KR20210092202A - 이부프로펜 함유 경구용 제약 제제 - Google Patents

이부프로펜 함유 경구용 제약 제제 Download PDF

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KR20210092202A
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ibuprofen
oral pharmaceutical
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oral
mass ratio
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KR1020217013071A
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요이치 오누키
사토루 요시무라
Original Assignee
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

이부프로펜 함유 경구용 제약 제제 중 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시키는 기술의 제공. (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 함유하고, 여기서, 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5인, 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 경구용 제약 제제.

Description

이부프로펜 함유 경구용 제약 제제
기술 분야
본 발명은 이부프로펜(ibuprofen) 함유 경구용 제약 제제(oral pharmaceutical formulation), 이를 제조하는 방법, 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시키는 방법 등에 관한 것이다.
배경기술
비스테로이드성 해열 진통 항염증제는 발열 및 통증을 완화시키는 데 사용되고; 이들 중 이부프로펜 (화학명: 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산)을 함유하는 의료 약물이 널리 처방되고, 상업적으로 이용가능하다. 그러나, 비록 이부프로펜은 탁월한 항염증성 진통 효과를 갖지만, 이는 경구 복용시 입안에서 불쾌한 맛: 쓴 맛이 나고, 점막을 자극한다는 점에서는 불리하다. 그러므로, 이부프로펜 함유 액체 제제의 불쾌한 맛을 감소시키기 위한 기술로서 염화마그네슘을 혼입(Incorporating)하는 것이 제안된다 (특허 문헌 1).
인용 목록
특허 문헌
PTL 1: 일본 미심사 특허 출원 공개 번호 2001-31562.
본 발명의 요약
기술상 문제
그러나, 비록 염화마그네슘은 이부프로펜이 액체 제제일 때에는 어느 정도 불쾌한 맛을 감소시킬 수 있지만, 이부프로펜이 고체 제제일 때에는 불쾌한 맛을 충분히 감소시킬 수 없다. 더욱이, 이부프로펜 함유 액체 제제의 불쾌한 맛을 추가로 감소시키는 것 또한 바람직하다.
본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제는 이부프로펜 함유 경구용 제약 제제에서 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시키기 위한 기술을 제공하는 것이다.
문제에 대한 해결안
상기 기술된 문제를 해결하기 위해 부단히 연구한 결과, 본 발명자들은 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 (A) 및 산화마그네슘 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5가 되도록 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 산화마그네슘을 경구용 제약 제제에 혼입함으로써, 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시킬 수 있다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 <1> 내지 <17>을 제공한다.
<1> (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 포함하고, 여기서, 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5인, 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 경구용 제약 제제.
<2> 질량비 [(B)/(A)]가 0.25-1.5인 것인, <1>에 기술된 경구용 제약 제제.
<3> 질량비 [(B)/(A)]가 0.3-1.5인 것인, <1> 또는 <2>에 기술된 경구용 제약 제제.
<4> 질량비 [(B)/(A)]가 0.4-1.5인 것인, <1> 내지 <3> 중 임의의 것에 기술된 경구용 제약 제제.
<5> 제형(dosage form)이 액체 제제인 것인, <1> 내지 <4> 중 임의의 것에 기술된 경구용 제약 제제.
<6> 제형이 고체 제제 또는 반-고체 제제인 것인, <1> 내지 <4> 중 임의의 것에 기술된 경구용 제약 제제.
<7> 제형이 과립제, 세립제(fine granule), 산제, 나정(uncoated tablet), OD 정제, 저작정(chewable tablet), 검(gum), 젤리(jelly) 또는 구미(gummy)인 것인, <6>에 기술된 경구용 제약 제제.
<8> 성분 (A)의 함량이, 유리 형태로 산출되었을 때, 용량당 60-800 mg의 이부프로펜이 투여될 수 있도록 하는 것인, <1> 내지 <7> 중 임의의 것에 기술된 경구용 제약 제제.
<9> (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계를 포함하는, <1> 내지 <8> 중 임의의 것에 기술된 경구용 제약 제제를 제조하는 방법.
<10> 상기 단계에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, <9>에 기술된 방법.
<11> (단계 A-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 액체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계,
(단계 A-2) 단계 A-1에서 수득된 조성물 및 물을 혼합하는 단계, 및
(단계 A-3) 단계 A-2에서 수득된 액체 조성물을 가열하는 단계를 포함하는, <5>에 기술된 경구용 액체 제제를 제조하는 방법.
<12> (단계 B-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 액체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계,
(단계 B-2) 단계 B-1에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계,
(단계 B-3) 단계 B-2에서 수득된 건조된 물질 및 물을 혼합하는 단계, 및
(단계 B-4) 단계 B-3에서 수득된 액체 조성물을 가열하는 단계를 포함하는, <5>에 기술된 경구용 액체 제제를 제조하는 방법.
<13> (단계 C-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 고체 또는 반-고체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계, 및
(단계 C-2) 단계 C-1에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는, <6>에 기술된 경구용 고체 또는 반-고체 제제를 제조하는 방법.
<14> (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계를 포함하는, 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 경구용 제약 제제 중 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시키는 방법.
<15> 상기 단계에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, <14>에 기술된 방법.
<16> (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계를 포함하는, (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 함유하는 경구용 제약 제제를 제조하는 시점에 경구용 제약 제제가 검은색으로 변색되는 현상을 억제시키는 방법.
<17> 경구용 제약 제제가 경구용 고체 제제인 것인, <16>에 기술된 방법.
본 발명의 유익한 효과
본 발명에 따라, 이부프로펜 함유 경구용 제약 제제 중 이부프로펜의 불쾌한 맛은 감소될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
<경구용 제약 제제>
본 발명의 경구용 제약 제제는 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 경구용 제약 제제이며; 이는 (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 함유하고, 여기서, 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]는 0.2-1.5이다. 구체적으로, 성분 (A) 및 성분 (B)는 한 제약 제제 중에 함유되어 있다.
성분 (A)
"이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물"은 이부프로펜; 이부프로펜의 알칼리 금속 염, 예컨대, 이부프로펜 나트륨 및 이부프로펜 칼륨; 및 이의 수화물 및 알콜레이트를 포함한다.
이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 바람직하게 분말이다. 상기 분말의 평균 입자 크기는 바람직하게 5-75 ㎛, 더욱 바람직하게, 15-60 ㎛이다. 분말의 평균 입자 크기는 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다.
이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 시판용 제품이 사용될 수 있다.
불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 양은 바람직하게 1-85 질량%, 더욱 바람직하게, 2.5-65 질량%, 더욱 더 바람직하게, 2.5-60 질량%, 및 더욱 더 바람직하게, 4-50 질량%이다. 본 발명의 경구용 제약 제제가 고체 제제 또는 반-고체 제제라면, 불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 더욱 더 바람직하게, 5-50 질량%, 더욱 더 바람직하게, 15-50 질량%, 및 특히 바람직하게, 20-50 질량%이다. 그러나, 본 발명의 경구용 제약 제제가 액체 제제라면, 불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 특히 바람직하게 4-10 질량%이다.
성분 (B)
산화마그네슘은 경질(light) 산화마그네슘 또는 중질(heavy) 산화마그네슘일 수 있다. 산화마그네슘의 입자 크기, 비부피(specific volume) 등과 관련하여 특별히 제한은 없으며; 비부피는 바람직하게 1-12 mL/g, 더욱 바람직하게, 2-10 mL/g이다.
산화마그네슘은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 시판용 제품이 사용될 수 있다. 산화마그네슘 함유 물질, 예컨대, 합성 히드로탈시트 및 수크랄페이트가 사용될 수 있다라는 것에 주의하여야 한다.
불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 산화마그네슘 함량은 바람직하게 0.1-95 질량%, 더욱 바람직하게, 0.25-85 질량%, 더욱 더 바람직하게, 0.5-75 질량%, 및 더욱 더 바람직하게, 1-65 질량%이다. 본 발명의 경구용 제약 제제가 고체 제제 또는 반-고체 제제라면, 불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 더욱 더 바람직하게, 1-55 질량%, 및 특히 바람직하게, 1-40 질량%이고; 본 발명의 경구용 제약 제제가 액체 제제라면, 불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 더욱 더 바람직하게, 1-15 질량%, 및 특히 바람직하게, 1-7.5 질량%이다.
본 발명의 경구용 제약 제제는 0.2-1.5의 질량비 [(B)/(A)]로 성분 (A) 및 성분 (B)를 함유한다. 질량비 [(B)/(A)]가 0.2 미만일 경우, 이부프로펜의 불쾌한 맛은 충분히 감소되지 않는다. 경구용 고체 제제 중 질량비 [(B)/(A)]가 1.5 초과일 경우, 제조 시점에 경구용 고체 제제가 검은색으로 변색되는 현상은 쉽게 일어난다.
불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 질량비 [(B)/(A)]는 바람직하게 0.25 이상, 더욱 바람직하게, 0.3 이상, 더욱 더 바람직하게, 0.35 이상, 및 특히 바람직하게, 0.4 이상이고; 또한, 제조 단계에서 제제가 검은색으로 변색되는 현상을 억제시킨다는 관점에서, 바람직하게, 1.45 이하, 더욱 바람직하게, 1.25 이하이다.
질량비 [(B)/(A)]가 0.25-1.5, 더욱 바람직하게, 0.3-1.5, 더욱 더 바람직하게, 0.35-1.5, 더욱 더 바람직하게, 0.4-1.5, 더욱 더 바람직하게, 0.4-1.45, 및 특히 바람직하게, 0.4-1.25일 경우, 이부프로펜의 불쾌한 맛은 추가로 감소된다.
본 발명의 경구용 제약 제제는 제제의 목적에 따라 상기 기술된 것 이외의 다른 약물 또한 함유할 수 있다. 상기 약물의 예로는 제산제 (산화마그네슘 제외), 항염증제 (이부프로펜 제외), 수면 진정제(hypnotic sedative), 진해 거담제, 카페인, 항히스타민제, 항알레르기제, 항콜린제, 비타민, 근이완제, 생약 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 제산제의 예로는 중탄산나트륨, 침전된 탄산칼슘, 규산칼슘, 합성 규산알루미늄, 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘, 수산화알루미늄 겔, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄-탄산수소나트륨 공침전 생성물, 수산화알루미늄-탄산마그네슘 혼합된 건조 겔, 수산화알루미늄-탄산마그네슘-탄산칼슘 공침전 생성물, 수산화마그네슘-황산알루미늄칼륨 공침전 생성물, 글리신, 규산마그네슘, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 제산제의 양은 바람직하게 0-5 질량%, 더욱 바람직하게, 0-1 질량%, 더욱 더 바람직하게, 0-0.1 질량%, 및 특히 바람직하게, 0-0.01 질량%이다.
상기 항염증제의 예로는 글리시리진산 및 이의 염, 트라넥사민산, 글리시레틴산, 소듐 아줄렌 술포네이트, 아스피린, 살리실아미드 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 항염증제의 양은 바람직하게 0-32 질량%, 더욱 바람직하게, 0-25 질량%이다.
상기 수면 진정제의 예로는 알릴이소프로필아세틸우레아, 브로모발레릴우레아 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 수면 진정제의 양은 바람직하게 0-42 질량%, 더욱 바람직하게, 0-30 질량%이다.
상기 진해 거담제의 예로는 암브록솔 히드로클로라이드, 에틸 L-시스테인 히드로클로라이드, 칼륨 구아이아콜술포네이트, 칼륨 크레졸 술포네이트, 구아이페네신, 브롬헥신 히드로클로라이드, L-카르보시스테인, 코데인 포스페이트 수화물, 디히드로코데인 포스페이트, 티페피딘 시트레이트, 티페피딘 히벤제이트, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 수화물, 덱스트로메토르판 페놀프탈리네이트, 디메모르판 포스페이트, 노스카핀, 노스카핀 히드로클로라이드 수화물, dl-메틸에페드린 히드로클로라이드, dl-메틸에페드린 사카린 염 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 진해 거담제의 양은 바람직하게 0-56 질량%, 더욱 바람직하게, 0-40 질량%이다.
상기 카페인의 예로는 카페인 수화물, 무수 카페인, 카페인-벤조산나트륨 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 카페인의 양은 바람직하게 0-28 질량%, 더욱 바람직하게, 0-20 질량%이다.
상기 항히스타민제 및 항알레르기제의 예로는 메퀴타진, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 에피나스틴 히드로클로라이드, 로라타딘, 세티리진 히드로클로라이드, 올로파타딘 히드로클로라이드, 알리메마진 타르트레이트, 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 퓨마레이트, d-클로르페니라민 말레에이트, dl-클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 항콜린제의 예로는 이소프로파미드 아이오다이드, 스코폴리아 추출액, 스코폴리아 뿌리, 벨라돈나 전 알카로이드(belladonna total alkaloid), 스코폴라민 히드로브로마이드, 부틸스코폴라민 브로마이드, 메틸베낙티지움 브로마이드, 티메피디움 브로마이드, 피렌제핀 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 비타민의 예로는 비타민 B1, 비타민 B1 유도체, 비타민 B2, 비타민 B2 유도체, 비타민 C, 비타민 C 유도체, 헤스페리딘, 헤스페리딘 유도체, 및 이의 염 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 생약의 예로는 지류( jiryuu ) [페레티마 아스페르길룸(Pheretima aspergillum)], 계피, 글리시리자(glycyrrhiza), 작약, 목단피, 시트러스 언쉬우(citrus unshiu) 껍질, 생강, 산쇼우(sanshou ) [잔톡시럼 피페리툼(Zanthoxylum piperitum)], 지에 젱(jiegeng) [플라티코돈(Platycodon)], 마황, 살구, 피넬리아 테르나타(Pinellia ternata), 샤젠소 ( shazenso ) [플란타고 아시아티카(Plantago asiatica)], 세네가, 사이코 ( saiko ) [부플레우룸 팔카툼(Bupleurum falcatum)], 목련 꽃 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 근이완제의 예로는 메토카르바몰, 클로르족사존, 메실산프리디놀, 클로르페네신 카바메이트, 에페리손 히드로클로라이드, 아플로쿠알론, 티자니딘 히드로클로라이드 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제는 또한 제약 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 제약 첨가제의 예로는 부형제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만닛톨, 소르비톨 및 크실리톨; 붕해제, 예컨대, 카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환된(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로스 (히드록시프로필 함량 바람직하게 5-16 질량%), 결정질 셀룰로스 및 탄산칼슘; 결합제, 예컨대, 젤라틴, 알긴산나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 카르복시메틸 셀룰로스; 활택제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 및 탈크; 및 유동화제, 예컨대, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 것의 조합으로 사용될 수 있다. 가용화제, 완충제, 보존제, 향료, 착색제, 향미제 등도 또한 필요에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 총 질량 대비 상기 제약 첨가제(들)의 총량은 바람직하게 5-70 질량%, 더욱 바람직하게, 10-50 질량%이다.
본 발명의 경구용 제약 제제가 고체 제제 또는 반-고체 제제일 경우, 경구용 고체 또는 반-고체 제제의 물 함량은 바람직하게 0-7 질량%, 더욱 바람직하게, 0-5 질량%라는 것에 주의하여야 한다.
그러나, 본 발명의 경구용 제약 제제가 액체 제제일 경우, 경구용 액체 제제의 물 함량은 바람직하게 40-99 질량%, 더욱 바람직하게, 60-99 질량%, 및 특히 바람직하게, 80-99 질량%이다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 제형은 고체 제제, 반-고체 제제 또는 액체 제제일 수 있다. 이들 중, 고체 제제 및 반-고체 제제가 바람직하다. 심지어 본 발명의 경구용 제약 제제의 제형이 고체 제제 또는 반-고체 제제일 때에도, 이의 불쾌한 맛은 감지하기 어렵다.
구체적인 액체 제제 제형의 예로는 엘릭시르, 시럽, 현탁제, 에멀젼, 레모네이드 등을 포함한다.
구체적인 고체 제제 및 반-고체 제제 제형의 예로는 과립제, 세립제, 산제, 정제 (나정, OD 정제, 저작정, 분산 정제, 용해 정제, 트로키, 설하용 정제, 협측용 정제, 부착 정제, 발포성 정제, 검 등), 환제, 캡슐 (연질 캡슐, 경질 캡슐 등), 건조 시럽, 젤리, 구미 등을 포함한다. 이들은 공지된 방법에 따라 당 코팅, 필름 코팅 또는 초콜릿 등으로 코팅될 수 있다.
구체적인 고체 제제 및 반-고체 제제 제형 중, 과립제, 세립제, 산제, 나정, OD 정제, 저작정, 검, 젤리 및 구미가 바람직하고; 과립제, 세립제, 나정, OD 정제, 저작정, 젤리 및 구미가 더욱 바람직하고; 과립제, 세립제, 나정, OD 정제, 저작정 및 구미가 더욱 더 바람직하고; 및 과립제, 나정, OD 정제, 저작정 및 구미가 특히 바람직하다. 과립제의 평균 입자 크기는 바람직하게 50-1,000 ㎛, 더욱 바람직하게, 50-500 ㎛이다. 상기 평균 입자 크기는 시빙(sieving) 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 심지어, 예컨대, 과립제, 세립제, 산제, 나정, OD 정제, 저작정, 검, 젤리, 구미 등과 같이, 이부프로펜의 불쾌한 맛을 쉽게 부여하는 제형 유형에서도 이부프로펜의 불쾌한 맛을 충분히 감소시킬 수 있다. 더욱이, 불쾌한 맛은 심지어 비코팅된 고체 제제 및 반-고체 제제에서도 감지하기 어렵다. 더욱이, 심지어 정제에서도 제조 단계에서 제제가 검은색으로 변색되는 현상을 억제시킬 수 있고, 그러므로, 이는 상업적 가치가 높은 정제를 제공할 수 있다.
본 발명의 경구용 제약 제제의 용량은 유리 형태 이부프로펜으로 산출되었을 때, 바람직하게, 100-2,400 mg/일, 더욱 바람직하게, 120-1,200 mg/일, 및 특히 바람직하게, 390-1,200 mg/일의 성분 (A)의 경구 사용을 허용하는 양이다. 또한, 유리 형태 이부프로펜으로 산출되었을 때, 바람직하게, 60-800 mg/투여, 더욱 바람직하게, 60-400 mg/투여, 더욱 더 바람직하게, 70-400 mg/투여, 및 특히 바람직하게, 130-400 mg/투여로 성분 (A)의 경구 사용을 허용하는 양이 바람직하다.
또한, 30-1,000 mg/일로 산화마그네슘의 경구 사용을 허용하는 양이 바람직하다.
<제조 방법, 불쾌한 맛을 감소시키는 방법, 및 변색을 억제시키는 방법>
본 발명의 경구용 제약 제제는 제형에 따라 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고; 바람직하게는 (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계 (이하, 단계 1로 지칭)를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 본 방법에 따라, 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 경구용 제약 제제가 쉽게 제조될 수 있다. 추가로, 이는 경구용 고체 제제를 제조할 때, 제조 단계에서 제제가 검은색으로 변색되는 현상을 억제시킬 수 있다.
단계 1
단계 1에서, 사용되는 성분 (A) 및 (B)의 양은 표적 본 발명의 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5가 되도록 조정되어야 한다. 성분 (A) 및 (B)를 조성물에 혼입하는 순서는 중요하지 않다.
균질화, 불쾌한 맛을 감소시키고, 제조 단계에서의 변색을 억제시킨다는 관점에서, 단계 1은 바람직하게, 성분 (A) 및 (B), 및 임의의 다른 필요 성분 (상기 언급된 약물 및 제약 첨가제)을 혼합하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계이다. 구체적으로, 성분 (A) 및 (B) 및 임의의 다른 필요 성분을 혼합하여 혼합물을 수득하는 기술, 및 성분 (A) 및 (B) 및 임의의 다른 필요 성분을 혼합하고, 필요에 따라, 생성된 혼합물을 용매, 예컨대, 물 또는 수성 알콜과 니딩(kneading)하고, 일반 방법에 의해 과립화하여 과립형 물질을 수득하는 기술을 포함한다.
상기 수성 알콜의 알콜 함량은 바람직하게 30 질량% 이하이다. 알콜은 바람직하게 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 사용되는 물의 예로는 정제수, 이온 교환수 등이 있다.
상기 언급된 혼합 및 니딩은 예를 들어, 교반형 믹서 등을 이용하여 수행될 수 있다. 혼합은 바람직하게 0.5-10분 동안 20-1,000 rpm으로 수행된다. 니딩은 바람직하게 0.5-10분 동안 수행된다.
상기 과립화는 습식 과립화 방법에 의해, 또는 건식 과립화 방법에 의해 수행될 수 있지만, 바람직하게, 습식 과립화 방법에 의해 수행될 수 있다.
습식 과립화 방법의 예로는 교반 과립화 방법, 유동상 과립화 방법, 압출 과립화 방법 등을 포함하고; 이들 중, 압출 과립화 방법이 바람직하다.
단계 1에서 수득된 조성물이 과립형 물질일 경우, 이의 평균 입자 크기는 바람직하게 50-1,000 ㎛, 더욱 바람직하게, 100-500 ㎛이다. 상기 평균 입자 크기는 시빙 방법에 의해 측정될 수 있다.
단계 1에서 수득된 조성물 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]는 바람직하게 표적 본 발명의 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]와 동일하다는 점에 주의하여야 한다. 또한, 단계 1에서 수득된 조성물은 바람직하게 고체이다.
단계 2
불쾌한 맛을 감소시키는 방법 및 변색을 억제시키는 방법으로서 본 발명의 제조 방법은 바람직하게 단계 1에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계 (이하 단계 2로 지칭) 또한 포함한다. 상기 단계 2를 포함하는 것은 이부프로펜의 불쾌한 맛을 추가로 감소시킬 수 있다.
단계 2에서의 건조 처리를 위한 기술의 구체적인 예로는 열 건조, 동결 건조, 저압 건조, 진공 건조, 통기 건조, 분무 건조 등을 포함한다. 이들 중, 불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 열 건조가 특히 바람직하다. 열 건조가 사용될 때, 가열 온도는 조성물 중 각 성분의 융점 미만이어야 하고; 불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 바람직하게 50-75℃, 더욱 바람직하게, 52.5-72.5℃, 더욱 더 바람직하게, 55-70℃, 더욱 더 바람직하게, 57.5-67.5℃, 및 특히 바람직하게, 60-67.5℃이다.
불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 건조 처리 지속 시간은 바람직하게 0.5-120시간, 더욱 바람직하게, 0.5-96시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-72시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-48시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-24시간, 및 특히 바람직하게, 0.5-18시간이다.
건조 처리는 예를 들어, 박스 건조기 및 유동상 과립기, 저압 건조기, 진공 건조기, 환기 건조기, 분무 건조기 등을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 단계 1 및 2를 통해 과립형 물질을 수득한다면, 단계 1 및/또는 단계 2 이후, 분쇄, 시빙, 마루메라이저(Marumerizer)를 이용한 구형화 처리, 당류 또는 중합체 등으로의 코팅 등을 수행할 수 있다. 또한, 단계 1 및 2를 통해 과립형 물질을 수득한다면, 생성된 과립형 물질은 과립제, 세립제 또는 산제로 추가로 변형시키지 않고 사용될 수 있다. 일반 방법에 따라 과립형 물질을 정제화하여 정제를 수득할 수 있고, 일반 방법에 따라 과립형 물질을 캡슐 내로 충전시켜 캡슐을 수득할 수 있다.
추가로, 액체 제제는 단계 1 및 2에서 수득된 조성물 (구체적으로, 고체 조성물)을 물과 혼합함으로써 수득될 수 있다. 상기 액체 제제 (액체 조성물)는 또한 열 처리될 수 있다. 상기 열 처리는 추가로 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시킬 수 있다.
불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 액체 조성물을 위한 가열 온도는 바람직하게 50-100℃, 더욱 바람직하게, 52.5-97.5℃, 더욱 더 바람직하게, 55-95℃, 더욱 더 바람직하게, 57.5-92.5℃, 및 특히 바람직하게, 60-90℃이다.
또한, 불쾌한 맛을 감소시킨다는 관점에서, 액체 조성물 가열 지속 시간은 바람직하게 0.5-120시간, 더욱 바람직하게, 0.5-96시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-72시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-48시간, 더욱 더 바람직하게, 0.5-24시간, 및 특히 바람직하게, 0.5-18시간이다.
상기 기술된 바와 같이 수득된 본 발명의 경구용 제약 제제는, 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 것이다. 더욱이, 경구용 고체 제제의 경우, 제조 단계에서 검은색으로 변색되지 않고 수득된다.
그러므로, 본 발명의 경구용 제약 제제는 이부프로펜의 항염증성 진통 효과를 완전하게 발휘할 수 있고, 해열 진통제, 감기약, 수면 개선 약물, 신경정신병 약물 등으로서 매우 유용하다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예를 참조로 하여 상세하게 기술되지만, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다. 시험 실시예에서, 사용되는 이부프로펜은 BASF에 의해 제조된 이부프로펜 25였고; 사용된 산화마그네슘은 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.)에 의해 제조된 중질 타입 및 경질 타입 산화마그네슘이었고; 사용된 염화마그네슘 6수화물은 와코 퓨어 케미칼 코포레이션(Wako Pure Chemical Corporation)에 의해 제조된 정밀분석용 등급의 시약(Special Grade reagent)이었다.
실시예 1
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시키고, 생성된 이부프로펜 + 산화마그네슘 (실시예 1) 또는 염화마그네슘 6수화물 (비교 실시예 1)을 하기 표 1에 제시된 각각의 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링(sealing)하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행하였다.
혼합 후 즉시, 200 mg의 이부프로펜에 등가하는 샘플을 입안에 넣고, 삼키지 않고 3분 동안 입안에 그대로 물고 있었고, 시간 경과에 따른 이부프로펜의 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 표 1에 제시된 참조 실시예 1에서 사용된 샘플 (30 메쉬를 통해 완전히 통과된 이부프로펜)의 경우, 하기 평가 기준을 이용하여 상기 기술된 공정에 따라 관능 평가를 수행하고, 참조 실시예 1 샘플에 대한 평가 결과에 기초하여 실시예 1 및 비교 실시예 1의 평가에 대해 상대 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 1에 제시되어 있다.
평가 기준
AA: 불쾌한 맛이 감지되지 않았다.
A: 불쾌한 맛이 약간 감지되었지만, 그렇게 성가신 정도는 아니었다.
B: 불쾌한 맛이 있었고, 매우 성가신 맛이었다.
C: 도저히 못 먹을 정도로 불쾌한 맛이었다.
Figure pct00001
표 1에 제시된 바와 같이, 이부프로펜 및 염화마그네슘 6수화물의 혼합물 (비교 실시예 1)은 둘 모두 30초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에 뚜렷하게 불쾌한 맛을 나타내었다는 점에서 이부프로펜 (참조 실시예 1)과 동일하였다.
한편, 이부프로펜 및 산화마그네슘의 질량비 [(B)/(A)]가 1.25인 혼합물 (실시예 1)은 심지어 45초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내지 않았다.
실시예 2
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시키고, 생성된 이부프로펜 + 산화마그네슘 (실시예 2-7 및 비교 실시예 4) 또는 염화마그네슘 6수화물 (비교 실시예 3)을 하기 표 2에 제시된 각각의 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행하였다. 이어서, 실링된 병을 65℃에서 15시간 동안 보관한 후, 이어서, 냉각시켰고; 이로써, 실시예 2-7 및 비교 실시예 3-4에 대한 샘플을 수득하였다.
또한, 이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시키고, 200 mg의 생성된 이부프로펜을 유리 병에 도입한 후, 이어서, 금속 마개를 이용하여 실링하고, 실링된 병을 65℃에서 15시간 동안 보관한 후, 이어서, 냉각시켜 비교 실시예 2에 대한 샘플을 수득하였다.
시험 실시예 1에서 사용된 공정 및 평가 기준 (참조 실시예 1 샘플에 대한 평가 결과에 기초한 상대 평가)에 따라 상기의 실시예 2-7 및 비교 실시예 2-4에 대한 샘플에 대해 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00002
표 2에 제시된 바와 같이, 이부프로펜 및 염화마그네슘 6수화물의 혼합물 (비교 실시예 3)은 20초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에 뚜렷하게 불쾌한 맛을 나타내었다. 또한, 질량비 [(B)/(A)]가 0.2 미만인 혼합물 (비교 실시예 4)은 30초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에 뚜렷하게 불쾌한 맛을 나타내었다.
한편, 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.25 범위인 혼합물 (실시예 2-7)은 심지어 45초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내지 않았다.
또한, 표 1 및 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 이부프로펜에 대해 건조 처리를 수행하였거나 (비교 실시예 2), 또는 이부프로펜 및 염화마그네슘 6수화물에 대해 건조 처리를 수행하였을 때 (비교 실시예 3), 불쾌한 맛은 건조 처리를 수행하지 않은 물질 (참조 실시예 1, 비교 실시예 1)에서보다 더 낮지는 않았다.
한편, 이부프로펜 및 산화마그네슘의 혼합물에 대해 건조 처리를 수행하였을 때 (실시예 7), 불쾌한 맛은 건조 처리를 수행하지 않은 물질 (실시예 1)에서보다 훨씬 더 낮았다.
실시예 3
이부프로펜, 산화마그네슘 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)에 의해 제조)를 하기 표 3에 제시된 각각의 비율로 중량을 달아 총 50 g을 얻었다. 이를 메카노밀(Mechanomill)에 도입하고, 3분 동안 900 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 정제수를 하기 표 3에 제시된 양으로 첨가하고, 3분 동안 니딩을 수행한 후, 이어서, 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 과립형 물질을 박스 건조기 (65℃에서 밤새도록)를 이용하여 건조시켰다. 크기를 조절하여 실시예 8-12 및 비교 실시예 5의 과립제를 수득하였다 (16-60 메쉬).
시험 실시예 1에서 사용된 공정 및 평가 기준 (참조 실시예 1 샘플에 대한 평가 결과에 기초한 상대 평가)에 따라 200 mg의 이부프로펜에 등가하는 과립제에 대해 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00003
표 3에 제시된 바와 같이, 질량비 [(B)/(A)]가 0.2 미만인 과립제 (비교 실시예 5)는 30초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에 뚜렷하게 불쾌한 맛을 나타내었다.
한편, 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.25인 과립제 (실시예 8-12)는 심지어 3분 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내지 않았다.
실시예 4
과립제의 조성은 표 4에 제시된 조성으로 변형시켰고, 과립제를 오직 30초 동안 입안에 그대로 물고 있은 후 및 1분 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에만 평가하였다는 점을 제외하고, 시험 실시예 3에서의 것과 동일한 관능 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00004
실시예 5
이부프로펜, 산화마그네슘 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)를 하기 표 5에 제시된 각각의 비율로 중량을 달아 총 50 g을 얻었다. 이를 메카노밀에 도입하고, 3분 동안 900 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 적절한 양의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 과립형 물질을 박스 건조기 (65℃에서 밤새도록)를 이용하여 건조시켰다. 크기를 조절하여 실시예 14의 과립제를 수득하였다 (16-60 메쉬).
시험 실시예 1에서 사용된 공정 및 평가 기준 (참조 실시예 1 샘플에 대한 평가 결과에 기초한 상대 평가)에 따라 200 mg의 이부프로펜에 등가하는 과립제에 대해 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00005
표 5에 제시된 바와 같이, 질량비 [(B)/(A)]가 1.5인 과립제 (실시예 14)는 3분 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내지 않았다는 점에서 실시예 8-12의 과립제와 유사하였다.
실시예 6
이부프로펜, 산화마그네슘 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)를 하기 표 6에 제시된 각각의 비율로 중량을 달아 총 50 g을 얻었다. 이를 메카노밀에 도입하고, 3분 동안 900 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 적절한 양의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 과립형 물질을 박스 건조기 (65℃에서 밤새도록)를 이용하여 건조시켰다. 크기를 조절하여 과립제를 수득하였다 (16-60 메쉬). 이어서, 100 질량부의 생성된 과립제 당 1 질량부의 스테아르산마그네슘을 첨가하여 정제화 산제를 제조하고, 완전히 혼합하였다. 이어서, 단일-정제 프레스를 이용하여 정제화하여 실시예 15-16 및 참조 실시예 2-3의 나정 (직경 10 mm, 정제 1개당 질량 400 mg)을 수득하였다.
제조 후 즉시 나정의 표면 및 측면의 색상을 육안으로 확인하였다. 과립형 물질의 색상에서 다른 색상 (검은색)으로 변색된 것은 "흑변"된 것으로 평가하였고, 과립형 물질로부터 어떤 변색도 보이지 않은 것은 "비흑변"으로 평가하였다. 본 결과는 표 6에 제시되어 있다.
Figure pct00006
실시예 7
시험 실시예 3에서 제조된 실시예 11의 과립제를 중량을 달아 400 mg의 이부프로펜에 등가하는 양을 수득하였다. 이들 과립제는 "실시예 17의 과립제"로 지칭될 것이다.
실시예 17의 과립제를 입안에 넣고, 삼키지 않고 3분 동안 입안에 그대로 물고 있고, 그에 대해 시간 경과에 따른 이부프로펜의 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 표 7에 제시된 참조 실시예 4 샘플 (30 메쉬를 통해 완전히 통과된 이부프로펜)의 경우, 하기 평가 기준을 이용하여 상기 기술된 공정에 따라 400 mg의 이부프로펜에 등가하는 양에 대한 관능 평가를 수행하고, 참조 실시예 4 샘플에 대한 평가 결과에 기초하여 실시예 17에 대한 평가에 대해 상대 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 7에 제시되어 있다.
평가 기준
AA: 불쾌한 맛이 감지되지 않았다.
A: 불쾌한 맛이 약간 감지되었지만, 그렇게 성가신 정도는 아니었다.
B: 불쾌한 맛이 있었고, 매우 성가신 맛이었다.
C: 도저히 못 먹을 정도로 불쾌한 맛이었다.
Figure pct00007
표 7에 제시된 바와 같이, 질량비 [(B)/(A)]가 0.5인 과립제는 심지어 400 mg의 이부프로펜에 등가하는 양을 3분 동안 입안에 그대로 물고 있은 후에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 나타내지 않았다.
실시예 8
- 액체 제제 제조 -
참조 실시예 5, 실시예 18 및 비교 실시예 11의 액체 제제를 하기 방법에 따라 제조하였다.
참조 실시예 5 액체 제제
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시키고, 생성된 이부프로펜을 하기 표 8에 제시된 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행한 후, 하기 표 8에 제시된 비율로 정제수를 첨가하고, 진탕을 수행하여 현탁제를 수득하였고, 이를 액체 제제 참조 실시예 5로서 사용하였다.
실시예 18 액체 제제
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시킨 후, 생성된 이부프로펜 + 산화마그네슘을 하기 표 8에 제시된 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행한 후, 전량을 플라스틱 트레이 상으로 옮겨 놓았다. 이어서, 플라스틱 트레이를 65℃에서 15시간 동안 보관하였고; 냉각시킨 후, 생성된 물질을 막자사발(mortar)을 이용하여 파쇄시킨 후, 하기 표 8에 제시된 비율로 정제수를 첨가하고; 진탕을 수행하여 현탁제를 수득하였고, 이를 실시예 18 액체 제제로서 사용하였다.
비교 실시예 11 액체 제제
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시킨 후, 생성된 이부프로펜 + 염화마그네슘 6수화물을 하기 표 8에 제시된 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행한 후, 하기 표 8에 제시된 비율로 정제수를 첨가하고, 진탕을 수행하여 현탁제를 수득하였고, 이를 비교 실시예 11 액체 제제로서 사용하였다.
- 액체 제제 평가 -
각각 실시예 18 및 비교 실시예 11 액체 제제에 대해, 10 g의 액체 제제 (400 mg의 이부프로펜에 등가)를 입안에 넣고, 삼키지 않고 3분 동안 입안에 그대로 물고 있었고, 시간 경과에 따른 이부프로펜의 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 10 g의 참조 실시예 5 액체 제제의 경우, 하기 평가 기준을 이용하여 상기 기술된 공정에 따라 관능 평가를 수행하고, 참조 실시예 5 액체 제제에 대한 평가 결과에 기초하여 실시예 18 및 비교 실시예 11에 대한 평가에 대해 상대 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 8에 제시되어 있다.
평가 기준
AA: 불쾌한 맛이 감지되지 않았다.
A: 불쾌한 맛이 약간 감지되었지만, 그렇게 성가신 정도는 아니었다.
B: 불쾌한 맛이 있었고, 매우 성가신 맛이었다.
C: 도저히 못 먹을 정도로 불쾌한 맛이었다.
Figure pct00008
실시예 9
- 액체 제제 제조 -
참조 실시예 6, 실시예 19 및 실시예 20 액체 제제를 하기 방법에 따라 제조하였다.
참조 실시예 6 액체 제제
참조 실시예 5 액체 제제를 실링하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하여 참조 실시예 6 액체 제제를 수득하였다.
실시예 19 액체 제제
이부프로펜을 30 메쉬를 통해 완전히 통과시킨 후, 생성된 이부프로펜 + 산화마그네슘을 하기 표 9에 제시된 비율로 중량을 달아 이를 유리 병에 넣었다. 이어서, 금속 마개를 이용하여 유리 병을 실링하고, 볼텍스 믹서에서 혼합을 3분 동안 수행하였다. 이어서, 하기 표 9에 제시된 비율로 정제수를 첨가하고; 진탕을 수행하여 현탁제를 수득하였고, 이어서, 이를 여전히 실링된 상태로, 60℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 19 액체 제제를 수득하였다.
실시예 20 액체 제제
실시예 18 액체 제제를 실링하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하여 실시예 20 액체 제제를 수득하였다.
- 액체 제제의 평가 -
각각 참조 실시예 6 및 실시예 19-20의 액체 제제 10 g을 이용하여, 실시예 8에서 사용된 공정 및 평가 기준 (참조 실시예 5 액체 제제에 대한 평가 결과에 기초한 상대 평가)에 따라 이부프로펜의 불쾌한 맛 (자극 및 쓴맛)의 관능 평가를 수행하였다. 본 결과는 표 9에 제시되어 있다.
Figure pct00009
표 8-9에 제시된 바와 같이, 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5인 제약 제제는 제형이 액체 제제일 때에도 상기와 같은 불쾌한 맛을 감지하기 어려운 것으로 나타났다.
제제 실시예 1: 산제
이부프로펜 (20 g) (이부프로펜 25, BASF에 의해 제조), 5 g 산화마그네슘 (중질 타입, 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조) 및 20 g 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)의 중량을 달았다. 이를 메카노밀 (MM-20, 오카다 세이코 컴퍼니 리미티드(OKADA SEIKO CO.,LTD.)에 의해 제조)에 도입하고, 3분 동안 900 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 65℃ 온도로 설정된 박스 건조기에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 메쉬 크기 500 ㎛인 30번 시브를 통해 시빙하고, 30번 시브를 통과한 산제를 수득하였다. 22.5 g의 생성된 산제에, 25.75 g d-만닛톨 (만닛 P(Mannit P), 미쓰비시 코포레이션 라이프 사이언시스 리미티드(Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited)에 의해 제조), 0.25 g 경질 무수 규산 (애드솔리더-101(Adsolider-101), 후지 실리시아(Fuji Silysia)에 의해 제조), 0.5 g 아스파탐 (아지노모토 컴퍼니 인코포레이티드(Ajinomoto Co., Inc.)에 의해 제조), 0.5 g 아세설팜 칼륨 (MC 푸드 스페셜티즈(MC Food Specialties)에 의해 제조) 및 0.5 g 스테아르산마그네슘 (보타니컬(botanical), 타이헤이 케미칼 인더스트리 컴퍼니 리미티드(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.)에 의해 제조)을 첨가하고, 혼합한 후; 알루미늄 가열 밀봉 충전을 수행하여, 각 팩이 1,000 mg 산제를 함유하도록 하였다.
제제 실시예 2: 과립제
이부프로펜 (300 g) (이부프로펜 25, BASF에 의해 제조), 300 g 산화마그네슘 (중질 타입, 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조) 및 450 g 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)의 중량을 달았다. 이를 수직 과립기 (FM-VG-10, 포우렉스(Powrex)에 의해 제조)에 도입하고, 3분 동안 블레이드 회전 속도 450 rpm 및 초퍼(chopper) 회전 속도 2,000 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 1,800 g의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 스크린 직경 0.6 mm (TDG-80A, 달톤(Dalton)에 의해 제조)를 이용하여 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 습식 과립제를 유동상 건조기 (FLO-2, 프로인드 코포레이션(Freund Corporation)에 의해 제조)에 도입하고, 대기 공급 온도 85℃에서 건조시켰다. 이들에 대해 크기를 조절하여 (QC-U10, 포우렉스에 의해 제조) 과립제를 수득하였다. 700 g의 생성된 과립제에 361.5 g d-만닛톨 (만닛 P, 미쓰비시 코포레이션 라이프 사이언시스 리미티드에 의해 제조), 5.5 g 경질 무수 규산 (애드솔리더-101, 후지 실리시아에 의해 제조), 11 g 아스파탐 (아지노모토 컴퍼니 인코포레이티드에 의해 제조), 11 g 아세설팜 칼륨 (MC 푸드 스페셜티즈에 의해 제조) 및 11 g 스테아르산마그네슘 (보타니컬, 타이헤이 케미칼 인더스트리 컴퍼니 리미티드에 의해 제조)을 첨가하고, 혼합한 후; 알루미늄 가열 밀봉 충전을 수행하여, 각 팩이 1,100 mg 산제를 함유하도록 하였다.
제제 실시예 3: 나정
이부프로펜 (500 g) (이부프로펜 25, BASF에 의해 제조), 250 g 산화마그네슘 (중질 타입, 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조) 및 250 g 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)의 중량을 달았다. 이를 수직 과립기 (FM-VG-10, 포우렉스에 의해 제조)에 도입하고, 3분 동안 블레이드 회전 속도 450 rpm 및 초퍼 회전 속도 2,000 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 1,050 g의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 스크린 직경 0.6 mm (TDG-80A, 달톤에 의해 제조)를 이용하여 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 습식 과립제를 유동상 건조기 (FLO-2, 프로인드 코포레이션에 의해 제조)에 도입하고, 대기 공급 온도 85℃에서 건조시켰다. 이들에 대해 크기를 조절하여 (QC-U10, 포우렉스에 의해 제조) 과립제를 수득하였다. 800 g의 생성된 과립제에, 370 g 결정질 셀룰로스 (세오루스(Ceolus) PH-F20JP), 아사히 카세이(Asahi Kasei)에 의해 제조), 6 g 경질 무수 규산 (애드솔리더-101, 후지 실리시아에 의해 제조), 12 g 탈크 (리스블랭크 (Lisblanc), 키하라 카세이에 의해 제조(Kihara Kasei)) 및 12 g 스테아르산마그네슘 (보타니컬, 타이헤이 케미칼 인더스트리 컴퍼니 리미티드에 의해 제조)을 첨가하고, 혼합한 후; 정제화를 수행하여 각 정제 중량이 600 mg이고, 직경이 12 mm인 나정을 수득하였다.
제제 실시예 4: 경구 붕해 정제
이부프로펜 (600 g) (이부프로펜 25, BASF에 의해 제조), 180 g 산화마그네슘 (중질 타입, 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조) 및 240 g 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)의 중량을 달았다. 이를 수직 과립기 (FM-VG-10, 포우렉스에 의해 제조)에 도입하고, 3분 동안 블레이드 회전 속도 450 rpm 및 초퍼 회전 속도 2,000 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 1,000 g의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 스크린 직경 0.6 mm (TDG-80A, 달톤에 의해 제조)를 이용하여 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 습식 과립제를 유동상 건조기 (FLO-2, 프로인드 코포레이션에 의해 제조)에 도입하고, 대기 공급 온도 85℃에서 건조시켰다. 이들에 대해 크기를 조절하여 (QC-U10, 포우렉스에 의해 제조) 과립제를 수득하였다. 680 g의 생성된 과립제에, 270 g 결정질 셀룰로스 (세오루스 PH-F20JP, 아사히 카세이에 의해 제조), 100 g 크로스포비돈 (CL-F, BASF에 의해 제조), 6 g 경질 무수 규산 (애드솔리더-101, 후지 실리시아에 의해 제조), 11 g 아스파탐 (아지노모토 컴퍼니 인코포레이티드에 의해 제조), 11 g 아세설팜 칼륨 (MC 푸드 스페셜티즈에 의해 제조), 11 g 탈크 (리스블랭크, 키하라 카세이에 의해 제조) 및 11 g 스테아르산마그네슘 (보타니컬, 타이헤이 케미칼 인더스트리 컴퍼니 리미티드에 의해 제조)을 첨가하고, 혼합한 후; 정제화를 수행하여 각 정제 중량이 550 mg이고, 직경이 12 mm인 경구 붕해 정제를 수득하였다.
제제 실시예 5: 저작정
이부프로펜 (500 g) (이부프로펜 25, BASF에 의해 제조), 250 g 산화마그네슘 (중질 타입, 교와 케미칼 인더스트리 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조) 및 250 g 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC (LH31), 신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드에 의해 제조)의 중량을 달았다. 이를 수직 과립기 (FM-VG-10, 포우렉스에 의해 제조)에 도입하고, 3분 동안 블레이드 회전 속도 450 rpm 및 초퍼 회전 속도 2,000 rpm으로 혼합하였다. 이어서, 1,100 g의 정제수를 첨가하고, 생성된 시스템을 3분 동안 니딩한 후, 이어서, 스크린 직경 0.6 mm (TDG-80A, 달톤에 의해 제조)를 이용하여 압출-과립화를 수행하였다. 생성된 습식 과립제를 유동상 건조기 (FLO-2, 프로인드 코포레이션에 의해 제조)에 도입하고, 대기 공급 온도 85℃에서 건조시켰다. 이들에 대해 크기를 조절하여 (QC-U10, 포우렉스에 의해 제조) 과립제를 수득하였다. 800 g의 생성된 과립제에, 200 g 결정질 셀룰로스 (세오루스 PH-F20JP, 아사히 카세이에 의해 제조), 246 g d-만닛톨 (그래뉴톨 R(Granutol R), 프로인드 코포레이션에 의해 제조), 6 g 경질 무수 규산 (애드솔리더-101, 후지 실리시아에 의해 제조), 12 g 아스파탐 (아지노모토 컴퍼니 인코포레이티드에 의해 제조), 12 g 아세설팜 칼륨 (MC 푸드 스페셜티즈에 의해 제조), 12 g 탈크 (리스블랭크, 키하라 카세이에 의해 제조) 및 12 g 스테아르산마그네슘 (보타니컬, 타이헤이 케미칼 인더스트리 컴퍼니 리미티드에 의해 제조)을 첨가하고, 혼합한 후; 정제화를 수행하여 각 정제 중량이 650 mg이고, 직경이 12 mm인 저작정을 수득하였다.

Claims (15)

  1. (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및
    (B) 산화마그네슘을 포함하고,
    여기서, 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5인, 이부프로펜의 불쾌한 맛이 감소된 경구용 제약 제제(oral pharmaceutical formulation).
  2. 제1항에 있어서, 질량비 [(B)/(A)]가 0.25-1.5인 것인 경구용 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질량비 [(B)/(A)]가 0.3-1.5인 것인 경구용 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질량비 [(B)/(A)]가 0.4-1.5인 것인 경구용 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형(dosage form)이 액체 제제인 것인 경구용 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 고체 제제 또는 반-고체 제제인 것인 경구용 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 제형이 과립제, 세립제(fine granule), 산제, 나정(uncoated tablet), OD 정제, 저작정(chewable tablet), 검(gum), 젤리 또는 구미(gummy)인 것인 경구용 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (A)의 함량이, 유리 형태로 산출되었을 때, 용량당 60-800 mg의 이부프로펜이 투여될 수 있도록 하는 것인 경구용 제약 제제.
  9. (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 경구용 제약 제제를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 언급된 단계에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. (단계 A-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 액체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계,
    (단계 A-2) 단계 A-1에서 수득된 조성물 및 물을 혼합하는 단계, 및
    (단계 A-3) 단계 A-2에서 수득된 액체 조성물을 가열하는 단계를 포함하는,
    제5항에서 청구된 경구용 액체 제제를 제조하는 방법.
  12. (단계 B-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 액체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5가 되도록 하는 단계,
    (단계 B-2) 단계 B-1에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계,
    (단계 B-3) 단계 B-2에서 수득된 건조된 물질 및 물을 혼합하는 단계, 및
    (단계 B-4) 단계 B-3에서 수득된 액체 조성물을 가열하는 단계를 포함하는,
    제5항에서 청구된 경구용 액체 제제를 제조하는 방법.
  13. (단계 C-1) (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 고체 또는 반-고체 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계, 및
    (단계 C-2) 단계 C-1에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는,
    제6항에서 청구된 경구용 고체 또는 반-고체 제제를 제조하는 방법.
  14. (A) 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 (B) 산화마그네슘을 동일한 조성물 내로 혼입하여, 경구용 제약 제제 중 성분 (A) 및 성분 (B)의 질량비 [(B)/(A)]가 0.2-1.5로 되도록 하는 단계를 포함하는, 이부프로펜 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 경구용 제약 제제 중 이부프로펜의 불쾌한 맛을 감소시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 언급된 단계에서 수득된 조성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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