CN1697648A - 减少了副作用的阿奇霉素剂型 - Google Patents

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Abstract

一种包含阿奇霉素和有效量碱化试剂的口服剂型。优选地，所述口服剂型包含有效量的碱化试剂和阿奇霉素多微粒，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，和泊洛沙姆。典型地，此口服剂型包括任何适于口服的方式例如用于口服悬浮剂的粉末、单位剂量的药包或囊剂、片剂或胶囊。还公开了一种包含阿奇霉素、有效量碱化试剂和媒介剂的口服悬浮剂。优选地，此阿奇霉素为多微粒的形式，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，和泊洛沙姆。还公开了一种降低与给予哺乳动物阿奇霉素相关的胃肠道副作用的方法，包括持续给予所述哺乳动物阿奇霉素和有效量的碱化试剂，其中胃肠道副作用的发生率低于给予相等剂量阿奇霉素而不给予所述碱化试剂时的发生率。还公开了一种治疗哺乳动物所需的抗细菌或原生物感染的方法，包括连续地给予所述哺乳动物单剂量口服剂型，其中所述口服剂型包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂。还公开了包含阿奇霉素，表面活性剂；和药学上可接受载体的阿奇霉素多微粒。

Description

减少了副作用的阿奇霉素剂型
发明背景
阿奇霉素(azithromycin)是一种口服或静脉内给予的抗生素，用于治疗各种感染，特别是治疗尿道、支气管、肺、窦和中耳感染。
阿奇霉素口服给药在大量患者中可导致不良的胃肠道(GI)副作用如恶心、痉挛、腹泻和呕吐。这样的胃肠道副作用还可在非人类的哺乳动物例如狗中发生。在涉及3,995位患者的阿奇霉素临床联合研究中(联合研究所有的剂量水平)，9.6％的病人报道有胃肠道副作用；其中最常见的副作用是腹泻(3.6％)、恶心(2.6％)和腹痛(2.5％)，参见Hopkins，91Am.J.Med.40S(suppl 3A 1991)。
这些副作用的发生率随着阿奇霉素剂量水平的升高而增多。用于成年人治疗时，给予单剂量为1克的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为7％腹泻/稀便、5％恶心、5％腹痛和2％呕吐(U.S.Package Insert forZithromaxazithromycin fbr oral suspension)。而给予单剂量为2克的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为14％腹泻/稀便、7％腹痛和7％呕吐(同前)。
相似地，用于儿科治疗时，第1天给予含药量为10mg/kg且第2-5天给予5mg/kg的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为4％腹泻/稀便，2％腹痛和2％呕吐(同前)，而给予单剂量为30mg/kg的口服悬浮剂，报道的各种胃肠道副作用的发生率为6.4％腹泻/稀便，1.7％恶心和4％呕吐(同前)。
抗酸剂(antacids)是大剂量使用时可将胃pH自1-3提高至4-7的碱化试剂，可缓解患者的腹泻、痉挛和胃部不适。然而，患者服用阿奇霉素的同时服用抗酸剂，尤其是包含铝或镁的抗酸剂时需要小心，这是由于已证明抗酸剂能使阿奇霉素最大血清浓度Cmax降低24％(同前)。此外，为了避免抗酸剂引起的对阿奇霉素吸收的干扰，还建议患者分开服用阿奇霉素和抗酸剂，至少间隔2小时。
目前，少量的，约132mg或更少，无水磷酸三钠碱化试剂用于阿奇霉素的商业剂型中，通过降低吞咽前阿奇霉素的溶解度以掩蔽其苦味。此外，治疗简单的淋球菌感染时，两个各包含88mg无水磷酸三钠的单剂阿奇霉素药包，作为单一剂量同时给予所需患者。
最近，制备出了阿奇霉素控释剂型，如US6,068,859中所述，与相等剂量的商业速释阿奇霉素胶囊相比，此缓释剂型可降低由给予的阿奇霉素剂量引起的胃肠道副作用。然而，许多控释剂型，尤其是在那篇文献中明确地例示的，后来却发现较其速释等价剂型的生物利用度低。
因此，需要一种与相等剂量的速释阿奇霉素具有相似生物利用度，而胃肠道副作用较低的阿奇霉素剂型。
发明概述
本发明涉及一种包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂的阿奇霉素口服剂型。优选地，所述口服剂型含有有效量的碱化试剂和阿奇霉素多微粒(multiparticulate)，其中所述多微粒包含阿奇霉素，甘油单-、二-和三山嵛酸酯(behenate)混合物和泊洛沙姆(poloxamer)。
本发明还涉及一种包含阿奇霉素、有效量的碱化试剂和媒介物(vehicle)的口服悬浮剂。优选地，此阿奇霉素为多微粒形式。更优选地，此多微粒包含阿奇霉素，甘油单-、二-和三山嵛酸酯和泊洛沙姆。
更加优选地，阿奇霉素口服剂型和口服悬浮剂还含有300mg至400mg磷酸三钠、200mg至300mg氢氧化镁和多微粒，其中所述多微粒包含(i)阿奇霉素，(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物和(iii)泊洛沙姆407，以及其中所述剂型中包含约1.5gA至约4gA的阿奇霉素。
另外，本发明还涉及一种降低与给予哺乳动物阿奇霉素相关的胃肠道副作用的方法，包括连续地给予所述哺乳动物阿奇霉素和有效量的碱化试剂，其中胃肠道副作用的发生率低于给予相等剂量阿奇霉素而不给予碱化试剂时的发生率。此方法中，多微粒优选地包含(i)阿奇霉素，(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物和(iii)泊洛沙姆。
本发明还涉及一种治疗所需的哺乳动物中的细菌或原生物(protozoal)感染的方法，包括连续地给予所述哺乳动物一种口服剂型，其中所述口服剂型包含阿奇霉素和有效量的碱化试剂。优选地，此方法中，给予人类患者250mgA至7gA的阿奇霉素。更优选地，给予人类患者1.5gA至3gA的阿奇霉素，更加优选为单一剂量。此外更优选地，治疗体重为30kg或更轻的儿童时，给予所述儿童45mgA/kg至75mgA/kg的阿奇霉素，更加优选为单一剂量。
本发明还涉及包含阿奇霉素，表面活性剂；和药学上可接受载体的阿奇霉素多微粒。
附图简介
图1，在实施例1中作了进一步讨论，表示随着滴定碱化试剂的0.1NHCl体积的增加而对pH的影响。
图2，在实施例1和8中作了进一步讨论，表示使用0.1N HCl滴定时，随着时间的推移，不同碱化试剂的计算pH。
图3，在实施例8中作了进一步讨论，表示使用0.1N HCl滴定时，随着时间的推移，不同碱化试剂的计算pH。
发明详述
本发明所用的术语“约”意指特定值±10％特定值。
本发明所用术语“一种”意指一种或多种。例如，术语“一种碱化试剂”意指一种或多种碱化试剂，术语“一种载体”意指一种或多种载体，以及术语“一种溶解度提高剂”意指一种或多种溶解度提高剂。
本文所用术语“碱化试剂”意指药学上可接受的赋形剂，可提高其所组成的悬浮剂的pH或口服给予患者后提高所述患者胃内pH。
本文所用术语“药学上可接受的”意指与组合物中其它成分相容的，且对其接受者无害的成分。
术语“所组成的悬浮剂”意指已与一种媒介物混合且形成一种“口服悬浮剂”。在此口服悬浮剂中，阿奇霉素和赋形剂可(a)完全悬浮于媒介物中(b)部分悬浮且部分溶于媒介物中。本发明的口服媒介物包含悬浮于媒介物中的阿奇霉素，或其中的阿奇霉素经振荡、搅拌或混合后暂时悬浮于媒介物中。
本发明的媒介物包括未调味的水，调味过的水，或天然的或人工的果汁，或其它调味过的水溶液如饮料。
本发明中的碱化试剂，赋形剂和媒介物均是药学上可接受的。
本文所用的“有效量的碱化试剂”意指一种或多种碱化试剂的用量，当与阿奇霉素一起给予时，相对于包含相同量活性阿奇霉素的对照剂型，碱化试剂提供了耐受相对改善度，也就是提高了可耐受服用阿奇霉素而无胃肠道副作用的接受者的百分数。
“耐受相对改善度”定义为(1)给予速释对照剂型出现不良事件的百分数与(2)给予本发明控释多微粒剂型出现不良事件的百分数的比值，这里的速释对照剂型和控释多微粒剂型包含相同量的阿奇霉素。该速释对照剂型可以是任一常规的速释剂型，如Zithromax片剂、胶囊或用于口服悬浮剂的单剂量药包。例如，如果给予速释对照剂型出现不良事件的百分数是20％，而给予本发明控释多微粒剂型出现不良事件的百分数是10％，那么耐受相对改善度为20％÷10％即为2。
术语“口服剂型”包括通过口服摄取而全部地释放所需量阿奇霉素的多种装置，通过该装置可获得所需量的阿奇霉素。典型地，口服剂型为用于口服悬浮剂的粉末，单位剂量药包或囊剂(sachet)，片剂或胶囊。
“给予”通常是指将剂型引入应用环境，通过将剂型置于体外溶液环境或通过动物摄取使之进入体内胃肠道环境。
此处定义的术语“应用环境”可以是动物如哺乳动物特别是人体内胃肠道环境，也可以是如实施例5中描述的pH6.0的Na2HPO4缓冲液测试媒介的体外环境。
术语“哺乳动物”是指分类学上哺乳动物类中成员的个体。此哺乳动物类包括，例如，人、猴、黑猩猩、大猩猩、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
本发明中，优选的哺乳动物是人。
本发明的剂型通过将胃中pH提高至足以充分地降低阿奇霉素在胃中释放速率或溶解度的水平，并因此降低了胃中和十二指肠中溶解的阿奇霉素的浓度，从而使得服用阿奇霉素时具有较好的耐受。在胃中优选地在十二指肠中，所溶解的阿奇霉素浓度的这种降低导致服用阿奇霉素时胃肠道副作用发生率或频率的降低。具体地，含有阿奇霉素和有效量碱化试剂的本发明的剂型，剂量为1.5gA至7gA时阿奇霉素的释放速率或溶解速率，在实施例5中pH6.0的Na2HPO4缓冲液测试媒介的体外环境中，应该为(i)置于此缓冲测试媒介后0.25小时，为所述剂型中所述阿奇霉素的15至55wt％，但是不超过1.1gA；(ii)置于此缓冲测试媒介后0.5小时，为所述剂型中所述阿奇霉素的30至75wt％，但是不超过1.5gA，优选不超过1.3gA；并且(iii)置于此缓冲测试媒介后1小时，高于所述剂型中所述阿奇霉素的50wt％。剂量低于1.5gA时，如儿科剂量，应按增加至2gA然后使用此体外测试进行评价。
术语“gA”是指活性阿奇霉素的克数，活性阿奇霉素意指非盐的，非水合的分子量为749g/mol的阿奇霉素大环内酯分子。
本剂型与等价速释剂型相比，其给予阿奇霉素的耐受相对改善度至少为1.1。优选地，耐受相对改善度至少约为1.25。更优选地，耐受相对改善度至少约为1.5。更加优选地，耐受相对改善度至少约为2.0。最优选地，耐受相对改善度至少约为3.0。
在一个优选的实施方案中，本剂型还保持了适当水平的生物利用度，并没有在十二指肠或十二指肠末梢显著降低所给予的阿奇霉素的释放速率和/或溶解速率。典型地，本剂型相对于对照组合物的生物利用度至少为60％，更优选至少70％，更加优选至少80％，最优选90％。
本发明的碱化试剂提高酸性水溶液的pH，并包括，例如，抗酸剂以及其它药学上可接受的(1)有机或无机碱，(2)强有机和无机酸盐，(3)弱有机和无机酸盐，以及(4)缓冲液。
这样的碱化试剂的例子包括但不限于，铝盐如硅酸铝镁；镁盐如碳酸镁、三硅酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸镁；钙盐如碳酸钙；碳酸氢盐如碳酸氢钙和碳酸氢钠；磷酸盐如磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸钠(TSP)、磷酸氢钾、磷酸钾；金属氢氧化物如氢氧化铝、氢氧化钠和氢氧化镁；金属氧化物如氧化镁；N-甲基葡糖胺；精氨酸及其盐；胺如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)；及其组合。
优选地，碱化试剂是TRIS、氢氧化镁、氧化镁、磷酸氢钠、TSP、磷酸氢钾、磷酸钾或其组合物。更优选地，碱化试剂是TSP和氢氧化镁的组合。
所用碱化试剂含有TSP时，TSP优选是无水的。
适于组成“有效量”的碱化试剂的最小量为能提供至少1.1的耐受相对改善度的量。
碱化试剂的适宜量可通过实施例1中描述的阿奇霉素溶解速率的体外梯度研究而简便地测定，此研究中使用0.1N HCl滴定固定量的阿奇霉素溶液并不断增加碱化试剂或碱化试剂组合物的量。
对于包含阿奇霉素多微粒的剂型，碱化试剂的有效量为，如实施例1所述，使用模拟进食状态胃液的0.1N HCl进行体外滴定测试时，在至少约10分钟内保持pH约为5或更高的量，更优选在至少约10分钟内保持pH约为6或更高的量。更加优选，碱化试剂应在约20分钟或更久时间内保持pH约为6或更高。
对于阿奇霉素速释剂型，碱化试剂的有效量为，如实施例1所述，使用0.1N HCl进行体外滴定测试时，在至少约10分钟内，更优选在至少约30分钟内保持pH约为6.4或更高的量。
测定碱化试剂有效量的另一种方法是如下的体外测试。首先，20mL0.1N HCl样液置于合适的容器中。然后，将候选的碱化试剂加至60mL水中。所形成的碱化试剂溶液随后加至20mL 0.1N HCl样液中并检测随着时间的推移所得溶液的pH。当阿奇霉素为缓释多微粒形式时，有效量的碱化试剂为使此溶液的pH至少为5，优选至少为6，更优选至少为7的试剂。当阿奇霉素为速释形式时，有效量的碱化试剂为使此溶液的pH至少为6.4，优选至少为7.5，更优选至少为8的试剂。
本发明的碱化试剂与阿奇霉素制剂连续地给予。此处所用的术语“连续地”意指碱化试剂在阿奇霉素之前，同时或之后足以减缓阿奇霉素在胃中的释放速率并降低阿奇霉素在十二指肠中的溶解浓度的期限内给予。例如，当阿奇霉素胃多微粒形式时，碱化试剂应在给予阿奇霉素之前约20分钟至之后约10分钟的期间给予。对于阿奇霉素速释剂型，碱化试剂应与阿奇霉素同时给予或在给予阿奇霉素之前早至约20分钟时给予。
优选地，给予阿奇霉素的同时给予碱化试剂。
碱化试剂可以与阿奇霉素剂型混合作为片剂、胶囊、或如果控释剂型是用于口服悬浮剂的粉末时优选作为粉末混合物的一部分。
碱化试剂可以与阿奇霉素在同一剂型中，碱化试剂可包含于给予阿奇霉素时所用的媒介物中和/或碱化试剂可与阿奇霉素分别给予。
其中阿奇霉素剂型包含至少部分碱化试剂，阿奇霉素剂型可以是任一口服剂型如悬浮剂、片剂、胶囊或囊剂。
其中碱化试剂至少部分包含于媒介物中，阿奇霉素剂型可以是囊剂、用于口服悬浮剂的粉末、片剂或胶囊。
这里的碱化试剂至少部分与阿奇霉素分别给予，碱化试剂可以是任一口服剂型如液体、悬浮剂、片剂、胶囊或囊剂。
本文所用的“阿奇霉素”意指所有无定型和结晶形式的阿奇霉素，包括阿奇霉素所有的多晶型体、类质同晶型体、包合物、盐、溶剂合物和水合物以及无水阿奇霉素。
优选地，本发明阿奇霉素是US6,268,489B1中公开的阿奇霉素二水合物。
在本发明可替换的实施方案中，阿奇霉素包括阿奇霉素非二水合物，阿奇霉素非二水合物的混合物，或阿奇霉素二水合物与阿奇霉素非二水合物的混合物。适宜的阿奇霉素非二水合物的例子包括但不限于，可替换的结晶形式B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R。
阿奇霉素的吸湿水合物，阿奇霉素形式B公开于US4,474,768中。
阿奇霉素形式D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R公开于美国申请序列号(USSN)为10/152,106，公开日为2003年8月28日的US20030162730A1中。
形式B、F、G、H、J、M、N、O和P属于I族阿奇霉素，属于单斜晶的P21空间组，其晶胞量纲为a＝16.3±0.3埃，b＝16.2±0.3埃，c＝18.4±0.3埃和β＝109±2°。
形式F阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素乙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH，明确地，是阿奇霉素单水半乙醇溶剂合物。形式F进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2-5％的水和1-4％的乙醇。形式F以P21单斜空间组结晶，不对称单元中包含两分子阿奇霉素，两分子水和一分子乙醇，作为单水/半乙醇合物。族I阿奇霉素各结晶形式均为类质同晶型体。理论上水和乙醇水含量分别为2.3％重量份和2.9％重量份。
形式G阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素倍半水合物，分子式为C38H72N2O12·1.5H2O。形式G进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2.5-6％的水和＜1％的有机溶剂。形式G的单晶结构中每个不对称单元含有两分子阿奇霉素和三分子水。这与倍半水合物中3.5％的理论含水量相符合。形式G粉末样品中的含水量在约2.5至6％之间。总残留有机溶剂量低于1％重量份结晶所用的有机溶剂。
形式H阿奇霉素是阿奇霉素单水半1，2丙二醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H8O2。形式H是阿奇霉素游离碱的单水/半丙二醇溶剂合物。
形式J阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素单水半正丙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式J进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～5％的水和1～5％的正丙醇。溶剂的计算含量为约3.8％重量份的正丙醇和约2.3％重量份的水。
形式M阿奇霉素是阿奇霉素单水半异丙醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH。形式M进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2～5％的水和1～4％的2-丙醇。形式M的单晶结构应为单水合物/半异丙醇合物。
形式N阿奇霉素是I族中类质同晶型体的混合物。包括不同比例的类质同晶型体F、G、H、J、M及其他形式，以及含量不定的水和有机溶剂，如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分比可以为1-5.3％，各种有机溶剂的重量百分比可在0.5至4％之间，有机溶剂的总重量百分比可为2-5％。
据单晶结构数据确证，形式O阿奇霉素是阿奇霉素游离碱半水半正丁醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH。
形式P阿奇霉素是阿奇霉素单水半正戊醇溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C5H11OH。
形式Q阿奇霉素是阿奇霉素单水半四氢呋喃溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O。其含有约4％重量份的水和约4.5％重量份的四氢呋喃。
形式D、E和R属于II族阿奇霉素，属于斜方晶的P212121空间组，其晶胞量纲为a＝8.9±0.4埃，b＝12.3±0.5埃和c＝45.8±0.5埃。形式Q与I族和II族截然不同。
形式D阿奇霉素是单晶结构的阿奇霉素单水单环己烷溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C6H12。形式D进一步被表征为粉末样品中含有重量比为2-6％的水和3-12％的环己烷。单晶数据显示，形式D中计算量的水和环己烷的含量分别为2.1％重量份和9.9％重量份。
形式E阿奇霉素是阿奇霉素单水单四氢呋喃溶剂合物，分子式为C38H72N2O12.H2O·C4H8O。形式E的这种单水单四氢呋喃溶剂合物的结构是通过单晶分析确证的。
形式R阿奇霉素是阿奇霉素单水单甲基叔丁基醚溶剂合物，分子式为C38H72N2O12·H2O·C5H12O。形式R的理论含水量为2.1％重量份，理论含甲基叔丁基醚量为10.3％重量份。
I族和II族类质同晶型体均为阿奇霉素的水合物和/或溶剂合物。晶腔中的溶剂分子在特定的条件下具有与水交换的趋势。因此，类质同晶型体中溶剂/水的含量可能在一定范围内变化。
其它阿奇霉素非二水合物的例子包括，但不限于，阿奇霉素乙醇合物和阿奇霉素异丙醇合物。这样的阿奇霉素乙醇合物和异丙醇合物的例子公开了Singer等的题目为“Ethanolate of azithromycin，process for manufacture，and pharmaceutical compositions thereof”的美国专利6,345,574以及Karimian等的标题为“Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods forthe manufacture thereof”的US6,245,903或USSN10/152,106中。
其它阿奇霉素非二水合物的例子包括，但不限于，如2001年11月29日公开的US20010047089中，2002年8月15日公开的US20020111318中，以及WO01/00640、WO01/49697、WO02/10181和WO024/2315中公开的阿奇霉素单水合物。
其它阿奇霉素非二水合物的例子包括，但不限于，如2003年7月24日公开的US20030139583和US6,528,492中公开的无水阿奇霉素。
适宜的阿奇霉素盐的例子包括，但不限于，如US4,474,769中公开的阿奇霉素盐。
优选地，多微粒中至少70％重量份的阿奇霉素是结晶性的。更优选地，至少80％重量份的阿奇霉素是结晶性的。更加优选地，至少90％重量份的阿奇霉素是结晶性的。最优选地，至少95％重量份的阿奇霉素是结晶性的。由于结晶性阿奇霉素较无定型形式或溶解的阿奇霉素具有更高的化学和物理稳定性，因而优选。
阿奇霉素的结晶性可通过粉末X射线衍射(PXRD)分析测定。在例示性的方法中，可在Bruker AXS D8 Advance衍射计上进行PXRD分析。在此分析中，约500mg样品填塞入Lucite样品杯中并使用玻璃显微镜载物片使样品表面平滑以提供始终如一与样品杯顶端齐平的光滑样品表面。样品在φ平面中以30rpm的速度旋转以使结晶倾向性的影响最小化。X-射线源(S/B KCuα，λ＝1.54埃)的工作电压为45kV电流为40mA。以约1.8秒/步至约12秒/步的扫描速度和0.02°/步的步径在持续检测器扫描模式下收集约20至约60分钟内各样品的数据。在约4°至30°的2θ范围内收集衍射图谱。
测试样品的结晶性通过由结晶性阿奇霉素和载体物理混合物组成的两种或多种校准标准品进行测定。各物理混合物在Turbula搅拌器上一起混合约15分钟。使用工具软件，由线性基线积分2θ范围内衍射图谱曲线下面积。这一积分范围包括除载体相关峰外的尽可能多的药物特异峰。自校准标准品产生结晶性药物百分比与衍射图谱曲线下面积的线性标准曲线。然后使用这些校准结果和测试样品曲线下面积测定测试样品的结晶性。所报道的结果为阿奇霉素结晶性的平均百分比(由结晶质量)。
本文所用的阿奇霉素包括阿奇霉素颗粒，其包含于不含本发明的碱化试剂的速释或缓释剂型中。如此处定义，术语“阿奇霉素颗粒”意指阿奇霉素可以是粉末或颗粒的形式，此粉末或颗粒形式由阿奇霉素粉末以及任选地，至少一种药学上可接受赋形剂预先形成。
速释剂型中至少75％的阿奇霉素在服用后约1.5小时(one-half hour)内释放或溶解。这样的速释剂型包括片剂、胶囊、多微粒、用于口服悬浮剂的粉末和阿奇霉素囊剂。速释剂型的例子包括，但不限于，商业可得的Zithromax片剂、胶囊、口服悬浮剂，或用于口服悬浮剂的单剂量药包(PfizerInc.，New York，NY)或如本文实施例2中描述的多微粒对照剂型。
缓释剂型较速释剂型释放阿奇霉素的速度缓慢了许多。这样的缓释剂型包括，但不限于，片剂、胶囊、多微粒、用于口服悬浮剂的粉末或阿奇霉素囊剂。
适用于于本发明的阿奇霉素缓释剂型的例子包括，但不限于，US6,068,859中描述的缓释剂型。
优选地，本发明所用的阿奇霉素包含于含有阿奇霉素和药学上可接受载体的多微粒中。
多微粒是为人所熟知的剂型，其含有多重的包含药物的颗粒，这些颗粒整体代表了此有治疗用途的药物剂量。口服时，多微粒通常自由分散于胃肠道中，相对快速且可重复地自胃中排出并使吸收达到最大化。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery(Marcel Dekker，1994)和Pharmaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker，1989)。
多微粒通常用于提供药物的缓释。配制缓释多微粒时的问题是如何设置药物的释放速率。药物的释放速率取决于多种因素，包括用于形成多微粒的载体和多微粒中的药物量。多微粒的载体需要达到这样的要求，该载体允许药物自多微粒中释放的速率可被控制在较宽的范围内，这样使用相同基质材料的比例不同就可提供所需的或慢或快的释放速率。为了实现此效果，多微粒的各载体比例的微小改变应会导致药物释放速率的显著变化。
术语“多微粒”意在包括这样的剂型，其含有多样的包含药物的颗粒，这些颗粒整体代表了此有治疗用途的药物剂量。此术语意在泛指无论其组成或形成方式的小颗粒。此颗粒足够小以至于能在摄取后不久随着胃肠道体液分散至整个胃肠道。通常此颗粒的平均直径为自约40至约3000μm，优选自约50至约1000μm，最优选自约100至约300μm。优选地，阿奇霉素占多微粒总重的重量比为约5％至约90％。更优选地，阿奇霉素占多微粒的重量比为约10％至约80％，更加优选，至少占多微粒的重量比为约30％至约60％。
尽管多微粒可以是任何形状和纹理，优选为具有光滑表面纹理的球形。这些物理性质导致出色的流动性质，改善的“口感”，易于吞咽，并在需要时使得包衣简便。
这样的阿奇霉素多微粒特别适于给予单一剂量的药物，这是因为该剂型可以在相对长的时间内以受控的速率释放相对大量的药物。适于本发明应用的多微粒公开于US6,068,859中，包括经挤压/成团，成蜡粒，喷雾干燥和喷雾包衣制备的多微粒。
多微粒载体包括至少一种药学上可接受的赋形剂，其作为多微粒的基质或控制阿奇霉素自多微粒释放的速率，或起双重作用。
本文中所有提及的“酸或酯取代基”分别意指羧酸、磺酸和磷酸取代基或羧酸酯、磺酸酯或磷酸酯取代基。如下文中详述，阿奇霉素可与赋形剂上的酸或酯取代基反应形成阿奇霉素酯。
阿奇霉素潜在地可与载体以及任选的赋形剂上酸或酯基反应，形成阿奇霉素酯。载体和赋形剂可被表征为具有形成阿奇霉素酯的“低反应性”，“中反应性”以及“高反应性”。
低反应性的载体和任选的赋形剂的例子包括长链醇，例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；泊洛沙姆(乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407)；醚，例如聚氧乙烯烷基醚；醚取代的纤维素，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；糖例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇；以及盐例如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾。
中反应性载体和任选的赋形剂通常包含酸或酯取代基，但与载体或任选的赋形剂的分子量相比相对较小。例子包括长链脂肪酸酯，例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙氧基蓖麻油衍生物、氢化植物油、甘油二山嵛酸酯和单-、二-和三-烷基甘油酯；乙醇化(glycolized)的脂肪酸酯，例如聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇二硬脂酸酯；聚山梨酯(polysorbates)；和蜡，例如巴西棕榈蜡和白色及黄色蜂蜡。甘油山嵛酸酯，如此处定义，包括甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油三山嵛酸酯，或所述甘油单-，二-和三山嵛酸酯的任意二者或全部三者的混合物。
高反应性载体和任选的赋形剂通常具有几个酸或酯取代基或分子量较低。例子包括羧酸例如硬脂酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸和马来酸；短至中度链的脂肪酸酯，例如异丙基棕榈酸酯、异丙基豆蔻酸酯、三乙基柠檬酸酯、卵磷脂、甘油三乙酯和二丁基癸二酸酯；酯取代的纤维素，例如纤维素乙酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸三苯六甲酸纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；以及酸或酯官能团化的聚甲基丙烯酸酯和聚丙烯酸酯。通常，高反应性载体和任选的赋形剂上酸/酯浓度足够高以至于如果这些载体和任选的赋形剂与阿奇霉素在制剂中直接接触时，在组合物的制备或贮存过程中就会形成不可接受的高浓度的阿奇霉素酯。因此，这样的高反应性载体和任选的赋形剂优选仅在与较低反应性的载体和任选的赋形剂合用时才使用，这样多微粒中所用的载体和任选的赋形剂上的酸和酯基的总量较低。
通过多微粒中载体上酸和酯取代基浓度与阿奇霉素结晶度之间的换算(trade-off)关系可获得具有可接受量的阿奇霉素酯的多微粒(即，低于约1％重量份)。多微粒中阿奇霉素的结晶度越大，获得具有可接受量的阿奇霉素酯的多微粒的载体中酸/酯取代程度就可越大。可通过如下的数学表达式定量此关系：
                    [A]≤0.04/(1-x)           (I)这里[A]是载体和任选的赋形剂上酸/酯取代基的总浓度，单位为meq/g阿奇霉素，且低于或等于2meq/g；x是组合物中结晶阿奇霉素的重量分数。当载体和任选的赋形剂包括多于一种赋形剂时，[A]值指组成载体和任选的赋形剂的所有赋形剂上酸/酯取代基的总浓度，单位为meq/g阿奇霉素。
对于更优选的具有低于约0.5％重量份的阿奇霉素酯的多微粒而言，阿奇霉素、载体和任选的赋形剂的关系适于使用下式表达：
                   [A]≤0.02/(1-x)            (II)
对于更优选的具有低于约0.2％重量份的阿奇霉素酯的多微粒而言，阿奇霉素、载体和任选的赋形剂的关系适于使用下式表达：
                   [A]≤0.008/(1-x)           (III)
对于最优选的具有低于约0.1％重量份的阿奇霉素酯的多微粒而言，阿奇霉素、载体和任选的赋形剂的关系适于使用下式表达：
                   [A]≤0.004/(1-x)           (IV)
据前述数学表达式(I)-(IV)，可测定组合物中载体和任选的赋形剂中酸/酯取代程度与阿奇霉素结晶度之间的换算关系。
本发明多微粒中所用载体通常占多微粒总重量的约10％至约95％重量份，优选地约20％至约90％重量份，更优选地约40％至约70％重量份。
为了使多微粒随时间推移物理特征变化的可能最小，特别是在高温贮存时，优选的载体至少在约40℃的温度为固体。更优选地，载体至少在约50℃以及更加优选地至少在约60℃的温度应为固体。
在一个实施方案中，载体与一种或多种任选的赋形剂形成固体溶液，意味着载体与一种或多种任选的赋形剂形成单一的热力学上的稳定相态。在这样的例子中，可以使用在至少40℃的温度不是固体的赋形剂，只要载体/赋形剂混合物在至少40℃的温度是固体。这将取决于组合物中所用赋形剂的熔点和载体的相对量。
在另一个实施方案中，载体与一种或多种任选的赋形剂不形成固体溶液，意味着载体与一种或多种任选的赋形剂形成两个或多个热力学上的稳定相态。在这样的例子中，载体/赋形剂混合物可在用于形成多微粒的处理温度下全部熔融或者一种物质可以是固态而其它物质熔融，形成一种物质在熔化混合物中的悬浮液。
当载体与一种或多种任选的赋形剂不形成固体溶液而又需要形成固体溶液例如从而获得特定的控释方面的性质时，此组合物中可以包括一种其它的赋形剂以生成包括载体、一种或多种其它赋形剂以及其它赋形剂的固体溶液。例如，需要使用含有微晶蜡和泊洛沙姆的载体从而获得具有所需释放特性的多微粒。但在这样的例子中并不形成固体溶液，部分归因于微晶蜡的疏水性和泊洛沙姆的亲水性。如果制剂中包括少量的第三种赋形剂，例如硬脂醇，便可获得固体溶液，从而形成具有所需释放特性的多微粒。
适用于本发明多微粒的载体的例子包括蜡，例如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙氧基蓖麻油衍生物、氢化植物油、甘油山嵛酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯；长链醇，例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；以及其混合物。
优选地，载体含有具有至少一个具有16个或更多个碳原子的烷基取代基的甘油酯。更优选地，载体含有甘油山嵛酸酯。
另一个实施方案中，多微粒为非崩解基质形式。“非崩解基质”意味着多微粒引入含水的应用环境后至少部分载体不溶解或崩解。在这些例子中，阿奇霉素和任选的一种或多种载体的一部分，例如，溶解度提高剂，通过溶解自多微粒中消除。当应用于体内时，至少一部分载体不溶解或崩解而被排泄，当应用于体外时，至少一部分载体在测试溶液中保持悬浮。在此方面，优选至少部分载体在含水应用环境中具有的溶解度。优选地，至少部分载体在含水应用环境中的溶解度低于约1mg/mL，更优选低于约0.1mg/mL，最优选低于约0.01mg/mL。适宜的低溶解度的载体的例子包括蜡，例如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯；以及其混合物。
本发明的优选实施方案中，本发明的阿奇霉素多微粒含有阿奇霉素、载体和溶解度提高剂(dissolution enhancer)。载体和溶解度提高剂作为用于多微粒的基质或用以控制阿奇霉素自多微粒的释放速率，或起两方面的作用。术语“溶解度提高剂”意指一种赋形剂，当其包括于多微粒中时，导致较包含相同量阿奇霉素而不含溶解度提高剂的对照多微粒更快的阿奇霉素释放速率。通常，阿奇霉素自多微粒的释放速率随着溶解度提高剂量的增加而增大。这样的试剂通常具有高的水溶性，且通常为可以提高组合物中其它赋形剂的溶解度的表面活性剂或润湿剂。典型地，多微粒中溶解度提高剂的重量百分数低于多微粒中载体的重量百分数。
本发明的多微粒含有基于多微粒总重约20至约75％重量份的阿奇霉素，约25至约80％重量份的载体，以及约0.1至约30％重量份的溶解度提高剂。在优选的实施方案中，多微粒含有35至55％重量份的阿奇霉素，40至65％重量份的载体，以及1至15％重量份的溶解度提高剂。
适宜的溶解度提高剂的例子包括，但不限于，醇例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；表面活性剂，例如泊洛沙姆(乙烯氧化物和丙烯氧化物共聚物，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、和泊洛沙姆407)、多库酯盐(docusate salts)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖酯(sorbitan esters)、烷基硫酸酯(例如十二烷基硫酸钠)、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基酯；醚取代的纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；糖例如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇；以及盐例如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾；氨基酸例如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。优选地，溶解度提高剂含有表面活性剂。
更优选地，溶解度增强剂含有泊洛沙姆。泊洛沙姆是一系列高度相关的乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物，其不含有酸或酯取代基。例子为，可在多微粒制剂中使用多达30％重量份的大量的泊洛沙姆且仍合乎低于约0.13meq/g阿奇霉素的目标值。更加优选地，泊洛沙姆为此处例示中描述的泊洛沙姆407。
在此实施方案中，其中多微粒还含有溶解度提高剂，进一步优选的载体选自下组：蜡，例如合成蜡、微晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，例如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙氧基蓖麻油衍生物、氢化植物油、甘油单-、二-或三山嵛酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯；以及其混合物。
已发现多微粒中的阿奇霉素与溶解度提高剂具有特别的反应活性。因此，溶解度提高剂上酸或酯取代基的浓度必需很低，以保障形成的阿奇霉素酯在可接受的低水平。
基于形成阿奇霉素酯反应性的立场，组合物中溶解度提高剂的酸/酯取代基的浓度优选低于约0.13meq/g阿奇霉素。优选地，溶解度提高剂的酸/酯取代基的浓度低于约0.10meq/g阿奇霉素，更优选低于约0.02meq/g，更加优选低于约0.01meq/g，最优选低于约0.002meq/g。
除了酸和酯取代基的浓度低外，溶解度提高剂通常应是亲水性的，这样阿奇霉素自多微粒中的释放速率随着多微粒中溶解度提高剂的浓度的增加而增大。
阿奇霉素多微粒中适宜的溶解度提高剂的进一步描述和合适赋形剂的选择公开于美国专利申请序列号60/527,319中(“Controlled ReleaseMultiparticulates Formed with Dissolution Enhencers，”代理案号PC25016)，与本申请一起提交。
在一个更加优选的实施方案中，本发明的多微粒含有(a)阿奇霉素；(b)具有至少一个含有16个或更多碳原子的烷基取代基的甘油酯载体；以及(c)泊洛沙姆溶解度提高剂。选择这些颗粒载体赋形剂时需虑及对阿奇霉素在广泛释放速率范围内的准确控制。甘油酯载体和泊洛沙姆的相对含量的微小改变导致药物释放速率的大幅变化。通过选择药物、甘油酯载体和泊洛沙姆的合适比例可准确控制药物自多微粒中的释放速率。这些物质还具有几乎将多微粒中所有药物释放出来的优点。这样的多微粒更全面的公开于美国专利申请序列号60/527,329中(“Controlled Release MultiparticulatesFormed with Dissolution Enhencers，”代理案号PC25020)，与本申请一起提交。
阿奇霉素多微粒中还可包括其它任选的赋形剂。例如，载体中还可包括抑制或延迟阿奇霉素自多微粒中释放的试剂。这样的抑制溶解的试剂通常是疏水性的。抑制溶解试剂的例子包括蜡，例如微晶蜡和石蜡。
另一类有用的赋形剂是用于调整形成多微粒所用的熔融填料粘度的物质，例如，通过熔融-冷凝方法形成多微粒。这样的调节粘度赋形剂通常占基于多微粒总重的25％重量份。熔融填料的粘度是获得粒径分布狭窄的多微粒的关键变量。例如，使用涡流盘喷雾器时，优选的熔融混合物的粘度至少约为1厘泊(cp)且低于约10,000cp，更优选至少为50cp且低于约1000cp。如果熔融混合物的粘度在这些优选的范围之外，可加入调节粘度载体以获得在优选的粘度范围内的熔融混合物。降低粘度的赋形剂的例子包括硬脂醇、鲸蜡醇、低分子量聚乙二醇(如，低于约1000道尔顿)、异丙醇和水。增加粘度的赋形剂的例子包括微晶蜡、石蜡、合成蜡、高分子量聚乙二醇(如，高于约5000道尔顿)、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、二氧化硅、微晶纤维素、硅酸镁、糖和盐。
可加入其它赋形剂以降低多微粒表面的静电荷；这样的抗静电试剂的例子包括滑石粉和二氧化硅。芳香剂、着色剂和其它赋形剂也可按照其常用量加入以实现通常使用它们的目的。
除了多微粒和碱化试剂，本发明阿奇霉素剂型还可含有一种或多种其它赋形剂。
例如，表面活性剂可包括于剂型中。适宜的表面活性剂的例子包括脂肪酸和烷基磺酸酯；商业表面活性剂如苯扎氯铵(HYAMINE1622，可购自Lonza，Inc.，Farilawn，New Jersey)；二辛基磺基丁二酸钠(多库酯钠，可购自Mallinckrodt Specialty Chemicals，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(TWEEN，可购自ICI Americas Inc.Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20可购自Lipochem Inc.，Patterson New Jersey；CAPMULPOE-0，可购自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)；和天然表面活性剂例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂和其它磷脂以及单-和二甘油酯。应用这样的物质时具有增加多微粒在给予应用环境后分散速率的优势。
此剂型中还可包括常规的基质物质、填充剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、增稠剂、抗结块剂、崩解剂或粘合剂。
基质物质、填充剂或稀释剂的例子包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙和淀粉。
崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联形式的聚乙烯吡咯烷酮。
粘合剂的例子包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、以及树胶例如瓜耳胶和黄芪胶。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙和硬脂酸。
防腐剂的例子包括亚硫酸盐(抗氧化剂)，苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯(methyl pataben)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl pataben)、苄醇和苯甲酸钠。
助悬剂或增稠剂的例子包括黄原胶、淀粉、瓜耳胶、藻酸盐、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁和二氧化钛。
抗结块剂或填充剂的例子包括胶体氧化硅和乳糖。
可应用于本发明组合物的其它常规赋形剂包括本领域熟知的赋形剂。通常，例如色素、润滑剂、芳香剂等赋形剂可用于常规的目的，以对组合物的性质没有不利影响的典型量使用。
在一个实施方案中，剂型为片剂。术语“片剂”意在包含压制片、包衣片和本领域已知的其它形式。参见，例如Remington’s PharmaceuticalSciences(第18版，1990)。给予应用环境后，片剂迅速崩解，使得多微粒分散于应用环境。
在一个实施方案中，片剂含有与粘合剂、崩解剂、或本领域已知的其它赋形剂相混合的多微粒，然后经压制力形成片剂。粘合剂的例子包括微晶纤维素、淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和糖例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。片剂还可包括泡腾剂(酸-碱组合物)，置于应用环境时可产生二氧化碳。产生的二氧化碳帮助片剂分解。其它赋形剂，如前所述，也可包括于片剂中。
用于片剂的多微粒、粘合剂和其它赋形剂在形成片剂前可以制成粒状。可使用本领域熟知的湿-或干-制粒方法，前提是制粒方法不改变多微粒的释放性质。或者，各物质可通过直接压制形成片剂。
用于形成片剂的压制力应高至可提供高强度片剂的程度，但也不能过高以损坏片剂中包含的多微粒。通常，合适的压制力所形成片剂的硬度约为3至10kp。
或者，例如多层和渗透包衣片等片剂，还可经非压制方法制备。在一个实施方案中，经冷冻干燥法形成片剂。此方法中，多微粒与含水溶液或水溶赋形剂糊混合后置于模子中。经冷冻干燥除去水形成包含多微粒的多孔速溶片剂。用于这样的片剂的水溶赋形剂的例子包括明胶、右旋糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇。
在另一个实施方案中，剂型为本领域熟知的胶囊。参见Remington’sPharmaceutical Sciences(第18版，1990)。术语“胶囊”意在包含硬或软可溶容器或壳中装有多微粒和任选的赋形剂的固体剂型。给予应用环境后，壳溶解或崩解，将胶囊内容物释放至应用环境。典型的由明胶制备的硬明胶胶囊由两部分组成，一部分塞入另一部分。制备胶囊时，首先混合如上列出的多微粒和任选的赋形剂，各成分可经湿-或干-制粒技术制粒以改善填充物质的流动性。然后填充胶囊，将填充物质引入胶囊较长的部分或囊体后塞上囊帽。制备软胶囊时，首先将填充物质悬浮于油或其它液体中然后填充胶囊。
剂型还可为药丸。术语“药丸”意在包含含有如上所述与粘合剂和其它赋形剂混合的多微粒的小的、圆形固体剂型。给予应用环境后，药丸迅速崩解，使得多微粒在那里分散。
在另一个实施方案中，多微粒剂型为含有如上所述多微粒和其它赋形剂的粉末或颗粒形式，给药前悬浮于液态配料媒介物，此液态配料媒介物包括含水的配料媒介物。这样的剂型可通过几种方法制备。在一种方法中，将粉末置于容器中并加入一定量的液体例如水。然后混合，搅拌或振摇从而使剂型悬浮于水中。在另一种方法中，多微粒和配料媒介物赋形剂分别装入两个或多个分离的包装中。给药媒介物赋形剂首先溶解于或悬浮于液体，例如水中，然后将多微粒加入液体媒介物溶液中。或者，在两个或多个单独的包装中的给药媒介物赋形剂和多微粒可首先加入容器中，然后加入水，混合或搅拌容器形成悬浮剂。
水是可用于形成本发明剂型的液体的一个例子。还可使用其它液体且意在本发明范围内。适宜液体的例子包括饮料，例如咖啡、茶、牛奶和各种果汁。还包括与其它辅助形成剂型的赋形剂相混合物的水，这些赋形剂包括表面活性剂、增稠剂、悬浮剂等。
多微粒剂型还可为给药吸管(straw)或其它这样的装置的形式，通过这样的装置患者可吸入水或其它液体，所设计的装置可混合装置中的液体和粉末或颗粒剂型。
多微粒剂型还可为糊剂、浆剂或悬浮剂的形式。
在一个实施方案中，多微粒剂型含有阿奇霉素多微粒、碱化试剂和一种或多种任选的赋形剂，这些赋形剂选自甜味剂、抗结块剂、增粘剂和芳香剂。优选地，多微粒剂型还含有甜味剂、抗结块剂、增粘剂和芳香剂。
在本发明一个更加优选的实施方案中，阿奇霉素多微粒与碱化试剂TSP一起给予。TSP的量优选至少约200mg。更优选地，TSP的量在约300mg至约400mg范围内。在本发明另一个实施方案中，共同使用了TSP和氢氧化镁作为碱化试剂。所用氢氧化镁的量至少约为100mg，优选约200mg至约300mg。
在另一个优选的实施方案中，阿奇霉素剂型含有阿奇霉素多微粒，含有约45至约55％重量份的阿奇霉素，约43至约50％重量份的甘油山嵛酸酯和约2至约5％重量份的泊洛沙姆，以及含有约300至约400mg TSP和约200至约300mg氢氧化镁的碱化试剂。
在另一个更加优选的实施方案中，阿奇霉素剂型含有阿奇霉素多微粒，含有约50％重量份阿奇霉素二水合物，约46至约48％重量份的Compritol888ATO和约2至约4％重量份的泊洛沙姆407，以及含有约300至约400mgTSP和约200至约300mg氢氧化镁的碱化试剂。更优选地，所述剂型含有约47％重量份的Compritol888ATO和约3％重量份的泊洛沙姆407。在下面的实施例中进一步描述了Compritol 888ATO和泊洛沙姆407。
本发明的多微粒可通过任何已知方法制备成包含阿奇霉素和载体，具有所需大小和阿奇霉素释放速率特性的颗粒。优选的形成这样的多微粒的方法包括热方法(thermal-based process)，例如熔化-和喷雾-冷凝(apray-congealing)；液体方法(liquid-based process)，例如挤压成球、湿法制粒、喷雾包衣和喷雾干燥；以及其它制粒方法例如干法制粒和熔化制粒。
多微粒通常的平均直径低于约5000μm，优选低于约3000μm，最优选低于约1000μm。在一个优选的实施方案中，多微粒的平均直径范围在自约40至约3000μm范围内，优选自约50至约1000μm，最优选自约100至约300μm。应注意多微粒的直径可用于调整阿奇霉素自多微粒释放的速度。通常，多微粒的直径越小，阿奇霉素自此多微粒制剂中释放的速度越大。这是由于与溶解媒介接触的总表面积随着多微粒直径的降低而增加。这样，可通过调整多微粒的平均直径从而调整阿奇霉素的释放特性。
多微粒可通过熔融-冷凝法制备，包括如下步骤(a)形成含有阿奇霉素和药学上可接受载体的熔融混合物；(b)将步骤(a)中的熔融混合物置于雾化装置中形成熔融混合物的雾滴；和(c)冷凝步骤(b)中的雾滴形成多微粒。
当使用例如熔化-冷凝等热方法来制备本发明的多微粒时，转移至阿奇霉素的热量应控制在最小范围内，以防止阿奇霉素在此过程中的热降解。优选载体的熔点低于阿奇霉素的熔点。例如，阿奇霉素二水合物的熔点为113℃至115℃。这样，当阿奇霉素二水合物用于本发明的多微粒时，优选载体的熔点低于约113℃。本文中所用的术语“载体的熔点”或“Tm”意指多微粒中包含药物和任一任选的赋形剂时，载体由其结晶转变为其液态时的温度。当载体不是结晶时，“载体的熔点”意指载体变为液态时的温度，此液态的含义是当受到一种或多种如压力、剪切力和离心力等外力时可流动的状态，与结晶物质的液态相似。
熔融混合物中的阿奇霉素可以溶解于熔融混合物中，可以结晶分散于熔融混合物中形成悬浮液，或可以是这些状态的结合或介于这些状态之间。优选地，熔融混合物包括结晶阿奇霉素在熔融载体中形成的均匀悬浮液，其中熔融于或溶解于熔融载体中的阿奇霉素的比例相对较低。优选地，低于约30％重量份的全部阿奇霉素熔融于或溶解于熔融载体中。优选的阿奇霉素是结晶二水合物。
因此，“熔融混合物”意指充分加热阿奇霉素和载体的混合物从而充分转变为可以形成液滴或雾化的液体。雾化熔融混合物时，可使用下面描述的任一雾化方法。通常，混合物熔融意味着当受到一种或多种如压力、剪切力和离心力等外力时可以流动，这种外力可来自于离心或涡流盘雾化器。这样，当载体和阿奇霉素的任何部分成为液体时混合物整体具有充分的流动性可以雾化，阿奇霉素/载体混合物可被视为“熔融”。通常，当熔融混合物的粘度低于约20,000cp，优选低于约15,000cp，更优选低于约10,000cp时，混合物具有可以雾化的充分流动性。通常，当混合物加热至一种或多种载体成分的熔点以上时开始熔融，当载体具有充分的结晶性时，具有相对窄的熔点；或，当载体成分为无定型时，此温度高于一种或多种载体成分的软化点。这样，熔融混合物通常是固体颗粒在流体基质中的悬浮液。在一个优选的实施方案中，熔融混合物含有基本上为结晶的阿奇霉素颗粒悬浮于基本上为液体的载体中的混合物。此时，一部分阿奇霉素可溶解于液态载体中，而一部分载体仍保持固态。
尽管术语“熔化”特指结晶物质发生于其熔点自其结晶态向其液态的转变，术语“熔融”是指处于其液态形式的这样结晶物质，如此处所用的术语具有其更广泛的含义，所用的“熔化”是指充分加热任何物质或物质的混合物至其变为可被抽吸或雾化的液体，这与结晶物质的液态相似。同样的，“熔融”是指处于这样的液态的任何物质或物质混合物。
实质上可使用任何方法形成熔融混合物。一种方法涉及在罐中熔化载体，将阿奇霉素加入熔融载体中，并进行混合以确保阿奇霉素均匀的分散其中。或者，阿奇霉素和载体均可加入罐中，加热混合物并混合形成熔融混合物。当载体含有多于一种物质时，制备熔融混合物时可使用两个罐，在一个罐中熔化第一种载体并在另一个罐中熔化第二种。阿奇霉素加入其中一罐中，并如上述混合。在另一种方法中，采用了持续搅拌罐系统的方法，其中阿奇霉素和载体持续加入加热了的罐中，此罐装有持续混合装置，同时熔融混合物自罐中持续移出。
还可使用持续碾磨的方法形成熔融混合物，例如使用DynoMill。典型地，阿奇霉素和载体以固体形式填入持续碾磨机中，进入包含研磨剂的研磨室中，此研磨剂的例子为直径为0.25至5mm磨珠。典型地，研磨室带有夹套，从而可以通过围绕研磨室的热或冷液体控制其温度。熔融混合物在研磨室中形成，并通过去除研磨剂的分离器排出研磨室。
一种特别优选的形成熔融混合物的方法是使用挤压机。“挤压机”意指能通过加热和/或剪切力形成熔融压出熔融挤出物和/或自固态和/或液态(如，熔融的)填料生成均一的混合压出挤出物的装置或装置的集合。这样的装置包括，但不限于单螺旋挤压机；双螺旋挤压机，包括同向旋转，反向旋转，互相啮合和非互相啮合的挤压机；多螺旋挤压机；柱塞式挤压机，由受热圆筒和挤出熔融填料的活塞组成；齿轮-泵挤压机，由受热齿轮泵组成，通常为反向旋转，加热和泵出熔融填料同时进行；以及输送挤压机。输送挤压机含有转运固体和/或粉末填料的输送装置，例如螺旋输送装置或气动输送装置，以及泵。至少一部分输送装置被加热指足以生成熔融混合物的高温。熔融混合物可任选在进入泵前被引入累积罐中，此泵将熔融混合物引入雾化器中。任选地，可在引入泵之前或之后使用协调混合机，从而确保熔融混合物基本上是均匀的。在这些挤压机中，熔融混合物均被混合成均一的混合压出胶。这样的混合可通过各种机械加工装置实现，包括混合元件，捏合元件，以及回流剪切混合。这样，在这样的装置中，填入挤压机的组合物可生成熔融混合物并被引入雾化器中。
熔融混合物一旦形成，即被输送至雾化器中使熔融混合物破碎成小液滴。实际上可使用任一方法将熔融混合物输送至雾化器，包括使用泵和各种气动装置例如高压管和活塞罐。当挤压机被用于形成熔融混合物，此挤压机本身可将熔融混合物输送至雾化器。典型地，在高温下维持熔融混合物，防止混合物固化且在保持熔融混合物流动性的条件下将混合物输送至雾化器。
通常，雾化的方式为如下任一种，包括(1)通过“压力”或单流喷嘴；(2)通过双流喷嘴；(3)通过离心或涡流盘雾化器(spinning-disk atomizer)；(4)通过超声喷嘴；和(5)通过机械振荡喷嘴。雾化方法的详细描述，包括如何使用涡流盘雾化器获得特定的颗粒大小，见于Lefebvre，Atomization andSprays(1989)或Perry’s Chemical Engineers’Handbook(第7版，1997)。
一旦熔融混合物被雾化，雾滴就凝结，典型地是与温度低于雾滴固化温度的气体或液体接触而凝结。典型地，雾滴在低于约60秒内，优选在低于约10秒内，更优选在低于约1秒内凝结是令人满意的。通常，在环境温度下凝结导致雾滴非常快速的固化从而避免了过量的阿奇霉素酯的形成。然而，此凝结步骤通常在封闭的空间内进行，这样易于多微粒的收集。在这样的情况下，由于雾滴被引入封闭空间，凝结剂(气体或液体)的温度随着时间的推移而升高，可能会导致阿奇霉素酯的形成。因此冷却气体或液体通常循环通过封闭空间以维持恒定的冷凝温度。当所用载体与阿奇霉素具有高反应性时，阿奇霉素与熔融载体的曝露时间必须限制，将冷却气体或液体可被冷至环境温度以下从而促使快速凝结，这样可保持形成的阿奇霉素酯在可接受的水平。
适宜的基于热的方法在美国专利申请代理案号PC25015，名称为“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms by Melt-CongealProcesses”和美国专利申请代理案号PC25122，名称为“Extrusion Process forForming Chemically Stable Multiparticulates”中进行了详细公开，同此申请一起提交。
多微粒还可经液体的方法制备，包括如下步骤(a)形成含有阿奇霉素、药学上可接受的载体和液体的混合物；(b)形成步骤(a)种混合物的颗粒；以及(c)基本上除净步骤(b)中颗粒的液体形成多微粒。优选地，步骤(b)选自如下方法：(i)雾化混合物，(ii)使用混合物包衣粒芯，(iii)对混合物进行湿法制粒，以及(iv)团化或碾磨混合物大块后将其将挤压成小块。
优选地，液体的沸点低于约150℃。适用于液体的方法形成多微粒的液体的例子包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇的各种异构体和丁醇的各种异构体；酮，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷和矿油；醚，例如甲基叔丁基醚，乙醚和乙二醇单乙醚；碳氯化物，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；四氢呋喃；二甲亚砜；N-甲基吡咯烷酮；N，N-二甲基乙酰胺；乙腈；及其混合物。
在一个实施方案中，雾化混合物形成颗粒的方法是通过使用适当的喷嘴形成混合物小雾滴，此小雾滴被喷雾于由强驱动力蒸发的干造室中形成固态，通常是球状的颗粒。通常是由于干燥室中液体的分压维持在较此温度下颗粒中液体的蒸汽压低很多水平，从而提供了蒸发液体的强驱动力。这可通过如下方法实现：(1)维持干燥室中的部分真空(如，0.01至0.5atm)；或(2)使用干燥的暖气吹干雾滴；或(3)同时使用(1)和(2)。喷雾干燥的方法和喷雾干燥的设备在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook，第20-54至20-57页进行了一般性的描述(第6版，1984)。
在另一个实施方案中，通过使用液体混合物包衣粒芯(seed core)从而形成颗粒。粒芯可由任何适宜的物质例如淀粉、微晶纤维素、糖或蜡，经任何已知的方法例如熔化-或喷雾-凝结、挤压/团化、制粒、喷雾干燥等制备。
液体混合物可经药学领域已知的设备喷雾至这样的粒芯上，已知设备包括平底锅包衣机(例如，Hi-Coater，可购自Freund Corp.，Tokyo，Japan；Accela-Cota，可购自Manesty，Liverpool，U.K.)，流化床包衣机(例如，W ürster包衣机或顶端喷雾包衣机)，可购自Glatt Air Technologies，Inc.，Ramsey，NewJersey和可购自Niro Pharma Systems，Bubendorf，Switzerland)和旋转制粒机(例如，CF-Granulator，可购自Freund Corp)。
在另一个实施方案中，液体混合物可经湿法制粒形成颗粒。制粒是相对小的颗粒形成较大颗粒的过程，通常由载体辅助，在药学领域也被称为粘合剂。在湿法制粒中，使用液体增加颗粒之间的分子间力，从而增加颗粒的完整性，被指定为颗粒“强度”。通常，颗粒的强度由在制粒过程中存在于颗粒之间空隙的液体量决定。在这样的情形中，液体润湿颗粒是重要，理想的接触角为零。由于被制粒的颗粒中很大的比例是亲水性很强的阿奇霉素结晶，因此，所用的液体需要具有相当大的亲水性才能达到上述标准。这样，有效的湿法制粒的液体也倾向于是亲水性的。有效的湿法制粒的液体的例子包括水、乙醇、异丙醇和丙酮。优选地，湿法制粒液体是pH7或更高的水。
几种湿法制粒的方法可用于制备包含阿奇霉素的多微粒。例子包括流化床制粒法、旋转制粒法和高剪切力混合法。在流化床制粒法中，使用空气搅动或“流化”流化室中的阿奇霉素颗粒和/或载体。然后将液体喷雾于此流化床中，形成颗粒。在旋转制粒法中，水平盘以高速旋转，在制粒导管壁上形成阿奇霉素和/或载体颗粒的旋转“索”。将液体喷雾于此索中，形成颗粒。高剪切力混合机包含混合阿奇霉素和/或载体颗粒的搅拌机或叶轮。将液体喷雾于颗粒的移动床中，形成颗粒。在这些方法中，将液体喷雾于颗粒上之前所有或部分载体可溶解于液体中。这样，在这些方法中，形成液体混合物和由液体混合物形成颗粒的步骤同时进行。
在另一个实施方案中，将液体混合物挤压成固块后经团化或碾磨形成颗粒。在此方法中，液体混合物，其为糊状的可塑悬浮液，被挤压通过穿孔的盘或模形成固块，通常为长块或硬杆形式。然后碾磨此固块形成多微粒。在一个实施方案中，此固块置于具有突出的旋转盘上被破碎成多微粒球、椭球或圆棒，其间可插入或不插入干燥的步骤。然后干燥所形成的多微粒除去任何残留液体。此方法在药学领域有时被成为挤压/团化法。
当颗粒形成后，就除去部分液体，典型地在干燥步骤中除去，从而形成多微粒。优选地，至少80％的液体自颗粒中除去，更优选地至少90％，以及最优选的至少95％的液体在干燥步骤中自颗粒中除去。
适宜的液体的方法在美国专利申请序列号60/527,405，代理案号PC25018，名称为“Improved Azithromythin Multiparticulate Dosage Forms byLiquid-Based Process”中作出了更充分的公开，同此申请一起提交。
还可经如下制粒方法制备多微粒，包括如下步骤(a)形成含有阿奇霉素和药学上可接受载体的固体混合物；以及(b)对固体混合物制粒形成多微粒。这样的制粒方法的例子包括干法制粒和湿法制粒，均为本领域的已知方法。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，1990)。
干法制粒的一个例子是滚筒压制。在滚筒压制中，固体混合物在两滚筒之间压制。可以设定滚筒从而获得具有所需直径的小珠或小球状的压制物质。或者，压制物质可以是带状的，其可经本领域熟知的方法碾磨成多微粒。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，1990)。
在熔化制粒法中，固体混合物填入能够加热或熔化载体的制粒机中。适于此方法的设备包括高剪切力制粒机和单或多螺旋挤压机，例如在上述熔化-冷凝方法中描述的设备。在熔化制粒法中，固体混合物置于制粒机中并加热至固体混合物凝聚。然后捏制或混合固体混合物至获得所需的粒径。冷却所形成的颗粒，从制粒机中移出并剪切至所需的大小片断，从而形成多微粒。
尽管多微粒中的阿奇霉素可以是无定型或结晶性的，优选阿奇霉素基本上是结晶性的，优选是阿奇霉素二水合物。“基本上”意味着至少80％的阿奇霉素是结晶性的。优选结晶形式的原因是其具有改善多微粒化学和物理稳定性的趋向。多微粒中阿奇霉素的结晶度由粉末X-射线衍射(PXRD)分析仪测定。在例示性的方法中，可在Bruker AXS D8 Advance衍射计上进行PXRD分析。在此分析中，约500mg样品填塞入Lucite样品杯中并使用玻璃显微镜载物片使样品表面平滑以提供始终如一与样品杯顶端齐平的光滑样品表面。样品在ψ盘中以30rpm的速度旋转以使结晶取向的影响最小化。X-射线源(S/B KCuα，λ＝1.54埃)的工作电压为45kV且电流为40mA。以约12秒/步的扫描速度和0.02°/步的步径在持续检测器扫描模式下收集约20至约60分钟内各样品的数据。在约10°至16°的2θ范围内收集衍射图谱。
测试样品的结晶度通过与如下的校准标准品比较而测定。校准标准品由20％/80％阿奇霉素/载体，以及80％/20％阿奇霉素/载体的物理混合物组成，各百分数均为重量百分数。各物理混合物在Turbula搅拌器上一起混合约15分钟。使用工具软件，由线性基线积分10°至16°的2θ范围内衍射图谱曲线下面积。这一积分范围包括除载体相关峰外的尽可能多的药物特异峰。另外，由于约10°2θ积分面积的扫描-至-扫描可变性较大，因此忽略此处大的阿奇霉素特异峰。自校准标准品产生结晶性药物百分比与衍射图谱曲线下面积的线性标准曲线。然后使用这些校准结果和测试样品曲线下面积次定测试样品的结晶度。所报道的结果为阿奇霉素结晶度的平均百分比(由结晶质量)。
在热方法和液体方法制备多微粒的过程中，维持阿奇霉素结晶形式的关键是维持载体、空气或组合物所接触的气体中水以及任何溶剂合物的溶剂具有高活性。水或溶剂的活性应与结晶态中的相等或更高。这样会确保阿奇霉素结晶形式中的水或溶剂与空气中的保持平衡，从而抑制水合物中的水或溶剂合物中的溶剂损失。例如，如果形成多微粒的方法需要结晶性阿奇霉素，结晶性二水合物，例如，暴露于高温下(如，在熔化-或喷雾-冷凝方法中)，阿奇霉素周围的环境应保持高湿度以限制阿奇霉素结晶中水合的水的损失，从而限制了阿奇霉素结晶形式的改变。
所需的湿度水平与结晶态中水的活性相等或更高。这可通过试验测定，例如，使用动力蒸汽吸附装置。在此测试中，结晶阿奇霉素样品置于一室中并在恒定温度和相当湿度下平衡。然后记录样品重量。随后降低此室环境中的相对湿度，并监测样品的重量。当此室中的相对湿度降至低于结晶态中水活性的水平时，随着水合物中水的失去样品将开始减重。这样，为了维持阿奇霉素结晶态，应将湿度水平维持在等于或高于阿奇霉素开始减重时的相对湿度的水平。可使用相似的测试测定维持阿奇霉素的结晶性溶剂合物形式所需溶剂蒸汽的适当量。
当将结晶性阿奇霉素，例如二水合物形式加入熔融载体时，可加入少量的水以确保有足量的水可防止阿奇霉素二水合物结晶形式的损失，此少量的水约是此方法温度下熔融载体中水溶解度的约30至100％重量份。
同样，如果使用液体的方法形成组合物，液体中应包含足量的水(例如，液体中水溶解度的30至100％)从而防止自阿奇霉素水合结晶中损失水。另外，在任何除去液体的干燥步骤中，阿奇霉素周围环境应足够湿润以防止水的损失从而维持了结晶二水合物形式。通常，所用温度越高，载体、空气或阿奇霉素所接触的气体中水蒸气或溶剂的浓度就应越高，这样才能维持阿奇霉素的水合或溶剂合的形式。
在形成多微粒时维持阿奇霉素结晶形式的方法在美国专利申请序列号60/527,316(“Method for Making Pharmaceutical Multiparticuates，”代理案号PC25021)中作出了更充分的公开，同此申请同时提出。
本发明的多微粒还可经后处理以改善药物结晶度和/或多微粒的稳定性。在一个实施方案中，多微粒含有阿奇霉素和载体，其中多微粒中以及包含阿奇霉素和任选的赋形剂的载体的熔点表示为Tm，单位为℃；形成多微粒后至少经如下任一步骤处理(i)加热多微粒至至少35℃但低于(Tm℃-10℃)，以及(ii)向多微粒中加入增加移动性的试剂。这样的后处理步骤导致多微粒中药物结晶度的增加，并且典型地对多微粒化学稳定性、物理稳定性、和溶解稳定性中至少一种具有改善作用。后处理方法在美国专利申请序列号60/527,245(“Multiparticuate Compositions with Improved Stability，”代理案号PC11900)中作出了更充分的公开，同此申请同时提出。
优选地，其中的阿奇霉素剂型含有阿奇霉素多微粒，此多微粒含有约45至55％重量份的阿奇霉素，约43至约50％重量份的甘油山嵛酸酯和约2至约5％重量份泊洛沙姆和含有约300至约400mg TSP的碱化试剂。后处理阿奇霉素多微粒时，将其在置于约40℃、相对湿度为约75％的环境或与水一起密封在40℃容器中，持续两天或更久。更优选地此剂型还含有约200至约300mg的氢氧化镁。
更优选地，其中阿奇霉素剂型含有阿奇霉素多微粒，其含有约50％重量份的阿奇霉素二水合物，约46至约48％重量份的Compritol888ATO和约2至约4％重量份的LutrolF127NF；以及含有约300至约400mg TSP的碱化试剂，将阿奇霉素多微粒进行后处理，方法为：置于约40℃、相对湿度为约75％的环境或与水一起密封在40℃容器中，持续约5天至约3周。更加优选地此剂型还含有约200至约300mg的氢氧化镁。
最优选地，其中阿奇霉素剂型含有阿奇霉素多微粒，其含有约50％重量份的阿奇霉素二水合物，约47％重量份的Compritol888ATO和约3％重量份的LutrolF127NF，将阿奇霉素多微粒进行后处理，方法为：置于约40℃、相对湿度为约75％的环境或与水一起密封在40℃容器中，持续约10天或更久。
优选地，多微粒中阿奇霉素酯的浓度，基于此多微粒中阿奇霉素总量，低于约1％重量份，更优选低于约0.5％重量份，更加优选低于约0.2％重量份，以及最优选低于约0.1％重量份。
在形成多微粒的过程中，在完成此剂型制备所需的其他步骤中，或在制备后至服用前的贮存过程中均可形成阿奇霉素酯。由于此阿奇霉素剂型在服用前可以贮存长达两年甚至更长时间，因此优选在服用前贮存的剂型中形成的奇霉素酯的量不超过上述值。
降低阿奇霉素酯形成的方法在美国专利申请序列号60/527,244(“Improved Azithromycin Multiparticulate Dosage Forms byMelt-Congeal Processes，”代理案号PC25015)，美国专利申请序列号60/527,319(“Controlled Release Multiparticulates Formed with DissolutionEnhencers，”代理案号PC25016)和美国专利申请序列号60/527,405，(“Improved Azithromythin Multiparticulate Dosage Forms by Liquid-BasedProcess，”代理案号PC25018)中进行了更为详细的公开，同此申请同时提交。
本发明还提供了治疗可使用阿奇霉素进行治疗的疾病或病态的方法，包括给予需要这样的治疗的哺乳动物，优选人，治疗有效量的阿奇霉素和有效量的碱化试剂。阿奇霉素还优选为多微粒形式。
术语“阿奇霉素的有效量”意指据本发明服用时，能够预防哺乳动物细菌和原生物感染的发作、缓解其症状、阻止其进程和消除此感染的阿奇霉素的量。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型用于治疗细菌和原生物感染。术语“治疗”，因其与细菌或原生物感染相关，意指治疗或预防细菌或原生物感染，包括治愈、减轻症状或减慢所述感染的进程。
除非另有指定，此处所用术语“细菌或原生物感染”包括发生在哺乳动物中的细菌感染或原生物感染以及相关疾病，这些疾病可使用如本发明中的抗生素治疗或预防。这些细菌感染或原生物感染以及相关疾病包括但不限于：与肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳般突起炎相关的由以下细菌引起的感染，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或消化链球菌属(Peptostreptococcusspp)；与咽炎，风湿热和肾小球肾炎相关的由以下细菌引起的感染，酿脓链球菌(Streptococcus pyogene)，C和G群链球菌，Clostridium diptheriae或溶血放线杆菌(Actinobacillushaemolyticum)；与呼吸道感染相关的由以下细菌引起的感染，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)，嗜肺军团菌种(Legionella pneumophila)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)；与不完全皮肤和软组织感染和脓肿以及产褥热相关的由以下细菌引起的感染，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-positive staphylococci)(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)，酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，链球菌C-F群(小克隆链球菌(minute-colonystreptococci))，绿色链球菌(viridans streptococci)，极小棒杆菌(Corynebacterium minutissimum)，梭菌属(Clostridium spp)或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)；与不完全急性尿道感染相关的由以下细菌引起的感染，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或肠球菌属(Enterococcusspp)；尿道炎和子宫颈炎；与性病传播相关的由以下细菌引起的感染，沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)，梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)，解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorroeae)；与毒素病相关的由以下细菌引起的感染，金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A，B和C群链球菌。与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的系统发热综合征；与布氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与结膜炎、角膜炎和泪囊炎相关的由以下细菌引起的感染，沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，肺炎链球菌(S.pneumoniae)，化脓链球菌(S.pyogenes)，流感嗜血菌(H.influenzae)或利斯特菌属(Listeria spp.)；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有关的播散性鸟分枝杆菌综合征(disseminated Mycobacteriumavium complex，MAC)；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidiumspp)感染有关的肠内原生动物；与绿色链球菌(viridans streptococci)感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染有关的久咳；与产竹荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的动脉粥状硬化。可以治疗或预防的动物的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括但不局限于：与牛呼吸疾病相关的由以下细菌引起的感染，溶血巴斯德氏菌(P.haem.)，多杀巴斯德氏菌(P.multocida)，牛支原体(Mycoplasma bovis)或博德特氏菌属(Bordetella spp.)；与大肠杆菌(E.coli)或原生动物(即球虫目(coccidia)，隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染有关的牛肠病；与奶牛乳腺炎相关的由以下细菌引起的感染，金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)，乳房链球菌(Strep.uberis)，无乳链球菌(Strep.agalactiae)，停乳链球菌(Strep.dysgalactiae)，克雷伯杆菌属(Klebsiella spp.)，棒杆菌属(Corynebacterium)或肠球菌属(Enterococcus spp.)；与猪呼吸病相关的由以下细菌引起的感染，肺炎放线杆菌(A.pleur.)，多杀巴斯德氏菌(P.multocida)或支原体属(Mycoplasma spp.)；与猪肠病相关的由以下细菌引起的感染大肠杆菌(E.coli)，细胞内罗松菌(Lawsoniaintracellularis)，沙门氏菌属(Salmonella)或猪痢疾小蛇菌(Serpulinahyodyisinteriae)；与梭杆菌属感染(Fusobacterium.spp.)有关的牛蹄坏疽病；与大肠杆菌(E.coli)感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有关的牛多毛疣；与牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有关的牛红眼；与原生动物(如neosporium)感染有关的牛早产儿流产；与大肠杆菌(E.coli)感染有关的狗和猫的尿道感染；与狗和猫的皮肤和软组织感染相关的由以下细菌引起的感染，表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，中间葡萄球菌(Staph.intermedius)，凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多杀巴斯德氏菌(P.multocida)；和与牙齿或口腔感染相关的由以下细菌引起的感染，产碱菌属(Alcaligenes spp.)，拟杆菌属(Bacteroides spp.)，梭菌属(Clostridium spp.)，肠杆菌属(Enterobacterspp.)，真杆菌属(Eubacterium，)，消化链球菌属(Peptostreptococcus)，卜林单胞菌属(Porphyromonas)或普雷沃氏菌属(Prevotella)。可用本发明中化合物和制剂可用于治疗如疟疾和动脉粥状硬化等疾病。可以根据本发明中的方法和组合物治疗或预防的其它细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病在以下文献中提到：J.P.Stanford等人，“The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy(抗菌剂治疗的桑福德氏指导)，”第26版，(抗菌剂治疗，Inc.，1996)。
据本领域熟知的原则，考虑到如疾病的严重程度或治疗的病情以及患者体形和年龄等因素，服用的阿奇霉素的量必须随着改变。通常，据已知的给予阿奇霉素的安全有效范围而确定有效剂量，从而获得给予此药物的有效量。
对于成年人和体重超过30kg的儿童而言，典型地给予阿奇霉素的剂量在约250mgA至约7gA之间。优选地，对于成年人和体重超过30kg的儿童而言，剂型中包含约1.5至约4gA，更优选约1.5至约3gA，以及最优选约1.8至约2.2gA。对于体重为30kg或更低的儿童而言，阿奇霉素的剂量典型地与患者的体重成比例，并包含约30至约90mgA/kg患者体重，优选约45至约75mgA/kg患者体重，以及更优选约60mgA/kg。
本发明在给予患者相对大量的阿奇霉素时具有特别的意义，可降低胃肠道副作用，单剂量治疗中给予的总剂量可含有高达约1.5gA至约4.0gA的阿奇霉素。更加优选地，此单剂量含有约1.5gA至约3.0gA的阿奇霉素以及最优选含有1.8至2.2gA的阿奇霉素。
用于动物/牲畜时，当然可根据如所治疗的动物的大小而将剂量调整至超出这些限制剂量。
在本发明的方法中，阿奇霉素可经单剂治疗或多剂治疗(例如，在同一天内给予超过一次制剂，或在2-5天或更长时间内给予一次或多次制剂)给予。每天应给予的剂量可分为1至4份相等的剂量在一天内分别给予。优选地，每天给予阿奇霉素一次。
更优选地，在本发明的方法中，阿奇霉素经单剂单天治疗的方法给予。
此处所用的“单剂”意指在治疗的全过程内仅给予单剂阿奇霉素。
实施例
本发明用如下的实施例进一步的说明。但是，不应理解为本发明意在局限于描述的那些细节。
在如下所实施例中，采用如下的定义和测试：
除非另有指定，重量百分比(％)意指基于总重的重量百分比。
LutrolF127 NF(此后称为Lutrol)和PluronicF 127(此后指Pluronic)均为泊洛沙姆407NF，是聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，基于OH值计算的分子量为9,840至14,600g/mol，其通式为
Figure A20048000020900371
其中a约为101且b约为56，自BASF Corporation，Mount Olive，NJ.获得。Lutrol与Pluronic在药学上是等价物。
Compritol888ATO(下文指Compritol )由甘油单-、二-和三山嵛酸酯的混合物组成，其中二酯为主要成分，其由山嵛酸(C22脂肪酸)酯化甘油而合成，然后经喷雾-冷却雾化，可自GATTEFOSSE Corporation，Saint Priest，Cedex，France得到。
“gA”是“活性阿奇霉素的克数”的缩写。例如“2gA”意指2克活性阿奇霉素。
                         实施例1
                 各种碱化试剂对胃pH的影响
进行了临床研究以监测服用六种不同包含碱化试剂的制剂后的胃pH(使用pH探测器)。在进行此临床研究前，对含碱化试剂的制剂进行滴定研究以测定向碱化试剂中加入0.1N HCl后pH的变化。
受试制剂包括如下碱化试剂：
制剂1-176mg无水TSP
制剂2-352mg无水TSP
制剂3-352mg无水TSP和500mg碳酸钙
制剂4-352mg无水TSP和250mg氢氧化镁
制剂5-352mg无水TSP和500mg氨丁三醇(TRIS)
制剂6-352mg无水TSP和1000mg氨丁三醇(TRIS)
此外，通过混合特定的碱化试剂和19.36g蔗糖、0.067g羟丙基纤维素、0.067g黄原胶、0.2g二氧化硅胶体、0.14g人造樱桃芳香剂、0.23g人造香蕉芳香剂和0.4g二氧化钛制备各制剂。
步骤A-碱化试剂的体外滴定
分别绘制六种制剂的体外滴定曲线。60mL的水用于组成各制剂和安慰剂的悬浮液。使用0.2mL至5mL递增的0.1N HCl滴定悬浮液从而测定各悬浮液的体外滴定曲线，这里后面增量的大小取决于与前一增量相关的pH变化。包含氢氧化镁或碳酸钙的悬浮液的滴定曲线在各次加入酸后需要平衡约5分钟然后读取pH值。各制剂体外测试结果列于图1中。
图1中数据用于估算摄入碱化试剂后胃pH随着时间改变的方法中。为了计算，必须假定胃酸的量和生成胃酸的速率。据文献可知(C.Lentner.Basle，CIBA-GEIGY，Units of measurement，Body Fluids，Composition of the Body，Nutrition，Geigy Scientific Tables(1981)1：123-133；Yamada，Tadataka(ed.)，“Texbook of Gastroenterology”，卷1，Lippincott Williams & Wikens，1999，284-285页)，禁食时基础胃酸体积为40mL的0.04M HCl，或0.96mEp H+或9.6mL的0.1M HCl(0.1mmol/mL)。基础胃酸分泌速率为3mEp/小时(或3/60＝0.05mEp/分钟)。对于H+，毫当量(mEp)数与毫摩尔数相同。使用此计算方法时还假定应用环境达到平衡(即，完全混匀)以及制剂和胃酸均没有胃排空。酸-碱平衡领域技术人员将会意识到在如上所述假定的条件下，理论上估算摄入碱化试剂后胃pH随着时间改变与估算含碱化试剂的制剂随时间改变在数学上是一致的，只要估算含碱化试剂的制剂随时间改变在如下步骤之后进行的：(1)在零时向制剂中加入全部基本量的酸(0.96mmol)和(2)在零时以后同时以0.05mmol/min的速率向制剂中加入酸。在任一指定的时间t，与这些条件相应的0.1N HCl的体积，V，可通过如下公式计算：
V＝0.96mmol/(0.1mmol/mL)+(0.05mmol/分钟)/(0.1mmol/mL)×t(分钟)
[注意：0.1mmol/mL等同于0.1N HCl]
因此，
t＝(V-9.6)/0.5这里t是以分钟表示的时间且V是图1中0.1N HCl的体积。
对于各种含碱化试剂的制剂，pH相对于时间的曲线(理论计算值)示于图2中。
步骤B-临床研究
此研究是对健康成年志愿者进行的开放的、随机的、并有安慰剂对照的胃pH的研究，特定地，有18个年龄在18至55岁以及基于性别、身高和体形的体重差别在推荐的15％至30％范围内的健康成年志愿者(每组6人)。
将受试者分为三组，经3因素交叉设计，各组接受两种测试剂型和安慰剂处理：
组1：剂型1、剂型2和安慰剂
组2：剂型3、剂型4和安慰剂
组3：剂型5、剂型6和安慰剂
各组内受试者按随机次序以单剂口服溶液形式给予测试剂型。使用水作为安慰剂。各受试者每天仅接受一种测试(剂型)。各测试之间至少间隔一天的清除期。
在服用前，进行如下的步骤：服用含碱化试剂的制剂或安慰剂之前约30分钟，各受试者插入Synectics Digitrapper pH探测器(Synectics Medical Ltd，Middlesex，UK)获得基线pH。受试者采取坐姿，自给予制剂前30分钟开始持续记录pH。如果证实受试者测得的基线pH不为＜2.0，将此受试者排除在此次试验之外。但是，没有任何受试者被排除。
取决于所分配的组和测试的顺序，剂型(1、2、3、4、5或6)或安慰剂测试制剂口服给予。制剂易于沿着Digitrapper而被吞咽。为了保障测试条件的标准化，所有受试者在服药后的最初2小时内均不得躺下，不得进食或饮料(包括水)。受试者采取坐姿，持续记录服药后2小时内的pH。
考虑了所有制剂中受试者与受试者之间的差异以后，得到如下结论。
通常，在所有的制剂中包含TRIS的制剂的pH上升期最长。
受试者对包含碳酸钙的制剂的反应与包含氢氧化镁的制剂相等或更强。除了制剂1，所有其他制剂平均将pH升高至6或更高至少20分钟。
                        实施例2
               同样但不同量的碱化试剂的剂型的
                      体外释放速率的比较
与包含MP1多微粒不含TSP的阿奇霉素剂型以及包含TSP的阿奇霉素速释剂型相比较，测定了包含2gA同样的阿奇霉素多微粒(MP1)以及不同量作为碱化试剂的TSP的各种阿奇霉素缓释剂型的体外释放速率。按如下的步骤A制备缓释剂型，按如下描述的步骤B进行体外释放速率研究并测定结果。
步骤A-阿奇霉素缓释剂型的制备
通过混合2000mgA的阿奇霉素多微粒MP1与六种赋形剂混合物之一制得五种阿奇霉素缓释剂型(此后表示为“SR1”、“SR2”、“SR3”、“SR4”、“SR5”)，制备方法和五种剂型描述如下：
SR1包括38.7g蔗糖和50mg TSP，
SR2包括38.7g蔗糖和100mg TSP，
SR3包括38.7g蔗糖和264mg TSP，
SR4包括38.7g蔗糖和356mg TSP，以及
SR5包括38.7g蔗糖和500mg TSP。
此外，通过混合在此实施例中进行了描述的2000mgA的阿奇霉素多微粒和38.7g蔗糖制备多微粒对照剂型。
阿奇霉素多微粒“MP1”
制备含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、46％重量份的Compritol和4％重量份的Lutrol的阿奇霉素多微粒MP1。具体地，阿奇霉素二水合物(5000g)、Compritol(4600g)和Lutrol(400g)在双剪切力搅拌机(BlenderMaster C41945，购自Patterson Kelly，East Stroudsberg，PA)中混合20分钟。然后使用刀前具有0.065英寸筛3000rpm FitzMillComminutor L1A碾磨机(The Fitzpatrick Company，Elmhurst，IL)使此混合物去除结块。再次使用双剪切力搅拌机混合20分钟，形成前混合填料。将此前混合填料以120g/分钟速率输送至B&P 19-mm双剪切力挤压机(具有25L/D比率的MP19-TC，购自B&P Process Equipment and Systems，LLC，Saginaw，MI)，在约90℃形成熔融混合物。无需向此挤压机中加入水。生成了由阿奇霉素的Compritol/Lutrol悬浮液组成的熔融混合物。将此熔融混合物加至涡流盘雾化器的中心形成阿奇霉素多微粒。
定做的涡流盘雾化器，由直径为10.1cm(4英寸)的碗状不锈钢盘组成。盘表面经盘下的薄膜加热器加至约90℃。此盘安置于马达上，经其驱动转速可达约10,000RPM。整个设备装入直径约8英尺的塑料袋内以冷凝并获得雾化器形成的多微粒。自盘下面的通孔中引入空气以在冷凝过程中冷却多微粒并将塑料袋充气至饱满。
此涡流盘雾化器的商业可得的类似物是FX1 100-mm旋转雾化器，由Niro A/S生产(Soeborg，Denmark)。
形成阿奇霉素多微粒时，涡流盘雾化器表面维持在90℃，此盘的转速为5500rpm。阿奇霉素二水合物在挤压机中的平均存留时间约为60秒，且阿奇霉素在熔融悬浮液中的总时间少于3分钟。涡流盘雾化器中形成的颗粒在环境空气中冷凝并被收集。使用此方法制备的阿奇霉素颗粒的直径约为200μm。
熔融-冷凝多微粒的性质例如颗粒大小可通过熔化物的粘度和操作的条件进行控制。假定本发明优选实施方案中物质的组合不变，那么只要加热系统维持在90℃，熔化物的粘度就不会改变。这样，阿奇霉素多微粒的大小就可通过填料速率(将熔融物质注入涡轮起雾化器的量)和盘速(直径为4英寸)进行控制。例如，经如下的联合可以形成200μm的多微粒：1)填料速率为8.4kg/小时且盘速为5500RPM，或2)填料速率为20kg/小时且盘速为5800RPM，或3)填料速率为25kg/小时且盘速为7100RPM。
随后对阿奇霉素进行后处理，将其置于浅盘中，深度约2cm，然后将此盘至于40℃烘箱中，维持75％相对湿度，持续5天。
使用4.2克阿奇霉素多微粒制备各阿奇霉素多微粒剂型，以提供相当于2gA阿奇霉素。
步骤B-体外阿奇霉素释放速率研究
测定了缓释剂型(分别为2gA)包含不同量作为碱化试剂的TSP的SR1、SR2、SR3、SR4和SR5的体外阿奇霉素的释放速率，在测定中为了避免阿奇霉素的酸降解使用模拟进食状态下胃液的0.01N HCl替换0.1N HCl。还测定了不含TSP的多微粒(2gA)的体外释放速率。而且，测定了速释(IR)对照和两种商业上销售的阿奇霉素二水合物口服悬浮液的单剂量包装(Zithromax，Pfizer Inc.，New York，NY)的体外释放速率。各单剂量包装包含1048mg阿奇霉素二水合物(1gA)、88mg TSP和其它赋形剂。
下示表1中的数据说明阿奇霉素自这些多微粒中释放速率随着TSP量的增加而减慢。
示于表1的此体外阿奇霉素释放速率研究按如下方法进行。将缓释剂型，各在多微粒中分别包含约2gA的阿奇霉素和多微粒对照剂型以及速释对照剂型置于125mL小瓶中。接着，加入60mL纯化过的水，振摇小瓶30秒。将小瓶内容物加至装备有聚四氟乙烯涂层短桨的USP 2型dissoette烧瓶中，此短桨转速为50rpm。包含750mL的0.01N HCl的烧瓶加热至37.0±0.5℃。用20mL烧瓶中的HCl冲洗小瓶两次，并将冲洗液返回烧瓶中补足750mL终体积。在烧瓶中加入多微粒后15、30、60、120和180分钟后收集3mL的烧瓶中的样品溶液。样品经0.45μm的注射器滤膜过滤，然后经高效液相色谱(Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry C8柱，45∶30∶25乙腈：甲醇：25mM KH2PO4缓冲液，流速为1.0mL/min，经二级管阵列检测器测定210nm的吸收度)分析。
表1
制剂   时间(小时)   释放的阿奇霉素总量(mg)   阿奇霉素释放率(％)
  SR1(50mg TSP)   0.08   350   17
  0.25   760   38
  0.5   1130   57
  1   1440   72
  2   1610   81
  3   1680   84
  SR2(100mg TSP)   0.08   340   17
  0.25   740   37
  0.5   1020   51
  1   1260   63
  2   1420   71
  3   1520   76
  SR3(264mg TSP)   0.08   300   15
  0.25   630   31
  0.5   880   44
  1   1160   58
  2   1400   70
  3   1480   74
  SR4(356mg TSP)   0.08   250   12
  0.25   490   24
  0.5   710   35
  1   920   46
  2   1120   56
  3   1240   62
  SR5(500mg TSP)   0.08   160   8
  0.25   340   17
  0.5   480   24
  1   640   32
  2   850   42
  3   1010   50
  多微粒对照组(不含TSP)   0.08   420   21
  0.25   860   43
  0.5   1160   58
  1   1460   73
  2   1660   83
  3   1720   86
  速释剂型对照组(176mg TSP)   0.08   1050   79
  0.25   1180   88
  0.5   1230   92
  1   1270   95
  2   1950   97
  3   1960   98
                     实施例3
具有不同碱化试剂的剂型的体外释放速率的比较
在0.01N HCl中测定各种阿奇霉素缓释剂型中阿奇霉素的体外释放速率，各剂型中包含由三种赋形剂混合物之一制备的2gA阿奇霉素多微粒MP1，描述如下：
“SR6”包括38.7g蔗糖和100mg碳酸钠弱碱，
“SR7”包括38.7g蔗糖和50mg氢氧化镁，以及
“SR8”包括38.7g蔗糖和1.0g Liquid Maalox(R)(平滑樱桃(smoothcherry)，常规强度，来自Novartis)，其中包含37.1mg氢氧化铝，37.1mg氢氧化镁和3.7mg西玛通(simethicone)。
阿奇霉素自这些缓释剂型的释放速率按照实施例2中的描述进行测量。这些溶出度测试的结果，如下表2所示，表明与表1中不含碱化试剂的多微粒相比，加入各种碱化试剂后减慢了阿奇霉素自MP1多微粒中的释放速率。
表2
  制剂   时间(小时)   释放的阿奇霉素总量(mg)   阿奇霉素释放率(％)
  SR6   0.08   130   10
  0.25   270   20
  0.5   430   32
  1   590   45
  2   1170   59
  3   1360   68
  SR7   0.08   210   16
  0.25   470   35
  0.5   670   50
  1   830   62
  2   1460   73
  3   1580   79
  SR8   0.08   220   17
  0.25   490   36
  0.5   650   49
  1   830   62
  2   1440   72
  3   1520   76
                     实施例4
加入碱化试剂对速释剂型释放速率影响的体外评价
在0.01N HCl中测定了阿奇霉素速释剂型Zithromax片剂中加入碱化试剂后对体外释放速率的比较性影响。Zithromax片剂包含相当于250mgA阿奇霉素的阿奇霉素二水合物，作为碱化试剂的磷酸氢钙(138.84mg)，以及几种其他赋形剂。
使用如实施例2中的方法测量了阿奇霉素自中加有或不加有其他碱化试剂(具体为176mg TSP)的Zithromax片剂中的体外释放速率。这些溶出度测试的结果示于如下表3中。
表3
  对照剂型   时间(小时)   释放的阿奇霉素总量(mg)   阿奇霉素释放率(％)
  8片不含TSP   0   0   0
  0.08   1100   55
  0.25   1480   74
  0.5   1600   80
  1   1700   85
  2   1720   86
  3   1700   85
  8片176mgTSP   0   0   0
  0.08   1040   52
  0.25   1380   69
  0.5   1500   75
  1   1580   79
  2   1600   80
  3   1620   81
这些结果确证了，合用碱化试剂时，阿奇霉素自速释剂型中的释放速率减慢。
                 实施例5
具有不同阿奇霉素多微粒的剂型间体外释放速率的比较
在0.1M Na2HPO4中测定了多种阿奇霉素缓释剂型的体外释放速率，各缓释剂型包含2gA的不同阿奇霉素多微粒并具有相同量的常规碱化试剂。按照如下步骤A的描述制备此缓释剂型，按照如下步骤B的描述进行体外释放速率研究并测定结果。
步骤A-阿奇霉素缓释制剂的制备
通过混合阿奇霉素多微粒(分别为MP2、MP3、MP4、MP5、MP6或MP7)与两种碱化试剂的相同混合物(即，352mg TSP和250mg氢氧化镁)和赋形剂(即，19.36g蔗糖、67mg羟丙基纤维素、67mg黄原胶、110mg二氧化硅胶体、400mg二氧化钛、140mg樱桃芳香剂和230mg香蕉芳香剂)，制得六种阿奇霉素缓释剂型，具体地为SR9、SR10、SR11、SR12、SR13和SR14。
阿奇霉素多微粒
阿奇霉素多微粒“MP2”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的Lutrol，采用与实施例2中MP1多微粒同样的方法制备，除了以131g/分钟的速率将混合物填入B&P 19-mm双剪切力挤压机而形成熔融混合物。同时向挤压机中加入水，加水的速率控制在使得熔融混合物中含2％重量份的水，多微粒经21天后处理形成平均直径约为188微米的阿奇霉素多微粒。
阿奇霉素多微粒“MP3”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的“Lutrol”，采用与实施例2中MP1多微粒同样的方法制备，除了将盘转速改为4800rpm，从而形成平均直径约为204微米的阿奇霉素多微粒。
阿奇霉素多微粒“MP4”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的“Lutrol”，采用与此实施例中MP2多微粒同样的方法制备，除了将盘转速改为4100rpm，从而形成平均直径约为227微米的阿奇霉素多微粒。
阿奇霉素多微粒“MP5”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、48％重量份的Compritol和2％重量份的Lutrol，采用与实施例2中MP1同样的方法制备，除了以140g/分钟的速率将混合物填入Liestritz 27mm双剪切力挤压机，从而形成熔融混合物。
阿奇霉素多微粒“MP6”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的Lutrol，采用如下方法制备。首先称量15kg阿奇霉素二水合物、14.1kg Compritol和0.9kg Lutrol并使其依次通过Quadro 194S Comil碾磨机。将碾磨速率设定为600rpm。此碾磨机装备有No.2C-075-H050/60筛(特圆)、No.2C-1607-049扁平刀推进器，并且在推进器和筛之间有0.225英寸的空间。去除结块的混合物经Servo-Lift 100-L不锈钢箱式碾磨机在20rmp转速下碾磨共500次，形成前混合填料。
将此前混合填料以25kg/分钟的速率输送至Liestritz 50mm双剪切力挤压机中(Model ZSE 50，American Leistritz Extrder Corporation，Somerville，NJ)。此挤压机在同步旋转模式下以约300rpm速率运行，并且以熔化/喷雾-冷凝单元为界。此挤压机具有9个分段的桶带，挤压机全长为36个剪切直径(1.8m)。以8.3g/分钟(2％重量份)的速率将水注入4号桶。调整挤压机的挤出速率使得在约90℃形成阿奇霉素二水合物的Compritol/Pluronic中的熔融填料悬浮液。
将熔融填料悬浮液输送至转速为7600rpm的涡流盘雾化器中，此雾化器表面维持在90℃。阿奇霉素二水合物暴露于熔融悬浮液中的最大总时间低于约10分钟。在循环通过产品收集室的冷空气存在下，冷却并凝结有涡流盘雾化器形成的颗粒。使用Horiba LA-910粒径分析仪测定的平均粒径为188μm。多微粒样品也经PXRD评价，表明多微粒中约99％的阿奇霉素为结晶性二水合物形式。
所形成的多微粒进行后处理，将样品置于密闭桶中，然后置于40℃的空气控制室中约3周。
阿奇霉素多微粒“MP7”，其含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的LutrolF127，采用如下方法制备。
称量阿奇霉素二水合物(140kg)并使其通过碾磨速度为900rpm的Quadro Comil 196S。此碾磨机装备有No.2C-075-H050/60筛(特圆，0.075”)、No.2F-1607-254推进器，并且在推进器和筛之间有0.225英寸的空间。随后依次称量8.4kg Lutrol和131.6kg Compritol并使其通过Quadro 194S Comil碾磨机。碾磨速度设定为650rpm。此碾磨机装备有No.2C-075-R03751筛(0.075”)，No.2C-1601-001推进器，并且在推进器和筛之间有0.225英寸的空间。使用Gallay 38立方尺不锈钢柜式碾磨机以10rmp旋转40分钟，共旋转400次，形成前混合填料。
此前混合填料以约20kg/小时的速度输送至Leistritz 50mm双剪切力挤压机。此挤压机在同步旋转模式下以约100rpm速率运行，并且以熔化/喷雾-冷凝单元为界。此挤压机具有5个分段的桶带，挤压机全长为20个剪切直径(1.0m)。以6.7g/分钟(2％重量份)的速率将水注入2号桶。调整挤压机的挤出速率使得在约90℃形成阿奇霉素二水合物在Compritol/Lutrol中的熔融填料悬浮液。
将熔融填料悬浮液输送至直径为10.1cm的涡流盘雾化器中，如实施例2中描述，其转速为6400rpm且盘表面温度维持在90℃。阿奇霉素二水合物暴露于熔融悬浮液中的最大总时间低于约10分钟。在循环通过产品收集室的冷空气存在下，冷却并凝结有涡流盘雾化器形成的颗粒。使用Malvern粒径分析仪测定的平均粒径约为200μm。
所形成的多微粒进行后处理，将样品置于密闭桶中，然后置于40℃的空气受控室中约10天。后处理的多微粒样品经PXRD评价，表明多微粒中约99％的阿奇霉素为结晶性二水合物形式。
步骤B-体外阿奇霉素释放速率研究
使用如下的溶出度测试方法测定缓释剂型(分别为2gA)SR9、SR10、SR11、SR12、SR13和SR14中阿奇霉素的体外释放速率。
向包含剂型的瓶中加入水(60mL)。此瓶盖上盖子后颠倒几次以混合悬浮液。将悬浮液形式的各缓释剂型加至标准USP旋转桨仪器的缓冲溶液中进行测试，此仪器公开于美国药典(USP26)，溶出度测试，711章，仪器2。桨的转速为50rpm，并在840mL 0.1M磷酸钠缓冲液、pH6.0(±0.05)在37±0.5℃下进行测试。在测试起始(即将剂型注入仪器)后指定的时间，经高效液相色谱(HPLC)和UV检测器分析自测试媒介取得的过滤试样(典型地10mL)中的阿奇霉素，描述如下。测试溶液的试样经过滤除去颗粒。体积固定为10μL的试样注入色谱柱中(长15mm×3.9mm ID)保温35±3℃。流动相由体积比为45％乙腈、30％甲醇和25％缓冲液组成。缓冲液由25mMKH2PO4组成，pH6.5。流速设定为1mL/分钟。在溶出度测试中，阿奇霉素实际量通过比较样品色谱峰面积与阿奇霉素标准色谱峰面积而确定。
表4
  制剂   时间(小时)   阿奇霉素的释放量(mgA)   阿奇霉素释放率(％)
  SR9(MP2)   0.25   560   28
  0.5   920   46
  1   1400   70
  2   1800   90
  3   1900   95
  SR10(MP3)   0.25   520   26
  0.5   860   43
  1   1320   66
  2   1740   87
  3   1860   93
  SR11(MP4)   0.25   500   25
  0.5   800   40
  1   1240   62
  2   1680   84
  3   1840   92
  SR12(MP5)   0.25   460   23
  0.5   760   38
  1   1180   59
  2   1460   73
  3   1640   82
  SR13(MP6)   0.25   600   30
  0.5   1000   50
  1   1540   77
  2   1920   96
  3   1980   99
  SR14(MP7)   0.25   730   37
  0.5   1200   60
  1   1700   85
  2   1880   94
  3   1920   96
列于上表4中的这些溶出度测试的结果，表明多微粒和碱化试剂的这些不同制剂达到了pH6.0缓冲液体外测试的释放速率标准，这些标准包括：(i)所述剂型中的所述阿奇霉素在0.25小时释放15至55％重量份；(ii)所述剂型中的所述阿奇霉素在0.5小时释放30至75％重量份；(iii)所述剂型中的所述阿奇霉素在给予缓冲测试媒介1小时后释放大于50％重量份；
                     实施例6
         阿奇霉素缓释剂型和速释剂型的体内比较
进行了两种临床研究分别评价本发明的三种阿奇霉素缓释剂型的药代动力学和胃肠道耐受性，这些缓释剂型各自包含作为碱化试剂的352mg无水TSP和任选地包含250mg氢氧化镁，并与包含半量TSP(176mg)且不含氢氧化镁的阿奇霉素速释剂型相比较。按照如下步骤A的描述制备此缓释剂型，按照如下步骤B和C的描述分别进行药代动力学和副作用的临床研究。
步骤A-阿奇霉素缓释制剂的制备
这些缓释剂型的制备如下。通过混合如下制备的4.2g(2gA)阿奇霉素多微粒和不同的赋形剂制备两种不同的阿奇霉素缓释剂型(此后称为“SR15”和“SR16”)。SR15剂型含有阿奇霉素多微粒与赋形剂混合物，描述如下。SR16剂型含有阿奇霉素多微粒，相同的赋形剂混合物和氢氧化镁。将氢氧化镁加入包含SR15的瓶中制得SR16。内容物通过旋转瓶而混合。
SR12如实施例5中的描述制备。
阿奇霉素多微粒
阿奇霉素多微粒“MP8”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、47％重量份的Compritol和3％重量份的Lutrol，采用与实施例2中MP1多微粒同样的方法制备，除了以140g/分钟的速率将混合物填入Liestritz 27mm双剪切力挤压机(Model ZSE 27，American Leistriz Extruder Corporation，Somerville，NJ)，从而形成熔融混合物。
碱化试剂和赋形剂
制备与阿奇霉素多微粒合用的赋形剂混合物。赋形剂混合物由作为碱化试剂的352mg无水TSP、19.36g蔗糖(NF)、67mg羟丙基纤维素(NF)、400mg二氧化钛(USP)、140mg樱桃芳香剂和230mg香蕉芳香剂组成。
还制备了包含250mg任选的碱化试剂氢氧化镁(USP)的分离瓶。
步骤B-药代动力学临床研究
将32名禁食、健康的受试者分为随机、开放的平行组，进行双向交叉分析，从而评价了“SR15”和“SR16”阿奇霉素多微粒剂型的体内药代动力学。第1天8位受试者接受SR15阿奇霉素多微粒剂型，另8位受试者接受SR16阿奇霉素多微粒剂型。作为对照，各有8位受试者的两组(A和B)分别接受阿奇霉素二水合物口服悬浮液的两个单剂量药包(Zithromax，Pfizer Inc，New York，NY)其中每剂中包含1048mg阿奇霉素二水合物(相当于1000mgA阿奇霉素)、88mg TSP和前述非活性成分。
具体地，2gA的任一阿奇霉素剂型(不含氢氧化镁的SR15和含氢氧化镁的SR16)或商业上可得的阿奇霉素囊剂，按照计算机生成的随机选择给予两试验组中的每个受试者。
服用SR15和SR16时，向包含SR15的瓶中加入60mL水并振荡30分钟。瓶中的全部内容物直接给予受试者口服。然后再向瓶中加入60mL水冲洗并且给予受试者口服。最后使用计量杯服用120mL水。
服用两个阿奇霉素1g囊剂商品时，将1g Zihromax单剂量药包倒入含60mL水的杯中，搅拌混合物并给予受试者口服。然后再向杯中加入60mL水冲洗并且给予受试者口服。重复上述过程服用第二个Zihromax单剂量药包。
所有受试者口服药物前均禁食过夜。所有受试者在服药后的4小时内不得躺下、进食或饮用除水以外的饮料。
在受试者服药前以及服药0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48、72和96小时自其静脉取得血样(每次5mL)。使用高效液相色谱法分析测定血清阿奇霉素浓度，此方法描述于Shepard等，J Chromatography.565：321-337(1991)。通过测量组内各受试者的曲线下面积(AUC)并计算此组的平均AUC，从而确定全身阿奇霉素总水平。Cmax表示在受试者中获得的最高血浆阿奇霉素浓度。Tmax表示达到Cmax的时间。％CV表示变异系数，SD表示标准差。
在第15天重复此方法，但是在第1天接受对照剂型的两个8人组此时服用阿奇霉素多微粒剂型SR15或SR16。同样，在第1天先接受阿奇霉素多微粒剂型的两个8人组此时服用对照剂型。
还对16位禁食、健康受试者进行了随机、双向交叉研究，从而评价了SR12阿奇霉素多微粒剂型的体内药代动力学。对照品为阿奇霉素二水合物口服悬浮液的单剂量药包(Zithromax，Pfizer Inc，.New York，NY)其中每剂中包含1048mg阿奇霉素二水合物(相当于1000mgA阿奇霉素)、88mg TSP和前述非活性成分。
此研究的结果示于表5。
                                表5
制剂   Cmax(μg/mL)   Tmax(小时)   AUC(μg·小时/mL)0-T最终(96小时)
几何平均值   ％CV   算术平均值   SD   几何平均值   ％CV
  SR15   0.92   36   2.94   1.7   13.81   35
  SR16   0.82   26   4.13   1.6   15.75   40
  SR15的对照   2.09   36   1.13   0.3   18.98   22
  SR16的对照   1.90   49   1.56   0.7   19.03   24
  SR12   0.86   26   4.88   1.86   13.6   25
  SR12的对照   2.10   42   1.25   0.58   15.3   24
基于如上表5的结果，SR15、SR16和SR12相对于速释剂型的生物利用度分别是73％、83％和89％。表中数据还表明多微粒剂型SR15、SR16和SR12的阿奇霉素最大血清浓度与对照剂型的阿奇霉素最大血清浓度的比值分别是0.44、0.43和0.41。此外，阿奇霉素多微粒剂型达到最大血清浓度的时间较速释对照剂型要长。
步骤C-胃肠道耐受性临床研究
通过随机的平行组研究评价了SR15和SR16阿奇霉素多微粒剂型的体内耐受性。具体地，106位健康受试者口服SR15缓释阿奇霉素多微粒制剂，106位健康受试者口服SR16缓释阿奇霉素多微粒制剂，并且108位健康受试者分别服用两个阿奇霉素二水合物口服悬浮液的单剂量1gA药包，方法如下：将一个药包中的全部内容物倒入含60mL水的杯中并立刻服下，然后再向杯中加入60mL水，混合并服用以确保服用了全部的制剂。重复上述过程服用第二个药包。
服用各剂型48小时内监测胃肠道副作用事件，例如腹泻、恶心和呕吐。至少在大约如下的时间通过非引导性的问题口头询问受试者：服药后1、2、4、6、8、12和24小时。
受试者出现的胃肠道副作用发生率示于表6中。
在16位健康受试者中对制剂SR12进行了相似的耐受性研究。用于此研究的对照是两个单剂量1gA的阿奇霉素二水合物口服悬浮剂药包。此研究的结果也示于表6中。
                        表6
  制剂   出现胃肠道副作用事件的受试者百分比
  腹泻   恶心   呕吐
  SR15   17.9   17.0   2.8
  SR16   23.6   17.0   3.8
  对照   27.8   54.6   25.9
  SR12   18.8   18.8   0
  SR12的对照   18.8   50   6
表5和表6中的结果表明，与速释对照剂型相比，含有或不含有氢氧化镁且多微粒中包括2-3％重量份Lutrol的这两种阿奇霉素多微粒剂型，自剂型中释放阿奇霉素的即时浓度较低，因此基本上改善了胃肠道的耐受性，而同时又保持了基本上相等的生物利用度。此外，SR15与对照剂型相比的相对改善度为：腹泻1.6，恶心3.2，以及呕吐9.3，而SR16的相对改善度则为：腹泻1.2、恶心3.2，以及呕吐6.8。同样，SR12与对照剂型相比，尽管在腹泻方面没有改善，但相对改善度为50且没有出现呕吐事件，而在对照剂型中则出现了6例呕吐事件。应注意，由于SR12研究的受试人数较少，SR12的结果不能与SR15和SR16精确地相比。
                     实施例7
     阿奇霉素多微粒形式和速释阿奇霉素剂型的体内比较
进行了临床研究以评价两种阿奇霉素多微粒剂型的药代动力学和胃肠道耐受性，这两种剂型中分别包含2gA和3gA的阿奇霉素，均包含352mg作为碱化试剂的无水TSP，并与包含一半TSP(176mg)且不含氢氧化镁的速释剂型相比较。按照如下步骤A的描述制备缓释剂型，按照步骤B的描述进行2gA剂型的体外释放速率研究，还在如下的步骤C和D中分别描述了药代动力学和副作用的临床研究及其结果。
步骤A-阿奇霉素多微粒剂型的制备
通过分别混合如下制备的4.2g(2gA)或6.3g(3gA)阿奇霉素多微粒MP9和赋形剂制备阿奇霉素缓释剂型(此后称为“SR17”和“SR18”)。SR17剂型含有阿奇霉素多微粒与赋形剂混合物，描述如下。
阿奇霉素多微粒
阿奇霉素多微粒“MP9”，含有50％重量份的阿奇霉素二水合物、46％重量份的Compritol和4％重量份的Lutrol，采用与实施例2中MP1多微粒同样的方法制备，除了以140g/分钟的速率将混合物填入Liestritz 27mm双剪切力挤压机，从而形成熔融混合物。涡流盘雾化器以5500rpm旋转形成多微粒。得到的多微粒暴露于40℃且相对湿度为75％的环境室中5天。
碱化试剂和赋形剂
制备与阿奇霉素多微粒合用的赋形剂混合物。赋形剂混合物由作为碱化试剂的352mg无水TSP、38.7g蔗糖(NF)、67mg羟丙基纤维素(NF)、67mg黄原胶、200mg二氧化硅胶体、400mg二氧化钛(USP)、140mg樱桃芳香剂、230mg香草芳香剂和230mg香蕉芳香剂组成。
步骤B-体外阿奇霉素释放速率研究
如实施例5中所述进行多微粒剂型SR17的体外释放速率研究。
表7
  制剂   时间(小时)   释放的阿奇霉素(mgA)   释放的阿奇霉素(％)
  SR17(MP9)   0.25   1080   54
  0.5   1540   77
  1   1880   94
  2   1920   96
  3   1920   96
步骤C-药代动力学临床研究
将300位禁食、健康的受试者(每一处理组中100位受试者)分为随机的平行组进行研究，从而评价了SR17和SR18阿奇霉素多微粒剂型的体内药代动力学。受试者被随机分派至如下3个处理组之一：SR17(2gA)、SR18(3gA)和8×250mgA Zithromax片(对照)，此对照片包含2gA阿奇霉素、1.1g磷酸氢二钠和其它非活性成分。
对于所有剂型，均消耗总体积为240mL的水。服用SR17和SR18时，将SR17或SR18加至包含赋形剂混合物的瓶中。向此包含SR17或SR18和赋形剂混合物的瓶中加入水(60ml)。振动此瓶30秒钟以混合此悬浮液。瓶中的全部内容物直接给予受试者口服。然后再向瓶中加入60mL水冲洗并且给予受试者口服。最后使用量杯服用120mL水。
服用八片商业Zihromax250mg片剂时，受试者用240mL水一个接一个的口服此八片片剂。
所有受试者口服药物前均禁食一夜。所有受试者在服药后的4小时内不得躺下、进食或饮用除水以外的饮料。
自各受试者采集至少3ml的血清的血液，从而评价阿奇霉素药代动力学。在给药后0(就要服药前)、2和3小时(接近预计的Tmax)将血液收集于不含防腐剂或抗凝剂或血清分离剂的试管中。使用高效液相色谱法分析测定血清阿奇霉素浓度，此方法描述于Shepard等，J Chromatography.565：321-337(1991)。
此研究的结果示于表8。
表8
  制剂  服药后2小时血清阿奇霉素浓度(μg/mL)   服药后3小时血清阿奇霉素浓度(μg/mL)
  SR17   1.04％CV36   0.933％CV34
  SR18   1.57％CV47   1.26％CV25
  片剂(8×250mg)   1.08％CV37   0.962％CV32
基于如上表8的结果，服药2小时和3小时后SR17和SR18的血清阿奇霉素浓度不低于8片Zihromax片剂的血清浓度。数据显示服用的碱化试剂的量对药物自SR17或SR18的释放没有延缓作用。
步骤D-胃肠道耐受性临床研究
评价了在步骤B中进行了测试的SR17和SR18阿奇霉素多微粒剂型的耐受性。在第1天至少在大约如下的时间口头询问副作用事件：0、2、4、8、12和24小时。经受试者体验的胃肠道副作用事件的发生率示于表9中。
                        表9
  制剂   出现胃肠道副作用事件的受试者数
  腹泻   恶心   呕吐
  SR17   44   28   6
  SR18   59   51   9
  对照(8×250mg片剂)   39   30   7
表7和表8中的结果表明，与速释对照剂型相比，其中多微粒中包括4％重量份Lutrol和352mg TSP赋形剂混合物的2gA或3gA测试阿奇霉素多微粒剂型，没有提供血清浓度降低以及胃肠道耐受性改善。
因此，如表8和9中的结果所示，没有与这些特定的多微粒一起使用有效量的碱化试剂从而提供所需的释放和胃肠道副作用方面的性质。
                     实施例8
测定与速释阿奇霉素一同使用的碱化试剂的方法
通过如下方法计算了能抑制阿奇霉素在胃中溶出并因而改善速释制剂耐受性的碱剂的有效量。速释剂型，不含碱化试剂时，如实施例5中描述在pH6.0时30分钟内药物释放约92％，即，pH6.0时每分钟释放3.07％。为了改善耐受性，必需降低阿奇霉素溶出速率，优选在开始30分钟内仅释放约1.5gA或更低或每分钟不超过2.5％。假定药物自速释剂型中的溶出速率与阿奇霉素溶解度直接成比例，而阿奇霉素溶解度则取决于pH，如表10所示。
            表10
  PH   阿奇霉素溶解度(mg/mL)
  2.88   440
  4.09   430
  6.15   380
  6.42   310
  6.61   250
  6.65   140
  6.75   120
  6.87   36
  7.41   5
  8.02   0.5
  8.85   0.02
  10.34   0.005
由于假定阿奇霉素的释放速率与其溶解度直接成比例，据表10经内推法可得知pH为6.0溶出速率为3.07％时阿奇霉素的溶解度是390mg/mL。能改善耐受性的相应溶解度的计算如下：
溶解度T＝(390mg/mL)(2.5％)/(3.07％)
溶解度T定义为不导致过度胃肠道副作用的阿奇霉素溶解度。此等式中的溶解度 T为318mg/mL。另外，经内推法自表10算得与溶解度T相应的pH是6.4。
优选地，配制于阿奇霉素速释剂型中或与阿奇霉素速释剂型一起服用的碱化试剂的量，在服用时，能够使胃中pH提高至6.63至少30分钟。为了计算此量，假定胃酸的基本量约为0.96mmol H+且每小时平均分泌约3mmol的酸。
为了计算碱化试剂或包含于制剂中的碱化试剂的量，我们需要各种碱化试剂以及所合用的碱化试剂的滴定数据。这样，制备几种碱化试剂和碱化试剂组合物的溶液并使用0.1N HCl进行滴定，测量所得pH值。从这些数据中，可以计算如实施例1步骤A中描述的pH相对于时间变化曲线，假定胃酸的基本量约为0.96mmol H+且酸的平均分泌速率约3mmol/每小时。这些数据示于图2和3中。
自图3可见，包含176mg TSP或176mg TSP加上500mg CaCO3的制剂预期不能使胃pH升高至6.8并维持30至40分钟，而包含(76mg TSP和500mg TRIS、176mg TSP加上1000mg TRIS、或176mg TSP加上250mgMg(OH)2的制剂则预期至少在上述时间提高pH。352mg TSP的制剂显示能提供刚超过30分钟的pH6.48，因此可被当作是给予高剂量阿奇霉素速释制剂后降低胃肠道副作用所需的碱化试剂的最低量。考虑到胃酸分泌的个体间差异以及考虑到剂型较强的性能，优选碱化试剂的量高于最低量。
通过对表2中数据的相似分析，352mg TSP和352mg TSP+500mg碳酸钙预计不能在所需的时间内使胃内pH足够得提高，而其他的测试组合预计可在所需的时间内使得胃内pH足够得提高。应注意，使用上述通用的方法确定碱化试剂的有效量取决于假定的胃酸基本情况和其分泌速率。所选定的值代表一般健康个体的平均值，个体之间和个体自身存在明显的可变性。在一组不同的假定下，碱化试剂的有效量可按照上述方法计算出来。

Claims (40)

1.一种阿奇霉素口服剂型，包含：
a)阿奇霉素；以及
b)有效量的碱化试剂。
2.权利要求1的口服剂型，其中碱化试剂进一步包含铝盐、镁盐、钙盐、碳酸氢盐、磷酸盐、金属氢氧化物、金属氧化物、N-甲基葡糖胺、精氨酸、胺、或其组合物。
3.权利要求1-2的口服剂型，其中所述阿奇霉素包含阿奇霉素速释形式。
4.权利要求1-2的口服剂型，其中所述阿奇霉素包含阿奇霉素缓释形式。
5.权利要求1-2的口服剂型，其中所述阿奇霉素包含阿奇霉素多微粒，其中所述阿奇霉素多微粒进一步包含：
a)阿奇霉素；以及
b)药学上可接受载体。
6.权利要求5的口服剂型，其中所述的载体是蜡、甘油酯或其混合物。
7.权利要求6的口服剂型，其中所述甘油酯包含甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物。
8.权利要求6的口服剂型，进一步包含溶解度提高剂。
9.权利要求8的口服剂型，其中所述溶解度提高剂包含选自由以下物质组成的表面活性剂：泊洛沙姆、多库酯盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖酯、烷基磺酸酯、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基酯。
10.一种口服剂型，包含：
(a)有效量的碱化试剂；以及
(b)多微粒，其中所述的多微粒包含
(i)阿奇霉素，
(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，以及
(iii)泊洛沙姆。
11.权利要求10的口服剂型，其中泊洛沙姆包含泊洛沙姆407。
12.权利要求11的口服剂型，其中碱化试剂包含磷酸钠。
13.权利要求12的口服剂型，其中碱化试剂进一步包含氢氧化镁。
14.权利要求1、2、10-13的口服剂型，进一步包含约250mgA至约7gA的阿奇霉素。
15.权利要求14的口服剂型，进一步包含1.8至2.2gA的阿奇霉素。
16.一种阿奇霉素口服剂型，包含：
(a)至少约200mg的磷酸钠；
(b)至少约100mg的氢氧化镁，以及
(c)多微粒，其中所述的多微粒包含
(i)阿奇霉素，
(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，以及
(iii)泊洛沙姆407。
并且其中所述的剂型包含约1.5gA至约4gA的阿奇霉素。
17.权利要求16的口服剂型，进一步包含：
(a)300mg至400mg的磷酸钠；以及
(b)200mg至300mg的氢氧化镁。
18.权利要求17的口服剂型，进一步包含1.8至2.2gA的阿奇霉素。
19.权利要求1-2、10-13、以及16-18的口服剂型，其中所述阿奇霉素是阿奇霉素二水合物。
20.权利要求1-2、10-13、以及16-18的口服剂型，其中所述阿奇霉素至少有70％重量份是结晶性的。
21.一种降低与人服用阿奇霉素相关的胃肠道副作用发生率的方法，包括连续地给予所述的人阿奇霉素和有效量的碱化试剂，与服用相等剂量阿奇霉素且不服用所述碱化试剂时的发生率相比，胃肠道副作用发生率降低了。
22.一种治疗需要治疗人的细菌或原生物感染的方法，包括连续地给予所述的人阿奇霉素和有效量的碱化试剂。
23.权利要求21-22的方法，进一步包含给予所述的人约250mg至约7gA的阿奇霉素。
24.权利要求23的方法，其中阿奇霉素以单剂量给予。
25.权利要求24的方法，进一步包括给予约1.5至约4gA的阿奇霉素。
26.权利要求24的方法，包括以单剂量给予所述的人1.8至2.2gA的阿奇霉素。
27.权利要求21-22的方法，进一步包括给予人30mgA/kg至90mgA/kg的阿奇霉素，其中所述的人是体重为30kg或更低的儿童。
28.权利要求27的方法，其中阿奇霉素以单剂量给予。
29.权利要求28的方法，进一步包含给予体重为30kg或更低的儿童45mgA/kg至75mgA/kg的阿奇霉素。
30.权利要求21-22的方法，其中所述阿奇霉素包含阿奇霉素多微粒，其中所述阿奇霉素多微粒进一步包含：
a)阿奇霉素；以及
b)药学上可接受载体。
31.权利要求30的方法，其中载体包含甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物。
32.权利要求30的方法，其中所述阿奇霉素多微粒进一步包含溶解度提高剂。
33.权利要求32的方法，其中溶解度提高剂包含选自由以下物质组成的表面活性剂：泊洛沙姆、多库酯盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖酯、烷基磺酸酯、聚山梨酯和聚氧乙烯烷基酯。
34.权利要求33的方法，其中碱化试剂包含磷酸钠。
35.权利要求34的方法，其中碱化试剂进一步包含氢氧化镁。
36.权利要求25和29的方法，其中
(a)碱化试剂包含至少约200mg的磷酸钠和至少约100mg的氢氧化镁；以及
(b)阿奇霉素包含阿奇霉素多微粒，其中所述多微粒包含
(i)阿奇霉素，
(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，以及
(iii)泊洛沙姆407。
37.权利要求36的方法，包含持续给予所述的人单剂量口服剂型，其中所述口服剂型包含：
(a)300mg至400mg的磷酸钠；
(b)200mg至300mg的氢氧化镁；以及
(c)多微粒，其中所述多微粒包含
(i)阿奇霉素，
(ii)甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物，以及
(iii)泊洛沙姆407，
以及其中所述剂型包含1.5gA至4gA阿奇霉素。
38.权利要求37的方法，其中阿奇霉素包含阿奇霉素二水合物。
39.阿奇霉素多微粒包含：
(a)阿奇霉素；
(b)表面活性剂；以及
(c)药学上可接受载体，其中至少70％的阿奇霉素是结晶性的。
40.权利要求39的多微粒，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆且所述载体包含甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯和甘油三山嵛酸酯混合物。
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