ES2713330T3 - Comprimido recubierto en seco que se desintegra oralmente - Google Patents

Comprimido recubierto en seco que se desintegra oralmente Download PDF

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Abstract

Un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion, con una capa externa que rodea un nucleo interno que tiene un material en polvo/granular, en el que el nucleo interno tiene un espesor de 30 a 80% basado en el espesor total del comprimido; y la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un azucar o alcohol derivado de carbohidrato, (c) uno o mas ingredientes particulares seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa, y (d) uno o mas ingredientes de formulacion adicionales donde la celulosa microcristalina (a) esta contenida en una cantidad de 20 a 70% en peso, por 100% del peso total de la capa externa, el azucar o alcohol derivado de carbohidrato (b) esta contenido en una cantidad de 20 a 75% en peso, por 100% del peso total de la capa externa, uno o mas ingredientes de formulacion adicionales (d) en total esta(n) contenido(s) en una cantidad de 0,01 a 25% en peso por 100% del peso total de la capa externa, y la capa externa tiene una porosidad de 1 a 20%; dicha Porosidad del comprimido (%) = (1 - Wt / (ρ x 3.,4 x D2 x T)) x 100 donde ρ es la densidad real de la capa externa (mg/mm3), D: es el radio de la capa externa (mm), T es el espesor de la capa externa (mm), Wt es el peso de la capa externa (mg).

Description

DESCRIPCION
Comprimido recubierto en seco que se desintegra oralmente
CAMPO DE LA TECNICA
La presente invencion se refiere a comprimidos recubiertos en seco que se desintegran oralmente. En particular, la invencion se refiere a una formulacion recubierta a presion que comprende un nucleo interno que contiene un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad y una capa externa que rodea el nucleo interno, que presenta una dureza adecuada y una excelente capacidad de desintegracion en la cavidad bucal como formulacion final (en adelante, tambien referido como "comprimido de desintegracion oral recubierto por presion”). En particular, la invencion se refiere a un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion en el que la capa externa se desintegra rapidamente, incluso cuando el comprimido se toma con una pequena cantidad de agua o sin agua, y a continuacion los granulos o polvos del nucleo interno se dispersan en la cavidad bucal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Debido a una sociedad envejecida, ha habido muchos intentos de desarrollo de comprimidos de desintegracion oral que puedan tomar facilmente las personas mayores que tienen problemas o dificultades para tragar comprimidos. En consecuencia, son crecientes las demandas de desarrollar comprimidos de desintegracion oral que contengan diversos principios activos. En el caso de que un ingrediente activo tenga un sabor amargo, el enmascaramiento del sabor amargo puede ser necesario para formularlo en un comprimido de desintegracion oral y similares. Asimismo, puede ser necesaria la liberacion controlada de un ingrediente activo para aumentar la biodisponibilidad del ingrediente activo. Sin embargo, muchas de las partmulas funcionales anteriormente mencionadas tienden a ocasionar algunos efectos adversos a la moldeabilidad de comprimidos (por ejemplo, carecen de suficiente dureza cuando se distribuyen de forma homogenea en un comprimido), por tanto, es necesario anadir una gran cantidad de aditivos tales como un excipiente y un aglutinante para evitar los efectos adversos, que hacen que el comprimido tenga un tamano grande incomodo.
La Referencia de Patente 1 divulga un comprimido de desintegracion rapida recubierto por presion como una forma unica que no se conocfa bien anteriormente. Un comprimido recubierto por presion tiene una estructura de doble capa que consiste en un nucleo interno y en una capa externa y ha atrafdo la atencion como una novedosa tecnica de formular comprimidos. Sin embargo, las formulaciones recubiertas por presion divulgadas en la Referencia de Patente 1 se han disenado enfocandose en la solubilidad y degradabilidad del nucleo interno, y los ingredientes de tanto el nucleo interno como la capa externa comprenden ingredientes moldeables (por ejemplo, parece que los ingredientes del nucleo interno en la Referencia de Patente 1 tienen moldeabilidad y una determinada dureza, como aparece en los resultados del Ejemplo 2, donde solo los ingredientes del nucleo interno se comprimieron en forma de comprimidos). Asf, la Referencia de Patente 1 no trata de aplicar el material en polvo/granulado poco moldeable a los ingredientes del nucleo interno, y el documento divulga solo un intervalo limitado de ingredientes aplicables al nucleo interno. Ademas, la Referencia de Patente 1 divulga una combinacion de "celulosa microcristalina" y "un azucar o un alcohol derivado de carbohidrato" como un ingrediente de la capa externa del comprimido recubierto por presion pero no divulga la combinacion que, ademas, comprende los "ingredientes particulares" de la presente invencion.
Ademas, los ingredientes particulares de la presente invencion que son esenciales para la capa externa (por ejemplo, carmelosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, almidones naturales y/o crospovidona) se divulgan como aceleradores de la disolucion/desintegracion del nucleo interno en la Referencia de Patente 1 (pagina 9, lmeas 17 a 26). En particular, la Referencia de Patente 1 explica que la capa externa comprende ingredientes con buena moldeabilidad, y preferentemente ademas ingredientes con buena solubilidad y/o capacidad de desintegracion; mientras que el nucleo interno comprende tambien ingredientes con buena solubilidad y/o capacidad de desintegracion, y ademas puede comprender un acelerador de la disolucion/desintegracion (pagina 8, lmeas 14 a 17). Ademas, la Referencia de Patente 1 indica que dicho nucleo interno y la capa externa se utilizan para preparar un producto moldeado que tiene una estructura de doble capa en el que solo la capa externa, que necesita dureza, tiene una buena moldeabilidad, mientras que el nucleo interno tiene una solubilidad/ capacidad de desintegracion excelente; y sus inventores, completan asf un producto moldeado con un tiempo rapido de disolucion/desintegracion con moldeabilidad suficiente (pagina 5, lmeas 5 a 11 y resumen).Concretamente, parece que las caractensticas del producto moldeado en la Referencia de Patente 1 son debido a que contiene ingredientes tales como aceleradores de disolucion/desintegracion solo en el nucleo interno (o sea, excluyendo los de la capa externa). A la inversa, los ingredientes particulares en la presente invencion son ingredientes esenciales para la capa externa y, por lo tanto, los ingredientes particulares en la presente invencion se usan de manera opuesta a los ingredientes en la invencion de la Referencia de Patente 1
La Referencia de Patente 2 divulga algunos ensayos de aplicacion de los granulos de tipo microcapsula, a los ingredientes del nucleo interno en relacion con la formulacion en la Referencia de Patente 1 descrita anteriormente. En detalle, la Referencia de Patente 2 divulga algunos estudios que aplican granulos de tipo microcapsula al nucleo interno del comprimido recubierto por presion, y algunos ejemplos satisfactorios de las formulaciones recubiertas por presion que contienen granulos de tipo microcapsula en sus nucleos internos, que se prepararon utilizando las capas externas que comprenden lactosa y celulosa microcristalina, de acuerdo con un determinado metodo. La Referencia de Patente 2 divulga una invencion de comprimidos recubiertos por presion que contienen granulos de tipo microcapsula en su nucleo interno, pero no divulga ni sugiere ningun estudio que aplique los comprimidos recubiertos por presion a comprimidos de desintegracion oral. Ademas, en la Referencia de Patente 2, no hay ningun estudio acerca de los ingredientes aplicables para la capa externa en la formulacion recubierta por presion, que contenga granulos de tipo microcapsula en sus nucleos internos, diferentes a lactosa y celulosa microcristalina. Por supuesto, La Referencia de Patente 2 no divulga la combinacion de los ingredientes esenciales de las capas externas de la presente invencion. Ademas, la Referencia de Patente 2 no divulga manitol como un ingrediente de la capa externa de la formulacion recubierta por presion.
La Referencia de Patente 3 describe un comprimido de desintegracion oral que comprende manitol, pero claramente no divulga las formulaciones recubiertas a presion.
La Referencia de Patente 4 describe a un comprimido recubierto por presion que comprende lactosa, celulosa microcristalina y almidon pregelatinizado, pero no divulga comprimidos de desintegracion oral.
[Referencia de Patente 1] WO 2003/028706 A1
[Referencia de Patente 2] WO 2005/097041 A1
[Referencia de Patente 3] JP 2001-058944 A
[Referencia de Patente 4] US 5047246
SUMARIO DE LA INVENCION
(Problema tecnico)
Comprimidos de desintegracion oral significa comprimidos que se desintegran rapidamente en la cavidad bucal. En general, la dureza y la capacidad de desintegracion de los comprimidos son factores en conflicto. Cuando la dureza se incrementa, la capacidad de desintegracion se reducira; mientras que en caso de que la capacidad de desintegracion se incremente, se reducira la dureza. Por lo tanto, es diffcil lograr tanto una dureza como una desintegracion deseables en la determinacion de la formulacion de comprimidos de desintegracion oral.
Para el desarrollo de un comprimido de desintegracion oral que comprenda diversos ingredientes/partículas funcionales, es necesario idear un cierto diseno de formulacion. Esto es debido a que, si los ingredientes/partículas se dispersan homogeneamente en el comprimido, sobre todo si tienen efectos adversos sobre la moldeabilidad, son necesarios algunos agentes aditivos al comprimido con el fin de complementar la moldeabilidad del mismo. Sin embargo, la adicion de agentes aditivos puede causar efectos nocivos para el comprimido (por ejemplo, los comprimidos se agrandan), y por lo tanto se requiere alguna mejora adicional.
Ademas, cuando el nucleo interno de los comprimidos recubiertos a presion comprende material en polvo/granulado con una pobre moldeabilidad, el nucleo interno tiene una dureza muy baja; por lo tanto, la capa externa, que rodea el nucleo interno, necesita una mayor dureza que los comprimidos sin nucleo (es decir, comprimidos normales) o comprimidos tfpicos recubiertos a presion.
Los comprimidos recubiertos a presion divulgados en las Referencias de Patente 1 y 2 son interesantes como una novedosa tecnica de comprimidos En particular, la referencia de patente 2 divulga ejemplos de preparaciones que contienen granulos de tipo microcapsula en el nucleo interno, por tanto, se esperana aplicar la formulacion a algunas formulaciones funcionales tales como comprimidos de desintegracion oral. Sin embargo, los comprimidos recubiertos por presion con una capa externa similar a la de la formulacion divulgada en la Referencia de Patente 2 teman una desintegrabilidad oral notablemente mala (ver Ejemplos Comparativos 1 a 4 en la presente invencion).
Los inventores descubrieron que no se consegma suficiente dureza cuando se prepararon comprimidos recubiertos por presion que contengan partículas sin moldeabilidad utilizando las capas externas divulgadas en la Referencia de Patente 1, que se dirige a un comprimido recubierto por presion que experimenta una desintegracion rapida (ver Ejemplos comparativos 1 a 5 de la presente invencion).
Como se describio anteriormente, con el fin de preparar un comprimido recubierto por presion con una estructura de doble capa que consiste en un nucleo interno y una capa externa, en particular, un comprimido que contiene partículas sin moldeabilidad en su nucleo interno, es necesario mantener la dureza del comprimido solamente con su capa externa y por lo tanto la capa externa del comprimido se requiere que sea mas dura que un comprimido normal. En caso de que la estructura de doble capa se aplique a un comprimido de desintegracion oral, la dureza del comprimido ha de ser reducida de modo que el comprimido puede presentar una capacidad de desintegracion adecuada. Como resultado, las formulaciones y tecnicas convencionales de desintegracion de comprimidos por via oral no podnan utilizarse sin modificaciones para proporcionar un comprimido con una dureza y desintegrabilidad deseables, que se requieren para un comprimido recubierto a presion que tiene un nucleo interno que contiene un material en polvo/ granulado con mala moldeabilidad.
El objetivo de la presente invencion es desarrollar una nueva formulacion recubierta por presion caracterizada por que su nucleo interno comprende un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad, y proporcionar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con una excelente capacidad de desintegracion y una dureza adecuada como la de un comprimido entero.
(Solucion al problema)
En general, es diffcil preparar un comprimido que contenga una gran cantidad de partículas sin moldeabilidad (por ejemplo, partículas funcionales), polvos de un ingrediente activo y similares. En tal situacion, los presentes inventores trataron de preparar un comprimido cuyo nucleo interno comprende tales partículas o polvos y su capa externa rodeara el nucleo interno. En la preparacion de dicho comprimido recubierto por presion que comprende un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad, como se menciono anteriormente, era extremadamente diffcil lograr una dureza adecuada como la de un comprimido completo manteniendo a la vez la capacidad de desintegracion oral. Sin embargo, los presentes inventores han estudiado ampliamente, y a continuacion encontrado que el problema anterior puede resolverse mediante el uso de una combinacion de ingredientes particulares en la capa externa. Es decir, los presentes inventores han encontrado que es posible preparar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con una capa externa que rodea su nucleo interno donde el nucleo interno comprende un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad; la capa externa comprende celulosa microcristalina, un azucar o un alcohol derivado de carbohidrato y los ingredientes particulares definidos abajo (c); y el comprimido preparado por compresion tiene una dureza y capacidad de desintegracion adecuados como la de un comprimido entero. Mas concretamente, la presente invencion proporciona un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion donde el nucleo interno tiene un grosor comprendido en el intervalo de 30 a 80% del comprimido completo, y la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) azucar o alcohol derivado de carbohidrato, y (c) uno o mas ingredientes particulares seleccionados de un grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa; y el comprimido preparado por compresion tiene una dureza suficiente y una excelente capacidad de desintegracion en la cavidad bucal, incluso cuando el nucleo interno tiene una mala moldeabilidad.
La presente invencion proporciona diversas realizaciones descritas a continuacion.
Termino 1
Un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con una capa externa que rodea un nucleo interno en el que el nucleo interno tiene un espesor comprendido en el intervalo de 30 a 80% del comprimido completo; y la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) azucar o alcohol derivado de carbohidrato, y (c) uno o mas ingredientes particulares seleccionados de un grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa, y (d) uno o mas ingredientes adicionales de la formulacion en los que la celulosa microcristalina (a) esta contenida en una cantidad de 20 a 70% en peso por 100% del peso de la capa externa, el azucar o alcohol derivado de carbohidrato (b) esta contenido en una cantidad de 20 a 75% en peso por 100% del peso de la capa externa, el ingrediente (o ingredientes) de formulacion adicional (d) esta(n) contenido(s) en total, en una cantidad de 0,01 a 25% en peso por 100% del peso de la capa externa, y la capa externar tiene una porosidad de 1 a 20%;
Dicha porosidad del comprimido (%) = (1 - Wt / ( p x 3.14 x D2 x T ) ) x 100 en donde p es la densidad real de la capa externa (mg/mm3);
D es el radio de la capa externa (mm);
T es el espesor de la capa externa (mm); y
Wt es el peso de la capa externa (mg).
Termino 2
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion del Termino 1 en el que el nucleo interno comprende partículas funcionales de tipo microcapsula.
Termino 3
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion del Termino 1 en el que el nucleo interno comprende un polvo con una mala moldeabilidad, un material granulado con mala moldeabilidad o un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad distinto de una partícula funcional de tipo microcapsula.
Termino 4
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 3 en el que el nucleo interno tiene una porosidad de 10 a 90%.
Termino 5
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 4, donde el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) almidones, y los almidones estan contenidos en una cantidad de 3 a 40% en peso por 100% del peso de la capa externa.
Termino 6
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 4, donde el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) almidones, y los almidones estan contenidos en una cantidad de 20 a 40% en peso por 100% del peso de la capa externa.
Termino 7
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 6 donde el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) maicena.
Termino 8
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera los de Terminos 1 a 6 donde el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) uno o mas ingredientes seleccionados del grupo que consiste en crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa; y el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) en total esta(n) contenido(s) en una cantidad de 3 a 20% en peso por 100% del peso de la capa externa.
Termino 9
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 8 en el que el azucar o alcohol derivado de carbohidrato (b) comprende manitol.
Termino 10
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 9 en el que el nucleo interno tiene un espesor comprendido en el intervalo de 30 a 70% del comprimido completo.
Termino 11
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 10 en el que la porosidad del nucleo interno es mayor que la de la capa externa.
Termino 12
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de los Terminos 1 a 11 en el que el nucleo interno comprende un ingrediente activo.
(Efecto de la invencion)
La presente invencion puede proporcionar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion que se caracteriza por un nucleo interno que comprende un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad, pero una excelente capacidad de desintegracion y una dureza adecuada como la de un comprimido completo.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de la presente invencion se compone de un "nucleo interno", que comprende un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad, como una partícula funcional de tipo microcapsula, y una "capa externa" que rodea el nucleo interno para dar una dureza y capacidad de desintegracion adecuadas al comprimido formado.
Ademas, la presente invencion se puede aplicar a un polvo con una mala moldeabilidad, un material granulado con mala moldeabilidad o un material en polvo/granulado con una mala moldeabilidad ademas de una partícula funcional de tipo microcapsula en su nucleo interno para generar un comprimido que tenga suficiente dureza y capacidad de desintegracion.
En la presente invencion, la "capa externa" comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un azucar o un alcohol derivado de carbohidrato, y (c) uno o mas ingredientes particulares seleccionados de un grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa. Mediante la combinacion de estos ingredientes, es posible preparar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con una dureza suficiente y una excelente capacidad de desintegracion como formulacion final, incluso cuando el nucleo interno comprende ingredientes con mala moldeabilidad. El nucleo interno, que es un material en polvo/granulado con mala moldeabilidad, tiene un espesor comprendido en el intervalo de 30 a 80% del comprimido completo para producir una buena desintegrabilidad.
El "comprimido de desintegracion oral" empleado aqrn significa un comprimido que se desintegra rapidamente en la cavidad bucal sin agua. El tiempo de desintegracion oral del "comprimido de desintegracion oral" se puede medir usando un ensayo de desintegracion en la cavidad bucal humana o en un dispositivo. Un dispositivo para el ensayo de desintegracion oral usado en este documento incluye, por ejemplo, ODT-101 (fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd.). El comprimido de desintegracion oral empleado aqrn significa un comprimido cuyo nucleo interno y la capa externa se desintegran o dispersan en un tiempo de desintegracion de tfpicamente 60 segundos o menos, preferentemente 45 segundos o menos, mas preferentemente 30 segundos o menos, y lo mas preferentemente 20 segundos o menos. En el ensayo real de desintegracion real en una cavidad oral humana, el tiempo desde la introduccion de un comprimido en la cavidad oral hasta la desintegracion oral completa se determina como el tiempo de desintegracion oral. Despues de los ensayos, los receptores sacaron la muestra de ensayo de su cavidad bucal y lavaron su cavidad bucal con agua limpia.
El valor promedio de tamano de partmula usado aqu se midio con, por ejemplo, un medidor de tamano de partmula por difraccion laser fabricado por SYMPATEC (HELOS y RODOS) o fabricado por Shimadzu (SALD 3000). El valor de la densidad aparente usado en este documento se midio utilizando el Metodo de Masa Constante (Metodo 1) como se describe en la “Farmacopea Japonesa” 15a edicion. En concreto, el valor se calcula segun la siguiente formula en la que X cm3 representa un volumen mayor cuando se ponen aproximadamente 30 g de la muestra en un cilindro graduado de vidrio sin consolidacion de 100 ml (cm3); dado que, si la muestra se derrama fuera del cilindro, la masa de la muestra se reduce opcionalmente.
Densidad Aparente (g / cm3) = Masa de la muestra (g) / X (cm3) La dureza del comprimido de la presente invencion fue obtenida mediante la medicion de la fuerza requerida para quebrar diametralmente el comprimido usando un analizador de dureza de comprimidos (PORTABLE CHECKER PC-30, fabricado por Okada Seiko Co., Ltd.). La "dureza absoluta" se calculo usando la dureza del comprimido obtenida de acuerdo con la siguiente formula. La "dureza absoluta" es el valor obtenido dividiendo la dureza medida con el analizador de dureza de comprimidos por el area de la seccion longitudinal (diametro del comprimido (mm) x espesor del comprimido (mm)).
La Dureza Absoluta (N / mm2) = dureza (N) / area de la seccion longitudinal (mm2) El termino "con dureza y desintegrabilidad adecuadas" que se utiliza en este documento significa que el equilibrio entre la dureza absoluta y el tiempo de desintegracion oral es bueno. Como un mdice del equilibrio de los mismos, el termino "HDBI" (mdice de equilibrio entre la dureza y desintegracion) se define de acuerdo con la siguiente formula. El valor mas grande significa un equilibrio mejor entre la dureza y la desintegrabilidad. En detalle, el comprimido de desintegracion oral de la presente invencion tiene el valor HDBI de 0,15 o mas, preferentemente 0,2 o mas, El valor calculado de HDBI podra variar en caso de que el tiempo de desintegracion oral o la dureza absoluta sean demasiado bajos, y por lo tanto es deseable mantener el tiempo de desintegracion oral a 60 segundos o menos y la dureza absoluta a 1 N/mm2 o mas mediante el ajuste de la presion de compresion.
HDBI (N / mm2 seg) = La Dureza Absoluta (N / mm2) / tiempo de desintegracion oral (seg) En general, la porosidad puede calcularse segun la siguiente formula:
La porosidad del comprimido (%) = (1 - Wt / (p x V)) x 100 p: la densidad real del comprimido (mg/mm3),
V: volumen del comprimido (mm3),
Wt: el peso del comprimido (mg).
La porosidad se puede medir como un mdice de vacrn con, por ejemplo, un analizador de distribucion de poros fabricado por Shimadzu (Micromeritics).
En la presente invencion, la porosidad de la capa externa se puede calcular segun la siguiente formula:
La Porosidad de la capa externa (%) = (1 - Wt / (p x 3.14 x D2 x T)) x 100 p: la densidad real de la capa externa (mg/mm3),
D: el radio de la capa externa (parte inferior) (mm),
T: el espesor de la capa externa (parte inferior) (mm),
Wt: el peso de la capa externa (parte inferior) (mg).
En la presente invencion, el espesor del nucleo interno se calculo como se describe a continuacion. El espesor del comprimido entero se midio mediante un calibre digital (fabricado por Mitutoyo Co., Ltd.). El comprimido recubierto por presion fue dividido diametralmente, se analizo la superficie de la seccion transversal utilizando un microscopio digital (VHX-500, fabricado por Keyence Co., Ltd.), y se midieron el espesor de la parte superior y la parte inferior de la capa externa.
El Espesor del nucleo interno (mm) = El Espesor del comprimido completo (mm) - suma (mm) del espesor de las porciones superior e inferior en la capa externa
En la presente invencion, el termino "ratio del espesor del nucleo interno" significa una relacion del espesor del nucleo interno entre el espesor del comprimido completo, es decir, la relacion del espesor del nucleo interno en el area en seccion transversal paralela por el lado del comprimido. En caso de que la relacion del espesor del nucleo interno dependa del sitio dividido, la proporcion mas alta entre la totalidad de las superficies de seccion transversal se define como "el ratio del espesor del nucleo interno".
Ratio del espesor del nucleo interno (%) = Espesor del nucleo interno (mm) / espesor del comprimido completo (mm) x 100
En la presente invencion, la porosidad de la capa externa se disminuye preferentemente para aumentar la dureza en comparacion con un comprimido general sin nucleo interno. La porosidad de la capa externa esta comprendida entre 1 a 20%, y prefere
ntemente de 1 a 15%. El nucleo interno tiene una porosidad de tfpicamente 10 a 90%, y preferentemente de 20 a 80%. Normalmente, es preferible que la porosidad del nucleo interno sea mayor que la de la capa externa.
La presente invencion se ilustra ademas a continuacion.
(1) Capa Externa
(A) celulosa microcristalina
La celulosa microcristalina que se emplea aqrn como ingrediente esencial para la capa externa no se limita a ningun tipo en espedfico, siempre que se pueda administrar por via oral. El tamano promedio de partícula preferido de la celulosa microcristalina utilizada como material de partida es de 150 pm o menos, mas preferentemente de 130 pm o menos, e incluso mas preferentemente 120 pm o menos, desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad bucal, debido a que una formulacion preparada usando celulosa microcristalina de un tamano promedio de partícula grande produce una sensacion arenosaen la cavidad bucal tras la desintegracion oral del comprimido.
En el presente comprimido de desintegracion oral recubierto por presion, solo la capa externa necesita proporcionar una dureza suficiente para todo el comprimido. Sin embargo, la dureza del comprimido no es suficiente cuando la capa externa tiene un bajo contenido de celulosa microcristalina, y por lo tanto la celulosa microcristalina empleada aqrn esta contenida en una cantidad de tfpicamente el 10% en peso, o mas, por 100% del peso de la capa externa. Por otro lado, desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad bucal, el comprimido produce una sensacion pulverulenta cuando el contenido de celulosa microcristalina es demasiado alto, y, por lo tanto, el contenido de la misma empleada aqrn es tfpicamente el 90% en peso, o menos, por 100% del peso de la capa externa. Teniendo en cuenta el equilibrio de la dureza del comprimido y el tiempo de desintegracion, el contenido de celulosa microcristalina es de 20 a 70% en peso por 100% del peso total de la capa externa. La celulosa microcristalina utilizada aqrn incluye, por ejemplo, CEOLUS™ (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, PH-F20J, KG-802, KG-1000, ST-02: fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) y AVICEL™ (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, FD-101, FD-301, FD-F20: fabricado por FMC BioPolymer Co., Ltd). La celulosa microcristalina utilizada en el presente documento puede ser un tipo cualquiera de estas o una combinacion de dos o mas tipos de las mismas.
La celulosa microcristalina que se utiliza aqrn tiene una densidad aparente de preferentemente 0,1 g/cm3 a 0,5 g/cm3, y mas preferentemente 0,1 g/cm3 a 0,3 g/cm3. Las celulosas microcristalinas con una densidad aparente de 0,1 g/cm3 a 0,3 g/cm3 incluyen, por ejemplo, CEOLUS KG-802 y KG-1000.
(B) el azucar o alcohol derivado de carbohidrato
El azucar o alcohol derivado de carbohidrato utilizado en el presente documento como un ingrediente esencial para la capa externa no se limita a ninguno espedfico, siempre que se pueda administrar por via oral; y puede incluir tanto los productos naturales derivados de animales o plantas, como productos artificiales fabricados a traves de smtesis qmmica o un proceso de fermentacion. El azucar o alcohol derivado de carbohidrato utilizado en la presente memoria esta contenido en una cantidad de 20 a 75% en peso por 100% del peso total de la capa externa en terminos de la sensacion en la cavidad bucal.
El azucar utilizado en la presente memoria incluye, por ejemplo, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa y palatinosa; y desde el punto de vista del equilibrio de la dureza del comprimido y de la capacidad de desintegracion, lactosa y trehalosa son preferibles, y la lactosa es el mas preferible. El alcohol derivado de carbohidrato usado aqrn incluye, por ejemplo, eritritol, manitol, xilitol, sorbitol, y maltitol; y, preferentemente, eritritol y manitol. El alcohol derivado de carbohidrato mas preferido es manitol desde el punto de vista del equilibrio de la dureza del comprimido y de desintegrabilidad.
La lactosa usada en el presente documento para la capa externa no esta espedficamente limitada siempre que se pueda administrar por via oral; e incluye monohidrato de a-lactosa, p-lactosa anhidra y a-lactosa anhidra Entre ellos, el monohidrato de a-lactosa es preferible desde el aspecto de la facilidad en el manejo. Ademas, desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad bucal, la lactosa usada como material de partida tiene un tamano promedio de partícula de preferentemente 150 micras o menos, y mas preferentemente de 120 micras o menos.
El manitol empleado aqrn para la capa externa no esta espedficamente limitado siempre que se pueda administrar por via oral, y es preferentemente D-manitol. La forma cristalina de manitol empleada aqrn no esta espedficamente limitada, y puede ser a-, p- o 8-, o puede ser una forma amorfa obtenida mediante una tecnica de secado por pulverizacion. Alternativamente, el manitol que se usa en el presente documento puede tener una forma esferica y alta densidad como se describe en, por ejemplo, el documento JP 11 (1999)-092403A. El manitol que se usa aqrn tiene un tamano promedio de partícula de preferentemente 10 pm a 300 pm, mas preferentemente de 10 pm a 250 pm, y aun mas preferentemente de 30 pm a 200 pm, pero no se limita espedficamente a estos. Con el fin de lograr el tamano de partícula deseado, el manitol puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire y un molino de martillos.
En vista de la sensacion en la cavidad bucal, el azucar o alcohol derivado de carbohidrato mas preferido es manitol. El azucar o alcohol derivado de carbohidrato puede ser utilizado solo o en combinacion con dos o mas de los mismos, dependiendo de la formulacion deseada.
(c) ingredientes particulares
Los ingredientes particulares usados aqrn como un ingrediente esencial para la capa externa se caracterizan por ser al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa. Un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion sin el ingrediente particular (descrito a continuacion) o un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con un ingrediente para aumentar la desintegrabilidad que no sea el ingrediente particular anterior no puede tener los efectos deseados debido a que la porosidad de la capa externa del comprimido recubierto a presion de desintegracion oral debe ser disminuida para aumentar su dureza en comparacion con un comprimido normal sin nucleo interno. Por el contrario, los presentes inventores han encontrado que los efectos deseados pueden lograrse cuando la capa externa comprende un ingrediente particular en combinacion con celulosa microcristalina y un azucar o un alcohol derivado de carbohidrato.
(c-1) Crospovidona
La crospovidona empleada aqrn puede ser tfpicamente una crospovidona adaptada a la “Farmacopea Japonesa”, pero no limitada a estas. Un tamano promedio preferido de partícula de crospovidona, empleado como material de partida es, aunque no de forma limitativa, preferentemente de 10 pm a 200 pm, mas preferentemente de 10 pm a 150 pm, y aun mas preferentemente de 10 pm a 100 pm considerando la sensacion en la cavidad bucal debido a que una formulacion preparada mediante el uso de crospovidona con un tamano de partícula promedio grande produce sensacion arenosa en la cavidad bucal tras la desintegracion oral. Con el fin de lograr el tamano de partícula deseado, la crospovidona puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire y un molino de martillos. La crospovidona esta contenida en una cantidad de, tfpicamente, 3 a 20% en peso y preferentemente 5 a 10% en peso por 100% del peso total de la capa externa.
(c-2) Almidones
Los almidones usados aqrn pueden incluir, por ejemplo, maicena, almidon de patata, almidon de arroz, almidon de trigo, almidon de patata dulce, almidon de jud â mungo, almidon de tapioca y almidon parcialmente pregelatinizado; y, preferentemente maicena entre todos. En la presente invencion, el almidon completamente pregelatinizado no puede aplicarse debido a su pobre desintegrabilidad. Los almidones utilizados pueden ser de un tipo o una combinacion de dos o mas tipos. El tamano promedio de partícula de los almidones es, aunque no de forma limitativa, preferentemente de 10 pm a 200 pms, mas preferentemente de 10 pm a 100 pm, y aun mas preferentemente 10 pmhasta 50 pm, considerando la sensacion en la cavidad bucal debido a que una formulacion preparada mediante el uso de almidones con un tamano de partícula promedio grande produce sensacion arenosa en la cavidad bucal despues de la desintegracion oral. Con el fin de lograr el tamano de partícula deseado, los almidones pueden molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire y un molino de martillos. Desde el punto de vista de la dureza y el tiempo de desintegracion, la cantidad total de los almidones utilizados aqrn es tipicamente de 3 a 40% en peso y preferentemente de 20 a 40% en peso, por 100% del peso total de la capa externa.
(c-3) Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC)
El grado de sustitucion de la hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion de la presente invencion no esta limitado mientas se adapte a la Farmacopea Japonesa, y en general, el grado de sustitucion esta comprendido en el intervalo de 7,0 a 12,9%. El tamano promedio de partícula de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion utilizado como un material de partida esta, aunque no de forma limitativa, preferentemente en un intervalo de 10 pm a 200 pm, mas preferentemente de 10 pm a 150 pm, incluso mas preferentemente 10 pm a 100 pm desde el aspecto de la sensacion en la cavidad bucal debido a que una formulacion preparada mediante el uso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion con un tamano de partícula promedio grande produce sensacion arenosa en la cavidad bucal despues de la desintegracion oral. Con el fin de lograr el tamano de partícula deseado, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire y un molino de martillos. La hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion esta contenida en una cantidad tfpica de 3 a 20% en peso y preferentemente de 5 a10% en peso, por 100% del peso total de la capa externa.
(c-4) carmelosa (CMC)
La carmelosa empleada aqrn no esta espedficamente limitada, sino que, se puede usar la carmelosa adaptada a la Farmacopea Japonesa. El tamano promedio de partícula de carmelosa utilizado como material de partida es, aunque no de forma limitativa, preferentemente en un intervalo de 10 pm a 200 pm, mas preferentemente de 10 pm a 150 pm, y aun mas preferentemente de 10 pm a 100 pm desde el aspecto de la sensacion en la cavidad bucal debido a que una formulacion preparada mediante el uso de carmelosa con un tamano de partícula promedio grande produce sensacion arenosa en la cavidad bucal despues de la desintegracion oral. Con el fin de lograr el tamano de partícula deseado, la carmelosa puede molerse opcionalmente con, por ejemplo, un molino de flujo de aire y un molino de martillos. La carmelosa esta contenida en una cantidad de tfpicamente 3 a 20% en peso y preferentemente 5 a 10% en peso, por 100% del peso total de la capa externa.
Entre los ingredientes particulares descritos anteriormente, los ejemplos preferidos incluyen: crospovidona, almidones y hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion; mas preferentemente crospovidona y almidones; e incluso mas preferentemente crospovidona y maicena. Desde el punto de vista del equilibrio entre la dureza y capacidad de desintegracion, el ejemplo mas preferido de los ingredientes particulares es crospovidona. En el caso de que los ingredientes particulares usados aqrn comprendan almidones y uno o mas ingredientes particulares, la cantidad total de los ingredientes particulares es tfpicamente de 6 a 43% en peso y preferentemente 25 a 40% en peso, por 100% del peso total de la capa externa. En caso de que los ingredientes particulares mencionados anteriormente distintos de los almidones, se compongan de dos o mas ingredientes, la cantidad total de los ingredientes particulares distintos de los almidones es tfpicamente de 6 a 20% en peso, y preferentemente de 6 a 10% en peso, por 100% del peso total de la capa externa.
Ingredientes de formulacion adicionales
Se pueden anadir uno o mas ingredientes de formulacion adicionales a la capa externa del comprimido de desintegracion oral presente, ademas de los ingredientes descritos anteriormente. Con respecto a los "ingredientes de formulacion adicionales" en la invencion, cualquier ingrediente de formulacion se puede utilizar aqrn, siempre y cuando afecten poco o nada a la dureza y al tiempo de desintegracion del comprimido sin alterar la formulacion. Los ingredientes adicionales que se utilizan aqmincluyen, por ejemplo, otros agentes de relleno, desintegrantes, aglutinantes, agentes edulcorantes, correctores del sabor/olor, estabilizadores, tensioactivos, agentes fluidizantes, agentes antiestaticos, agentes de recubrimiento, lubricantes, colorantes, sabores y similares. Los "ingredientes de formulacion adicionales" estan contenidos en una cantidad de 0,01 a 25% en peso por 100% del peso total de la capa externa.
Lubricante
En la presente invencion, es preferible que el comprimido comprenda un lubricante entre los ingredientes de formulacion adicionales en la capa externa. El lubricante puede ser, por ejemplo, acido estearico, estearato metalico, estearil fumarato de sodio, ester de acido graso de sacarosa, talco, aceite hidrogenado, y macrogol. El estearato metalico incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de aluminio estearato de calcio y similares. El lubricante utilizado aqrn incluye, preferentemente, acido estearico y estearato metalico, especialmente estearato de magnesio en terminos de facilidad de fabricacion. Por otro lado, estearil fumarato sodico es preferible desde el punto de vista del equilibrio entre la dureza y capacidad de desintegracion, asf como la facilidad de fabricacion. El tamano promedio de partículas de lubricante antes del proceso de formulacion esta comprendido en el intervalo de 0,5 pms a 50 pm y preferentemente de 1 pm hasta 30 pm. El lubricante esta contenido en una cantidad de tfpicamente 0,01 a 2,5% en peso, preferentemente de 0,01 a 2% en peso, y mas preferentemente de 0,01 a 1% en peso. por 100% del peso total de la capa externa. En la presente invencion, el lubricante puede anadirse a la formulacion tanto por metodos de lubricacion externos como por metodos de lubricacion internos.
(2) Nucleo Interno
En la presente invencion, el nucleo interno no esta espedficamente limitado, siempre que tenga una buena capacidad desintegracion oral y dispersabilidad. La capa externa de la presente invencion puede proporcionar una dureza suficiente para todo el comprimido incluso cuando el nucleo interno del comprimido tiene una mala moldeabilidad, por lo tanto, la presente invencion tambien es eficaz para un comprimido que comprenda en el nucleo interno un "material en polvo/granulado con mala moldeabilidad". Un "material en polvo/granulado con mala moldeabilidad" significa un material en polvo/granulado que contiene un polvo y/o un material granulado con mala moldeabilidad; y tambien pretende que sea imposible generar una sustancia presionada o una sustancia presionada con una dureza extremadamente baja incluso si la compresion tiene lugar con exito. En particular, esto significa que cuando la sustancia (50 mg) se comprime en comprimidos (diametro 6 mm) a una presion de 4 kN, no se puede obtener una sustancia presionada o se obtiene una sustancia presionada con una dureza extremadamente baja (10 N o menos), incluso si se produce la compresion con exito. El tamano promedio de partícula del "material en polvo/granulado con mala moldeabilidad" que se utiliza aqrn es, aunque no de forma limitativa, generalmente 3 mm o menos, preferentemente 1 mm o menos desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad bucal, incluso mas preferentemente 300 pmo menos, y lo mas preferentemente de 150 pm o menos. En la presente invencion, es preferible que el nucleo interno comprenda un ingrediente activo, por ejemplo, incluyendo partículas funcionales (por ejemplo, una capsula pequena y granulo recubierto) que contienen el ingrediente activo; el polvo de un ingrediente activo para mejorar la fluidez, la dispersabilidad y la capacidad de adherencia.
El mencionado material granulado puede prepararse mediante granulacion en lecho fluidizado, un metodo de extrusion, un proceso de compresion en seco y un metodo de granulacion, un metodo de granulacion con rotor, un metodo de granulacion en lecho fluidizado con rotor, un metodo de granulacion con un mezclador de alta velocidad, y un metodo de granulacion con fracturacion.
Las partículas funcionales que comprenden el ingrediente activo se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, JP 3(1991)-130214 A, JP 2007-063263 A, WO 2005/055989 y JP 2002­ 332226 A. En particular, entre las partículas funcionales, una capsula pequena incluye, por ejemplo, microcapsulas en el sentido amplio del termino, tales como microcapsulas, capsulas fluidass, mini capsulas blandas, y microesferas.
Un granulo recubierto incluye, entre las partículas funcionales, por ejemplo, granulos recubiertos con polfmero, granulos recubiertos con ceras, y granulos recubiertos con azucares. Esto incluye tambien una partícula que puede estar inactivada por una formacion de comprimidos a alta presion, tales como granulos que contienen enzimas. Las diversas partículas recubiertas descritas anteriormente incluyen, por ejemplo, granulos preparados por recubrimiento de partículas granulares con capa de trecubrmiento, granulos que comprenden un nucleo en sus partículas granulares, y granulos preparados por recubrimiento de partículas granulares que comprenden un nucleo en sus partículas granulares con una capa de recubrimiento; que estan disenados para mejorar la liberacion sostenida, solubilidad enterica, solubilidad gastrica, resistencia al calor, a la luz, estabilidad o sabor amargo. En la presente invencion, el termino "recubierto" o "recubrimiento" incluye cubrir la totalidad o una parte de la superficie de un ingrediente activo con un material de recubrimiento. Como aparatos para este revestimiento, se puede mencionar una maquina de granulacion de lecho fluidizado normal (incluyendo una maquina de granulacion de lecho fluidizado con rotor, la maquina de granulacion de lecho fluidizado Wurster y similares); y con el fin de suprimir el engrosamiento de partículas en una etapa, son preferibles las maquinas mejoradas de granulacion de lecho fluidizado Wurster equipadas con un aparato para la circulacion forzada lateral (por ejemplo, SPC, fabricado por POWREX CORPORATION, y similares), maquinas de granulacion hfbridas de lecho fluidizado equipadas con un mecanismo de molienda (de tipo impulsor de criba, cuchilla tipo estator, tornillos transversales, trituradores de grumos y similares) (por ejemplo, procesador de recubrimiento y granulacion de partículas superfinas SFP-01, fabricado por POWREX CORPORATION, y similares), y maquinas de granulacion de lecho fluidizado rotatorias (por ejemplo, OMNITECS, fabricados por NARA MACHINERY CO. LTD., y similares). Como aparatos para el secado por pulverizacion, se pueden usar secadores de pulverizacion normales (fabricados por OKAWARA CORPORATION, por OHKAWARA KAKOKI CO. LTD., por Yamato, por Niro, y similares).
El material del nucleo interno utilizado para la preparacion de las partículas funcionales descrito anteriormente incluye, por ejemplo, esferas de celulosa microcristalina comercialmente disponibles, granulos esfericos de sacarosa-almidon, granulos esfericos de sacarosa purificada, granulos esfericos de celulosa -cristalina- lactosa, D-manitol, fosfato calcico dibasico anhidro, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio y similares.
Ingrediente activo
El ingrediente activo utilizado en el comprimido de desintegracion oral de la presente invencion no esta limitadoa no espedfico, siempre que el ingrediente activo sirva como ingrediente activo farmaceutico para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y sea administrable por via oral. El ingrediente activo incluye, por ejemplo, roborantes alimenticios; antipireticos, analgesicos antiflogfsticos; agentes psicotropicos; hipnoticos; antiespasmodicos; farmacos que actuan en el sistema nervioso central; agentes que mejoren el metabolismo cerebral; agentes que mejoren la circulacion cerebral; antiepilepticos; simpaticomimeticos; digestivos; antiulcerosos; procineticos; antiacidos; expectorantes antitusivos; antiespasmodicos; antiemeticos; estimulantes respiratorios; broncodilatadores; agentes antialergicos; cardiacos; agentes antiarntmicos; diureticos; vasoconstrictor; vasodilatadores coronarios; agentes vasodilatadores; vasodilatadores perifericos; farmacos antihiperlipidemicos; colagogos; agentes quimioterapeuticos; farmacos para complicaciones diabeticas; farmacos de tratamiento para osteoporosis; antirreumaticos; relajantes del musculo esqueletico; supresor de la gota; anticoagulantes; agentes antineoplasicos y similares. El ingrediente activo utilizado aqrn puede ser una sal del mismo o estar en forma libre, siempre y cuando sea farmaceuticamente aceptable. Ademas, puede estar en forma de un solvato tal como alcoholato, e hidrato. Adicionalmente, los principios activos mencionados anteriormente se pueden usar solos o en una combinacion de dos o mas de los tipos anteriores.
Cuando el nucleo interno en la presente invencion comprende un ingrediente activo, el contenido del ingrediente activo en el nucleo interno es, aunque no de forma espedficamente limitativa, de 0,1 a 100% en peso y preferentemente 1 a 95% en peso por 100% del peso del nucleo interno. El "contenido de un ingrediente activo en el nucleo interno" en la presente invencion se basa en una forma de un "principio farmaceutico activo" empleado generalmente como un farmaco, es decir, en el caso de un farmaco en forma de sal, se basa en la cantidad de la sal. Asimismo, se puede anadir el ingrediente activo anterior a la capa externa hasta un grado que tenga poca o ninguna accion sobre la dureza y el tiempo de desintegracion oral de la formulacion final.
(3) Preparacion del comprim ido de desintegracion oral recubierto por presion
Se puede preparar el comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de la presente invencion usando una maquina formadora de comprimidos conocida capaz de preparar una formulacion recubierta por presion. Un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion que contiene una gran cantidad de partículas funcionales similares a microcapsulas en su nucleo interno puede prepararse utilizando una maquina formadora de comprimidos para una formulacion recubierta por presion divulgada en el documento WO 2005/097041, etc., o una maquina de formacion de comprimidos o metodo similar para la preparacion de una formulacion recubierta por presion con un nucleo interno de mala moldeabilidad.
El procedimiento de laboratorio del presente comprimido de desintegracion oral recubierto por presion incluye lo siguiente: Una mezcla de los ingredientes (a) - (c) descritos anteriormente se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del nucleo interno deseado, y el troquel se sacude suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). Sobre la mezcla, se coloca una cantidad adecuada de un material en polvo/granulado con mala moldeabilidad como ingrediente para el nucleo interno, y el material distribuido en capas se presiona temporalmente a una presion relativamente baja usando una prensa mecanica manual. Esta sustancia presionada temporalmente se coloca sobre un punzon cuyo diametro corresponde al de la formulacion final concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloca hacia abajo. El troquel se coloca por encima, y una cantidad adecuada de la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa (para las partes laterales e inferiores de la capa externa) se coloca sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiona finalmente en un comprimido y asf preparar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion.
Otro ejemplo del procedimiento incluye lo siguiente:
Una mezcla de los ingredientes (a) - (c) descritos anteriormente se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del comprimido deseado y se presiona temporalmente a una presion relativamente baja utilizando una prensa mecanica manual. Ademas, un material en polvo/granulado con mala moldeabilidad como ingrediente para el nucleo interno se coloca en un troquel cuyo diametro corresponde al del nucleo interno y se presiona temporalmente a una presion relativamente baja utilizando una prensa mecanica manual. La sustancia presionada temporalmente para el nucleo interno se coloca concentricamente sobre el material presionado temporalmente para la capa externa descrita anteriormente. El troquel se coloca por encima, y una cantidad adecuada de la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa se coloca sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiona finalmente en un comprimido para preparar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion.
El material de la capa externa puede prepararse como un granulado antes de la formacion del comprimido de acuerdo con un metodo conocido en el estado del arte. Por ejemplo, puede prepararse una formulacion recubierta por presion utilizando una mezcla homogenea de los anteriores ingredientes (a) - (c) de acuerdo con el metodo descrito anteriormente. Asimismo, cada ingrediente del anterior (a) - (c) se granula antes de la formacion del comprimido, se anade un lubricante a la mezcla de los ingredientes granulados, y a continuacion, puede prepararse la formulacion recubierta por presion utilizando la mezcla obtenida de acuerdo con el metodo anteriormente descrito. Adicionalmente, las porciones de cada ingrediente del anterior (a) - (c) se granulan antes de la formacion del comprimido, el resto de los ingredientes de (a) - (c) y un lubricante se anaden a la mezcla de los ingredientes granulados, y a continuacion, puede prepararse la formulacion recubierta por presion utilizando la mezcla obtenida de acuerdo con el metodo anteriormente descrito. El metodo de granulacion incluye, por ejemplo, una granulacion en lecho fluidizado, un metodo de extrusion, una compresion en un proceso en seco y un metodo de granulacion, un metodo de granulacion con rotor, un metodo de granulacion en lecho fluidizado con rotor, un metodo de mezcla/granulacion a alta velocidad, y un metodo de granulacion con fracturacion.
(4) Comprimido de desintegracion oral recubierto por presion
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion preparado como se ha descrito anteriormente significa una formulacion que es se puede administrar sin agua y que muestra una rapida desintegracion en la cavidad oral. En detalle, el comprimido de desintegracion oral de la presente invencion significa una formulacion que es desintegrada por via oral principalmente mediante la saliva en aproximadamente 60 segundos, generalmente 45 segundos, y preferentemente 30 segundos, y mas preferentemente 20 segundos.
Ademas, el presente comprimido de desintegracion oral tiene dureza suficiente para no astillarse o agrietarse durante el proceso de fabricacion, el transporte o la practica clmica. En caso de que se administren varios farmacos a los pacientes, a fin de mejorar el cumplimiento normativo de la medicacion en la actualidad, hospitales o farmacias dispensadoras proporcionan a menudo paquetes todo-en-uno en el que cada paquete contiene varios medicamentos para cada administracion con el fin de evitar que los pacientes se olviden de tomar los medicamentos o cometan un error en la dosis. Con el fin de manipular los comprimidos de esta manera, tambien es deseable que los comprimidos tengan una dureza suficiente para evitar ser astillados o agrietados. En particular, el presente comprimido de desintegracion oral tiene una estructura de doble capa que hace que el comprimido se pueda astillar o agrietar con mas facilidad que los tfpicos comprimidos de desintegracion por via oral, y por lo tanto es deseable que el presente comprimido sea mas duro que los comprimidos tfpicos. Espedficamente, el presente comprimido de desintegracion oral tiene una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, y preferentemente de 2,5 N/mm2 o mas.
La forma del comprimido de desintegracion oral recubierto por presion que es la formulacion final de la presente invencion puede ser, aunque no de forma espedficamente limitada, un comprimido con forma redonda, un comprimido en R de forma redondeada, un comprimido con forma redonda con esquinas en angulo, diversos comprimidos con forma irregular y similares. Los diametros del comprimido con forma redonda, el comprimido en R redondeado, y el comprimido con borde biselado de forma redondeada de la presente invencion son generalmente de 5 a16 mm, y preferentemente 7 a10 mm.
En la presente invencion, el "ratio del espesor del nucleo interno" es de 30 a 80%, preferentemente 30 a 70%, y mas preferentemente 30 a 60%. El espesor de la capa externa empleado aqu es generalmente de 0,5 mm a 2,0 mm, preferentemente de 0,5 mm a 1,5 mm, y mas preferentemente de 0,5 mm a 1,0 mm.
En la presente invencion, el porcentaje del volumen del nucleo interno por el volumen de la formulacion final es de 10 a 60%, y preferentemente de 15 - 50%.
El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de la presente invencion debe satisfacer la desintegrabilidad oral y la dureza suficiente para mantener su forma como una formulacion durante el proceso de fabricacion, distribucion y manipulacion en escenarios de practica medica y similares. Se requiere que la capa externa tenga una dureza suficiente ya que la presente invencion se caracteriza por que la formulacion de la presente invencion contiene un material en polvo/granulado con mala moldeabilidad en su nucleo interno. Ademas, se requiere una mayor dureza de la capa externa en comparacion con la de un comprimido de desintegracion oral convencional sin nucleo. Es preferible una porosidad mas baja en la capa externa en comparacion con la de un comprimido convencional de tal manera que se pueda conseguir la dureza suficiente. La porosidad de la capa externa del comprimido es del 1 al 20%, y preferentemente de 1 al 15%.
EJEMPLO
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos, pero no debe ser interpretada como limitada a los mismos.
A menos que se indique lo contrario, manitol; lactosa; estearil fumarato de sodio; maicena; estearato de magnesio; carmelosa; hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC); esferas de celulosa microcristalina; celulosa microcristalina y la crospovidona usada en los Ejemplos son los siguientes:
manitol (Pearlitol 50C: fabricado por ROQUETTE);
hidrato de lactosa (Pharmatose 200M: fabricado por DMV International);
estearil fumarato de sodio (PRUV: fabricado por Kimura Sangyo Co., Ltd);
maicena [(XX16) W: fabricado por Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd];
estearato de magnesio (luz y vegetativo: fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.);
carmelosa (NS-300: fabricado por Gotoku Chemical Co., Ltd.);
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (LH-21: fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);
esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE® CP-203: fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.); celulosa microcristalina (CEOLUS® PH-101 o CEOLUS® PH-301, CEOLUS® KG-802, CEOLUS® KG-1000: todos fabricados por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.); y
crospovidona (KOLLIDON® CL: fabricado por BASF Japan Ltd., o Polyplasdone XL-10: fabricado por ISP Japan Ltd.).
Ejemplos 1-1 a 1-5: Estudio de los ingredientes particulares
< Preparacion de comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion >
Se prepararon cinco tipos de formulaciones de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 1-1, en las que cada ingrediente particular en la capa externa es diferente de los otros En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de cada capa externa. Una parte de cada mezcla (40 mg) se coloco en un troquel (6 mm de diametro), y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). Sobre la mezcla, se colocaron 50 mg de esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE, CP-203) como un ingrediente del nucleo interno, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una baja presion (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloca en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloca hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada adicional de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. La composicion entre el troquel y el punzon se presiono finalmente a una presion de 15 kN en los Ejemplos 1-2 y 1-5, y 10 kN en los otros Ejemplos para preparar los comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion deseados. Ademas, la dureza de un comprimido prensado (50 mg) preparado presionando solo las esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) utilizadas en el presente documento a una presion de 4 kN en un punzon/troquel (6 mm de diametro) fue menor de 10 N.
Tabla 1-1. Formula (mg)
Ej.1-1 Ej.1-2 Ej.1-3 Ej.1-4 Ej.1-5 Nucleo Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE
50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
interno CP-203)
D-Manitol 131,4 131,4 131,4 131,4 -Lactosa - - - - 131,4 Maicena 9,0 - - - -Crospovidona - 9,0 - - 9,0
Capa externa
Carmelosa - - 9,0 - -L-HPC (LH-21) - - - 9,0 -Celulosa microcristalina (KG-802) 36,0 36,0 36,0 36,0 36,0
Estearil fumarato de sodio 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6
Total 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0
Tabla 1-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej.1-1 Ej.1-2 Ej.1-3 Ej.1-4 Ej.1-5 D-Manitol 73,0 73,0 73,0 73,0 -Lactosa - - - - 73,0
Capa externa Maicena 5,0 - - - -Crospovidona - 5,0 - - 5,0
Carmelosa - - 5,0 - Ej.1-1 Ej.1-2 Ej.1-3 Ej.1-4 Ej.1-5 L-HPC (LH-21) - - - 5,0 -Celulosa microcristalina (KG-802) 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza, y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta, y HDBI. Los resultados se tabularon en la Tabla 1-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Como se describe en los Ejemplos 1-1 a 1-4, en el caso en que las capas externas de los comprimidos comprendan uno cualquiera entre carmelosa, maicena, L-HPC, o crospovidona, se consigue un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Ademas, para todas las formulaciones la sensacion en la cavidad bucal fue satisfactoria sin sensacion de sequedad oral. En todas estas formulaciones, la porosidad medida de la parte inferior de la capa externa fue de 20% o menos. El valor de HDBI fue el mas alto en el caso de que la formulacion comprendiese crospovidona como ingrediente particular (Ejemplo 1-2). Ademas, incluso cuando el manitol usado en el Ejemplo 1-2 se reemplazo con lactosa como en el Ejemplo 1­ 5, el comprimido del Ejemplo 1-5 de manera similar alcanzo un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos, una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, y un valor de HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 1-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej.1-1 Ej.1-2 Ej.1-3 Ej.1-4 Ej.1-5 tiempo de desintegracion oral (seg) 14 14 15 15 17 Dureza Absoluta (N/mm2) 2,1 2,9 2,2 2,4 3,9 HDBI 0,15 0,21 0,15 0,16 0,23
Ejemplos Comparativos 1-1 a 1-3: Comprimidos sin los ingredientes particulares o celulosa microcristalina (caso 1)
Se prepararon varias formulaciones de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con las formulas mostradas en la Tabla 2-1, enlas que su capa externa carece de cualquiera de los ingredientes particulares o celulosa microcristalina. El manitol empleado aqrn era Mannite S (fabricado por Towa Kasei Co., Ltd.). La compresion final en comprimidos se llevo a cabo a una presion de 4 kN y 15 kN en los Ejemplos Comparativos 1­ 1 y 1-2, y 15 kN en el Ejemplo Comparativo 1-3.
Tabla 2-1. Formula (mg)
Ej. Comp. 1-1 Ej. Comp. 1-2 Ej. Comp. 1-3 Nucleo Esferas de celulosa microcristalina
interno (CELPHERE CP-203) 50,0 50,0 50,0 Ej. Comp. 1-1 Ej. Comp. 1-2 Ej. Comp. 1-3 Lactosa 45,0 - -D-Manitol - 45,0 159,7 Maicena - - 16,7 Capa externa
Celulosa microcristalina (PH-102) 133,9 133,9 -Estearato de magnesio 1,1 1,1 -Estearil fumarato de sodio - - 3,6 Total 230,0 230,0 230,0
Tabla 2-2. ratio de la formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. Comp. 1-1 Ej. Comp. 1-2 Ej. Comp. 1-3 Lactosa 25,0 - -D-Manitol - 25,0 88,7 Maicena - - 9,3 Capa externa
Celulosa microcristalina (PH-102) 74,4 74,4 -Estearato de magnesio 0,6 0,6 -Estearil fumarato de sodio - - 2,0 Total 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, dureza, y grosor de los comprimidos de producto; y, se calcularon la dureza absoluta y HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 2-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos de producto. A los comprimidos preparados en los Ejemplos Comparativos 1-1 a 1-3 les falta cualquiera de los ingredientes particulares de la presente invencion o celulosa microcristalina en su capa externa; y aunque el comprimido del Ejemplo Comparativo 1-1 apenas logra alcanzar el tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y la dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, los comprimidos de los otros Ejemplos Comparativos mostraban una baja dureza absoluta. En particular, todos los comprimidos en los ejemplos comparativos teman un valor bajo HDBI, es decir, menos de 0,1, en el que HDBI es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
. Tabla 2-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej. Comp. 1-1 Ej. Comp. 1-2 Ej. Comp. 1-3 Tiempo de desintegracion oral (seg) 28 16 15 Dureza Absoluta (N/mm2) 2,0 1,3 1,4 HDBI 0,07 0,08 0,09
Ejemplo comparativo 1-4: Comprimido sin los ingredientes particulares (es decir, el comprimido con la capa externa de la Referencia de Patente 2) (caso 2)
Se preparo una formulacion de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con la formula mostrada en la Tabla 2-4 (es decir, una formula similar a la del ejemplo de formulacion en la Referencia de Patente 2), en la que su capa externa no comprende los ingredientes particulares y similares de la presente invencion. La compresion final en comprimidos se llevo a cabo a una presion de 10 kN. Tenga en cuenta que en el troquel y el punzon empleados aqrn se aplico una pequena cantidad de estearato de magnesio. El Cellactose 80 empleado aqrn fue fabricado por MEGg Le co., Ltd.
Tabla 2-4. Formula (mg)
Ej. Comp. 1-4
Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
Cellactose 80 (lactosa y producto de granulacion de celulosa en polvo) 180,00 Capa externa
Estearato de magnesio T razas Total 230,0
Tabla 2-5. ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. Comp. 1-4 Cellactose 80 (lactosa y producto de granulacion de celulosa en polvo) 100,0 Capa externa
Estearato de magnesio T razas Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, dureza y grosor del comprimido de producto; y, se calcularon la dureza absoluta y HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 2-6 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. El comprimido de producto no se desintegro en la cavidad bucal.
Tabla 2-6. Propiedades ffsicas del comprimido
Ejemplo Comparativo 1-4 Tiempo de desintegracion oral (seg) 120 o mas
Dureza Absoluta (N/mm2) 3.7
HDBI 0,03 o menos
Ejemplo comparativo 1-5: Comprimido sin los ingredientes particulares (es decir, el comprimido con la capa externa de la Referencia de Patente 1) (caso 3)
Se preparo una formulacion de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con la formula mostrada en la Tabla 2-7, en el que su capa externa no comprende los ingredientes particulares de la presente invencion. La compresion final en comprimidos se llevo a cabo a una presion de 10 kN. Los ingredientes de la capa externa y su proporcion son los mismos que los utilizados en el Ejemplo de Ensayo 6 de la Referencia de Patente 1 (60 mg de eritritol, 19,5 mg de celulosa microcristalina y 0,5 mg de estearato de magnesio).
Tabla 2-7. Formula (mg)
Ejemplo Comparativo 1-5 Nucleo interno esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00
Eritritol 135,00 Capa externa Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-102) 43,90
Estearato de magnesio 1,10
Total 230,0
Tabla 2-8. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ejemplo Comparativo 1-5 Eritritol 75,0
Capa externa Celulosa microcristalina (CEOLUS PH-102) 24,4
Estearato de magnesio 0,6
Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, dureza y grosor del comprimido de producto; y se calcularon la dureza absoluta y HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 2-9 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Cuando el comprimido recubierto por presion que contiene partículas no moldeables, de acuerdo con la capa externa descrita en el Ejemplo de ensayo 6 de la Referencia de Patente 1, el tiempo de desintegracion oral del mismo era corto pero su dureza absoluta fue insuficiente y baja (menos de 1 N/mm2).
Por lo tanto, se concluyo que no se puede conseguir una dureza suficiente del comprimido completo utilizando los ingredientes divulgados en la Referencia de Patente 1 en la capa externa cuando se prepara el comprimido recubierto por presion que contenga partículas no moldeables.
Tabla 2-9. Propiedades ffsicas del comprimido
Ejemplo Comparativo 1-5 Tiempo de desintegracion oral (seg) 12
Dureza Absoluta (N/mm2) 0,4
HDBI 0,03
Ejemplos 2-1 a 2-6 y Ejemplo Comparativo 2-1: ratio de celulosa microcristalina
Se prepararon varias formulaciones como se describe en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 3-1, en las que cada cantidad de celulosa microcristalina en la capa externa es diferente de las otras. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 15 kN en el Ejemplo Comparativo 2-1 y en los Ejemplos 2-1 a 2-3, 10 kN en el Ejemplo 2-4, y 4 kN en los Ejemplos 2-5 y 2-6.
Tabla 3-1. Formula (mg)
Ej. Comp. Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ 2-1 1* 2 3 4 5 6* Nucleo Celulosa microcristalina
50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0 interno (CELPHERE CP-203)
D-Manitol 165,6 149,4 131,4 113,4 95,4 41,4 0,9 Crospovidona 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 14,4 Capa
Celulosa microcristalina (KG-802) - 18,0 36,0 54,0 72,0 126,0 161,1 externa
Celulosa microcristalina (KG-1000) 1,8 - - - - - -Estearil fumarato de sodio 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 3,6 Total 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0 * Ejemplo de Referencia
Tabla 3-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. Comp. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ Ej. 2­ 1 1* 2 3 4 5 6* D-Manitol 92,0 83,0 73,0 63,0 53,0 23,0 0,5 Crospovidona 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 8,0 Celulosa microcristalina (KG-Capa - 10,0 20,0 30,0 40,0 70,0 89,5 802)
externa
Celulosa microcristalina (KG-1,01000) - - - - - -
Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 * Ejemplo de Referencia
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 3-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Cuando el contenido de celulosa microcristalina en la capa externa fue un 1%, como en el Ejemplo Comparativo 2-1, el comprimido tema una dureza absoluta inferior a 2,0 N mm2 y un valor bajo de HDBI que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Por el contrario, cuando el contenido de celulosa microcristalina en la capa externa es de 10 a 90% como en los Ejemplos 2-1 a 2-6, se consiguio un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Desde el punto de vista de la sensacion en la cavidad bucal, el contenido preferente de celulosa microcristalina en la capa externa es del 70% o menos, ya que los comprimidos con un alto contenido de esta produdan sensacion arenosa en la administracion. Por otro lado, desde el punto de vista de la dureza, el contenido preferente de celulosa microcristalina en la capa externa fue de 20% o mas debido a que estas comprimidos teman una dureza absoluta de 2,5 N/mm2 o mas. Ademas, en los casos en que el contenido de la celulosa microcristalina en la capa externa fue de 20 a 30%, los comprimidos alcanzaron el valor mas alto de HDBI, esto es, un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 3-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej. Comp. 2-1 Ej. 2-1* Ej. 2-2 Ej. 2-3 Ej. 2-4 Ej. 2-5 Ej. 2-6* Tiempo de desintegracion oral (seg) 11 11 14 15 19 20 28 Dureza Absoluta (N/mm2) 1,2 2,0 2,9 3,2 3,5 3,3 4,1 HDBI 0,11 0,19 0,21 0,21 0,18 0,17 0,15 * Ejemplo de Referencia
Ejemplos 3-1 a 3-3 y el Ejemplo Comparativo 3-1: Ratio de los ingredientes particulares (crospovidona)
Se prepararon varias formulaciones como se describe en el Ejemplo 1-1 de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 4-1, con diferente cantidad de crospovidona en la capa externa. La compresion final en el comprimido se llevo a cabo a una presion de 15 kN en el Ejemplo Comparativo 3-1 y en el Ejemplo 3-1, 10 kN en el Ejemplo 3-2, y 4 kN en el Ejemplo 3-3.
Tabla 4-1. Formula (mg)
Ej. Comp. 3-1 Ej. 3-1 Ej. 3-2* Ej. 3-3 Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,0 50,0 50,0 50,0
D-Manitol 156,6 131,4 122,4 68,4 Crospovidona 1,8 9,0 36,0 72,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 18,0 36,0 18,0 36,0 Estearil fumarato de sodio 3,6 3,6 3,6 3,6 Total 230,0 230,0 230,0 230,0 * Ejemplo de Referencia
Tabla 4-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. Comp. 3-1 Ej.3-1 Ej.3-2* Ej. 3-3 D-Manitol 87,0 73,0 68,0 38,0 Crospovidona 1,0 5,0 20,0 40,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 10,0 20,0 10,0 20,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 * Ejemplo de Referencia
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 4-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Cuando el contenido de crospovidona en la capa externa fue de 5 a 20% como en los Ejemplos 3-1 y 3-2, los comprimidos alcanzaron un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Por el contrario, cuando el contenido de crospovidona en la capa externa era demasiado bajo (es dedr, 1%) o demasiado alto (es dedr, 40%) como en el Ejemplo Comparativo 3-1 y en el Ejemplo 3-3, cualquiera de estos comprimidos tema un valor bajo de HDBI que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 4-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej. Comp. 3-1 Ej.3-1 Ej.3-2* Ej. 3-3
Tiempo de desintegracion oral (seg) 21 14 19 27
Dureza Absoluta (N/mm2) 2,2 2,9 2,8 2,4
HDBI 0,10 0,21 0,15 0,09
* Ejemplo de Referencia
Ejemplos 4-0 a 4-2: Ratio de los ingredientes particulares (maicena)
Se prepararon varias formulaciones como se describe en el Ejemplo 1-1, de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 5-1, con diferente cantidad de maicena en la capa externa. La compresion final en el comprimido se llevo a cabo a una presion de 10 kN en el Ejemplo 4-1, y 15 kN en el Ejemplo 4-2.
Tabla 5-1. Formula (mg)
Ej. 4-0 Ej.4-1 Ej.4-2 Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,0 50,0 50,0
D-Manitol 120,6 131,4 50,4
Maicena 1,8 9,0 72,0
Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 54,0 36,0 54,0
Estearil fumarato de sodio 3,6 3,6 3,6
Total 230,0 230,0 230,0
Tabla 5-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. 4-0 Ej. 4-1 Ej. 4-2
D-Manitol 67,0 73,0 28,0
Capa externa Maicena 1,0 5,0 40,0
Celulosa microcristalina (KG-802) 30,0 20,0 30,0 Ej. 4-0 Ej. 4-1 Ej. 4-2 Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 2,0 Total 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 5-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Cuando el contenido de maicena en la capa externa fue de 5 a 40% como en los Ejemplos 4-1 y 4-2, los comprimidos alcanzaron un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Por el contrario, cuando el contenido de maicena en la capa externa era demasiado bajo (es decir, 1%) como en el Ejemplo 4-0, el comprimido tema una desintegracion oral lenta, de al menos 30 segundos y un valor bajo de HDBI que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 5-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej. 4-0 Ej. 4-1 Ej. 4-2 Tiempo de desintegracion oral (seg) 38 15 20 Dureza Absoluta (N/mm2) 3,1 2,1 3,4 HDBI 0,08 0,15 0,17
Ejemplos 5-1 a 5-4: Tipos de celulosa microcristalina
Se prepararon varias formulaciones con diferentes tipos de celulosa microcristalina en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 6-1 como se describe en el Ejemplo 1-1. La compresion final en el comprimido se llevo a cabo a una presion de 15 kN.
Tabla 6-1. Formula (mg)
Ej.5-1 Ej.5-2 Ej.5-3 Ej.5-4* Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,0 50,0 50,0 50,0 D-Manitol 131,4 131,4 131,4 149,4 Crospovidona 9,0 9,0 9,0 9,0 Capa externa Celulosa microcristalina (KG-802) 36,0 - - -Celulosa microcristalina (PH-102) - 36,0 - -Celulosa microcristalina (PH-301) - - 36,0 Ej.5-1 Ej.5-2 Ej.5-3 Ej.5-4* Celulosa microcristalina (KG-1000) - - - 18,0 Estearil fumarato de sodio 3,6 3,6 3,6 3,6 Total 230,0 230,0 230,0 230,0 * Ejemplo de Referencia
Tabla 6-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej.5-1 Ej.5-2 Ej.5-3 Ej.5-4* D-Manitol 73,0 73,0 73,0 83,0 Crospovidona 5,0 5,0 5,0 5,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 20,0 - - -Celulosa microcristalina (PH-102) - 20,0 - -Celulosa microcristalina (PH-301) - - 20,0 -Celulosa microcristalina (KG-1000) - - - 10,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 * Ejemplo de Referencia
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 6-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Aunque cada tipo de celulosa microcristalina en la capa externa es distinto, segun los Ejemplos 5-1 a 5-4, todos los comprimidos consiguieron un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos, una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, y un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Los comprimidos obtenidos empleando KG-802 o KG-1000 como celulosa microcristalina en la capa externa, alcanzaron un valor HDBI de 0,2 o mas, originando asf un comprimido con un equilibrio preferente (en los que HDBI es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad).
Tabla 6-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej. 5-1 Ej. 5-2 Ej. 5-3 Ej. 5-4* Tiempo de desintegracion oral (seg) 14 11 12 12 Ej. 5-1 Ej. 5-2 Ej. 5-3 Ej. 5-4* Dureza Absoluta (N/mm2) 2,9 2,1 2,0 2,3 HDBI 0,21 0,19 0,17 0,20 * Ejemplo de Referencia
Ejemplos 6-1 a 6-3: Tipos de lubricante
Se prepararon formulaciones con diferente cantidad de lubricante en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 7-1 como se describe en el Ejemplo 1-1 del presente. La compresion final en comprimidos se llevo a cabo a una presion de 15 kN.
Tabla 7-1. Formula (mg)
Ej. 6-1 Ej. 6-2 Ej. 6-3 Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,0 50,0 50,0
D-Manitol 131,4 133,2 133,2 Crospovidona 9,0 9,0 9,0 Celulosa microcristalina (KG-802) 36,0 36,0 36,0 Capa externa
Estearil fumarato de sodio 3,6 - -Ester de acido graso de sacarosa - 1,8 -Estearato de magnesio - - 1,8 Total 230,0 230,0 230,0
Tabla 7-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej.6-1 Ej.6-2 Ej.6-3 D-Manitol 73,0 74,0 74,0 Crospovidona 5,0 5,0 5,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 20,0 20,0 20,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 - Ej.6-1 Ej.6-2 Ej.6-3 Ester de acido graso de sacarosa - 1,0 -Estearato de magnesio - - 1,0 Total 100,0 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 7-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Aunque el tipo de lubricante en la capa externa es distinto, segun los Ejemplos 6-1 a 6-3, todos los comprimidos consiguieron un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos, una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 7-3. Propiedades ffsicas de los comprimidos
Ej.6-1 Ej.6-2 Ej.6-3 Tiempo de desintegracion oral (seg) 14 13 15 Dureza Absoluta (N/mm2) 2,9 4,0 2,8 HDBI 0,21 0,30 0,19
Ejemplos 7-1 a 7-5: Combinacion de varios ingredientes particulares
Se prepararon varias formulaciones en las que dos o mas ingredientes particulares se encuentran en la capa externa de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 8-1 como se describe en el Ejemplo 1-1. La compresion final en el comprimido se llevo a cabo a una presion de 10 kN en los Ejemplos 7-1 y 7-3, y 15 kN en los otros ejemplos.
Tabla 8-1. Formula (mg)
Ej. 7-1 Ej. 7-2 Ej. 7-3 Ej. 7-4* Ej. 7-5
Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP- 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
203)
D-Manitol 113,4 113,4 66,6 134,5 118,3 Capa externa Maicena 18,0 18,0 36,0 14,9 13,1
Crospovidona - - - 9,0 9,0 Ej. 7-1 Ej. 7-2 Ej. 7-3 Ej. 7-4* Ej. 7-5 Carmelosa 3,6 3,6 7,2 - -L-HPC (LH-21) 7,2 7,2 14,4 - -Celulosa microcristalina (KG-802) - 36,0 - 18,0 36,0
Celulosa microcristalina (KG-1000) 36,0 - 54,0 - -Estearil fumarato de sodio - - - 3,6 3,6
Estearato de magnesio 1,8 1,8 1,8 - -Total 230,0 230,0 230,0 230,0 230,0 * Ejemplo de Referencia
Tabla 8-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej. 7-1 Ej. 7-2 Ej. 7-3 Ej. 7-4* Ej. 7-5 D-Manitol 63,0 63,0 37,0 74,7 65,7
Capa externa Maicena 10,0 10,0 20,0 8,3 7,3
Crospovidona - - - 5,0 5,0
Carmelosa 2,0 2,0 4,0 - -L-HPC (LH-21) 4,0 4,0 8,0 - -Celulosa microcristalina (KG-802) - 20,0 - 10,0 20,0
Celulosa microcristalina (KG-1000) 20,0 - 30,0 - -Estearil fumarato de sodio - - - 2,0 2,0
Estearato de magnesio 1,0 1,0 1,0 - -Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 * Ejemplo de Referencia
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 8-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Incluso en los casos en los que la capa externa esta compuesta de dos o mas ingredientes particulares los comprimidos consiguieron un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos, la dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas, para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. La porosidad de la capa externa fue de 9% en el Ejemplo 7-1, y 10% en el Ejemplo 7-3.
Tabla 8-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ej. 7-1 Ej. 7-2 Ej. 7-3 Ej. 7-4* Ej. 7-5 Tiempo de desintegracion oral (seg) 15 18 20 11 13 Dureza Absoluta (N/mm2) 2,2 2,7 3,2 2,2 2,8 HDBI 0,15 0,15 0,16 0,19 0,21 * Ejemplo de Referencia
Ejemplos 8-1 a 8-2: Ratio del espesor del nucleo interno
Se prepararon dos formulaciones donde el espesor del nucleo interno es diferente entre sf de acuerdo con las formulas que se muestran en la Tabla 9-1. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una cantidad de la mezcla de la capa externa indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (parte inferior)" en la Tabla 9-1 se coloco en un troquel con un diametro indicado en cada columna de "nucleo interno" en la Tabla 9-1. El troquel se sacudio suavemente para suavizar la superficie del polvo. En la mezcla, se colocaron la cantidad de esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) indicada en la tabla, y se presiono temporalmente el material distribuido en capas a una baja presion de 3 kN utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para preparar la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. El troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla anteriormente mencionada adicional de los ingredientes de la capa externa en una cantidad indicada en cada columna de "Peso de la capa externa (partes lateral y superior)" en la Tabla 9-1 se anadio a la anterior. La composicion entre el punzon y el troquel se presiono finalmente para preparar los comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion. Se llevo a cabo la compresion final en el comprimido a una presion de 4 kN.
Tabla 9-1. Formula (mg)
Ej. 8-1 Ej. 8-2 Estructura Nucleo interno Diametro 6 mm Diametro 6 mm Peso de la capa externa (Parte inferior) 40 mg 30 mg Peso de la capa externa (Parte superior y laterales) 140 mg 110 mg Nucleo interno Celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,00 50,00
D-Manitol 41,40 41,40 Capa externa Crospovidona 9,00 9,00
Celulosa microcristalina (KG-802) 126,00 126,00 Ej. 8-1 Ej. 8-2 Estearil fumarato de sodio 3,60 3,60 Total 230,0 230,0
Tabla 9-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ej.8-1 Ej.8-2 D-Manitol 23,0 23,0 Crospovidona 5,0 5,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 70,0 70,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 2,0 Total 100,0 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 9-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. En los casos en los que el ratio de espesor del nucleo interno fue del 32 al 54%, se consiguio un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos, una dureza absoluta de 2,0 N/mm 2 o mas, y un valor alto de HDBI, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 9-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ejemplo 8-1 Ejemplo 8-2 Tiempo de desintegracion oral (seg) 20 14 Dureza Absoluta (N/mm2) 3,3 2,2 HDBI 0,17 0,16 Espesor del comprimido (mm) 3,82 3,79 Espesor del nucleo interno (mm) 1,23 2,03 Espesor del nucleo interno (%) 32 54
Ejemplo 9-1: Comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion que comprenden un ingrediente activo (1) Preparacion de particulas que contienen acetaminofen (fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) El acetaminofen se recubrio para preparar partículas que contienen acetaminofen cuya tasa de recubrimiento es del 10 % en peso. El material de recubrimiento usado aqu comprende Aquacoat™ (fabricado por Asahi Kasei Chemical Co., Ltd), triacetina y manitol en una relacion de 100 : 25 : 50 (% en peso), respectivamente. Se preparo una formulacion que contiene el ingrediente activo de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 10-1, como se describe en el Ejemplo 1-1. La compresion final en comprimidos se llevo a cabo a una presion de 4 kN.
Tabla 10-1. Formula (mg)
Ejemplo 9-1 Partfculas que contienen acetaminofeno 28,57 Nucleo interno Crospovidona (Polyplasdone XL-10) 10,71
Talco 10,71 D-Manitol 131,40 Crospovidona 9,00 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 36,00 Estearil fumarato de sodio 3,60 Total 230,0
Tabla 10-2. Ratio de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ejemplo 9-1 D-Manitol 73,0 Crospovidona 5,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 20,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Los resultados estan tabulados en la Tabla 10-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Se consiguio un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos o menos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. De esta manera, se demostro que los comprimidos que contienen un ingrediente activo tambien pueden proporcionar comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion con buenaspropiedades.
Tabla 10-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ejemplo 9-1
Tiempo de desintegracion oral (seg) 18
Dureza Absoluta (N/mm2) 3,2
HDBI 0,17
(2) Preparacion de particula que comprende Gasmotin
A 567g de agua purificada se anadieron 31,5 g de polisorbato 80 (polisorbato 80 (HX) segun la farmacopea japonesa: fabricado por NOF Co., Ltd.) y la mezcla se mezclo bien. Despues, 73,5 g de talco (fabricado por Hayashi- Kasei Co., Ltd.) y 52,5 g de croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol: fabricada por FMC BioPolymer Co., Ltd.) se anadieron a lo anterior, y la mezcla se agito bien ("Mezcla I"). Por separado, se anadio lentamente otra solucion de hidroxido de sodio (2,85 g) en agua purificada (67,65 g) a 705 g de copolfmero metalico LD (POLYQUID PA-30S: fabricado por Sanyo Chemical Industries Ltd.) y la mezcla se agito bien ("Mezcla II"). A la Solucion I se anadio la Solucion II para suspenderla. La suspension se tamizo con una malla (177 pm) para obtener una dispersion de recubrimiento.
346,5 g de Gasmotin y 3,5 g de acido silfcico ligeramente anhidro (Aerosil 200: fabricado por Nippon Aerosil Co., Ltd.) se tamizaron a traves de una malla (500 pm) y se mezclaron bien en una bolsa de polietileno para preparar una composicion que contenga el farmaco. Despues, la composicion se coloco en un granulador de lecho fluidizado Wurster provisto de un aparato de circulacion forzada (granulador de lecho fluidizado Wurster mejorado, MP-01 SPC, fabricado por Powrex Co.) y se pulverizo con la dispersion de recubrimiento anteriormente preparada. La pulverizacion se realizo a una temperatura de entrada de aire de aproximadamente 80 a 90°C y una temperatura de aire de salida de 26 a 30°C, y la produccion se realizo durante la pulverizacion del Uquido pulverizado desde un pulverizador inferior a un caudal de 10 g/min a 12 g/min, caudal del aire de pulverizacion de 80 l/min, presion del aire de pulverizacion de 0,2 MPa a 0,3 MPa, presion del aire lateral de 0,20MPa a 0,25 MPa, y caudal de entrada de aire de aproximadamente 0,30 m3/min a 0,55 m3/min. El recubrimiento se completo cuando la cantidad de dispersion de revestimiento fue de aproximadamente 1306 g, y las partículas resultantes se secaron hasta que la temperatura de aire de salida alcanzo 42°C. Las partículas obtenidas se tamizaron a traves de un tamiz de malla 32 (abertura: 500 micras) para preparar las partículas que contienen el farmaco que tienen un tamano promedio de aproximadamente 165 micras.
Se preparo una formulacion que contiene las partículas que comprenden el ingrediente activo en el nucleo interno, de acuerdo con la formula que se muestra en la Tabla 11-1 En el nucleo interno se utilizaron partículas mixtas de las partículas que contienen Gasmotin y crospovidona y partículas de talco. En primer lugar, se mezclaron los ingredientes de la capa externa. Una parte de la mezcla (40 mg) se coloco en un troquel (6 mm de diametro) y el troquel se sacudio suavemente para alisar la superficie del polvo (que es la parte inferior de la capa externa). En la mezcla, se introdujeron 50 mg de las partículas mixtas del nucleo interno, y a continuacion, el material distribuido en capas se presiono temporalmente a una baja presion (3 kN) utilizando una prensa mecanica manual (un sistema de prensa hidraulica de aceite, fabricado por RIKEN). Esta sustancia presionada temporalmente se coloco en un punzon (8 mm de diametro) concentricamente de tal manera que para hacer la parte inferior de la capa externa se coloco hacia abajo. Un troquel (8 mm de diametro) cubrio lo anterior, y la mezcla de ingredientes anteriormente mencionada, adicional, de la capa externa (para las partes laterales y superiores de la capa externa, 140 mg) se coloco sobre la sustancia presionada temporalmente. Finalmente, la composicion entre el troquel y el punzon se presiono a una presion de 4 kN para preparar los comprimidos de desintegracion oral recubiertos por presion, deseados.
Tabla 11-1. Formula (mg)
Ejemplo 9-2 Partfculas que contienen Gasmotin 28,57 Nucleo interno Crospovidona (Polyplasdone XL-10) 10,71
Talco 10,71 D-Manitol 41,40 Crospovidona 9,00 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 126,00 Estearil fumarato de sodio 3,60 Total 230,0
Tabla 11-2. proporcion de formulacion en la capa externa (% en peso)
Ejemplo 9-2 D-Manitol 23,0 Crospovidona 5,0 Capa externa
Celulosa microcristalina (KG-802) 70,0 Estearil fumarato de sodio 2,0 Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor del comprimido del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI del mismo. Los resultados estan tabulados en la Tabla 11-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto. Se consiguio un tiempo de desintegracion oral de 30 segundos y una dureza absoluta de 2,0 N/mm2 o mas para dar un HDBI alto, que es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad. Por lo tanto, se concluyo que el comprimido que comprende el ingrediente activo tambien puede proporcionar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion con buenas propiedades.
Tabla 11-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ejemplo 9-2 Tiempo de desintegracion oral (seg) 27 Dureza Absoluta (N/mm2) 4,0
Ejemplo 9-2
HDBI 0,15
Ejemplos Comparativos 5-1 a 5-4: Comprimido Normal (es decir comprimido sin nucleo)
Se usaron los ingredientes de la capa externa mostrados en el Ejemplo 1-1 para preparar un comprimido normal (es decir, un comprimido sin nucleo interno). En primer lugar, los ingredientes mostrados en la Tabla 12-1 se mezclaron homogeneamente en la proporcion indicada. La mezcla (230 mg) se comprimio en un comprimido (8 mm de diametro) a una presion de 4, 10, 15 o 20 kN para preparar cada uno de los comprimidos normales.
Tabla 12-1. Formula (mg)
Ej. Comp. 5-1 a 5-4
D-Manitol 167,9
Maicena 11,5
Celulosa microcristalina (KG-802) 46,0
Estearil fumarato de sodio 4,6
Total 230,0
Tabla 12-2. Ratio de formulacion (% en peso)
Ej. Comp. 5-1 a 5-4
D-Manitol 73,0
Maicena 5,0
Celulosa microcristalina (KG-802) 20,0
Estearil fumarato de sodio 2,0
Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Los resultados estan tabulados en la Tabla 12-3 para mostrar las propiedades ffsicas de los comprimidos del producto.
Cuando los comprimidos se comprimieron a una presion de 15 kN o mas, el tiempo de desintegracion oral fue de 30 segundos o mas. Cuando el comprimido se comprimio a una presion de 4 kN, su dureza absoluta fue menor 1,0. Independientemente de la presion de compresion, todos los comprimidos teman un valor HDBI de 0,15 o menos, en el que HDBI es un mdice del equilibrio entre la dureza y la desintegrabilidad.
Tabla 12-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ej. Comp. 5-1 Ej. Comp. 5-2 10 Ej. Comp. 5-315 Ej. Comp. 5-420 4kN kN kN kN Tiempo de desintegracion oral
17 26 39 45 (seg)
Dureza Absoluta (N/mm2) 0,8 2,8 3,8 4,2 HDBI 0,05 0,11 0,10 0,09
Ejemplo comparativo 6-1: Comprimido Normal (es decir comprimido sin nucleo) que comprende de manera homogenea particulas sin moldeabilidad
Se utilizo la mezcla de los ingredientes del nucleo interno y la capa externa mostrada en el Ejemplo 1-1 para preparar un comprimido normal, en el que las particulas no moldeables se distribuyeron homogeneamente. En primer lugar, los ingredientes mostrados en la Tabla 13-1 se mezclaron homogeneamente en la proporcion indicada en la tabla. Se comprimio la mezcla en un comprimido (8 mm de diametro) a una presion de 10 kN para preparar el comprimido normal.
Senalar que el comprimido normal se preparo en las mismas condiciones que el comprimido recubierto por presion del Ejemplo 1-1, (es decir, la cantidad de cada ingrediente por comprimido, el peso del comprimido, el diametro del comprimido y la fuerza de compresion eran la misma) y los dos comprimidos (es decir, el comprimido normal y el comprimido recubierto por presion) fueron diferentes solo en la estructura y la distribucion de las particulas no moldeables”.
Tabla 13-1. Formula (mg)
Ej. Comp. 6-1 Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 50,0
D-Manitol 131,4 Maicena 9,0 Celulosa microcristalina (KG-802) 36,0 Estearil fumarato de sodio 3,6 Total (mg) 230,0 Tabla 13-2. Ratio de formulacion (% en peso)
Ej. Comp. 6-1 Esferas de celulosa microcristalina (CELPHERE CP-203) 21,7
D-Manitol 57,1 Maicena 3,9 Celulosa microcristalina (KG-802) 15,7 Estearil fumarato de sodio 1,6 Total 100,0
Se midieron el tiempo de desintegracion oral, la dureza y el espesor de los comprimidos del producto y se calcularon la dureza absoluta y el HDBI de los mismos. Como se muestra en la Tabla 13-3, el comprimido normal tuvo una baja dureza absoluta y un tiempo de desintegracion oral corto en comparacion con el comprimido recubierto por presion.
Asf, en relacion a los comprimidos de desintegracion oral que comprenden una gran cantidad de parffculas no moldeables, se concluyo que un comprimido recubierto por presion cuyas parffculas estan contenidas internamente tiene propiedades ffsicas preferidas en comparacion con un comprimido normal cuyas parffculas estan distribuidas homogeneamente.
Tabla 13-3. Propiedades ffsicas del comprimido
Ej. Comp. 6-1 (comprimido Ej. 1-1 (comprimido recubierto por normal) presion)
Tiempo de desintegracion oral
26 14
(seg)
Dureza Absoluto (N/mm2 ) 1,9 2,1
HDBI 0,07 0,15
Aplicacion industrial
La presente invencion puede proporcionar un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion en el que su nucleo interno tiene una mala moldeabilidad y tiene un equilibrio preferido entre la dureza y desintegracion.

Claims (12)

Reivindicaciones
1. Un comprimido de desintegracion oral recubierto por presion, con una capa externa que rodea un nucleo interno que tiene un material en polvo/granular, en el que
el nucleo interno tiene un espesor de 30 a 80% basado en el espesor total del comprimido; y
la capa externa comprende (a) celulosa microcristalina, (b) un azucar o alcohol derivado de carbohidrato, (c) uno o mas ingredientes particulares seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa, y (d) uno o mas ingredientes de formulacion adicionales donde
la celulosa microcristalina (a) esta contenida en una cantidad de 20 a 70% en peso, por 100% del peso total de la capa externa,
el azucar o alcohol derivado de carbohidrato (b) esta contenido en una cantidad de 20 a 75% en peso, por 100% del peso total de la capa externa,
uno o mas ingredientes de formulacion adicionales (d) en total esta(n) contenido(s) en una cantidad de 0,01 a 25% en peso por 100% del peso total de la capa externa, y
la capa externa tiene una porosidad de 1 a 20%;
dicha Porosidad del comprimido (%) = (1 - Wt / (p x 3.,4 x D2 x T)) x 100
donde
p es la densidad real de la capa externa (mg/mm3),
D: es el radio de la capa externa (mm),
T es el espesor de la capa externa (mm),
Wt es el peso de la capa externa (mg).
2. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de la reivindicacion 1, en el que el nucleo interno comprende una partícula funcional de tipo microcapsula.
3. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de la reivindicacion 1, en el que el nucleo interno comprende un polvo con mala moldeabilidad, un material granulado con mala moldeabilidad o un material en polvo/granulado con mala moldeabilidad diferente de una partícula funcional de tipo microcapsula.
4. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el nucleo interno tiene una porosidad de 10 a 90%.
5. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) en almidones; y
los almidones estan contenidos en una cantidad de 3 a 40% en peso por 100% del peso de la capa externa.
6. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde
el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) en almidones; y
los almidones estan contenidos en una cantidad de 20 a 40% en peso, por 100% del peso total de la capa externa.
7. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) maicena.
8. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
el(los) ingrediente(s) particular(es) (c) comprende(n) uno o mas ingredientes seleccionados entre el grupo que consiste en crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y carmelosa; y
el(los) ingrediente(s) particular(es) en total esta(n) contenido(s) en una cantidad de 3 a 20% en peso, por 100 % del peso total de la capa externa.
9. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el azucar o alcohol derivado de carbohidrato (b) comprende manitol.
10. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el nucleo interno tiene un espesor en el intervalo de 30 a 70% del espesor del comprimido completo.
11. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la porosidad del nucleo interno es mayor que la de la capa externa.
12. El comprimido de desintegracion oral recubierto por presion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el nucleo interno comprende un ingrediente activo.
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