KR101547880B1 - 향상된 안정성을 갖는 (ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4''-트리플루오로메틸페닐)-아미드 정제 제형 - Google Patents

향상된 안정성을 갖는 (ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4''-트리플루오로메틸페닐)-아미드 정제 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 포함하는 고형 약제학적 조성물, 이의 제조 방법과, 자가면역 질환, 특히 전신성 홍반성 루푸스 또는 만성적인 이식편 대 숙주(graft-versus-host) 질환, 다발성 경화증 또는 류마티스관절염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

향상된 안정성을 갖는 (Ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드 정제 제형{(Z)-2-CYANO-3-HYDROXY-BUT-2-ENOIC ACID-(4'-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-AMIDE TABLET FORMULATIONS WITH IMPROVED STABILITY}
본 발명은, 통상적으로 테리플루노마이드로 알려져 있는, (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법과, 자가면역 질환, 특히 전신성 홍반성 루푸스 또는 만성적인 이식편 대 숙주(graft-versus-host) 질환 또는 다발성 경화증 또는 류마티스관절염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용방법에 관한 것이다.
(Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드(테리플루노마이드)는 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112012021469852-pct00001
만성적인 이식편 대 숙주 질환을 치료하는데 있어서의 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드(테리플루노마이드, 화학식 I)의 사용은 1990년 10월 23일에 허여된 미국 특허 제4,965,276호에 기재되어 있다. 1997년 10월 21일에 허여된 미국 특허 제5,459,163호 및 1997년 10월 21일에 허여된 미국 특허 제5,679,709호는 자가면역질환, 특히 홍반성 루푸스를 치료하는데 유용한 조성물을 기재하고 있다. 테리플루노마이드는 광범위한 종류의 면역세포 및 세포주들에 대한 항증식성 효과[참조: Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999;58(6):1137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991;32(1-2):10-21]를 생성하는 것으로 나타났다. 추가로, 이것은 피리미딘의 합성에 필수적인 효소인 효소 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제를 억제한다(Bruneau J-M, et al., Biochem. J. 1998; 36:299-303). 다발성 경화증을 치료하는 약제의 제조를 위한 테리플루노마이드의 용도는 유럽 특허 공보 제1381356 B1호에 기재되어 있으며, 여기서 상기 약제는 경구 투여된다. 향상된 안정성으로 특징지워지는 유기 또는 무기 산을 포함하는 고형 약제학적 조성물을 포함하는 레플루노마이드는 국제 특허 출원 공보 제WO 2007/118684호에 기재되어 있다. 상기 조성물은 상용화된 아라바(Arava®) 정제에서보다 약한 레플루노마이드의 테리플루노마이드로의 분해(decomposition)를 보인다. 테리플루노마이드의 양은 레플루노마이드 10mg을 함유하는 정제당 0.02mg 내지 0.511mg의 범위인 것으로 기재되어 있다. 이는 상기 정제의 총 중량 150mg을 기준으로 테리플루노마이드 0.35% 미만이다.
테리플루노마이드의 고형 약제학적 제형은 임상 실험에서의 사용을 위해 개발되었다. 안정성 실험 동안 관찰된 것들 중 한 가지는 하나의 분해물(degradant)인 다음의 화학식 II의 구조를 갖는 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 강한 증가였다:
[화학식 II]
Figure 112012021469852-pct00002
실온 저장시, 12개월 저장 후 고형 약제학적 제형에서 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 수준이 0.2%까지 도달한다[테리플루노마이드 7mg 정제, AI/PVC 블리스터(blister), 25±2℃ 및 상대 습도{RH} 60%에서 저장]. 추가의 분해물은 4-트리플루오로메틸-아닐린일 수 있다.
본 발명의 목적은 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 또는 4-트리플루오로메틸-아닐린(4-TFMA)의 농도가 증가됨에 따른 불리한 점들을 갖지 않는, 테리플루노마이드를 위한 고형 약제학적 제형을 발견하는 것이다.
콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 테리플루노마이드를 위한 고형 약제학적 제형이 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 형성의 증가가 제한되고 4-TFMA의 형성이 제한됨으로써, 상기에 기재한 불리한 점들을 갖지 않는 것이 밝혀졌다.
상기한 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 테리플루노마이드를 위한 고형 약제학적 제형에 산성 반응 화합물을 첨가하는 것이 유리하다는 것이 추가로 밝혀졌다.
콜로이드성 이산화규소를 함유하는 테리플루노마이드의 고형 제형에 산 반응 화합물을 첨가하는 것이 유리하다는 것이 또한 추가로 밝혀졌다.
본 발명의 요지
본 발명의 한 측면은, 테리플루노마이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 약 1% 내지 30% (중량/중량)(w/w), 붕해제(disintegrant) 약 5% 내지 20% (중량/중량), 결합제 약 0% 내지 40% (중량/중량), 윤활제 약 0.1% 내지 2% (중량/중량) 및 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하고, 콜로이드성 이산화규소는 함유하지 않는 고형 약제학적 조성물이다.
본 발명의 두번째 측면은 테리플루노마이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염 약 1% 내지 20% (중량/중량), 붕해제 약 5% 내지 20% (중량/중량), 결합제 약 0% 내지 30% (중량/중량), 윤활제 약 0.1% 내지 2% (중량/중량), 산성 반응 화합물 약 1% 내지 20% (중량/중량) 및 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물이다.
본 발명의 세번째 측면은 테리플루노마이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염 약 1% 내지 20% (중량/중량), 붕해제 약 5% 내지 20% (중량/중량), 결합제 약 0% 내지 30% (중량/중량), 윤활제 약 0.1% 내지 2% (중량/중량), 산성 반응 화합물 약 1% 내지 20% (중량/중량), 콜로이드성 이산화규소 약 0.1% 내지 0.5% (중량/중량) 및 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물이다.
따라서, 본 발명에 따른 제조는,
a) 테리플루노마이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 약 1% 내지 30% (중량/중량),
b) 붕해제 약 5% 내지 20% (중량/중량),
c) 결합제 약 0% 내지 40% (중량/중량),
d) 윤활제 약 0.1% 내지 2% (중량/중량) 및
e) 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하고,
콜로이드성 이산화규소는 함유하지 않는 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
본원 명세서에 사용된 용어들은 본원 명세서에서 정의된 의미들을 가진다.
"콜로이드성 이산화규소"는 초현미경적 퓸드(fumed) 실리카이고, 파이러제닉(pyrogenic) 실리카로 또한 알려져 있다. 이는 비-결정성, 미세결정립, 저밀도 및 고표면적 실리카이다. 1차 입자 크기는 5nm 내지 50nm이다. 상기 입자들은 비-다공성이고, 50m2/g 내지 600m2/g의 표면을 가진다. 이는, 예를 들어, 에보닉 인더스트리스(Evonik Industries)[Evonik Degussa GmbH, Inorganic Materials, Weissfrauenstrabe 9, 60287 Frankfurt, Germany]의 에오로실 200 파마(Aeorsil 200 Pharma)라는 상품명하에, 또는 미국 매사추세츠 보스턴에 본사가 있는 캐봇 코포레이션(Cabot Corporation)의 상품명 CAB-O-SIL M-5P/5DP 하에 입수할 수 있다.
"분해물"은 단위 용량 형태의 제조 후 생성되는 임의의 약물-기반 물질들을 뜻한다. 불순물 및 분해물에 대한 분석은 당해 분야에 공지된 역상 HPLC 기법을 사용하여 추출된 샘플에 대해 수행된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 테리플루노마이드 화합물의 임의의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가염이다. 적절한 염을 형성하는 예시적 무기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, L-리신 또는 수산화칼슘을 포함한다.
"환자"는 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 쥐(rat), 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 사람과 같은 영장류이다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 증상의 완화, 일시적 또는 영구적 기준 모두에서의 증상의 원인 제거, 또는 증상의 발현의 예방 또는 서행 및 지명된 장애 또는 상태의 진행의 예방 또는 서행을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 치료를 의미한다.
"치료 유효량"은 지명된 장애 또는 상태의 치료에 유효한, 화합물의 양을 의미한다.
"입체이성질체"는 개별적 분자들의 모든 이성질체들에 대한 일반적인 용어로서, 이들의 원자들의 공간배치만 다른 것이다. 이는 거울상 이성질체(거울상체), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
"테리플루노마이드"는 (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드 화합물의 관용명이다. 테리플루노마이드는 화학적으로 제조된 형태로 사용될 수 있거나, 입자들의 물리적 성질을 변화시키는 공정으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 상기 물질은 당해 분야에 알려진 임의의 공정에 의해 분쇄(mill)될 수 있다. 이러한 공정의 비배타적 예들은 기계적 분쇄 및 제트 분쇄를 포함한다. 테리플루노마이드의 화학적 제조의 공정으로부터 직접적으로 생성되거나 분쇄 작업 후 생성된 입자들은 바람직하게는 1μm 내지 100μm의 범위의 평균 입자 직경을 제공한다. 고형 약제학적 조성물의 제조에서 1μm 내지 100μm의 상기 테리플루노마이드 입자들을, 특히 테리플루노마이드 약 1% 내지 10% (중량/중량)으로 사용하는 것이 유리하다.
테리플루노마이드의 합성은 개시되어 있으며, 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 방법들에 의해 성취된다. 예를 들어, 1999년 11월 23일에 허여된 미국 특허 제5,990,141호는 합성 방법을 개시한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 테리플루노마이드 약 2% 내지 15% (중량/중량), 및 상기 b) 내지 e)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 붕해제, 결합제, 윤활제 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 붕해제 약 7% 내지 15% (중량/중량) 및 상기 a) 및 c) 내지 e)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 결합제, 윤활제 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 결합제 약 15% 내지 35% (중량/중량) 및 상기 a), b), d) 및 e)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 윤활제 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 윤활제 약 0.1% 내지 1.0% (중량/중량) 및 상기 a) 내지 c) 및 e)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
붕해제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환(low substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 크로스카멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 상기 붕해제들 중 하나 이상의 혼합물이다.
결합제의 예는 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 전호화분 전분(pregelatinized starch), 감자 전분, 옥수수 전분 또는 곡물 전분과 같은 전분 및 제인(zein) 또는 상기 결합제들 중 하나 이상의 혼합물이다.
윤활제의 예는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산 아연 및 스테아르산 마그네슘 또는 상기 윤활제의 하나 이상의 혼합물이다.
희석제의 예는 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 1-O-α-D-글루코피라노실-D-만니톨, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 베지터블 오일, 카올린, 락티톨, 락토오스, 락토오스 일수화물, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 말토오스, 전호화분 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 활석 및 자일리톨 또는 상기 희석제의 하나 이상의 혼합물이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 테리플루노마이드 2% 내지 15% (중량/중량), 미세결정성 셀룰로오스 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 중의 하나 이상으로부터 선택된 붕해제 7% 내지 15% (중량/중량), 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 옥수수 전분 중의 하나 이상으로부터 선택된 결합제 15% 내지 35% (중량/중량), 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 윤활제 0.1% 내지 1.0% (중량/중량) 및 락토오스 일수화물로부터 선택된 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은
A) 테리플루노마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 약 1% 내지 20% (중량/중량),
B) 붕해제 약 5% 내지 20% (중량/중량),
C) 결합제 약 0% 내지 30% (중량/중량),
D) 윤활제 약 0.1% 내지 2% (중량/중량),
E) 산성 반응 화합물 약 1% 내지 20% (중량/중량) 및
F) 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하는
고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 테리플루노마이드 약 2% 내지 15% (중량/중량) 및 상기 B) 내지 F)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분인 붕해제, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 붕해제 약 7% 내지 15% (중량/중량) 및 상기 A) 및 C) 내지 F)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분인 테리플루노마이드, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 결합제 약 15% 내지 30% (중량/중량) 및 상기 A), B) 및 D) 내지 F)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분인 테리플루노마이드, 붕해제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 윤활제 약 0.1% 내지 1.0% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 C), E) 및 F)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 산성 반응 화합물 약 3% 내지 20% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 D) 및 F)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 윤활제 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
산성 반응 화합물의 예는 시트르산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 및 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산과 같은 설폰산 또는 상기 산성 반응 화합물들 중 하나 이상의 혼합물이다.
테리플루노마이드를 상기 붕해제, 결합제, 윤활제 및 희석제 성분들과 혼합하여, 테리플루노마이드 및 본 발명에 따른 상기 추가의 성분들의 농축물을 최종 혼합물로 얻고, 최종으로 산성 반응 화합물과 혼합한다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 상기에서 정의된 A) 내지 F) 성분을 포함하는 고형 약제학적 조성물은, 물이 상기 약제학적 조성물에 흡착될 때, 또는 물이 상기 약제학적 조성물에 소량으로 첨가될 때, pH 4.5 내지 2.0을 나타낸다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 상기에서 정의된 A) 내지 F) 성분을 포함하는 고형 약제학적 조성물은 pH 약 3 내지 약 2를 나타낸다.
상기 pH 측정은 정제된 물 약 1ml에 하나의 정제를 현탁시킴으로써 수행된다. 상기 상청액의 pH는 pH 민감성 프로브(pH sensitive probe)로 측정된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은
A) 테리플루노마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 약 1% 내지 20% (중량/중량),
B) 붕해제 약 5% 내지 20% (중량/중량),
C) 결합제 약 0% 내지 30% (중량/중량),
D) 윤활제 0.1% 내지 2% (중량/중량),
E) 산성 반응 화합물 1% 내지 20% (중량/중량),
F) 콜로이드성 이산화규소 약 0.1% 내지 0.5% (중량/중량) 및
G) 잔여 퍼센트의 희석제를 포함하는
고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 테리플루노마이드 약 2% 내지 15% (중량/중량) 및 상기 B) 내지 G)에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 붕해제, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 붕해제 약 7% 내지 15% (중량/중량) 및 상기 A) 및 C) 내지 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 결합제 약 15% 내지 30% (중량/중량) 및 상기 A), B) 및 D) 내지 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 윤활제, 산성 반응 화합물, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 윤활제 약 0.1% 내지 1.0% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 C), E) 및 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 산성 반응 화합물, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 산성 반응 화합물 약 3% 내지 20% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 D) 및 F) 및 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 윤활제, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 콜로이드성 이산화규소 약 0.2% 내지 0.4% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 E) 및 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 콜로이드성 이산화규소 약 0.3% (중량/중량) 및 상기 A) 내지 E) 및 G)하에 정의된 것과 같은 양을 나타내는 다른 성분들인 테리플루노마이드, 붕해제, 결합제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 희석제를 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
테리플루노마이드를 상기 붕해제, 결합제, 윤활제, 콜로이드성 이산화규소 및 희석제 성분들과 혼합하여, 테리플루노마이드 및 본 발명에 따른 상기 추가의 성분들의 농축물을 최종 혼합물로 얻고, 최종으로 산성 반응 화합물과 혼합한다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 상기에서 정의된 A) 내지 G) 성분을 포함하는 고형 약제학적 조성물은, 물이 약제학적 조성물에 흡착될 때, 또는 물이 약제학적 조성물에 소량으로 첨가될 때, pH 4.5 내지 2.0을 나타낸다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 상기에서 정의된 A) 내지 G) 성분을 포함하는 고형 약제학적 조성물은 pH 약 3 내지 약 2를 나타낸다.
테리플루노마이드 제형을 단위 용량 제형에 적절한 형태로 제공할 때, 본 발명에 따른 고형 약제학적 조성물의 테리플루노마이드 및 추가의 성분들은 분말로서 혼합될 수 있다. 이 혼합은 당해 분야에 알려진 임의의 혼합 기법들을 사용하여 수행될 수 있다. 이 혼합은 고전단 혼합기(high shear mixer), V-블렌더(또는 다른 트윈-쉘 블렌더), 빈 블렌더(bin blender) 또는 터불라 혼합-교반기(Turbula mixer-shaker)를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 블렌딩은 통상적으로 확실한 완전 혼합을 위해 충분한 시간 동안 윤활제를 첨가하지 않고 먼저 수행된다. 그 시점에서, 윤활제는 짧은(약 1 내지 10분) 추가의 혼합기간에 통상적으로 첨가된다. 일단 블렌드가 만들어지면, 단위 용량 형태를 당해 분야에 알려진 절차들로서 제조한다. 바람직하게는, 단위 용량 형태는 회전 정제 프레스 또는 캡슐 충전 장치에서 만들어진다. 이렇게 제조된 용량 형태는 이후에, 삼키는데 용이함, 상표 또는 인식표 외관(proprietary or identification appearance) 및/또는 용량 형태의 보호를 제공하도록 디자인 된 필름으로 임의로 피복시킬 수 있다.
또는, 상기 고형 약제학적 조성물의 테리플루노마이드 및 상기 추가의 성분들의 바람직한 습윤 그래뉼레이션 제조 공정은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 테리플루노마이드와 희석제 및, 임의로, 최종 조성물에 필요한 나머지 부형제들 중의 몇몇 또는 전부를 블렌딩하는 단계: 이러한 나머지 부형제들은 결합제, 붕해제, 윤활제, 산성 반응 화합물 및 콜로이드성 실리카를 포함할 수 있다;
(b) 상기 (a) 단계의 물질이 전단(shear)하에 있는 동안 그래뉼레이션 용매를 첨가하는 단계: 바람직한 그래뉼레이션 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 배합을 포함한다. 당해 분야에 알려진 그래뉼레이션 용매에 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제들의 예는 결합제, 산성 반응 화합물, 습윤제, 안정제 및 완충제이다. 상기 용매는 당해 분야에 알려진 임의의 기법에 의해 적용될 수 있다. 전단을 부여하는 동안 용매를 적용하는 바람직한 방법은 고전단 그래뉼레이션, 저전단 그래뉼레이션, 유동 베드 그래뉼레이션 및 압출 그래뉼레이션을 포함한다;
(c) 임의로, 상기 (b) 단계의 물질을 분쇄, 제분 또는 체질하는 단계: 이후에, 이 습윤 물질을 건조시키는데, 바람직하게는 공기 건조, 유동 베드 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 사용한다. 상기 건조는 바람직하게는 건조 온도가 60℃를 초과하지 않도록 수행된다;
(d) 이후에 임의로 상기 물질을 분쇄 또는 체질하는 단계;
(e) 이후에 상기 물질을 추가의 부형제와 블렌딩하는 단계; 및
(f) 임의로 상기 조성물을 단위 용량 형태로, 바람직하게는 정제 또는 캡슐제로 형성시키는 단계.
이렇게 제조된 상기 용량 형태는 이후에 삼키는데 용이함, 상표 또는 인식표 외관 및/또는 용량 형태의 보호를 제공하도록 디자인 된 필름으로 임의로 피복시킬 수 있다.
상기 최종 용량 형태는 이후에 당해 분야에 알려진 절차들을 사용하여 패키징된다. 본 발명에서는, 패키징은 호일-호일 고립(foil-foil cold) 형태 블리스터(blister), 플라스틱 블리스터 또는 건조제를 포함하거나 포함하지 않는 밀봉된 유리병의 형태가 바람직하다. 수증기 투과도가 0.25g/m2/일(day) 이하인 블리스터 패키징 재료들이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 고형 약제학적 조성물은 상기 화합물을 경구, 설하(sublingually), 볼점막(buccally), 경피, 비강, 직장, 국소 투여 등을 포함하는, 생물학적으로 이용할 수 있게 만드는 임의의 형태 또는 모드(mode)로 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 당해 분야의 숙련가는 치료받는 특정 특징적 질환, 질환의 단계, 환자의 상태 및 다른 관련 있는 환경요소들에 의존하여 투여에 적절한 형태 및 모드를 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]을 참조한다.
본 발명에 따른 상기 고형 약제학적 조성물은 경구로 투여할 수 있는데, 예를 들어, 정제, 트로키제, 캡슐제, 웨이퍼, 츄잉껌 등이다.
다른 용량 단위 형태는 다른 다양한 물질들을 함유할 수 있는데, 이는 용량 단위의 물리적 형태를 변경하며, 예를 들어, 코팅과 같은 것이다. 따라서, 정제 또는 알약은 하이프로멜로스(hypromelose)계 코팅, 당, 셸락, 또는 다른 장용 코팅제와 같은 비-기능적 코팅들로 피복할 수 있다.
테리플루노마이드가 치료적으로 작용할 수 있는 능력을 나타내는 용량 범위는 중증도, 환자, 환자가 앓고 있는 다른 근본적 질환 상태들, 및 환자에게 함께 투여될 수 있는 다른 약물에 의존하여 다양해질 수 있다. 통상적으로, 테리플루노마이드는 약 0.001mg/환자 체중 kg/일 내지 약 100mg/환자 체중 kg/일 사이의 용량에서 이의 치료 활성을 나타낼 것이다.
본 발명에 따른 상기 고형 약제학적 조성물은 예를 들어, 패혈증, 알레르기, 이식편 대 숙주 반응 및 숙주 대 이식편 반응과 같은 급성 면역학적 사건들, 류마티스관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 또는 다발성 경화증, 건선, 천식, 두드러기, 비염 및 포도막염과 같은 자가면역 질환, 폐암, 백혈병, 난소암, 육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 수막종, 장암, 림프절 암, 뇌 종양, 유방암, 췌장암, 전립선암 또는 피부암과 같은 암 질환들에 적절하다.
다음 비-제한적 실시예들은 본 발명의 약제학적 조성물을 제조 및 사용하기 위한 본 발명의 발명자들의 바람직한 방법을 설명한다.
실시예
실시예 1 제조 방법
그래뉼레이션 액체:
하이드록시프로필 셀룰로오스 7.5mPa*s(HPC) 및 시트르산 일수화물을 정제된 물 219.3g에 용해시키고 적어도 30분 동안 교반시킨다. 최종 용액의 HPC 농도는 첨가된 시트르산의 양과 관계없이 물 질량을 기준으로 6.4%이다(표 1).
[표 1]
Figure 112012021469852-pct00003
정제:
1. 테리플루노마이드, 락토오스 또는 만니톨(0C 및 0D), 옥수수 전분 및 필요할 경우 시트르산 일수화물(1D 및 1J)을 유동 베드 그래뉼레이터에서 5분 동안 블렌딩시킨다(UNI-Glatt, flap 25%, 도입구 공기 온도 ~23℃, 진탕 간격 30초, 진탕 5초).
2. 생성된 블렌드를 HPC의 용액 및 필요할 경우 시트르산과 유동 베드 그래뉼레이터에서 그래뉼레이트화시킨다(UNI Glatt, flap 25-30%, 도입구 공기 온도 60℃, 진탕 간격 60초, 진탕 5초, 분무 속도 ~12.5g/분, 분무공기압 1bar, 노즐 직경 0.8mm). 대략 25분 동안 지속한다.
3. 상기 그래뉼을 유동 베드 그래뉼레이터에서 대략 20분 동안 건조시킨다(UNI Glatt, flap 25-30%, 도입구 공기 온도 60℃, 진탕 간격 60초, 진탕 5초).
4. 상기 그래뉼을 1mm 체를 통해 거르고, 터불라 블렌더에서 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 필요할 경우 콜로이드성 이산화규소(실시예 1F-1J)로 5분 동안 윤활화한다[2L 유리 용기].
5. 스테아르산 마그네슘을 첨가 후, 혼합물을 터불라 블렌더에서 추가로 몇 분 동안 블렌딩한다[2L 유리 용기].
상기의 최종 블렌드를 코르치 EK0 단펀치 프레스(Korsch EK0 single punch press)에서 정제로 압축시킨다. 제조된 고형 약제학적 조성물의 조성은 표 1, 표 2 및 표 3에 기재된다.
[표 1]
Figure 112012021469852-pct00004

[표 2]
Figure 112012073670112-pct00013

[표 3]
Figure 112012021469852-pct00006
실시예 2: 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 형성
정제의 제조
정제를 실시예 1에 기재된 제조 공정에 따라 제조한다. 상기 정제의 조성은 표 1, 표 2 및 표 3에 기재되어 있다.
정제의 저장
상기 샘플들을 유도 밀봉(induction sealed) HDPE 유리병들[넓은 목 유리병, 45mL, 백색, 원형의 유도 밀봉 및 유아 보호 나사 뚜껑] 내에서 25℃/60%RH, 30℃/65%RH, 40℃/75%RH에서, 그리고 개봉 유리병들 내에서 40℃/75%RH에서 6개월까지 저장한다. 유리병들을 수직으로 세워 저장한다.
샘플들의 분석
HPLC에 의해 정제들의 성분을 분석한다.
시트르산으로 산성화되고, 콜로이드성 이산화규소를 함유하거나 함유하지 않는 정제들에서의 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 함량을 표 4에 기재한다.
[표 4]
Figure 112012021469852-pct00007
Figure 112012021469852-pct00008

“RSD”는 상대 표준 편차를 의미한다((X열의 표준 편차)x100/(X열의 평균)=상대 표준 편차).
“RH”는 상대 습도를 의미한다; 공기-물 혼합물의 상대 습도는 상기 기재된 온도에서의 물의 포화 증기압에 대한 상기 혼합물 중의 수증기의 부분압의 비율로 정의된다.
각 배치(batch)에서 4개의 샘플들을 개시(0개월)에서 1, 3 및 6개월 후에 측정한다. 시험된 샘플들의 평균 및 RSD만을 나타낸다.
시트르산으로 산성화되고 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 함량을 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure 112012021469852-pct00009
Figure 112012021469852-pct00010
각 배치에서 4개의 샘플들을 개시(0개월), 1, 3 및 6개월 후에 측정한다. 시험된 샘플들의 평균 및 RSD만을 나타낸다. HDPE 유리병에서 상기-정의된 저장 상태에서 3 또는 6개월 저장한 후의, 시트르산 25mg을 함유하고 콜로이드성 이산화규소를 함유하거나 함유하지 않고 윤활화된 테리플루노마이드 정제들[예 1C, D, I, J] 및 시트르산을 함유하지 않고 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않고 윤활화된 테리플루노마이드 정제들(예 0A)은 콜로이드성 이산화규소를 함유한 테리플루노마이드 정제(예 0B)에 비해 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드의 형성을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다.
유도 밀봉 HDPE 유리병에서, 시트르산의 안정화 효과는 콜로이드성 이산화규소의 존재하에 더 현저하다.
테리플루노마이드, 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 및 4-TFMA의 측정을 다음의 구배 고성능 액상 크로마토그래피 시스템(HPLC)에 의해 수행한다:
정지상: Purospher STAR RP18e(3μm)
컬럼 재료: 스테인레스 철
컬럼 길이: 125mm
컬럼 내부 직경: 4.0mm
컬럼의 평형: 컬럼은 이동상 B로 1.0mL/분의 유동 속도로 적어도 15분 동안
세정되어야 한다.
이동상
완충제는, 이동상용 유리병에 아세트산나트륨 50mmol(4.2g), 염화나트륨 50mmol(2.9g)을 이송하고 물 1000mL를 첨가함으로써 제조된다. pH-미터를 사용하여 빙초산으로 pH를 6.5로 조정한다.
이동상 A 이동상 B
완충제 pH 6.5 900mL 완충제 pH 6.5 100mL
아세토니트릴 100mL 아세토니트릴 900mL
구배
Figure 112012021469852-pct00011

절차
유동 속도: 1.0mL/분
예상된 압력 강하: 220bar
주입 용적: 10μL
자동 샘플러 온도: 자동 샘플러 온도를 +15℃로 조정함
컬럼 온도: 오븐 온도를 +20℃로 조정함
검출: 249nm(UV)
일반적 기록(reporting) 시간: 25분
일반적 총 수행 시간: 30분
체류시간:
테리플루노마이드 약 15.0분
2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 약 19.3분
4-TFMA 약 19.8분
실시예 3: 정제의 pH 측정
pH 측정은 정제된 물 약 1ml에서 하나의 정제를 현탁시킴으로써 수행한다. 정제의 붕해 및 고형 성분들의 침강 후, 상기 현탁액의 pH를 pH 민감 프로브로 측정한다. 두 개의 개별적 정제의 결과의 평균을 정제의 pH로서 기록한다(참조: 표 2 및 표 3).
실시예 4: 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 테리플루노마이드 정제 및 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 테리플루노마이드 정제 중의 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 및 4-TFMA의 형성
정제의 제조
정제는 실시예 1에 기재된 제조 공정에 따라 제조된다. 정제들의 조성은 표 1에 기재되어 있다.
정제의 저장
추가의 안정성 실험에서 샘플들을 유도 밀봉 HDPE 유리병[넓은 목 유리병, 60mL, 백색, 원형의 유도 밀봉 및 유아 보호 나사 뚜껑]에 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장한다. 유리병은 수직으로 세워 저장한다.
샘플들의 분석
정제들을 HPLC로 관련 불순물들에 대해 분석한다(상기에 기재된 방법을 사용한다). 40℃/75%RH에서 6개월 저장된 후의 콜로이드성 이산화규소를 함유하거나 함유하지 않는 정제들 중의 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 및 4-TFMA의 함량을 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure 112012021469852-pct00012
HDPE 유리병에서 상기-기재된 저장 조건에서 6개월 동안 저장된 후의, 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않고 윤활화된 테리플루노마이드 정제들(예 0A 및 0D)는 콜로이드성 이산화규소를 함유한 테리플루노마이드 정제들(예 0B 및 0C)에 비해 2-시아노-N-(4-트리플루오로-페닐)-아세트아미드의 형성이 상당히 감소된 것으로 나타난다. 게다가, 콜로이드성 이산화규소를 함유하지 않는 정제들(예 0A 및 0D) 중의 4-TFMA의 형성은 콜로이드성 이산화규소를 함유한 윤활화된 정제들(예 0B 및 0C)에 비해 매우 감소된다.
테리플루노마이드 및 2-시아노-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 및 4-TFMA의 측정을 실시예 2에 기재된 것처럼 구배 고성능 액상 크로마토그래피 시스템(HPLC)에 의해 수행한다.

Claims (21)

  1. a) (Z)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4'-트리플루오로메틸페닐)-아미드 (테리플루노마이드) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 1% 내지 30% (중량/중량),
    b) 붕해제 5% 내지 20% (중량/중량),
    c) 결합제 0% 내지 40% (중량/중량),
    d) 윤활제 0.1% 내지 2% (중량/중량) 및
    e) 잔여 퍼센트의 희석제
    를 포함하나, 단 콜로이드성 이산화규소는 함유하지 않는, 테리플루노마이드용 고형 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 붕해제는 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결합제는 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 전호화분 전분(pregelatinized starch), 감자 전분, 옥수수 전분 또는 곡물 전분 및 제인(zein) 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전호화분 전분 및 전분들 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산 아연 및 스테아르산 마그네슘 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산 마그네슘 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 1-O-α-D-글루코피라노실-D-만니톨, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 베지터블 오일, 카올린, 락티톨, 락토오스, 락토오스 일수화물, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 말토오스, 전호화분 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 활석 및 자일리톨 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 만니톨 및 전분 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  11. A) 테리플루노마이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 1% 내지 20% (중량/중량),
    B) 붕해제 5% 내지 20% (중량/중량),
    C) 결합제 0% 내지 30% (중량/중량),
    D) 윤활제 0.1% 내지 2% (중량/중량),
    E) 시트르산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 설폰산, 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산성 반응 화합물 1 내지 20% (중량/중량) 및
    F) 잔여 퍼센트의 희석제
    를 포함하고, pH가 2.2 내지 2.0인, 테리플루노마이드용 고형 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제11항에 있어서, 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 결합제는 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 전호화분 전분(pregelatinized starch), 알긴산 나트륨, 전분들 및 제인(zein) 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 윤활제는 스테아르산 칼슘, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산 아연 및 스테아르산 마그네슘 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 상기 희석제는 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 1-O-α-D-글루코피라노실-D-만니톨, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 베지터블 오일, 카올린, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 말토오스, 전호화분 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 활석 및 자일리톨 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는, 고형 약제학적 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소를 0.1% 내지 0.5% (중량/중량) 포함하는 고형 약제학적 조성물.
  20. 제1항 및 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 당해 조성물이 하이프로멜로스(hypromelose)계 코팅으로 피복되는, 고형 약제학적 조성물.
  21. 제1항 및 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a) 테리플루노마이드 2% 내지 15% (중량/중량),
    b) 하나 이상의 미세결정성 셀룰로오스 또는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택된 붕해제 7% 내지 15% (중량/중량),
    c) 하나 이상의 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 옥수수 전분으로부터 선택된 결합제 15% 내지 35% (중량/중량),
    d) 스테아르산 마그네슘으로부터 선택된 윤활제 0.1% 내지 1.0% (중량/중량) 및
    e) 락토오스 일수화물로부터 선택된 잔여 퍼센트의 희석제
    를 포함하는, 고형 약제학적 조성물.
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