JP5578171B2 - 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、イブプロフェンの溶出性が向上すると共に、苦味がマスキングされた複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤に関するものである。

イブプロフェンは解熱鎮痛薬やかぜ薬に汎用されるが、独特の苦味を有しており服用性に課題があった。苦味のマスキングには、一般にイブプロフェン粒子のコーティングや、造粒により改善が図られてきたが、十分なマスキング性を得るレベルのコーティングや造粒を行うと、イブプロフェンの溶出性が低下するという問題があった。従って、一刻も早く直したい頭痛等に対し効き目が遅くなる場合があった。特に、口腔内崩壊錠、チュアブル錠のように、口腔内で錠剤を溶かし、水なしで服用する場合にはその傾向は顕著であり、実用的な溶出性と苦味マスキング性を両立することは極めて困難であった。

特開２００８−０３７８６３号公報 特開２００８−００７４９６号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性を両立させる、イブプロフェンを含有する複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非晶質イブプロフェンと水酸化アルミニウムとを含有する複合体とすることで、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性との両立ができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。さらに、この複合体と、ソーマチン及び／又はメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを併用することにより、顕著なイブプロフェンの苦味マスキング効果が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤を提供する。
［１］．イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであり、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比が１／１〜３であることを特徴とする複合体。
［２］．イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去してなることを特徴とする［１］記載の複合体。
［３］．水酸化アルミニウムの吸油量が１ｍＬ／ｇ以上である［１］又は［２］記載の複合体。
［４］．［１］〜［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む粒状剤。
［５］．［１］〜［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む粒状剤。
［６］．［１］〜［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む錠剤。
［７］．［１］〜［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む錠剤。
［８］．錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はチュアブル錠である［６］又は［７］記載の錠剤。
［９］．イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去することを特徴とする［１］記載の複合体の製造方法。

本発明によれば、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性を両立させる、イブプロフェンを含有する複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤を提供することができる。

参考例１の粒子の熱分析（ＤＳＣ）結果を示すチャートである。

以下、本発明について詳細に説明する。本発明の複合体は、イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであり、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比が１／１〜３であるものである。

［イブプロフェン又はその塩］
イブプロフェン又はその塩としては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効であるが、溶出性に問題があり、苦味を有する。イブプロフェンの複合体及び製剤（粒状剤及び錠剤）への配合量は、ＯＴＣ医薬品承認基準量に基づき、１日服用量が４５０ｍｇとなるように適宜選定される。

［水酸化アルミニウム］
水酸化アルミニウムは、非晶質化イブプロフェンの担体となるものである。水酸化アルミニウムとしては、好ましくは吸油量１ｍＬ／ｇ以上、より好ましくは１．２ｍＬ／ｇ以上の水酸化アルミニウムを用いることができる。吸油量が１ｍＬ／ｇ未満では非晶質の安定性が不十分となるおそれがある。吸油量の上限は特に限定されないが、吸油量が大きすぎると複合体の製造性に問題が生じる場合があり、７ｍＬ／ｇ以下が好ましい。イブプロフェンの複合体及び製剤（粒状剤及び錠剤）への配合量は、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比が１／０．５〜７が好ましく、１／１〜４がより好ましい。

非晶質化イブプロフェンの担体として、水酸化アルミニウムのみを使用することが好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲で、他の担体成分と水酸化アルミニウムとの併用も可能である。他の担体成分としては、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が挙げられる。混合担体を使用する場合、担体中の水酸化アルミニウム量は７０〜１００質量％が好ましく、８５〜１００質量％がより好ましい。

また、被担持成分として、イブプロフェンの他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で使用することができる。他の被担持成分を使用する場合、被担持成分中のイブプロフェン量は、７０〜１００質量％とすることが好ましく、８５〜１００質量％がより好ましい。

他の被担持成分としては、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタール等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ−アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等の生理活性物質；澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセル等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤；メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など）等の香料；サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース等の甘味料；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等の酸味料を用いることができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

［複合体］
複合体は、例えば、イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散又は溶解させた後、溶媒留去する方法、イブプロフェン又はその塩に水酸化アルミニウムゲルを加え、加熱溶融させた後に冷却し、固化させる方法等により得ることができる。このように、イブプロフェン又はその塩を一度溶解させ、水酸化アルミニウムを担体として、再析出させることで、イブプロフェンが非結晶化され、非晶質イブプロフェンが水酸化アルミニウムに担持された複合体となる。非結晶化は、熱分析（ＤＳＣ）回折装置にて、イブプロフェン結晶由来の回折ピークが観察されないことから確認できる。

特に、溶媒留去する方法が好ましく、イブプロフェン又はその塩を溶解させる溶媒としては、イブプロフェン又はその塩を溶解できれば特に限定されないが、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、水、水酸化ナトリウム水溶液等の溶媒が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。イブプロフェン溶液中のイブプロフェン濃度は、溶解できれば特に限定されないが、０．１〜５０質量％である。

この溶液に水酸化アルミニウムを添加し、分散又は溶解させる。イブプロフェン又はその塩を含浸させ、非晶質化する点からは、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比は、１／０．５〜７が好ましく、１／１〜４がより好ましい。イブプロフェンに対する水酸化アルミニウムの量が、０．５未満では非晶質の安定性が不十分となり、溶出性が劣る場合がある。また、水酸化アルミニウムが多くなると複合体中のイブプロフェン配合量が低くなるため、イブプロフェン有効量とするため、粒子配合量が多くなるおそれがある。

上記分散又は溶解後、得られた液を溶媒留去する。溶媒留去の方法は特に限定されず、エバポレーター等の公知の方法を用いることができる。得られた複合体は、そのまま、あるいは必要に応じて粉砕、造粒、整粒し、所定の粒子径の複合粒子とすることができる。粒子の体積平均粒径は、０．１〜８００μｍが好ましく、１〜６００μｍがより好ましい。なお、本発明における平均粒径の測定は、レーザー回折散乱法による粒度分布測定装置を用いる。

複合体は、通常、そのままで、あるいは必要に応じて粉砕物及び／又は本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を添加した造粒物等の「複合体を含む複合体粒子（以下、複合体粒子）」として使用される。この場合、複合体の割合は、複合体粒子中３０〜１００質量％であり、より好ましくは５０〜１００質量％、さらに好ましくは７０〜１００質量％の範囲で適宜選定される。上記他の成分としては、例えば［００１４］で挙げた成分が挙げられる。

本発明の複合体又は複合体粒子を核粒子として、エチルセルロース、トリアセチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、α化でんぷん及びゼラチンから選ばれる被覆剤の溶液又は分散液を別途噴霧・乾燥してコーティングし、コーティング粒子としてもよい。これにより、他成分との相互作用等を低減することができる。溶液又は分散液中の上記被覆剤の濃度は、０．１〜５０質量％が好ましく、１〜２０質量％がより好ましい。コーティングに用いる造粒装置は特に限定されず、ワースター型等の流動層造粒機等が適宜選定される。流動中の給気温度は４０〜９０℃が好ましく、排気温度は２０〜４０℃が好ましい。また、乾燥温度・時間は特に限定されず、４０〜８０℃で、１〜１２０分程度行う。上記被覆剤の量は、本発明の効果を著しく損なわない範囲で行なうことができる。

［粒状剤及び錠剤］
本発明の複合体又は複合体粒子を配合し、これを含有する粒状剤又は錠剤の製剤とすることができる。特に錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又は口中で咀嚼して服用可能なチュアブル錠等にした場合、本発明の効果が顕著に発揮される。複合体の配合量は、上記イブプロフェン又はその塩、水酸化アルミニウムの摂取量に合わせ、適宜選定される。例えば、１回２錠で、イブプロフェンと水酸化アルミニウムの質量比（イブプロフェン／水酸化アルミニウム）が１／１の場合、１錠当たりの複合体配合量としては１５０ｍｇとなる。

複合体又は複合体粒子を含有する製剤には、ソーマチン及び／又はメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンを配合することにより、複合体又は複合体粒子との相乗効果により、イブプロフェンの苦味抑制に顕著な効果を示す。特に、ソーマチン及びメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンを併用することによって、よりイブプロフェンの苦味抑制を示す。ソーマチンはタンパク質の１種であり、別名はタウマチンである。ソーマチンは通常粉体混合すればよいが、イブプロフェンを造粒する場合は造粒粒子中に配合してもよい。また、ソーマチンの配合量は、イブプロフェン１００質量部に対して０．０１〜５０質量部が好ましく、０．０１〜１．０質量部がより好ましく、０．０１〜０．１０質量部が特に好ましい。この範囲で、苦味抑制の効果を効果的に得ることができる。

メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとしては、ＢＡＳＦ社のコリドンＣＬ−Ｆ，ＣＬ−ＳＦ，ＣＬ−Ｍ、ＩＳＰ社のポリプラスドンＩＮＦ−１０等が挙げられる。また、メジアン径３０μｍ以上のクロスポビドンを常法に従い粉砕して用いることもできる。メジアン径の下限は特に設定されないが、通常、１μｍ以上であることが好ましい。メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンの配合量は、イブプロフェン１００質量部に対して０．１〜１５０質量部が好ましく、０．５〜１２０質量部がより好ましく、１〜１００質量部が特に好ましい。この範囲で、苦味抑制の効果を効果的に得ることができる。

製剤には、複合体又は複合体粒子の他に製剤に配合する成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量配合することができる。その他の成分としては下記のものが挙げられる。

賦形剤としては、セルロース及びその誘導体、スターチ及びその誘導体、糖類、糖アルコール類等が挙げられ、より具体的には、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。

崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、メジアン径３０μｍ以上のクロスポビドン等が挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。

製剤は、例えば、複合体及び任意成分を混合し、この混合物を分包することにより粒状剤とすることができ、また、上記混合物を、ロータリー式打錠機、単発打錠機等で圧縮成型し、適宜糖衣や顔料含有コーティングをし、錠剤とすることもできる。

以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、「部」は質量部、比率は質量比を示す。

［参考例１］
結晶性イブプロフェン１００ｇをエタノール２００ｇに溶解した。これに乾燥水酸化アルミニウムゲル５０ｇを加えて均一なスラリーとした後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。残留物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。残留物を１５０〜３５５μｍの篩いで篩過し、体積平均粒径２００μｍの粒子を得た。
なお、参考例１の粒子の熱分析（ＤＳＣ）結果を示すチャートを図１に示す。

［実施例１〜４、比較例１〜４］
乾燥水酸化アルミニウムゲルを表１，２の成分及び量に変更する以外は、参考例１と同様の方法で、粒子を得た。粒子の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価した。イブプロフェンの結晶又は非晶質化は表に示す通りである。
していた。さらに、表中にソーマチン（三栄源エフ・エフ・アイ社 サンスイートＴ−１４７）又はスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社 スクラロース）量の記載がある場合は、これらを添加・混合し、粒状剤を得た。

［参考例２］
結晶性イブプロフェン１００ｇに乾燥水酸化アルミニウムゲル５０ｇを加えた後、９０℃の水浴上でイブプロフェンを撹拌しながら溶融した。溶融分散物をステンレス製のバットにあけて室温まで冷却し、固化物を乳鉢で粉砕した。固化物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。

［比較例５］
結晶性イブプロフェン１００ｇと乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ、ソーマチン０．０５ｇとをビニール袋に入れ、手で３０回振って混合した。混合物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークが観察され、イブプロフェンは結晶性であった。

［比較例６］
比較例５で得られた粒子を核粒子とし、エチルセルロース２０％、トリアセチン３％の水分散液をコーティング液とし、ＭＰ−０１ワースター型微粒子コーティング装置（パウレック社製）にて、給気温度は７０℃、排気温度３０℃で造粒し、その後、８０℃・１時間クエンチングして、コーティング粒子を得た。コーティング率は、イブプロフェンと乾燥水酸化アルミニウムゲルの合計量１００部に対して１５部であった。コーティング剤については、表に記載していない。

［実施例５〜１２、参考例３，４］
表３，４に示す組成物を混合し、タブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。

［比較例７］
実施例１で得られた複合粒子を、比較例６で得られたコーティング粒子にする以外は、実施例５と同様の方法で、口腔内崩壊錠を得た。

得られた粒状剤及び口腔内崩壊錠について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
＜苦味抑制＞
イブプロフェン量として７５ｍｇとなる量の粒状剤、及び口腔内崩壊錠を専門パネル８名が口中で２０秒間溶解させた。溶解物を吐き出した後、下記評価基準に従って官能評価を行った。結果を平均値で示す。
１点：非常に苦い
２点：かなり苦い
３点：苦い
４点：やや苦い
５点：苦くない

＜イブプロフェンの溶出性＞
日局一般試験法に準じ、溶出液にｐＨ４．５のクエン酸緩衝液を用い、イブプロフェン量として７５ｍｇとなる量の粒状剤、及び口腔内崩壊錠を溶解させ、１０分における溶出率を算出した。結果を溶出率と評価下記基準で示す。
◎：溶出率７０％以上
○：溶出率５５％以上７０％未満
△：溶出率４０％以上５５％未満
×：溶出率４０％未満

［参考例５、実施例１３，１４、参考例６，７］
参考例１、実施例１、４、参考例２及び３の複合粒子を核粒子とし、エチルセルロース２０％、トリアセチン３％の水分散液をコーティング液とし、ＭＰ−０１ワースター型微粒子コーティング装置（パウレック社製）にて、給気温度は７０℃、排気温度３０℃で造粒し、その後８０℃・１時間クエンチングし、コーティング粒子を得た。コーティング率は、イブプロフェンと乾燥水酸化アルミニウムゲルの合計量１００部に対して１５部であった。これらコーティング粒子のイブプロフェンはいずれも非晶質となっており、苦味、溶出性とも実施例１〜１２、参考例１〜４と同様に優れていた。

［実施例１５］
結晶性イブプロフェン１００ｇをエタノール２００ｇに溶解した。これに乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５０ｇを加えて均一なスラリーとした後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。残留物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。残留物を１５０〜３５５μｍの篩いで篩過し、平均粒径２００μｍの複合粒子を得た。

［実施例１６］
実施例１５で得られた複合粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４２２．５５ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。
混合物組成
複合粒子（実施例１５） １８７．５ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１） １５０ｇ
クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０） ８０ｇ
ソーマチン ０．０５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
合計 ４２２．５５ｇ

［実施例１７］
イブプロフェン１００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇとする以外は実施例１５と同様の方法で、複合粒子を得た。得られた複合粒子を参考例５と同様の方法で造粒し、コーティング粒子を得た。

［実施例１８］
実施例１７で得られたコーティング粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４５７．６ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。
混合物組成
コーティング粒子（実施例１７） １７２．５ｇ
アセトアミノフェンのコーティング物＊ ８５ｇ
Ｄ−マンニトール １４０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ） ５０ｇ
ソーマチン ０．０５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
合計 ４５７．５５ｇ
＊アセトアミノフェンのコーティング物；アセトアミノフェンを参考例５と同様の方法で造粒し、コーティングした。コーティング率はアセトアミノフェン１００質量部に対して１５質量部であった。

［実施例１９］
イブプロフェン１００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２００ｇとする以外は実施例１３と同様の方法で、複合粒子を得た。得られた複合粒子を参考例５と同様の方法で造粒し、コーティング粒子を得た。

［実施例２０］
実施例１９で得られたコーティング粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４７０ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠とした。
混合物組成
コーティング粒子（実施例１９） ３４５ｇ
果糖 １００ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ−ＳＦ） ２０ｇ
ソーマチン ０．０５ｇ
スクラロース ０．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
香料 ０．５ｇ
合計 ４７０．８５ｇ
実施例１５〜２０で得られた複合粒子中のイブプロフェンは非晶質であり、苦味、溶出性は実施例実施例１〜１２、参考例１〜４と同様に優れていた。

下記に実施例，参考例で使用した原料を示す。なお、実施例，参考例の配合量は純分換算量である。

Claims (9)

1. イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであり、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比が１／１〜３であることを特徴とする複合体。
2. イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去してなることを特徴とする請求項１記載の複合体。
3. 水酸化アルミニウムの吸油量が１ｍＬ／ｇ以上である請求項１又は２記載の複合体。
4. 請求項１〜３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む粒状剤。
5. 請求項１〜３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む粒状剤。
6. 請求項１〜３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む錠剤。
7. 請求項１〜３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む錠剤。
8. 錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はチュアブル錠である請求項６又は７記載の錠剤。
9. イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去することを特徴とする請求項１記載の複合体の製造方法。