。其隔壁之一次粒子界限不太明顯。又，粒子未於水中 崩解，阿司匹林分解率高於藥物單獨。 比較例8

將與實施例6相同水解之不溶解酸性殘渣以固形分濃度 17重量。/❶分散，獲得與實施例1相同乾燥之纖維素粉末ρ(相 當於曰本專利特公昭40-26274號公報之實施例）。將纖維素 粉末Ρ之諸物性值表示於表1。 比較例9 切碎2 kg之零售精製紙漿，於〇·7重量％鹽酸水溶液中 125 C下水解150分鐘，將所獲得之不溶解酸性殘渣過濾、 中和’將所獲得之濕纖維屑於混煉機中充分磨碎後，添加 容積比為1倍之乙醇，壓榨過濾後風乾。風乾後，以通常之 錘磨機解碎，以4〇網袼之篩除去粗大滯留份，獲得纖維素 粉末Q(相當於日本專利特公昭53-127553號公報之實施例 1) °將所獲得之纖維素粉末q之諸物性值表示於表1。 比較例10 切碎零售溶解漿，於10重量％鹽酸水溶液中105°C下水解 30分鐘’將所獲得之不溶解酸性殘渣過濾、洗淨、中和， 獲知固形分濃度1 7重量％之分散液。將所獲得之纖維素分 99327.doc -72- 1291877 散液以滾筒乾燥機（楠木機械製作所（株式）製造、商品名、 KDD-1型、蒸汽壓〇.35MPa、滾筒溫度丨机、滚筒旋轉數2 rpm、留存部水分散體溫度1〇〇。〇乾燥後以鐘磨機粉碎，以 網眼425 μιη之篩除去粗大滞留份，獲得纖維素粉末r(相當 於日本專利特開平6_3 16535號公報之實施例丨）。將所獲得之 纖維素粉末R之諸物性值表示於表i。 比較例11 將比較例10中獲得之纖維素粉末R，使用空氣噴射滲流 (airjetSeep)，以75μΐΏ2篩除去大粒子，以38μηΐ2篩除去 被、、、田粒子獲付纖維素粉末S (相當於曰本專利特開平 11-152233號公報之實施例）。將所獲得之纖維素粉末8之諸 物性值表示於表1。 比較例12 將1·5 kg之比較例8中獲得之纖維素粉末ρ放入高速攪拌 造粒機（深江工業（株式）製造、商品名、FS-1〇)，添加l5kg 之蒸餾水混練5分鐘。將該濕潤顆粒丨·〇 “移至球形整粒機 Q-230(商品名、不二六々夕、、小（株式）製造），以5〇〇叩㈤轉動 ίο分鐘從而實行球形化。同時以20 g/min之速度供給2〇〇 g 之蒸餾水。其後，40°C下放置一晝夜，乾燥後以16網格（網 眼1 mm)篩振動’從而獲得球狀核粒子τ(相當於日本專利特 開平07-173050之實施例丨）。將所獲得之球狀核粒子τ之諸 物性值表示於表1。 雖然纖維素球狀核粒子丁極度重質且流動性良好，但幾乎 無比表面積、粒子内細孔容積，無法以1〇、2〇 MPa之常用 99327.doc -73- 1291877 壓縮壓成為成型體。 比較例13 切碎零售精製紙漿，於10%鹽酸水溶液中，以1〇5。〇下3〇 分鐘之條件與實施例丨相同方式水解，過濾所獲得之不溶解 •酸性殘渣，獲得固形分濃度40%之結晶纖維素之餅狀物（該 ·· 餅狀物之聚合度為153)。以萬能混合攪拌機（（株式）三英製 * 作所製造、商品名、5DM-03-RS )對該餅狀物實施1小時磨 碎處理。添加水至經過磨碎處理之該餅狀物，以均勻混合 器（特殊機化工業（株式）製造、商品名、τκ·均勻混合器 MARKII型），製成固形分12·5重量％之纖維素分散液，調整 粒住、pH值、1C。此處獲得之纖維素分散液中之纖維素分 - 散粒子，其係單一平均粒徑者，其平均粒徑為7 μιη。使用 約8 cm之旋轉盤，以旋轉盤旋轉數5〇〇〇 rpm、流量6 L/hr、 " 吸氣溫度170 C、排氣溫度85°C之條件下，喷霧乾燥該分散 液，以網眼1 77 μπι之篩除去粗大粒子，獲得纖維素粉末卩。 ^ 將所獲得之纖維素粉末U(相當於WO02/36168之實施例1) 之諸物性值表示於表1。 纖維素粒子U，其亦係重質且流動性良好，但比表面積、 粒子内細孔容積較小，雖以10、2〇 MPa之常用壓縮壓成為 成型體，但成型體較為脆弱，取出時磨損，容易被手破壞。 實施例9〜11、比較例14〜23 將醋氨酚（(株式）API製造、粉末型）55份、輕質無水矽酸 (曰本Aerosil(株式）製造、商品名、量份、 實施例2、5、7中獲得之纖維素粉末B、E及〇 ,或比較例工、 99327.doc -74- 1291877 2及4〜11中獲得之纖維素粉末！、j及L〜S 27重量份、交聯聚 維酮（BASF製造、商品名、c〇ridonCL)2重量份以及造粒乳 糖（lactose New Zealand製造、商品名 Super_Tab)15份放入 100 L規模之V型混合機（Dalt〇n公司製造）後混合30分鐘，接 著放入硬脂酸鎂（太平化學產業（株式）製造、植物性）0·5重量 份進一步混合5分鐘，從而獲得處方粉體。此處，各粉體之 放入全量為25 kg。將所獲得之處方粉體，使用旋轉打錠機

(菊水製作所製造、商品名LBRA-H 36根直立旋轉盤徑φ41〇 mm)，使用直徑8 mm、η R之杵以轉盤旋轉數50 rpm、壓 細力7.5 kN打錠，獲得重量2〇〇 mg之錠劑。打錠開始6〇分 鐘後之錠劑予以取樣，測定錠劑重量、硬度、磨損度以及 打錠障礙產生率。將所獲得之錠劑之諸物性值表示於表2。 實施例12 於將異丁苯丙酸一聚乙二醇溶液（量比1:5)以乙醇（和光 純藥製造、特級）稀釋1〇倍之含2〇 g活性成分之溶液中，投 入5 g之纖維素凝集體A，於燒杯中以電磁攪拌器混合$分 鐘。使用蒸發器，真空乾燥所獲得之混合溶液，從而獲得 粉末。稱取0.2g所獲得之粉末，放入臼（使用菊水製作所製 以、材料SUS2，3) ’以直徑〇·8 cm之圓形平面杵（使用菊水 製作所製造、材料SUS2, 3)至壓力成為1〇〇 MPa為止壓縮（使 用AIKOHENGINEERJNG製造、商品名、pCM_1A、壓縮速 度為i cm/分鐘)，以目標壓保持_、鐘後取出圓柱狀成型 體。若觀«縮成型之成型體表面，發現無浸出有液狀成 分。又，添加100 mL之純水，以攪拌子攪拌之燒杯 ' 99327.doc -75- 1291877 復孤稅拌子之方式放入網眼1〇〇〇 之篩，將該篩成型體投 入篩上，觀察放置丨分鐘時之樣子。將結果表示於表3。 比較例2 4 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末N(相當於曰本專利 特開平1-272643號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例12 相同之方式操作，製成含有液狀成分之成型體，實施液狀 成分之浸出、崩解試驗。將結果表示於表3。 比較例25 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末0(相當於日本專利 特開平2-84401號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例12 相同之方式操作，製成含有液狀成分之成型體，實施液狀 成分之浸出、崩解試驗。將結果表示於表3。 比較例26

除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末p(相當於曰本專利 特公昭40-26274號公報之實施例）以外，其餘以與實施例12 相同之方式操作，製成含有液狀成分之成型體，實施液狀 成分之浸出、崩解試驗。將結果表示於表3。 比較例27 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末Q(相當於日本專利 特公昭53-127553號公報之實施例1)以外，其餘以與實施例 12相同之方式操作，製成含有液狀成分之成型體，實施液 狀成分之浸出、崩解試驗。將結果表示於表3。 比較例28 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末j(相當於 99327.doc -76- 1291877 W002/02643之實施例5)以外，其餘以與實施例12相同之方 式操作，製成含有液狀成分之成型體，實施液狀成分之浸 出、崩解試驗。將結果表示於表3。 實施例13 將30 g之醋氨紛（將（株式）API製造之粉末型，以小型粉碎 機以網眼0.12 μηι粉碎三次後使用。所獲得之醋氨酚之平均 粒徑為8 μηι)、15 g之滑石（和光純藥（株式）製造）放入聚乙烯 袋，手動振動3分鐘後，稱取25.3 g混合粉體、675.6 g纖維 素凝集體A、988.1 g 100網格乳糖（DMV(株式）製造）（混合比 率：纖維素/乳糖/醋氨酸/滑石=40/58.5/1/〇·5)，將該等投 入容量5公升之V型混合機（Dalton公司製造）（將體積填充率 設定為約65%)，混合30分鐘。將藥物濃度之變動係數表示 於表4。 於混合30分鐘後之處方粉體中添加15 g之硬脂酸鎂，同 樣混合5分鐘後，稱取所獲得之粉體〇·5 g，放入臼（使用菊

^ 水製作所製造、材料SUS2, 3)，以直徑1·〇 cm之圓形平面杵 (使用菊水製作所製造、材料SUS2, 3)至壓力成為1〇〇 Mpa ENGINEERING製造、商品名、 取出圓柱狀成型體 凝膠硬度計（富侖：! PCM-1A、壓縮速度為1 cm/分鐘），以目標壓保持1〇秒鐘後 。測定成型體之破壞強度，即使用Shur〇in

99327.doc -77- 1291877 1000 μιη之篩，將該篩成型體投入篩上，觀察放置1分鐘時 之樣子。將結果表示於表4。 雖然成為日本專利特開2003-81 876號公報中使用之微粉 碎之醋氨酚之一半粒徑，但藉由使用本發明之多孔質纖維 素凝集體，30分鐘後混合時之藥物濃度變動係數低於 1 ·0% ’從而可達成極為良好之混合均勻性。 比較例29 除將纖維素凝集體Α改為纖維素粉末]^(相當於曰本專利 特開平1-272643號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例13 相同之方式操作，測定混合30分鐘時之藥物濃度之變動係 數以及成型體之破壞強度、崩解時間。將結果表示於表4。 比較例3 0

除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末〇(相當於曰本專利 特開平2-84401號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例13 相同之方式操作，測定混合30分鐘時之藥物濃度之變動係 數以及成型體之破壞強度、崩解時間。將結果表示於表4。 比較例3 1 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末p(相當於日本專利 特公昭40-26274號公報之實施例，相當於商品名結晶纖維 素「微晶纖維素」PH-101)以外，其餘以與實施例丨3相同之 方式操作，測定混合3 0分鐘時之藥物濃度之變動係數以及 成型體破壞強度、崩解時間。將結果表示於表4。以與日本 專利特開2003-81876號公報之實施例3相同之處方，將作為 活性成分之經過微粉碎的醋氨酚平均粒徑設為該公報中使 99327.doc -78- 1291877 用者之-半’藉此顯著增加活性成分之附著凝集性，與揭 示於該公報實施例3之混合均勻性.相比更為不良。 比較例32 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉料(相當於日本專利 特公昭53-127553號公報之實施织，相當於商品名結晶纖 維素「微晶纖維素」pH_3g1)以外，其餘以與實施例13相同 之方式操作’測定混合3G分鐘時之藥物濃度之變動係數以 及成型體破壞強度、崩解時間。將結果表示於表4。 比較例33 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末J(相當於 W002/02643號公報之實施例5，相當於商品名結晶纖維素 「ceolus」KG-802)以外，其餘以與實施例13相同之方式操 作，測定混合30分鐘時之藥物濃度之變動係數以及成型體 破壞強度、崩解時間。將結果表示於表4。 實施例14

使用纖維素凝集體A，以纖維素粒子a成為10重量％之方 式添加下述液體，乳缽中攪拌：將零售異丁苯丙酸（日本藥 局方14修訂版中揭示為幾乎不溶於水之活性成分）以1 ·· 5之 比例溶解於聚乙二醇（三洋化成（株式）製造、聚乙二醇 400) ’進而以乙醇稀釋1〇倍。稱取所獲得之混合粉末〇·2 g， 放入臼（使用菊水製作所製造、材料SUS2, 3)，以直徑0.8 cm 之圓形平面杵（使用菊水製作所製造、材料SUS2，3)至壓力 成為100 MPa為止壓縮（使用AIKOH ENGINEERING製造、 商品名、PCM-1A，壓縮速度為1 cm/分鐘），以目標壓保持 99327.doc -79- 1291877 !〇秒鐘後取出圓柱狀成型體。觀察所獲得之成型體表面之 、Y成刀之/文出，測定藥物自圓柱狀成型體之溶出（使用溶 出試驗器（日本分光（株式）製造、漿旋轉數1〇〇 rpm、局方工 液三900 mL)，利用紫外吸光度測定器自3分鐘後之液吸光 度异出溶出率）、圓柱狀成型體之崩解時間。將結果表示於 確 < 無來自圓柱狀成型體之聚乙二醇之浸出，其崩解 ^生良好且3分鐘後之藥物溶出率亦較高，溶解性極為良好之 情形。 比較例3 4 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末N(相當於日本專利 特開平1 272643號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例丄4 相=之方式操作，製作成型體以及觀察成型體表面之液狀 f分之浸出，測定來自圓柱狀成型體之藥物溶出率，觀察 朋解性。將結果表示於表5。雖然未確認來自圓柱狀成型體 之液狀成分之浸出，但溶出試驗中3分鐘時未崩解而是浮游 於液面，崩解性較為不良。 比較例3 5 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末〇(相當於日本專利 特開平2 8440 1唬公報之實施例2)以外，其餘以與實施例工4 相同之方式操作，製作成型體以及觀察成型體表面之液狀 成分之浸出，測定來自圓柱狀成型體之藥物溶出率，觀察 朋解性。將結果表示於表5。雖然未確認來自圓柱狀成型體 之液狀成分之浸出，但於溶出試驗中3分鐘時未崩解而是浮 游於液面，崩解性較為不良。 99327.doc 1291877 比較例3 6 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末p(相#於日本專利 特公昭你26274號公報之實施例）以外，其餘以與實施例Μ 相同之方式操製作成型體以及觀察成型體表面之液狀 成/刀之浸出，測定來自圓柱狀成型體之藥物溶出率，觀察 崩解性。將結果表示於表5。確認出圓柱狀成型體表面中浸 有液狀成分，但未形成為片劑，無法實施溶出試驗。 比較例3 7 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末Q(相當於日本專利 特公昭53-127553號公報之實施织）以外，其餘以與實施例 14相同之方式操作，製作成型體以及觀察成型體表面之液 狀成分之浸出，測定來自圓柱狀成型體之藥物溶出率，觀 察朋解性。將結果表示於表5。確認出圓柱狀成型體表面中 次有液狀成分，但未形成為錠劑，無法實施溶出試驗。 比較例3 8 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末J(相當於 W002/02643之實施例5)以外，其餘以與實施例14相同之方 式操作製作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸 出’測定來自圓柱狀成型體之藥物溶出率，觀察崩解性。 將結果表示於表5。確認出圓柱狀成型體表面中浸有液狀成 分’但未形成為旋劑，無法實施溶出試驗。 實施例15 於下述溶液10 mL*，添加丨§之纖維素凝集體G，以電磁 攪拌器攪拌3分鐘：將乙水楊胺（以小型粉碎機粉碎Αρι(株 99327.doc -81 - 1291877 式）製造之粉末級）以5 ·· 95夕μ•為丨& ^ & — 匕例浴解於乙醇（和光純藥製 仏、試樂特級）。將所獲得之分散 又π <刀月文/夜導入蒸發器，使其完全 脫溶劑，獲得粉末樣品。 將该粉末’除將圓柱狀成型體萝 、 Λ 土股表作時之壓縮設為50 MPa 以外’其餘以與實施例1 4相 问之方式刼作，實行溶出試驗。 將、、Ό果表不於表6。 比較例39 之乙水揚胺，實行溶出試

僅對於以實施例15之方法粉碎 驗。將結果表示於表6。 實施例16 使用纖維素凝集體A，以纖維素凝集體八成為Μ重量。^之 方式添加下述液體’乳钵中授拌：將市售異丁苯丙酸（於曰 本藥局方14修訂版中揭示為幾乎不溶於水之活性成分）以 5之比例溶解於乙醇（和光純藥製造、試藥特級）。將所獲 得之濕混合粉末，使用蒸發器完全除去乙L㈣^ 末。稱取所獲得之乾燥粉末G.2g，放人臼（使用菊水製作所 製把材料SUS2, 3)，以直徑0 8 cm之圓形平面样（使用菊 水製作所製造、材料SUS2,3)W力成為1GGMPa為止壓縮 ㈣ AIK〇H ENGINEERING製造、商品名、PCM1A、壓 縮速度為1 cm/分鐘），以目標壓保持1〇秒鐘後，取出圓 成型體。將100個所獲得之圓柱狀成型體放入瓶中，密封系 在4(TC下保存2週，觀察瓶之晦暗。又，觀察自所獲得之圓 柱狀成型體之活性成分之溶出試驗(以曰本分光 造、漿旋轉數100 rpm、局方I液、_ mL之條件實行溶出、 99327.doc -82- 1291877 ” 驗利用紫外線吸光度測定器測定1分鐘後之液體吸光 度’异出試驗開始3分鐘後之溶出率）以及成型體之崩解 性。將結果表示於表7。 比較例40 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末]^(相當於日本專利 特開平2-84401號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例16 相同之方式操作，製作圓柱狀成型體，觀察密栓保存後之

瓶之a母暗、溶出試驗、崩解性。將結果表示於表7。未觀察 到瓶之悔暗，但錠劑於1分鐘時未崩解而是浮游於液面。 比較例41 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末〇(相當於日本專利 特開平2-84401號公報之實施例2)以外，其餘以與實施例16 相同之方式操作，製作圓柱狀成型體，觀察密栓保存後之 瓶之晦暗、溶出試驗、崩解性。將結果表示於表7。未觀察 到瓿之晦暗，但錠劑於丨分鐘時未崩解而是浮游於液面。 比較例42 除將纖維素凝集體A改為纖維素粉末p(相當於日本專利 特公昭40-26274號公報之實施例）以外，其餘以與實施例16 相同之方式操作，製作圓柱狀成型體，觀察密栓保存後之 瓶之晦暗、溶出試驗、崩解性。將結果表示於表7。因昇華 之異丁苯丙酸於瓶壁内再結晶化，故而確認出瓶的晦暗。 99327.doc -83- 1291877 Ο 1 220 1 1 1 00 00 t-H 210 ο Ο 〇 νο ο ο to 〇\ Ό (Ν (Ν m in νο 220 ΓΟ ΟΝ |崩解| 崩解 〇 〇 X X 0.24 I 0.235 1 0.048 0.098 不明確I 1不明確ι 不明確 不明確 1 碟 碟 寸 (Ν r-H CO 1—1 h-H Η-Η Η-Η Pi 00 Η 口 ο τ-Η 1 Η (Ν m 99327.doc -85- 1291877 [表2]

纖維素粉末 藉由高速; 了錠所獲得之錠劑物性 錠劑重量不均一性(％) 錠劑硬度 (Ν) 鍵劑 磨損度(％) 打錠障礙 產生率(％) 實施例 9 B 0.8 75 0.3 0 10 E 0.9 66 0.1 0 11 G 0.4 51 0.9 0 比較例 14 I 2.3 65 0.6 0 15 J 1.8 67 0.6 0 16 L 1.1 42 6.0 30 17 Μ 0.6 38 15.0 88 18 Ν 0.7 32 12.0 48 19 0 1.5 48 5.0 15 20 Ρ 1.1 35 19.0 72 21 Q 0.8 30 22.7 90 22 R 2.4 55 0.9 0 23 S 2.3 57 0.8 0 99327.doc -86-

1291877 [表 3-2] [表4] 壓縮成型體之物性 纖維素粒子 液成分之浸出 崩解性 實施例12 A 無浸出 崩解 比較例24 N 無浸出 未崩解 比較例25 0 無浸出 未崩解 比較例26 P 有浸出 崩解 比較例27 Q 有浸出 崩解 比較例28 j 有浸出 崩解

藥物濃度變動係數(％) 壓縮成型谱 t之物性 纖維素粒子 5分鐘後 15分鐘後 30分鐘後 破壞強度(N) 崩解時間 實施例13 A 1.6 0.9 0.9 60 數秒 比較例29 N 1.8 1.5 2.4 28 數十秒 比較例30 0 6.8 1.9 3.4 24 數十秒 比較例31 P 7.5 6.8 2.5 36 數秒 比較例32 Q 5.8 3.2 3.5 25 數秒 比較例33 J 15.2 10.6 4.5 63 數秒 [表5] Ά 1縮成型體之物性 纖維素 成型體狀態 崩解狀態 3分鐘後之溶出率(％) 實施例14 A 無浸出、固化 崩解 95 比較例34 N 無浸出、固化 未崩解 35 比較例35 0 無浸出、固化 未崩解 38 比較例3 6 P 有浸出、未固化 未實施 不可實施 比較例3 7 Q 有浸出、未固化 未實施 不可實施 比較例38 J 有浸出、未固化 未實施 不可實施 [表6] [表7] 壓縮成型體之物性 纖維素 1小時後之溶出率（％) 實施例1 5 G 95 比較例39 乙水楊胺原末 9 壓縮成型體之物性 纖維素粒子 瓶壁内之晦暗 崩解性 溶出率(％) 實施例16 A 無 崩解 90 比較例40 N 無 未崩解 32 比較例41 0 無 未崩解 30 比較例42 P 有 崩解 18 99327.doc -88- ⑧ 1291877 並非為「一次粒子凝集而成之二次凝集構造」，纖維素一次 粒子微細化，微細化之粒子於乾燥時堅固結合，故而一次 粒子之界限不明顯，成為「連續之堅固薄膜狀纖維素隔 壁」。

圖5係纖維素粉末P(比較例8)之倍率250倍的電子顯微鏡 照片。自照片可瞭解下述情形：因纖維素粉末P之粒子構造 雖為「一次粒子凝集而成之二次凝集構造」，但乾燥具有單 一平均粒徑之纖維素粒子之分散液，故而粒子内細孔容積 較小，以壓汞法測定細孔分佈之結果，未於細孔分佈之 0 · 1〜10 μπι中確認出「明4性峰值」。 圖6係纖維素粒子Α(實施例1)之倍率1500倍的電子顯微 鏡照片。自照片可確認「一次粒子凝集而成之二次凝集構 造」，可明確地觀察到一次粒子之界限。 圖7係纖維素粒子Ν(比較例6)之倍率1500倍的電子顯微 鏡照片。自照片可清楚隔壁為薄膜狀，一次粒子之界限不 明顯。 圖8係本發明之多孔質纖維素凝集體a(實施例〇之藉由 電子顯微鏡之粒子剖面照片。可觀察到相當於圖1所示之 「明確性峰值部分」之細孔徑之粒子内細孔發達的樣子。 圖9係纖維素粉末p(比較例8)之藉由電子顯微鏡之粒子 剖面照片。藉由纖維素粒子結合堅固，可確認緊密結合之 構造。粒子内細孔稀疏，並非發達，藉由壓汞法之細孔容 積亦較小。 圖10係表示實施例1〜8中之纖維素粒子A〜Η及比較例 99327.doc -90-

Claims (1)

1. I291g797i〇2726號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年9月） 十、申請專利範圍： 1 · 一種多孔質纖維素凝集並且 ，、八有義、准素一次粒子凝集 成之一^欠凝集構造，抑工咖& 3/ 0 、 粒子内細孔容積為0.265 cm /g 〜2·625 cm3,， 有生、、、口日日，平均粒徑超過30 μηι& 馬250μηι以下，t卜矣1 ， T比表面積為1.3〜2〇m2/g，靜止角為25。以 上未滿44。，具有水中崩解之性質。 2 ·如凊求項1之多孔質纖 ，…。 識维素旋集體，其中上述靜止角為 2!)〜42 。

   3 ·如請求項1或2之多孔質纖 縮0·5 g之多孔質鐵維素 165〜410 N。 維素凝集體，其中以2〇 MPa壓 凝集體的錠劑之破壞荷重為 4· Γ=之多孔質纖維素凝集體，其中上述破壞荷重為 00〜410 Ν，崩解時間為75秒以下。 5·:=造Γ請：項1至4中任一項之多孔質纖維素凝集體 U含有不同平均粒徑之兩種以上纖維素一次 粒子群與液體媒體、纖維素分散粒子之平均粒徑 μπι之分散液予以乾燥之步驟。 6. -種成，合物’其含有0·001〜99%之選自醫藥品藥效 辰樂成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化 Γ成分、色素、香料、金屬、陶究、觸媒及界面活性 劑之-種以上活性成分，與如請求項⑴+任―項 孔質纖維素凝集體。 如請求項6之成型體組合物 難溶性活性成分。 其中上述一種活性成分為水 99327-960906.doc 1291877 8.如請求項6之成型體組合物，其中上述一種活性成分為昇 華性活性成分。 9· 一種成型體組合物，其含有0.001〜99%之常溫下為液狀或 半固形狀之選自醫藥品藥效成份、農藥成分、肥料成分、 飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金屬、 陶瓷、觸媒及界面活性劑之一種以上活性成分，與如請 求項1至4中任一項之多孔質纖維素凝集體。 φ 1〇· 一種成型體組合物，其含有0.001〜99%之微粉碎至40 μηι 以下粒徑的選自醫藥品藥效成份、農藥成分、肥料成分、 飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金屬、 陶瓷、觸媒及界面活性劑之一種以上活性成分，與如請 求項1至4中任一項之多孔質纖維素凝集體。 .11·種成型體組合物，其含有〇·〇〇ι〜99%之微粉碎至1〇 μπι ^ 以下粒徑的選自醫藥品藥效成份、農藥成分、肥料成分、 飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金屬、 φ 陶曼、觸媒及界面活性劑之一種以上活性成分，與如請 求項1至4中任一項之多孔質纖維素凝集體。 99327-960906.doc