CN115212173A - 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。本发明公开了一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。此盐酸氨溴索口服球形缓释微粒：(1)形态接近球形，其球形度在1.00～0.90之间，具有良好的流动性，不易在口腔中残留；(2)粒径均匀细小，平均粒径在100μm～300μm之间，便于吞咽，口服沙砾感轻微；(3)药物释放稳定可控，可实现4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％的溶出曲线。

Description

一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)，化学名反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，CAS号23828-92-4，是一种临床上广泛应用的祛痰药。由于疗效确切和毒副作用较低，自1986年在德国首次上市以来，针对临床不同需求，医药研发人员开发上市了包括注射液、雾化吸入溶液、喷雾剂、口服液、复方口服溶液、滴剂、糖浆剂、普通片、口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片、复方速释片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释片和缓释胶囊等多达十余种不同的制剂。
盐酸氨溴索在人体内的半衰期较短，吸入、注射和口服速释制剂需要每天给药2～3次才能实现平稳有效的血药浓度。市售口服缓释片和缓释胶囊可以满足成年人日服一次的用药需求，但其物理尺寸较大，不适合儿童患者及有吞咽困难的成年患者使用。因此，开发一种粒径细小便于吞咽的缓释制剂已成为当前盐酸氨溴索剂型改良的努力方向。中国专利200310105249.0、200910011258.0和201611242931.8分别公开了盐酸氨溴索离子交换树脂载药后再包缓释衣的干混悬剂制备技术，载药和包衣均需要用到并除去溶剂，存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。中国专利201110205054.8公开了另外一种盐酸氨溴索缓释干混悬剂的技术路线，即先通过挤出滚圆或者离心造丸方法制备含药微丸，再包缓释层的方法，制粒和包衣过程中也需要用到并除去溶剂，存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。此外，中国知网CNKI还公开了一种将盐酸氨溴索制成骨架型微粒再制成缓释干混悬剂的尝试(张樱子，湖北中医药大学硕士学位论文，2014年5月28日)，通过在68℃热乙醇中加乙基纤维素和盐酸氨溴索原料药，旋蒸除乙醇后制成固体分散体，粉碎后再制成缓释干混悬剂，类似于包衣技术，该方案也需要使用并最终除去有机溶剂乙醇，同样存在工艺步骤长和工艺繁琐的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的缓释药物物理尺寸较大不便于吞咽，现有技术路线中需要使用并除去溶剂，且工艺步骤长和工艺繁琐，从而提供一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途。此工艺简单易产业化，可避免因溶剂使用所引发的防爆需求，降低工艺的能耗和时间成本。以本制备工艺所制成的盐酸氨溴索缓释微粒物理尺寸小，方便吞咽且粒径均匀，药物释放更加稳定可控。
在相同剂量相同处方组成的不溶性骨架球形微粒中，物理形态的改变，会通过表面积和药物扩散路径变化对药物的释放产生显著的影响。将不便吞咽、沙砾感强烈的平均粒径600μm的球形微粒，通过制备技术改进，制成便于吞服，口感无明显沙砾感的平均粒径200μm球形微粒后，其相等质量(相同处方组成，相等剂量)的微粒，表面积增加2倍，药物扩散路径(微粒半径)降低至1/3。这种物理形态的改变，对实现类似缓释溶出曲线提出了严苛的要求。本发明人在研究过程中意外发现，作为不溶性骨架材料的脂质辅料，脂质种类对盐酸氨溴索球形微粒的释放影响有显著影响。令人意外的是，这种影响与熔点直接相关，当将熔点高于65℃脂质和盐酸氨溴索按特定比例组合，才能实现降低粒径后的缓释效果，反之上述脂质替换为熔点低于65℃脂质与盐酸氨溴索组合，无论按何种比例组合，均无法实现理想的缓释效果。不仅如此，发明人还发现上述的熔点高于65℃脂质和盐酸氨溴索组合的比例也非常重要。当熔点高于65℃脂质比例过高时，会导致药物过于缓释或者相同剂量药物吞服需要更多的辅料。当熔点高于65℃脂质比例过低时，则难以实现令人满意的缓释效果。
本发明提供了一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：
组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；
组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索原料药的粒径范围可为D50≤20μm，又可为D50≤10μm，还可为D50≤5μm。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的球形度在1.00～0.90。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒平均粒径可为100μm～300μm，又可为125μm～275μm，还可为150μm～250μm。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的溶出曲线为4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％。
本发明中，所述的熔点超过65℃的脂质，可为熔点超过65℃的甘油酯(例如氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯)和/或熔点超过65℃的含有脂肪酸酯的混合物(例如巴西棕榈蜡)，优选地，可为氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯或巴西棕榈蜡。
在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1-2.5)；例如：1:1.0、1:1.5、1:2.0或1:2.5。
在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(2-4)；又可为1:(2.3-4)；例如：1:2.3、1:3.0、1:3.5或1:4.0。
在某一方案中，当所述的组分(b)为巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1-2)；例如：1:1.0、1:1.5或1:2.0。
在某一方案中，所述的熔点超过65℃的脂质，可为山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的任意两种或三种；当为任意两种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例可为1:(1-10)；又可为1:(1.5-7)；当为任意三种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例可为1：(0.1-10)：(0.1-10)，例如1:1:1。
在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1-4)；例如：1:4.0。
在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1-2.5)；例如：1:1.5。
在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比可为1:(1-4)；例如：1:3.0。
在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的氢化蓖麻油的重量份数比可为(0.1-20):1；例如：7:1。
在某一方案中，当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述氢化蓖麻油和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比可为(0.1-10):1；例如：(1.6-1.7):1。
在某一方案中，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比可为(0.1-20):1；例如：5:1。
在某一方案中，所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒可由所述的(a)盐酸氨溴索，和所述的(b)熔点超过65℃的脂质组成。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索组合物还可以包括组分(c)：药用辅料A和/或药用辅料B；
所述的药用辅料A为表面活性剂、崩解剂、聚乙二醇、促进药物释放或阻滞药物释放的辅料中的一种或多种；
所述的药用辅料B为熔点小于等于65℃的脂质。
所述的表面活性剂可为本领域中常规的促进药物释放的表面活性剂，本发明中，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚氧乙烯(35)蓖麻油(Cremophor ELP)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS 15)、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸醚中的一种或多种；特别优选泊洛沙姆188。
所述的崩解剂可为本领域中常规的促进药物释放的崩解剂，本发明中，优选交联聚乙烯吡咯烷酮(又名交联聚维酮，PVPP)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或多种；特别优选交联聚维酮。
所述的聚乙二醇可为本领域中常规的促进药物释放的聚乙二醇，本发明中，优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种；特别优选聚乙二醇6000。
所述的促进药物释放的辅料可为本领域中常规的水溶性促进药物释放的辅料，本发明中，优选乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨酸等中的一种或多种；特别优选乳糖。
所述的阻滞药物释放的辅料可为阻滞药物释放的不溶性的辅料，本发明中，优选：轻质碳酸钙、无水磷酸氢钙、重质碳酸钙等中的一种或多种；特别优选轻质碳酸钙。
所述的熔点小于等于65℃的脂质可为椰子油、十六醇、十六十八醇、十八醇、硬脂酸、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯(
Figure BDA0003740750450000031
E ATO)、单双硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯-8-山嵛酸甘油酯(
Figure BDA0003740750450000032
HD 5ATO)、大豆油混合脂肪酸甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0003740750450000033
44/14)、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、中链甘油三酯中的一种或多种；特别优选十八醇。
在某一方案中，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，可由以下组分组成：上述盐酸氨溴索、上述熔点超过65℃的脂质和上述药用辅料A。
在某一方案中，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，可由以下组分组成：上述盐酸氨溴索、上述熔点超过65℃的脂质和上述药用辅料A，所述的药用辅料A选自交联聚维酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、乳糖、轻质碳酸钙中的一种或多种。
在某一方案中，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，可由以下组分组成：上述盐酸氨溴索、上述熔点超过65℃的脂质和上述药用辅料B。
在某一方案中，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，可由以下组分组成：上述盐酸氨溴索、上述熔点超过65℃的脂质和上述药用辅料B，所述的药用辅料B为十八醇。
在某一方案中，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，可由以下组分组成：上述盐酸氨溴索、上述熔点超过65℃的脂质、上述药用辅料A和上述药用辅料B。
在某一方案中，以重量份数计，上述药用辅料A优选0-1.5份。
在某一方案中，以重量份数计，上述药用辅料B优选0-4.0份。
在某一方案中，以百分含量计，所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒可由如下任一处方组成：
(1)30％盐酸氨溴索和70％山嵛酸甘油酯；
(2)25％盐酸氨溴索和75％山嵛酸甘油酯；
(3)18％盐酸氨溴索、72％山嵛酸甘油酯和10％乳糖；
(4)20％盐酸氨溴索、70％山嵛酸甘油酯、8％乳糖和2％轻质碳酸钙；
(5)30％盐酸氨溴索、30％巴西棕榈蜡、6％交联聚维酮和34％十八醇；
(6)30％盐酸氨溴索、45％巴西棕榈蜡、8％交联聚维酮和17％十八醇；
(7)30％盐酸氨溴索、45％巴西棕榈蜡、10％泊洛沙姆188和15％十八醇；
(8)26％盐酸氨溴索、52％巴西棕榈蜡、10％泊洛沙姆188和10％十八醇；
(9)35％盐酸氨溴索、35％氢化蓖麻油、4％交联聚维酮和26％十八醇；
(10)30％盐酸氨溴索、45％氢化蓖麻油、5％交联聚维酮和20％十八醇；
(11)25％盐酸氨溴索、50％氢化蓖麻油、6％交联聚维酮和19％十八醇；
(12)20％盐酸氨溴索、50％氢化蓖麻油、8％交联聚维酮和22％十八醇；
(13)16％盐酸氨溴索、56％山嵛酸甘油酯、8％氢化蓖麻油、10％乳糖和10％聚乙二醇6000；
(14)20％盐酸氨溴索、50％山嵛酸甘油酯、10％巴西棕榈蜡和20％十八醇；
(15)28％盐酸氨溴索、16％巴西棕榈蜡、26％氢化蓖麻油、25％十八醇和5％乳糖；
(16)30％盐酸氨溴索、15％山嵛酸甘油酯、15％巴西棕榈蜡、15％氢化蓖麻油、20％十八醇和5％乳糖。
在某一方案中，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒由如下制备方法制备得到，由所述的盐酸氨溴索组合物经热熔融后喷雾冷凝工艺制备得到所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒。
所述的热熔融后喷雾冷凝工艺中，热熔步骤是指直接将混匀的盐酸氨溴索组合物中所述的组分(b)加热熔融并搅拌均匀。也可以先将所述的药用辅料B熔融，再加入组分(b)、或、再加入组分(b)和药用辅料A，搅拌至组分(b)熔融后加入所述的组分(a)盐酸氨溴索。热熔步骤还可以在热熔挤出机内完成，即通过失重式粉末喂料器或手工加料的方式，将所述的盐酸氨溴索组合物混匀加入至热熔挤出机加料口中，通过加热和机械力作用使其熔融，物料混匀并输送至出料口。
所述的热熔融喷雾冷凝工艺中，喷雾冷凝步骤可由压缩空气或离心力驱动，使热熔后的组合物通过喷嘴或者孔洞。冷凝过程在低于65℃条件下完成，优选地，在18～26℃条件下完成或在低于20℃的对流冷风中完成。
所述的盐酸氨溴索组合物，经喷雾冷凝后，所得的盐酸氨溴索球形缓释微粒，其平均粒径可为100μm～300μm，又可为125μm～275μm，还可为150μm～250μm。
所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒，还可以与其他助悬剂、甜味剂及香精等混匀，以干混悬剂形式服用。所述的球形缓释微粒，还可以直接包装以颗粒剂或者细粒剂形式服用，或者加入适量的外加辅料后以颗粒剂或者细粒剂形式服用。服用时，可以直接顺水吞服，也可以将颗粒剂或细粒剂混悬在牛奶、果汁、酸奶、奶昔或者其他食物中一起服用。所述的球形缓释微粒，还可以直接灌入空心胶囊壳，或者加入适量的外加辅料灌入空心胶囊壳，以胶囊剂形式服用。所述的胶囊可以直接吞服，也可以打开囊壳，取内容物直接吞服，或者混悬在牛奶、果汁、酸奶、奶昔或者其他食物中一起服用。所述的球形缓释微粒，还可以与其他辅料混合，经压片，制成在口腔中能快速崩解的片剂或者口腔中不能快速崩解的片剂，直接吞服，或者分散后混悬在牛奶、果汁、酸奶、奶昔或者其他食物中一起服用。
优选地，将所述的球形缓释微粒与其他辅料混匀，制成干混悬剂、颗粒剂或细粒剂。
所述的球形缓释微粒，直接包装或者加入适量的外加辅料后包装或者进一步加工后，制成的适合服用的缓释制剂，其单元剂量可在30mg～150mg之间；又可在45mg～75mg之间；例如：45mg、60mg或75mg。
本发明还提供了一种如上所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的制备方法。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用：
所述的物质X为上述的盐酸氨溴索组合物、上述盐酸氨溴索球形缓释微粒或上述盐酸氨溴索球形缓释微粒制成的口服制剂；所述的药物可为用于治疗支气管和/或肺的急性病和慢性病的药物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明制备工艺所制成的盐酸氨溴索口服球形缓释微粒：(1)形态接近球形，其球形度在1.00～0.90之间，具有良好的流动性，不易在口腔中残留；(2)粒径均匀细小，平均粒径在100μm～300μm之间，便于吞咽，口服沙砾感轻微；(3)药物释放稳定可控，可实现4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％的溶出曲线。
附图说明
图1为实施例1处方A1制备的盐酸氨溴索球形缓释微粒的形态。
图2为对比实施例1处方a2制备的盐酸氨溴索缓释微粒的形态。
图3为实施例1处方A1～D1的溶出曲线。
图4为实施例2处方E1～H1的溶出曲线。
图5为实施例3处方I1～L1的溶出曲线。
图6为实施例4处方M1～P1的溶出曲线。
图7为对比实施例2处方b2和c2的溶出曲线。
图8为对比实施例3处方d2～g2的溶出曲线。
图9为对比实施例4处方h2～k2的溶出曲线。
图10为对比实施例5处方l2和m2的溶出曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中所用的盐酸氨溴索含量按(C13H18Br2N2O·HCl)计算表示含量。盐酸氨溴索原料药由扬州市三药制药有限公司生产，经气流粉碎后，由干法分散/动态激光粒度法测得实施例1和对比例1批次的原料药的粒径D10为0.73μm、D50为1.8μm、D90为4.2μm，实施例2～4和对比例2～5所用的原料药的粒径D10为0.86μm、D50为2.6μm、D90为9.5μm。本实施例所用的山嵛酸甘油酯(法国嘉法狮公司)的熔点为71℃、巴西棕榈蜡(巴西Pontes公司)的熔点为83℃、氢化蓖麻油(德国巴斯夫公司)的熔点为86℃，十八醇(德国巴斯夫公司)的熔点为59℃、单双硬脂酸甘油酯(江西阿尔法高科药业有限公司)的熔点为62℃。下述实施例中所述室温为18～26℃。
实施例1
处方组成：
表1实施例1的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000061
制备工艺：
1.称取：按表1比例称取盐酸氨溴索、山嵛酸甘油酯、乳糖、轻质碳酸钙；
2.热熔：将混匀的药物和辅料混合物加入至85℃±5℃恒温浴槽中，搅拌熔融；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，以压缩空气驱动，喷雾冷却，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，测定含量，根据含量计算，以75mg/包计量将含药微粒装入聚酯/镀铝聚酯/流延聚丙烯药用复合袋，制成盐酸氨溴索缓释颗粒剂。
实施例2
处方组成：
表2实施例2的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000071
制备工艺：
1.称取：按表2比例称取盐酸氨溴索、巴西棕榈蜡、交联聚维酮(PVPP XL-10)、泊洛沙姆188和十八醇；
2.热熔：将十八醇加入至85℃±5℃恒温浴槽中，搅拌至完全熔融，再加入巴西棕榈蜡、交联聚维酮、泊洛沙姆188，搅拌熔融后加入盐酸氨溴索并搅拌均匀；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，以压缩空气驱动，喷雾冷却，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，外加0.5％的硬脂酸镁，混匀后测定含量，根据含量计算，以45mg/包计量将含药微粒装入纸/铝/聚乙烯药用复合袋，制成盐酸氨溴索缓释细粒剂。
实施例3
处方组成：
表3实施例3的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000072
制备工艺：
1.称取：按表3比例称取盐酸氨溴索、氢化蓖麻油、交联聚维酮(PVPP XL-10)和十八醇，在多向运动混合机中将其混匀；
2.热熔：取混匀的药物和辅料混合物，通过失重式喂料器，均匀加入至热熔挤出机加料口中，设置1至4区温度分别为50℃、70℃、80℃和85℃，通过加热和机械力熔融，物料得到充分的混匀；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，在离心力驱动，物料挤出通过孔道，在室温条件下冷却固化，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，按其重量外加0.6％重量的助选剂黄原胶、0.1％重量的苹果香精，0.3％重量的助流剂胶态二氧化硅和99％重量的蔗糖粉末。混匀后测定含量，按含量计算，以60mg/包计量将含药微粒装入聚酯/镀铝聚酯/流延聚丙烯药用复合袋，制成盐酸氨溴索缓释干混悬剂。
实施例4
处方组成：
表4实施例4的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000081
制备工艺：
1.称取：按表4比例称取盐酸氨溴索、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、十八醇、乳糖、聚乙二醇6000，在多向运动混合机中将其混匀；
2.热熔：取混匀的药物和辅料混合物，通过失重式喂料器，均匀加入至热熔挤出机加料口中，设置1至4区螺杆温度分别为50℃、70℃、80℃和85℃，通过加热和机械力进行熔融，物料得到充分的混匀；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，在离心力驱动，物料挤出通过孔道，在室温条件下冷却固化，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，按其重量外加0.5％重量的滑石粉，混匀后测定含量，按含量计算，以45mg/粒计量装入明胶胶囊中，制成盐酸氨溴索缓释胶囊。
对比例1
同实施例1处方A1，采用双螺杆熔融制粒法。
处方组成：
表5对比实施例1的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000091
制备工艺：
1.称取：按表5比例称取盐酸氨溴索和山嵛酸甘油酯，将其混匀；
2.热熔：取混匀的药脂混合物，通过失重式喂料器，均匀加入至热熔挤出机加料口中，设置1至4区螺杆温度分别为50℃、70℃、80℃和85℃，通过加热和机械力进行熔融，物料得到充分的混匀；
3.筛分：收集冷却后的热熔挤出物，筛分，收集60至100目粒径范围的微粒。
对比例2
处方组成：
表6对比实施例2的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000092
制备工艺：
1.称取：按表6比例称取盐酸氨溴索和十八醇、单双硬脂酸甘油酯；
2.热熔：将混匀的盐酸氨溴索和十八醇、单双硬脂酸甘油酯加入至85℃±5℃恒温浴槽中，搅拌熔融；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，以压缩空气驱动，喷雾冷却，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，测定含量，根据含量计算，以75mg/包计量将含药微粒装入聚酯/镀铝聚酯/流延聚丙烯药用复合袋，制成盐酸氨溴索缓释颗粒剂。
对比例3
处方组成：
表7对比实施例3的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000101
制备工艺：
1.称取：按表7比例称取盐酸氨溴索和山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、十八醇；
2.热熔：将混匀的盐酸氨溴索和辅料加入至85℃±5℃恒温浴槽中，搅拌熔融；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，以压缩空气驱动，喷雾冷却。其中d2和f2处方收集100至200目粒径范围的微粒，e2和g2处方收集30至60目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，外加0.5％的硬脂酸镁，混匀后测定含量，根据含量计算，以60mg/包计量将含药微粒装入纸/铝/聚乙烯药用复合袋，制成盐酸氨溴索缓释细粒剂。
对比例4
处方组成：
表8对比实施例4的处方组成(％，百分含量)
Figure BDA0003740750450000102
制备工艺：
1.称取：按表8比例称取盐酸氨溴索、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、十八醇、交联聚维酮(PVPP XL-10)，在多向运动混合机中将其混匀；
2.热熔：取混匀的药脂混合物，通过失重式喂料器，均匀加入至热熔挤出机加料口中，设置1至4区螺杆温度分别为50℃、70℃、80℃和85℃，通过加热和机械力进行熔融，物料得到充分的混匀；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，在离心力驱动，物料挤出通过孔道，在室温条件下冷却固化，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，按其重量外加0.5％重量的滑石粉，混匀后测定含量，按含量计算，以45mg/粒计量装入明胶胶囊中，制成盐酸氨溴索缓释胶囊。
对比例5
美国专利US14006183公开了一种盐酸氨溴索的缓释脂质组合物及制备方法。其权利要求保护了a)30％至80％的盐酸氨溴索(按重量比)，b)2％至68％的至少一种的氢化植物油，c)2％至68％的至少一种的脂肪酸酯和/或羟脂肪酸，d)0至66％的一种或多种的药用添加剂。该专利称可通过热熔挤出制粒法，取得比市售产品含药量(约35％)更高药物含量的盐酸氨溴索缓释制剂，避免因高药物含量对喷雾硬化工艺所产生的堵塞问题。该专利所得的挤出物需通过直径为0.6mm和1.0mm直径的模孔，然后切割滚圆，筛分后灌入胶囊。随机选择该专利实施例1和实施例10作为本对比实施例5的处方l2和m2，用于阐述将球形缓释粒径降低至细粒径后(平均粒径≤0.3mm)，原本适用于缓释胶囊的粗粒径的缓释组合物并不适用于本发明。
处方组成：
表9对比实施例5的处方组成
Figure BDA0003740750450000111
制备工艺：
方法1：热熔-喷雾-凝固法
1.称取：按表9比例称取盐酸氨溴索和氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡，将其混匀；
2.热熔：将混匀的混合物加入至85℃±5℃恒温浴槽中，搅拌熔融；
3.喷雾冷凝：将热熔的原辅料混合物加入至带有搅拌装置的保温桶内，控制保温桶温度85℃±5℃，以压缩空气驱动，喷雾冷却。
结果发现：因为处方中盐酸氨溴索含量过高，特别容易堵塞喷头，多次尝试仍无法实现连续的喷雾冷凝工艺。
方法2：双螺杆热熔挤出制粒法
1.称取：按表9比例称取盐酸氨溴索和氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡，将其混匀；
2.热熔：取混匀的药脂混合物，通过失重式喂料器，均匀加入至热熔挤出机加料口中，设置1至4区螺杆温度分别为50℃、70℃、80℃和85℃，通过加热和机械力进行熔融，物料得到充分的混匀；
3.筛分：收集冷却后的热熔挤出物，筛分，收集60至100目粒径范围的微粒；
4.制成制剂：取含药微粒，测定含量，根据含量计算，以75mg/包方式，将含药微粒装入袋中，制成l2和m2处方的盐酸氨溴索缓释颗粒剂。
效果实施例1
取实施例1～4和对比实施例1～5项下制备所得的盐酸氨溴索微粒，置于数码显微镜(VHX-1000型，基恩士力KEYENCE)下观察，并测量微粒的形态和粒径。
逐粒观察测定粒子的最短直径和最长直径，以测量所得的最短直径与最长直径之比作为球形度指标，以最短直径和最长直径的平均值作为粒径指标，取50粒平均值作为测定结果。
球形度为1.00时，最短直径和最长直径完全一致，说明粒子呈完美的球形。当球形度为在1.00～0.90时，说明粒子具有较好的球形度。当球形度为在0.90～0.85时，说明粒子具有一定的球形度。当球形度低于0.85时，说明粒子不呈球形。
药物粒子在口腔中的沙砾感与粒子的直径和形态有直接的关系。粒径越粗沙砾感越明显。当粒径≥300μm时，会有明显的沙砾感，当粒径≤200μm时，沙砾感较轻。药物粒子球形度越高，粒子就越容易随服药液体或唾液吞咽下去，球形度越低，粒子滚动性差，滞留在口腔中的时间延长，沙砾感也会随之增加。
实验结果：如表10～13结果和图1结果所示，以本组合物和基于本组合物的工艺制备的含盐酸氨溴索的微粒所测得的球形度在0.98～1.00之间，具有很好的球形度。如表14和图2结果所示，对比实施例1处方a2采用本发明组合物但双螺杆挤出制粒法制备的粒子呈不规则粒状，球型度值为0.73，均小于0.85，不具有球形。如表18结果所示，对比实施例5处方l2和m2采用非本发明组合物和双螺杆挤出制粒法制备的粒子呈不规则粒状，球型度值为0.65和0.62，均小于0.85，不具有球形。
表10.实施例1微粒结果
Figure BDA0003740750450000121
表11.实施例2微粒结果
Figure BDA0003740750450000122
表12.实施例3微粒结果
Figure BDA0003740750450000131
表13.实施例4微粒结果
Figure BDA0003740750450000132
表14.对比实施例1微粒结果
Figure BDA0003740750450000133
表15.对比实施例2微粒结果
Figure BDA0003740750450000134
表16.对比实施例3微粒结果
Figure BDA0003740750450000135
表17.对比实施例4微粒结果
Figure BDA0003740750450000136
表18.对比实施例5微粒结果
Figure BDA0003740750450000141
效果实施例2
取实施例1～4和对比实施例2～5项下各处方制成的制剂各6份，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版通则0931第二法)，以下列条件和方法测定计算溶出曲线。
溶出条件：以pH7.5磷酸盐缓冲液(0.015％(w/v)聚氧乙烯40氢化蓖麻油(
Figure BDA0003740750450000144
RH 40))为溶出介质，溶出体积900mL，转速为每分钟100转。
样品测定：供试品溶液配制：取溶出液适量，滤过，取续滤液。对照品溶液配制：精密称取盐酸氨溴索对照品适量，置20ml量瓶中，加0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50：50)溶剂，超声使溶解，稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐用
Figure BDA0003740750450000143
ODS-3 4.6×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(42：58)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，进样体积为10μl，检测波长为248nm。运行时间为7min。测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：实施例1～4的溶出曲线测定结果如表19～22和图3～6所示。由该结果可知，所制备的盐酸氨溴索口服球形缓释微粒制剂均实现了4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％的溶出曲线。
对比实施例2～5的溶出曲线测定结果如表23～26和图7～10所示。由该结果可知：①在对比实施例2中，将组分(b)改成熔点低于65℃的十八醇或单双硬脂酸甘油酯后，相同方法制备的盐酸氨溴索口服球形微粒，均在60min即实现了溶出>95％，不具有缓释效果；②在对比实施例3中，处方d2和f2平均粒径均<100μm，过细的粒径使得所制备的球形微粒，溶出在4h溶出均>90％，释放明显偏快；处方e2和g2平均粒径>450μm，过粗的粒径使得所制备的球形微粒，溶出在8h均＜55％，呈过于缓释的效果；③对比实施4中，当熔点大于65℃的脂质与盐酸氨溴索比例为低于1：1时，处方h2和i2所制备的球形微粒，其缓释效果不佳，4h的累积溶出均>80％。而当熔点大于65℃的脂质与盐酸氨溴索的比例为高于4：1时，处方j2和k2所制备的球形微粒，又呈现过于缓释的效果，24h的累积溶出均<30％；④对比实施5中，当盐酸氨溴索和熔点大于65℃的脂质的比例为1：0.27时，即便其缓释微粒的粒径在100～300μm之间，其4h的累积溶出均>85％，难实现预期的良好缓释效果。
表19.实施例1中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000142
Figure BDA0003740750450000151
表20.实施例2中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000152
表21.实施例3中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000153
Figure BDA0003740750450000161
表22.实施例4中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000162
表23.对比实施例2中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000163
表24.对比实施例3中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000164
Figure BDA0003740750450000171
表25.对比实施例4中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000172
表26.对比实施例5中的不同处方样品的溶出结果
Figure BDA0003740750450000173

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，其包括盐酸氨溴索组合物，所述的盐酸氨溴索组合物中，以重量份数计，包括以下组分：
组分(a)：1.0份盐酸氨溴索原料药；
组分(b)：1.0份至4.0份熔点超过65℃的脂质。
2.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的球形度在1.00～0.90；
(2)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒平均粒径为100μm～300μm，又为125μm～275μm，还为150μm～250μm；和
(3)所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的溶出曲线为4h时累积溶出60％～75％并且8h时累积溶出80％～90％。
3.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索组合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的组分(a)盐酸氨溴索原料药的粒径范围为D50≤20μm；
(2)所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质为熔点介于65℃-90℃之间的脂质；
(3)所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质，为熔点超过65℃的甘油酯和/或熔点超过65℃的含有脂肪酸酯的混合物；优选地，所述的熔点超过65℃的脂质为氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的一种或多种；和
(4)所述的盐酸氨溴索组合物还包括组分(c)：药用辅料A和/或药用辅料B；所述的药用辅料A为表面活性剂、崩解剂、聚乙二醇、促进药物释放或阻滞药物释放的辅料中的一种或多种；所述的药用辅料B为熔点小于等于65℃的脂质。
4.如权利要求3所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索组合物满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的组分(a)盐酸氨溴索原料药的粒径范围为D50≤10μm，又为D50≤5μm；
(2)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1-2.5)；例如：1:1.0、1:1.5、1:2.0或1:2.5；
(3)当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(2-4)；又为1:(2.3-4)；例如：1:2.3、1:3.0、1:3.5或1:4.0；
(4)当所述的组分(b)为巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1-2)；例如：1:1.0、1:1.5或1:2.0；
(5)当为任意两种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例为1:(1-10)；又为1:(1.5-7)；优选地，当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和氢化蓖麻油时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的氢化蓖麻油的重量份数比为(0.1-20):1；例如：7:1；当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述氢化蓖麻油和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比为(0.1-10):1；例如：(1.6-1.7):1；当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的山嵛酸甘油酯和所述的巴西棕榈蜡的重量份数比为(0.1-20):1；例如：5:1；
(6)当为任意三种的熔点超过65℃的脂质混合时，其比例为1：(0.1-10)：(0.1-10)，例如1:1:1；
(7)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和山嵛酸甘油酯时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1-4)；例如：1:4.0；
(8)当所述的组分(b)为氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1-2.5)；例如：1:1.5；
(9)当所述的组分(b)为山嵛酸甘油酯和巴西棕榈蜡时，所述的组分(a)与所述的组分(b)的重量份数比为1:(1-4)；例如：1:3.0；
(10)所述的表面活性剂为促进药物释放的表面活性剂，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸醚中的一种或多种；特别优选泊洛沙姆188；
(11)所述的崩解剂为促进药物释放的崩解剂，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或多种；特别优选交联聚维酮；
(12)所述的聚乙二醇为促进药物释放的聚乙二醇，优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或多种；特别优选聚乙二醇6000；
(13)所述的促进药物释放的辅料为水溶性促进药物释放的辅料，优选乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨酸等中的一种或多种；特别优选乳糖；
(14)所述的阻滞药物释放的辅料为阻滞药物释放的不溶性的辅料，优选轻质碳酸钙、无水磷酸氢钙、重质碳酸钙等中的一种或多种；特别优选轻质碳酸钙；和
(15)所述的熔点小于等于65℃的脂质为椰子油、十六醇、十六十八醇、十八醇、硬脂酸、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯-8-山嵛酸甘油酯、大豆油混合脂肪酸甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、中链甘油三酯中的一种或多种；特别优选十八醇。
5.如权利要求3所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒满足下述条件中的一种或多种：
(1)所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒由如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索原料药，和如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质组成；
(2)所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，由以下组分组成：如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索、如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质和如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料A；优选地，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，由以下组分组成：如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索、如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质和如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料A，所述的药用辅料A选自交联聚维酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、乳糖、轻质碳酸钙中的一种或多种；
(3)所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，由以下组分组成：如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索、如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质和如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料B；优选地，所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，由以下组分组成：如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索、如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质和如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料B，所述的药用辅料B为十八醇；
(4)所述一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，由以下组分组成：如权利要求1-4中任一项所述的组分(a)盐酸氨溴索、如权利要求1-4中任一项所述的组分(b)熔点超过65℃的脂质、如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料A和如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料B；
(5)以重量份数计，如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料A优选0-1.5份；和
(6)以重量份数计，如权利要求3-4中任一项所述的药用辅料B优选0-4份。
6.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒由如下制备方法制备得到，由如权利要求1-4中任一项所述的盐酸氨溴索组合物经热熔融后喷雾冷凝工艺制备得到所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒。
7.如权利要求6所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，其满足下述条件中的一个或多个：
(1)所述的热熔融后喷雾冷凝工艺中，热熔步骤是指直接将混匀的盐酸氨溴索组合物中所述的组分(b)加热熔融并搅拌均匀，
或当所述的盐酸氨溴索组合物还包括组分(c)中的药用辅料B时，先将所述的药用辅料B熔融，再加入组分(b)、或、再加入组分(b)和药用辅料A，搅拌至组分(b)熔融后加入所述的组分(a)盐酸氨溴索，
或将所述的盐酸氨溴索组合物混匀加入至热熔挤出机中，通过加热和机械力作用使其熔融；
(2)所述的热熔融喷雾冷凝工艺中，喷雾冷凝步骤由压缩空气或离心力驱动；和
(3)冷凝过程在低于65℃条件下完成，优选地，在室温条件下完成或在低于室温的对流冷风中完成。
8.如权利要求1-7中任一项所述的一种盐酸氨溴索球形缓释微粒，其特征在于，以百分含量计，其由如下任一处方组成：
(1)30％盐酸氨溴索和70％山嵛酸甘油酯；
(2)25％盐酸氨溴索和75％山嵛酸甘油酯；
(3)18％盐酸氨溴索、72％山嵛酸甘油酯和10％乳糖；
(4)20％盐酸氨溴索、70％山嵛酸甘油酯、8％乳糖和2％轻质碳酸钙；
(5)30％盐酸氨溴索、30％巴西棕榈蜡、6％交联聚维酮和34％十八醇；
(6)30％盐酸氨溴索、45％巴西棕榈蜡、8％交联聚维酮和17％十八醇；
(7)30％盐酸氨溴索、45％巴西棕榈蜡、10％泊洛沙姆188和15％十八醇；
(8)26％盐酸氨溴索、52％巴西棕榈蜡、10％泊洛沙姆188和10％十八醇；
(9)35％盐酸氨溴索、35％氢化蓖麻油、4％交联聚维酮和26％十八醇；
(10)30％盐酸氨溴索、45％氢化蓖麻油、5％交联聚维酮和20％十八醇；
(11)25％盐酸氨溴索、50％氢化蓖麻油、6％交联聚维酮和19％十八醇；
(12)20％盐酸氨溴索、50％氢化蓖麻油、8％交联聚维酮和22％十八醇；
(13)16％盐酸氨溴索、56％山嵛酸甘油酯、8％氢化蓖麻油、10％乳糖和10％聚乙二醇6000；
(14)20％盐酸氨溴索、50％山嵛酸甘油酯、10％巴西棕榈蜡和20％十八醇；
(15)28％盐酸氨溴索、16％巴西棕榈蜡、26％氢化蓖麻油、25％十八醇和5％乳糖；
(16)30％盐酸氨溴索、15％山嵛酸甘油酯、15％巴西棕榈蜡、15％氢化蓖麻油、20％十八醇和5％乳糖。
9.本发明还提供了一种如权利要求6-7中任一项所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒的制备方法。
10.本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用：
所述的物质X为如权利要求1、3-4和6中任一项所述的盐酸氨溴索组合物、如权利要求1-7中任一项所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒或如权利要求1-7中任一项所述的盐酸氨溴索球形缓释微粒制成的口服制剂；所述的药物为用于治疗支气管和/或肺的急性病和慢性病的药物。
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